Cisplatin Accord®
Composition
Principes actifs
Cisplatine.
Excipients
Chlorure de sodium, Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), Acide chlorhydrique (pour ajustement du pH), Eau pour préparations injectables.
Les flacons de 10 mg/10 ml contiennent 35,4 mg de sodium.
Les flacons de 25 mg/25 ml contiennent 88,5 mg de sodium.
Les flacons de 50 mg/50 ml contiennent 177,0 mg de sodium.
Les flacons de 100 mg/100 ml contiennent 354,0 mg de sodium.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Solution concentrée à diluer pour perfusion i.v.
Flacons-ampoules de 10 mg/10 ml, 25 mg/25 ml, 50 mg/50 ml et 100 mg/100 ml (concentration = 1,0 mg/ml).
Indications/Possibilités d'emploi
Traitement combiné en cas de cancer testiculaire métastatique, de carcinome de l'ovaire métastatique, de carcinome épidermoïde de la sphère ORL après résection et/ou radiothérapie, d'ostéosarcome et de cancer du poumon à petites cellules ou non en complément de la chirurgie ou de la radiothérapie.
Monothérapie du cancer de l'ovaire lors d'une récidive après un traitement antérieur non basé sur le cisplatine.
Monothérapie ou traitement combiné du cancer de la vessie lorsqu'un traitement local n'entre plus en ligne de compte.
Un traitement palliatif avec le cisplatine est indiqué en monothérapie ou en traitement combiné pour le cancer du col utérin, le cancer de la prostate, le cancer de l'œsophage, les lymphomes, les sarcomes et le mélanome malin lorsque d'autres traitements n'entrent pas en ligne de compte.
Posologie/Mode d'emploi
L'utilisation de ce médicament est réservée par principe aux médecins et au personnel soignant expérimentés en chimiothérapie antinéoplasique.
L'administration n'est possible que par perfusion intraveineuse après dilution préalable du concentré pour perfusion cisplatine.
Posologie usuelle
La dose la plus couramment utilisée en monothérapie est de 50-100 mg/m² surface corporelle en dose unique ou 15-20 mg/m²/d sur 5 jours consécutifs. Une interruption de 4 semaines après chaque cycle de traitement est absolument indispensable.
La littérature spécialisée doit être consultée au sujet de la posologie dans le cadre des différentes indications. Il ne faut pas répéter le cycle de traitement avant la normalisation des valeurs de la créatinine sérique et des paramètres de la formule sanguine (cf. «Mises en garde et précautions»).
Hydratation, diurèse (pour réduire la néphrotoxicité)
L'apport hydrique et la diurèse chez le patient doivent être élevés avant, pendant et jusqu'à une demi-journée après le traitement. Le débit urinaire doit être maintenu à 100-150 ml/h. Pour ce faire, on administre 2 litres d'une solution de perfusion appropriée en préhydratation et on donne 2,5 l/m²/24 h de solution de perfusion après le traitement par cisplatine. Du mannitol peut être administré le cas échéant si nécessaire. De même, il s'agira de compenser ou d'empêcher les pertes de potassium et de magnésium. Le cisplatine ne doit jamais être administré sans une diurèse adéquate, ni dans des solutions ne contenant pas suffisamment de chlorure de sodium (min. 0,3% NaCl, en raison de l'instabilité et de la néphrotoxicité du complexe).
Prévention de l'émésis
Avant le traitement, on prendra des mesures de nature à prévenir les vomissements, souvent intenses.
Instructions spéciales pour la posologie
Patients âgés
On ne dispose d'aucune expérience chez les personnes âgées.
Enfants et adolescents
Pour la posologie chez l'enfant et l'adolescent, la littérature spécialisée doit être consultée.
