AIPS - Einzelabfrage

Cisplatin Accord^®

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Cisplatin.

Hilfsstoffe

Natriumchlorid, Natriumhydroxid (pH-Einstellung), Salzsäure (pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.

Die Durchstechflaschen zu 10 mg/10 ml enthalten 35,4 mg Natrium.

Die Durchstechflaschen zu 25 mg/25 ml enthalten 88,5 mg Natrium.

Die Durchstechflaschen zu 50 mg/50 ml enthalten 177,0 mg Natrium.

Die Durchstechflaschen zu 100 mg/100 ml enthalten 354,0 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung i.v.

Durchstechflaschen zu 10 mg/10 ml, 25 mg/25 ml, 50 mg/50 ml und 100 mg/100 ml (Konzentration = 1,0 mg/ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Kombinationstherapie bei metastasierendem Hodenkarzinom, metastasierendem Ovarialkarzinom, Plattenepithelkarzinom im ORL-Bereich nach Resektion und/oder Strahlentherapie, Osteosarkom und kleinzelligem oder nichtkleinzelligem Lungenkarzinom in Ergänzung zur Operation oder Strahlentherapie.

Monotherapie bei Ovarialkarzinom nach Rezidiv auf nicht-cisplatinhaltige Vortherapie.

Monotherapie oder Kombinationstherapie bei Blasenkarzinom, wenn eine lokale Behandlung nicht mehr in Frage kommt.

Eine palliative Therapie mit Cisplatin ist als Mono- oder Kombinationstherapie bei Zervixkarzinom, Prostatakarzinom, Ösophaguskarzinom, Lymphomen, Sarkomen und malignem Melanom angezeigt, wenn andere Therapiemöglichkeiten nicht in Frage kommen.

Dosierung/Anwendung

Der Einsatz dieses Arzneimittels ist prinzipiell Ärzten und Pflegepersonal vorbehalten, die Erfahrung mit antineoplastischer Chemotherapie besitzen.

Die Verabreichung erfolgt ausschliesslich durch intravenöse Infusion nach vorheriger Verdünnung des Cisplatin-Infusionskonzentrates.

Übliche Dosierung

Die häufigste Dosis in der Monotherapie beträgt 50-100 mg/m² Körperoberfläche als Einmalgabe oder je 15-20 mg/m²/Tag an 5 aufeinanderfolgenden Tagen. Nach jedem Behandlungszyklus ist ein Unterbruch von 4 Wochen unbedingt erforderlich.

Für die Dosierung bei den verschiedenen Indikationen ist die Spezialliteratur zu konsultieren.

Eine Wiederholung des Behandlungszyklus sollte nicht vor Normalisierung der Kreatininwerte und der Blutbildparameter durchgeführt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hydratation, Diurese (zur Verminderung der Nephrotoxizität)

Vor, während und bis zu einem halben Tag nach der Behandlung müssen beim Patienten die Wasserzufuhr und die Diurese hoch sein. Die Urinmenge sollte 100–150 ml/h betragen. Dazu werden als Vorhydratation 2 Liter einer geeigneten Infusionslösung verabreicht, nach der Cisplatin-Behandlung wird 2,5 l/m²/24 h Infusionslösung verabreicht. Falls notwendig kann gegebenenfalls Mannitol verabreicht werden. Ebenso ist ein Verlust von Kalium und Magnesium zu kompensieren oder zu verhindern. Cisplatin darf niemals ohne angemessene Diurese verabreicht werden, ferner auch nicht in Lösungen ohne genügend Natriumchlorid (mindestens 0,3% NaCl, wegen Instabilität und Nephrotoxizität des Komplexes).

Prävention von Erbrechen

Vor der Behandlung sind Vorbeugungsmassnahmen gegen Erbrechen, das oft intensiv auftritt, zu treffen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten liegen keine Erfahrungen vor.