Contre-indications
·Hypersensibilité au cisplatine (y compris réactions allergiques), à l'un des excipients ou à d'autres dérivés du platine
·Myélosuppression
·Neuropathie due au cisplatine
·Trouble de la fonction rénale (actuel ou diagnostiqué par le passé)
·Exsiccose
·Troubles sévères de l'ouïe
·Troubles sévères de la fonction hépatique
·Grossesse et allaitement
·Administration concomitante avec le vaccin contre la fièvre jaune
·Utilisation prophylactique concomitante de phénytoïne
Mises en garde et précautions
La prudence est recommandée dans le traitement de patients aux réserves médullaires réduites ou atteints de neuropathies périphériques ou d'insuffisance cardiaque.
Il faut effectuer un contrôle soigneux de l'ouïe, y compris un audiogramme avant le début du traitement et avant chaque cycle. On ne sait pas à l'heure actuelle si l'atteinte auditive causée par le cisplatine est entièrement réversible.
Avant, pendant et après le traitement – et en particulier avant chaque cycle de traitement, il est essentiel de contrôler la fonction rénale, la créatinine sérique, l'azoturie, la clairance de la créatinine, les taux de magnésium, de sodium, de potassium et de calcium, la formule sanguine (nombre de globules rouges, de globules blancs et de plaquettes) et la fonction hépatique. Des contrôles neurologiques doivent être effectués régulièrement. Lorsque la créatinine sérique se situe à la limite des valeurs normales, ainsi que chez les patients âgés, la clairance de la créatinine doit être régulièrement contrôlée. La formule sanguine doit être recontrôlée chaque semaine au cours du traitement. Un nouveau cycle de traitement ne peut être envisagé que si les valeurs suivantes ont été atteintes:
Créatinine sérique | ≤130 µmol/l resp. 1,5 mg/100 ml |
Urée | <25 mg/dl |
Thrombocytes | >100'000/µl resp. >100 × 109/l |
Leucocytes | >4000/µl resp. >4,0 × 109/l |
Audiométrie | normalisée |
Le traitement doit être interrompu en cas d'apparition de troubles rénaux ou de troubles sévères hépatiques ou de l'ouïe (cf. «Contre-indications»).
Néphrotoxicité
Cisplatine entraîne une néphrotoxicité cumulée sévère, ce qui limite la posologie.
En cas d'administration concomitante d'aminoglycosides, il faut être conscient du risque de néphrotoxicité et d'ototoxicité accrues (cf. «Interactions»).
Neuropathies
Une neuropathie induite par le cisplatine peut se manifester par des paresthésies, une absence de réflexes ostéotendineux, une perte des propriétés proprioceptives et motrices, une altération de la perception des vibrations, des picotements, voire une leucoencéphalopathie ou des crises convulsives.
La toxicité dépend de la dose, les symptômes apparaissent habituellement chez les patients ayant reçu des doses cumulées de 300 à 600 mg/m2 de surface corporelle. La neuropathie peut être irréversible. En cas de neuropathie réversible, le rétablissement peut prendre un an ou plus.
Ototoxicité
Une ototoxicité se manifeste sous la forme d'un tinnitus et/ou d'une atteinte de l'ouïe à des fréquences élevées (4'000-8'000 Hz). Il a aussi été fait état de cas de toxicité vestibulaire (voir «Effets indésirables»). Occasionnellement, une diminution de la faculté auditive aux volumes normaux d'une conversation peut se produire.
Avant d'induire un traitement par cisplatine ou avant l'administration d'autres doses ou cycles de traitement, il convient de réaliser des contrôles audiométriques approfondis, voire un audiogramme au besoin.
Réactions allergiques
Des réactions d'hypersensibilité ont été observées pendant le traitement par cisplatine. Celles-ci peuvent comprendre des réactions d'hypersensibilité locales au point d'injection ou des réactions anaphylactiques.
Des réactions croisées, parfois à l'issue fatale, sont survenues avec tous les composés du platine (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»).
Réactions au site d'injection
Des réactions au site d'injection peuvent survenir pendant l'administration de cisplatine. Compte tenu de la possibilité d'une extravasation, il est recommandé de surveiller étroitement le site de perfusion afin de déceler une éventuelle infiltration pendant l'administration du médicament. Un traitement spécifique des réactions d'extravasation n'est pas connu à ce jour.
Fonction hépatique et paramètres hématologiques
Il convient de contrôler la fonction hépatique et les paramètres hématologiques à intervalles réguliers.
Potentiel carcinogène
Il existe des indices d'une association entre le cisplatine et la genèse de leucémies secondaires. Le cisplatine a des propriétés mutagènes et tératogènes.
Nausées, vomissements
Des nausées, des vomissements et des diarrhées sont fréquentes après l'utilisation du cisplatine (voir «Effets indésirables»). Chez la plupart des patients, ces symptômes disparaissent après 24 heures.
Des nausées et une anorexie moins prononcées peuvent persister jusqu'à sept jours après le traitement.
La perte de liquide provoquée par les vomissements et la diarrhée doit être compensée.
L'administration de vaccins
L'administration de vaccins vivants ou atténués à des patients immunodéprimés par une chimiothérapie (y compris le cisplatine) peut entraîner des infections sévères, voire fatales. L'immunisation par des vaccins vivants devrait être évitée chez les patients sous cisplatine.
L'utilisation de vaccins vivants n'est pas recommandée au cours des trois mois qui suivent la fin du traitement au cisplatine. Il faut tenir compte du fait que la protection vaccinale peut être diminuée en cas d'immunisation par des vaccins atténués ou tués.
Enfants et adolescents
On ne possède qu'une expérience limitée dans l'emploi du cisplatine chez les enfants et les adolescents. Des rapports isolés révèlent que l'ototoxicité est plus prononcée chez les enfants que chez les adultes.
Sodium
Ce médicament contient 35,4 mg, 88,5 mg, 177,0 mg et 354,0 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à environ 1,8%, 4,4%, 8,9% et 17,7% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
Interactions
L'association à d'autres substances myélotoxiques ou radiothérapie renforce la myélotoxicité.
Substances à effets rénaux
L'utilisation concomitante de substances néphrotoxiques (p.ex. céphalosporines, aminoglycosides, amphotéricine B; produits de contraste) ou de médicaments ayant des effets rénaux (p.ex. furosémide, hydralazine, diazoxide ou propranolol) peut renforcer l'effet néphrotoxique du cisplatine.
L'insuffisance rénale parfois consécutive au traitement peut influencer la cinétique d'autres substances (p.ex. bléomycine, méthotrexate) éliminées par le rein et modifier ainsi leur efficacité et leur toxicité. La toxicité rénale de l'ifosfamide peut être plus élevée en cas d'utilisation avec cisplatine ou chez les patients ayant reçu auparavant du cisplatine. Les lésions tubulaires provoquées par le cisplatine accélèrent l'élimination d'autres substances.
Il peut être nécessaire d'ajuster la dose d'allopurinol ou de probénécide lorsque ces substances sont utilisées avec le cisplatine, le cisplatine augmentant la concentration d'acide urique.
Les médicaments néphrotoxiques ou ototoxiques – en particulier les aminoglycosides, la céfalotine et la pénicillamine – doivent être évités chez les patients sous cisplatine.
Dans certains cas, une diminution des taux sanguins de lithium a été observée après un traitement par cisplatine en association avec la bléomycine et l'étoposide. Il est donc recommandé de surveiller les taux de lithium.
Substances ototoxiques et substances qui masquent l'ototoxicité
L'administration concomitante de médicaments ototoxiques (p.ex. aminoglycosides, diurétiques de l'anse) renforce l'effet toxique du cisplatine sur la fonction auditive.
L'ifosfamide peut augmenter la perte auditive provoquée par le cisplatine.