Kinder und Jugendliche

Zur Dosierung bei Kindern und Jugendlichen sollte die Spezialliteratur konsultiert werden.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegenüber Cisplatin (inkl. allergische Reaktion), einem der Hilfsstoffe oder anderen Platin-Derivaten

·Myelosuppression

·cisplatinbedingte Neuropathie

·eingeschränkte Nierenfunktion (bestehend oder früher diagnostiziert)

·Exsikkose

·schwere Störungen des Gehörs

·schwere Leberfunktionsstörungen

·Schwangerschaft und Stillzeit

·Gleichzeitige Verabreichung mit Gelbfieberimpfstoff

·Gleichzeitige prophylaktische Anwendung von Phenytoin

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei reduzierten Knochenmarks-Reserven, bei peripheren Neuropathien und bei Herzinsuffizienz wird eine vorsichtige Behandlung empfohlen.

Eine sorgfältige Untersuchung des Gehörs inklusive Audiogramm sollte vor Behandlungsbeginn und vor jedem Zyklus erfolgen. Es ist derzeit nicht bekannt, ob die durch Cisplatin hervorgerufene Schädigung des Gehörs vollständig reversibel ist.

Es ist unerlässlich, vor, während und nach der Behandlung – ganz besonders auch vor jedem Behandlungszyklus – Nierenfunktion, Serumkreatinin, Harnstoffstickstoffwerte, Kreatinin-Clearance, Magnesium-, Natrium-, Kalium- und Kalziumspiegel, das Blutbild (Anzahl der roten und weissen Blutkörperchen und Blutplättchen) und die Leberfunktion zu prüfen. Neurologische Kontrollen sind regelmässig vorzunehmen. Falls das Serum-Kreatinin an der Grenze des Normalbereiches liegt, wie auch bei älteren Patienten, ist die Kreatinin-Clearance regelmässig zu überprüfen. Im Verlaufe der Therapie ist das Blutbild jede Woche erneut zu untersuchen. Ein weiterer Behandlungszyklus kann nur in Frage kommen, wenn folgende Werte erreicht sind:

Bei Auftreten von Nieren-, schweren Leber- und schweren Hörstörungen ist die Behandlung abzubrechen (siehe «Kontraindikationen»).

Nephrotoxizität

Cisplatin verursacht eine schwere kumulative Nephrotoxizität, welche dosislimitierend ist.

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Aminoglykosiden sollte beachtet werden, dass eine verstärkte Nieren- und Ototoxizität auftreten kann (siehe «Interaktionen»).

Neuropathien

Die Merkmale der Cisplatin-induzierten Neuropathie können sich in Parästhesien, fehlende Eigenreflexe, Verlust der propriozeptiven und motorischen Eigenschaften, gestörte Vibrationswahrnehmung, Kribbeln bis zu Leukoencephalopathie oder Krampfanfälle manifestieren.

Die Toxizität ist dosisabhängig, Symptome erscheinen gewöhnlich bei Patienten, die kumulative Dosen von 300 bis 600 mg/m² Körperoberfläche erhalten haben. Neuropathie kann irreversibel sein. Bei einer reversiblen Neuropathie kann die Wiederherstellung aber ein Jahr oder länger dauern.

Ototoxizität

Eine Ototoxizität manifestiert sich in Form eines Tinnitus und/oder einer Beeinträchtigung des Gehörs bei höheren Frequenzen (4‘000-8‘000 Hz). Auch über das Auftreten von vestibulärer Toxizität wurde berichtet (siehe «unerwünschte Wirkungen»). Gelegentlich kann es zu einer Abnahme der Hörfähigkeit im Bereich der Konversationslautstärke kommen.

Vor Einleitung der Cisplatin-Therapie sowie vor Verabreichung weiterer Dosen oder Behandlungszyklen sind sorgfältige audiometrische Kontrollen, gegebenenfalls ein Audiogram, durchzuführen.