Un traitement concomitant par des antihistaminiques, la méclozine, des phénothiazines ou des thioxanthènes peut masquer les symptômes d'une ototoxicité (tels que le vertige ou le tinnitus).
Substances chélateurs
Les chélateurs comme p.ex. la pénicillamine ne doivent pas être utilisés pendant un traitement par le cisplatine car ils réduisent l'efficacité du cisplatine.
Anticonvulsivants
En cas de traitement concomitant par des anticonvulsivants, le taux plasmatique de ces derniers peut tomber dans des valeurs subthérapeutiques. Leur dose devra donc éventuellement être réajustée.
En cas de traitement par phénytoïne en association au cisplatine, il convient de surveiller étroitement la concentration sérique de phénytoïne. Pendant le traitement au cisplatine, il est strictement contre-indiqué de commencer un nouveau traitement anticonvulsivant par la phénytoïne.
Pyridoxine
Au cours d'une étude randomisée portant sur le cancer de l'ovaire au stade avancé, la durée de la réponse au traitement par le cisplatine a été influencée négativement par l'administration concomitante de pyridoxine.
Paclitaxel
Le traitement par cisplatine avant une perfusion de paclitaxel peut réduire l'élimination du paclitaxel de 33% et renforcer la neurotoxicité.
Docetaxel
Dans une étude chez des patients cancéreux atteints de tumeurs métastatiques ou avancées, le docétaxel associé au cisplatine a induit des effets neurotoxiques plus forts (dépendants de la dose et sensoriels) que chaque médicament en tant que principe actif unique à des doses similaires.
Ciclosporine
En cas d'utilisation concomitante de cisplatine et de ciclosporine, l'immunosuppression excessive avec le risque d'une lymphoprolifération est à prendre en compte.
Combinaison de la bléomycine et la vinblastine
L'association du cisplatine à la bléomycine ou à la vinblastine peut entraîner l'apparition d'un phénomène de Raynaud.
Grossesse, Allaitement
Grossesse
Des études chez l'animal ont révélé des risques fœtaux (tératogénicité et fœtotoxicité). Des expériences recueillies auprès de patients vont dans le même sens. Cisplatine est contre-indiqué chez les femmes enceintes (cf. «Contre-indications»).
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
En raison du potentiel génotoxique du cisplatine (voir «Données précliniques»), il est conseillé aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par le cisplatine et jusqu'à 7 mois après la fin du traitement.
Il est recommandé aux hommes d'utiliser une contraception efficace et de ne pas concevoir d'enfants pendant le traitement par le cisplatine et jusqu'à 4 mois après la fin du traitement.
Les patients et les patientes doivent être informés des mesures contraceptives nécessaires.
Allaitement
On a rapporté que le cisplatine passe dans lait maternel. On s'abstiendra par conséquent d'allaiter pendant un traitement par cisplatine.
Fertilité
Une consultation génétique est recommandée lorsque le patient souhaite avoir des enfants après la fin du traitement.
Un traitement par cisplatine pouvant conduire à une infertilité irréversible, il est recommandé que les hommes souhaitant devenir père à l'avenir demandent conseil en matière de cryoconservation de leur sperme avant le traitement.
Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines
Il n'existe pas de données d'études concernant l'effet de cisplatine sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.
Étant donné le profil d'effets secondaires (p.ex. nausées, vomissements, fatigue, troubles auditifs, néphrotoxicité), il est déconseillé de conduire et d'utiliser des machines.
Effets indésirables
La plupart des effets secondaires sont dose-dépendants, ce qui vaut aussi bien pour la dose unitaire que pour la dose totale cumulée après administration multiple.
Les effets secondaires observés le plus fréquemment lors d'un traitement par cisplatine sont des affections hématologiques (leucopénie, thrombocytopénie et anémie) et gastro-intestinales (anorexie, nausées, vomissements, diarrhée), une atteinte de l'ouïe, des affections rénales (défaillance rénale, néphrotoxicité, hyperuricémie) et de la fièvre.
Chez jusqu'à un tiers des patients ayant reçu une dose unique de cisplatine, des effets toxiques graves au niveau des reins, de la moelle osseuse et des oreilles ont été rapportés. Les effets sont en général dépendants de la dose et cumulatifs. L'ototoxicité peut être plus grave chez les enfants.
Les effets indésirables observés dans le cadre d'études cliniques et pendant la surveillance du marché sous traitement par cisplatine sont présentés ci-après par classe d'organes.
Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1'000), «rares» (<1/1'000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue»: la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles.
Infections et infestations
Fréquent: septicémie.
Fréquence inconnue: infections (partiellement avec issue fatale).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Rare: leucémie aiguë (après traitements combinés).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent: leucopénie, thrombocytopénie, anémie (25-30%), insuffisance médullaire.
Pour les leucocytes, le nadir est atteint dans les 2 semaines et pour les thrombocytes, dans les 3 semaines après le traitement; la plupart des patients récupèrent après le traitement en l'espace de 5-6 semaines.
Rare: anémie hémolytique à test de Coombs direct positif, réversible à l'arrêt du traitement.
Affections du système immunitaire
Rare: réactions anaphylactiques avec tachycardie, chute de tension artérielle, dyspnée, œdème du visage, bronchospasme, sifflements respiratoires (pouvant apparaître pendant le traitement quelques minutes après l'administration). Les traitements de longue durée peuvent entraîner une immunosuppression.
Affections endocriniennes
Rare: syndrome de Schwartz-Bartter.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: hyponatrémie, hyperuricémie (25-30%), hypomagnésémie.
Rare: hypercholestérolémie, hypokaliémie, hypophosphatémie, hypocalcémie accompagnée de crampes musculaires (tétanie) avec ou sans modifications de l'ECG, déshydratation.
Très rare: augmentation du taux de fer dans le sang.
Affections du système nerveux
Fréquent: les effets toxiques dose-limitants du cisplatine sont les neuropathies périphériques avec paresthésies, faiblesse musculaire, fourmillements, crampes musculaires et perte du sens tactile. Ils surviennent le plus souvent après un traitement prolongé (4-7 mois) par une dose cumulative de 300-600 mg/m², mais peuvent aussi apparaître après une administration unique de cisplatine. La neurotoxicité peut apparaître plusieurs semaines après la dernière dose et progresser après l'arrêt du traitement. Le signe de Lhermitte (sensation de décharge électrique à la flexion de la nuque) est fréquent et une myélopathie au niveau de la colonne vertébrale, ainsi qu'une neuropathie autonome ont également été observés. Le traitement doit être arrêté dès les premiers signes de neurotoxicité.
Rare: Leucoencéphalopathie, syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible.
Très rare: perte du sens du goût, crises épileptiques, états comateux; ces manifestations étaient réversibles.
Des neuropathies sévères et des crampes musculaires de courte durée sont apparues chez des patients qui ont reçu des doses de cisplatine plus élevées ou plus fréquentes que recommandé. Ces neuropathies peuvent être irréversibles et se manifester par des paresthésies des mains et des jambes, par l'absence de réflexes et par la perte des propriocepteurs et de la perception des vibrations. On a également rapporté une perte de la fonction motrice.
Affections oculaires
Très fréquent: vision trouble dose-dépendante et modification dose-dépendante de la perception des couleurs (23%) avec perte de la discrimination des couleurs dans le spectre bleu-jaune, cette dernière pouvant durer plus d'un an.
Rare: névrite optique, oedème papillaire et cécité corticale, réversible après interruption immédiate du traitement.
Fréquence inconnue: pigmentation rétinienne.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Très fréquent: acouphènes et perte auditive pour les fréquences de 4'000-8'000 Hz (31%), plus fréquente chez les enfants que chez les adultes.