Allergische Reaktionen

Während der Behandlung mit Cisplatin wurden Hypersensitivitätsreaktionen beobachtet. Diese können lokale Überempfindlichkeitsreaktionen an der Injektionsstelle oder anaphylaktische Reaktionen beinhalten.

Bei allen Platinverbindungen traten Kreuzreaktionen auf, die in manchen Fällen letal verliefen (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Reaktionen an der Injektionsstelle

Reaktionen an der Injektionsstelle können während der Verabreichung von Cisplatin auftreten. Angesichts der Möglichkeit einer Extravasation wird empfohlen, die Infusionsstelle im Hinblick auf eine mögliche Infiltration während der Verabreichung des Arzneimittels genau zu überwachen. Eine spezifische Behandlung von Extravasationsreaktionen ist zu diesem Zeitpunkt nicht bekannt.

Leberfunktion und hämatologische Parameter

Die Leberfunktion und hämatologischen Parameter müssen in regelmässigen Abständen kontrolliert werden.

Karzinogenes Potential

Es gibt Hinweise, dass Cisplatin mit der Entstehung sekundärer Leukämien assoziiert ist. Cisplatin besitzt mutagene und teratogene Eigenschaften.

Übelkeit und Erbrechen

Nach der Anwendung von Cisplatin treten häufig Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Symptome verschwinden bei den meisten Patienten nach 24 Stunden. Eine weniger stark ausgeprägte Übelkeit und Anorexie kann nach der Behandlung über bis zu sieben Tage fortbestehen.

Der Flüssigkeitsverlust, welcher durch Erbrechen und Durchfall verursacht wurde, muss ausgeglichen werden.

Verabreichung von Impfstoffen

Die Verabreichung von Lebend- oder attenuierten Impfstoffen bei durch eine Chemotherapie (einschliesslich Cisplatin) immunsupprimierten Patienten kann schwere oder fatale Infektionen verursachen. Die Immunisierung mit Lebendimpfstoffen sollte bei Patienten unter Cisplatin vermieden werden. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen wird innerhalb von drei Monaten nach Beendigung der Cisplatin-Behandlung nicht empfohlen.

Bei Verwendung von inaktiven oder Tot-Impfstoffen ist zu berücksichtigen, dass der Impfschutz vermindert sein kann.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen liegen nur beschränkte Erfahrungen vor. Aus Einzelberichten ist bekannt, dass bei Kindern die Ototoxizität ausgeprägter ist als bei Erwachsenen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält 35,4 mg, 88,5 mg, 177,0 mg resp. 354,0 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend ca. 1,8%, 4,4%, 8,9% resp. 17,7% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Die Kombination mit anderen myelotoxischen Substanzen oder einer Strahlentherapie verstärkt die Myelotoxizität.

Renal wirkende Substanzen

Eine gleichzeitige Anwendung nephrotoxischer Substanzen (z.B. Cephalosporine, Aminoglykoside, Amphotericin B; Kontrastmittel) oder Medikamente, welche renale Wirkungen haben (z.B. Furosemid, Hydralazin, Diazoxid oder Propranolol) können die nephrotoxische Wirkung von Cisplatin verstärken.

Die manchmal auf die Therapie folgende Einschränkung der Nierenfunktion kann die Kinetik anderer durch die Niere ausgeschiedener Substanzen (z.B. Bleomycin, Methotrexat) beeinflussen und dadurch deren Wirksamkeit und Toxizität verändern. Die Nierentoxizität von Ifosfamid kann bei Anwendung mit Cisplatin oder bei Patienten, die zuvor Cisplatin erhalten haben, höher sein. Die durch Cisplatin bedingten tubulären Schädigungen beschleunigen die Ausscheidung anderer Substanzen.

Es kann erforderlich sein, die Dosis von Allopurinol oder Probenecid anzupassen, wenn diese Substanzen zusammen mit Cisplatin angewendet werden, da Cisplatin die Harnsäurekonzentration erhöht.