Occasionnel: surdité, toxicité vestibulaire (vertiges).
Une perte auditive peut être unilatérale ou bilatérale; elle s'aggrave et se manifeste plus souvent après administration répétée. L'ototoxicité peut apparaître dès la première administration de cisplatine. Elle est renforcée par une irradiation crânienne préalable ou concomitante et devrait corréler avec la hauteur des pics sériques.
Affections cardiaques
Fréquent: troubles du rythme cardiaque, arythmie, bradycardie, tachycardie.
Rare: défaillance cardiaque, aggravation d'une insuffisance cardiaque, angor, infarctus du myocarde, apoplexie.
Fréquence inconnue: arrêt cardiaque.
Affections vasculaires
Fréquent: thromboembolie veineuse.
Rare: thromboses artérielles, micro-angiopathie thrombotique (syndrome hémolytique urémique), artérite cérébrale, phénomène de Raynaud (sous traitement combiné avec la bléomycine et la vinblastine).
Fréquence inconnue: AVC, accident hémorragique (accident vasculaire cérébral), accident ischémique (accident vasculaire cérébral), artérite cérébrale.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquence inconnue: embolie pulmonaire.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: nausées et vomissements chez la plupart des patients au cours des 4 premières heures, durant jusqu'à 24 heures, dans certains cas jusqu'à une semaine.
Les nausées et vomissements peuvent aussi être tardifs (c.-à-d. commencer ou durer 24 heures ou plus après la chimiothérapie) chez certains patients.
Rare: diarrhées, élévation de l'amylase sérique, stomatite.
Fréquence inconnue: hoquet, anorexie.
Affections hépatobiliaires
Rare: augmentation des transaminases et de la bilirubine.
Très rare: nécroses hépatiques.
Fréquence inconnue: augmentation des taux d'enzymes hépatiques.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rare: éruption cutanée (rash), alopécie.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Rare: crampes musculaires (tétanie).
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquent: défaillance rénale (aiguë) (y compris augmentations de l'azote uréique du sang (BUN) et de la créatinine, de l'acide urique sérique et/ou diminution de la clairance de la créatinine), nécrose/trouble rénal(e) tubulaire, néphrotoxicité sans apport d'eau suffisant et diurèse forcée 25-33%, en particulier sous administration répétée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnel: spermatogenèse anormale.
Fréquence inconnue: gynécomastie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: fièvre.
Rare: malaise, asthénie, en cas d'administration extravasale accidentelle, irritations locales des tissus se manifestant notamment par des douleurs inflammatoires (extravasation au site d'injection), un érythème, une cellulite, une fibrose ou une nécrose tissulaire.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
Un surdosage provoque dans la plupart des cas une dépression médullaire (infections, hémorragies, etc.) ou une insuffisance rénale; ces manifestations doivent être traitées de cas en cas. Une diurèse forcée peut être utile dans la phase initiale. Le principal problème est la présence à long terme de la substance dans les tissus.
Des cas de défaillance hépatique, de surdité, de toxicité ophtalmique (décollement de la rétine), de vomissements ou de réflexe nauséeux persistants et/ou de névrite et de mort par surdosage ont également été observés.
Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage du cisplatine.
L'élimination par hémodialyse, même effectuée dans les 4 premières heures suivant le surdosage, est apparemment peu efficace étant donné la forte liaison du cisplatine aux protéines.
L'application de mesures générales symptomatiques et des mesures de soutien adaptées aux besoins est indiquée en cas de surdosage. Il n'existe pas d'antidote spécifique.
Propriétés/Effets
Code ATC
L01XA01
Mécanisme d'action
Le cisplatine (poids moléculaire 300,1) est un complexe métallique inorganique plan possédant en son centre un atome de platine. Ce cation Pt++ est entouré de 2 ligands chlore et 2 ligands ammoniaque en position cis l'un par rapport à l'autre.
Le mécanisme d'action ressemble à celui des substances alkylantes: le cisplatine formant des liaisons entre les brins et au sein d'un même brin d'ADN. Il provoque également la formation de chaînes latérales d'ADN. En outre, le cisplatine empêche la formation de structures macromoléculaires entre l'ADN, l'ARN et les précurseurs protéiques. L'effet semble être indépendant du cycle cellulaire.
Pharmacodynamique
Non applicable.
Efficacité clinique
Non applicable.
Pharmacocinétique
Absorption
Le profil pharmacocinétique après administration intraveineuse est biphasique.
Les aires sous la courbe concentration-temps (AUC) du platine plasmatique non lié aux protéines sont équivalentes pour des doses égales de cisplatine administrées en perfusion IV rapide ou en perfusion sur 2-3 h ou sur 24 h à des patients dont les fonctions hépatique et rénale sont normales.
Distribution
Le volume de distribution rapporté pour le platine chez les adultes après administration i.v. de cisplatine est de 20-80 l/m², avec une moyenne de 41 l/m².
Le cisplatine et ses métabolites contenant du platine sont liés rapidement et en grande quantité aux protéines tissulaires et plasmatiques. Cette liaison protéique semble largement irréversible. Son taux augmente avec le temps. Quelques heures après une perfusion i.v. de cisplatine, moins de 2-10% du platine est présent dans le sang sous forme libre.
Le platine s'accumule dans les tissus de l'organisme et peut être décelé dans de nombreux tissus 6 mois après la dernière dose administrée.
La concentration de platine dans le liquide céphalo-rachidien égale 2,5-5% de la concentration plasmatique. Cependant, il en va souvent différemment en cas de présence d'une tumeur cérébrale, car la perméabilité tissulaire s'en trouve considérablement modifiée, de sorte que le platine peut s'accumuler à des concentrations élevées dans la tumeur et les tissus cérébraux avoisinants.
Métabolisme
Le métabolisme du cisplatine n'est pas encore élucidé. A ce jour, il n'existe pas d'indications que la dégradation soit enzymatique. On admet que les ligands chlorure sont hydrolysés et remplacés par des molécules d'eau, ce qui aboutit à la formation de complexes de platine chargés positivement qui réagissent avec des groupes fonctionnels nucléophiles.
Élimination
L'élimination est rénale, principalement glomérulaire mais aussi tubulaire.
Le platine total est éliminé du plasma avec une demi-vie initiale (t½α) de 25-49 min (phase de distribution). La demi-vie terminale (t½β) du platine total (après la phase de distribution) est de 58-73 h. La demi-vie d'élimination du platine lié aux protéines plasmatiques est d'au moins 5 jours.
En l'espace de 24 heures, 10-40% du platine sont éliminés dans l'urine, principalement sous forme de cisplatine durant la première heure. Seul 27-43% du cisplatine radiomarqué est retrouvé dans les urines dans les 5 jours qui suivent l'administration. L'élimination biliaire et fécale du platine semble être insignifiante.
Cinétique pour certains groupes de patients
La durée d'élimination est sensiblement augmentée en présence d'une insuffisance rénale.
Données précliniques
Le cisplatine est mutagène pour les bactéries et produit des aberrations chromosomiques dans les cellules animales.
Le cisplatine a montré des propriétés carcinogènes au cours des expériences chez l'animal. Le cisplatine est tératogène et embryotoxique chez la souris.
Remarques particulières
Incompatibilités
Le cisplatine peut former un précipité noir au contact de l'aluminium. Il faut éviter tout contact entre le cisplatine et des matériaux contenant de l'aluminium (kits de perfusion intraveineuse, aiguilles, cathéters, seringues).
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25°C) et à l'abri de la lumière. Ne pas réfrigérer ou congeler. Une cristallisation ou la formation de précipités peut se produire à basse température. Si une solution trouble est observée dans le flacon (c'est-à-dire la formation de cristaux ou de précipités), suivez les instructions sous «Remarques concernant la manipulation: Manipulation des cytostatiques».