Patienten, die Cisplatin erhalten, müssen nephrotoxische und ototoxische Arzneimittel – insbesondere Aminoglykoside, Cefalotin und Penicillamin – meiden.

In einigen Fällen wurde nach einer Behandlung mit Cisplatin in Kombination mit Bleomycin und Etoposid eine Abnahme der Lithiumwerte im Blut festgestellt. Es wird daher empfohlen, die Lithiumwerte zu überwachen.

Ototoxische Substanzen und Substanzen, welche die Ototoxizität maskieren

Bei gleichzeitiger Gabe von ototoxischen Arzneimitteln (z.B. Aminoglykoside, Schleifendiuretika) wird der toxische Effekt von Cisplatin auf die Hörfunktion potenziert.

Ifosfamid kann den Hörverlust aufgrund von Cisplatin erhöhen.

Eine gleichzeitige Behandlung mit Antihistaminika, Meclozin, Phenothiazinen oder Thioxanthenen kann die Symptome einer Ototoxizität (wie Schwindel oder Tinnitus) maskieren.

Chelierende Substanzen

Chelierende Substanzen, wie z.B. Penicillamin, dürfen während der Therapie mit Cisplatin nicht eingesetzt werden, da sie die Wirksamkeit von Cisplatin herabsetzen.

Antikonvulsiva

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Antikonvulsiva kann deren Plasmaspiegel in einen subtherapeutischen Bereich absinken. Deren Dosis muss daher eventuell angepasst werden.

Bei einer Therapie mit Phenytoin in Kombination mit Cisplatin muss die Serumkonzentration von Phenytoin streng überwacht werden. Während der Behandlung mit Cisplatin ist der Beginn einer neuen antikonvulsiven Behandlung mit Phenytoin streng kontraindiziert.

Pyridoxin

In einer randomisierten Studie bei fortgeschrittenem Ovarialkarzinom war die Dauer des Ansprechens auf die Cisplatin-Therapie durch gleichzeitige Gabe von Pyridoxin negativ beeinflusst.

Paclitaxel

Die Behandlung mit Cisplatin vor einer Infusion mit Paclitaxel kann die Ausscheidung von Paclitaxel um 33% verringern und die Neurotoxizität verstärken.

Docetaxel

In einer Studie mit Krebspatienten mit metastasierten oder fortgeschrittenen Tumoren induzierte Docetaxel in Kombination mit Cisplatin stärkere neurotoxische Wirkungen (dosisabhängig und sensorisch) als jedes Arzneimittel als Einzelwirkstoff in ähnlichen Dosen.

Ciclosporin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Cisplatin und Ciclosporin ist die übermässige Immunsuppression mit dem Risiko einer Lymphoproliferation zu berücksichtigen.

Kombination Bleomycin und Vinblastin

Ein Raynaud-Phänomen kann in einer Kombinationstherapie mit Bleomycin oder Vinblastin auftreten.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt Hinweise auf fötale Risiken bei Tieren (teratogen und fötotoxisch). Hierauf weisen ebenfalls Erfahrungen bei Menschen hin. Cisplatin ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Männern und Frauen

Aufgrund des genotoxischen Potentials von Cisplatin (siehe Abschnitt «Präklinische Daten») sollten Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit Cisplatin und bis 7 Monate nach Beendigung der Behandlung wirksame Verhütungsmassnahmen ergreifen.

Männern wird empfohlen, während der Behandlung mit Cisplatin und bis 4 Monate nach Beendigung der Behandlung wirksame Verhütungsmassnahmen zu ergreifen und keine Kinder zu zeugen.

Patienten und Patientinnen sind über die notwendigen Verhütungsmassnahmen zu instruieren.

Stillzeit

Es wurde beschrieben, dass Cisplatin in die Muttermilch übertritt. Während einer Behandlung mit Cisplatin darf deshalb nicht gestillt werden.