Tenir hors de portée des enfants.
Cisplatin Accord ne contient aucun agent conservateur. Après l'ouverture d'un flacon-ampoule, on préfère d'utiliser la solution immédiatement, pour des raisons microbiologiques. Toute solution résiduelle doit être éliminée de façon adéquate.
Après dilution avec de la solution 0,9% de chlorure de sodium ainsi qu'avec un mélange contenant 5% de glucose et au moins 0,3% de chlorure de sodium (voir «Remarques concernant la manipulation»), la solution prête à l'emploi reste stable pendant 24 h à des températures de 20 à 25°C.
Pour des raisons d'ordre microbiologique la solution diluée doit être utilisée immédiatement. Toute solution résiduelle doit être éliminée de façon adéquate.
Remarques concernant la manipulation
Manipulation des cytostatiques
Comme pour tous les autres produits potentiellement toxiques, des mesures de précaution sont à respecter lors de la manipulation de la solution de cisplatine. Un contact accidentel avec le produit peut entraîner des lésions cutanées. Il est conseillé de porter des gants. Si la solution de cisplatine entre en contact avec la peau ou les muqueuses, rincez abondamment la peau ou les muqueuses avec de l'eau et du savon.
Les directives relatives aux cytostatiques doivent être respectées pour la manipulation de Cisplatin Accord, la préparation de la solution de perfusion et l'évacuation des déchets.
Avant d'administrer la solution aux patients, vérifier la limpidité de la solution et l'absence de particules. Si un précipité ou des cristaux sont observés dans le flacon, conserver le flacon à température ambiante (20-25 °C) et agiter vigoureusement jusqu'à une solution limpide est obtenue. Protéger le flacon non ouvert de la lumière. Le produit doit être éliminé si la solution ne s'éclaircit pas après agitation vigoureuse.
Préparation et administration de la solution pour perfusion
Cisplatin Accord est administré sous forme de perfusion i.v. rapide ou prolongée. En perfusion rapide, le cisplatine est administré en l'espace de 30 minutes ou moins. La solution concentrée à diluer pour perfusion dans le flacon peut être diluée avec une solution 0,9% de chlorure de sodium ou une solution mixte contenant 5% de glucose et au moins 0,3% de chlorure de sodium. La concentration devrait être <100 mg de cisplatine/ 250 ml. Pour une perfusion de plus longue durée (1 à 8 heures), la solution concentrée à diluer pour perfusion est administrée dans 1 à 2 l de solution saline physiologique. Le cisplatine peut être administré à une vitesse de perfusion de 1 mg/min. Autre possibilité: l'administration sur 6 à 8 heures avec suffisamment de liquide pour assurer une diurèse suffisante pendant et après l'administration.
Hydratation: voir «Posologie/Mode d'emploi».
Une extravasation peut provoquer des inflammations ou nécroses douloureuses. La zone de ponction peut occasionnellement être douloureuse ou développer un érythème. Une perfusion non diluée doit être évitée pour des raisons de sécurité.
Numéro d'autorisation
66809 (Swissmedic).
Présentation
Cisplatin Accord 10 mg/10 ml solution concentrée à diluer pour perfusion i.v. 1 x 10 ml flacon-ampoule [A].
Cisplatin Accord 25 mg/25 ml solution concentrée à diluer pour perfusion i.v. 1 x 25 ml flacon-ampoule [A].
Cisplatin Accord 50 mg/50 ml solution concentrée à diluer pour perfusion i.v. 1 x 50 ml flacon-ampoule [A].
Cisplatin Accord 100 mg/100 ml solution concentrée à diluer pour perfusion i.v. 1 x 100 ml flacon-ampoule [A].
Titulaire de l'autorisation
Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.
Mise à jour de l'information
Janvier 2024.