Fertilität

Eine genetische Beratung wird empfohlen, wenn der Patient nach Beendigung der Behandlung Kinder haben möchte.

Da eine Behandlung mit Cisplatin zu einer irreversiblen Unfruchtbarkeit führen kann, wird empfohlen, dass Männer, die in der Zukunft Väter werden möchten, vor der Behandlung einen Rat zur Kryokonservierung ihres Spermas einholen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Daten aus Studien über die Wirkung von Cisplatin auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen vor.

Aufgrund des Nebenwirkungsprofils (z.B. Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Hörstörungen, Nephrotoxizität) ist vom Führen eines Fahrzeugs und vom Bedienen von Maschinen abzuraten.

Unerwünschte Wirkungen

Die meisten Nebenwirkungen sind dosisabhängig, sowohl bezüglich der Höhe der Einzeldosis als auch der kumulierten Gesamtdosis bei Mehrfachverabreichung.

Die häufigsten Nebenwirkungen, welche bei der Behandlung mit Cisplatin auftreten sind hämatologische (Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie) sowie gastrointestinale (Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö) Erkrankungen, Beeinträchtigung des Gehörs, Erkrankungen der Niere (Nierenversagen, Nephrotoxizität, Hyperurikämie) und Fieber.

Bei bis zu einem Drittel der Patienten, die eine einzige Dosis Cisplatin erhielten, wurden schwerwiegende toxische Wirkungen auf die Nieren, das Knochenmark und die Ohren berichtet. Die Wirkungen sind im Allgemeinen dosisabhängig und kumulativ. Ototoxizität kann bei Kindern schwerwiegender sein.

Nachfolgend werden die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem angegeben, welche in klinischen Studien und während der Marktüberwachung unter Behandlung mit Cisplatin beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (<1/10, ≥1/100); «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000); «selten» (<1/1000, ≥1/10'000); «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt»: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Sepsis.

Nicht bekannt: Infektionen (teilweise tödlicher Verlauf).

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Selten: akute Leukämie (nach Kombinationstherapien).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie (25-30%), Knochenmarksinsuffizienz.

Bei den Leukozyten wird der Nadir innerhalb von 2 Wochen, bei den Thrombozyten innerhalb von 3 Wochen nach der Behandlung erreicht; die meisten Patienten erholen sich innerhalb 5-6 Wochen nach der Behandlung.

Selten: Coombs-positive hämolytische Anämie, nach Absetzen reversibel.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: anaphylaktische Reaktionen mit Tachykardie, Blutdruckabfall, Dyspnoe, Gesichtsödem, Bronchospasmus, pfeifendem Atem etc. (können innerhalb weniger Minuten nach der Verabreichung auftreten).

Bei längerer Therapie kann es zur Immunsuppression kommen.

Endokrine Erkrankungen

Selten: ADH-Syndrom.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyponatriämie, Hyperurikämie (25-30%), Hypomagnesiämie.

Selten: Hypercholesterinämie, Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Hypokalziämie mit Muskelkrämpfen (Tetanie) mit und ohne EKG-Veränderungen, Dehydration.

Sehr selten: Erhöhung der Eisenwerte im Blut.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Periphere Neuropathien mit Parästhesien, Muskelschwäche, Kribbeln, Muskelkrämpfen und Verlust der Tastempfindung sind dosislimitierende Toxizitäts-Effekte von Cisplatin. Sie treten am häufigsten nach längerer Behandlung (4-7 Monate) mit kumulativer Dosis von 300-600 mg/m² auf, können jedoch auch nach einmaliger Verabreichung auftreten. Die Neurotoxizität kann noch mehrere Wochen nach der letzten Dosis auftreten und nach Absetzen der Behandlung fortschreiten. Das Lhermitte-Zeichen (Nackenbeugezeichen) wird häufig beobachtet, eine Myelopathie im Wirbelsäulenbereich und eine autonome Neuropathie wurden beobachtet. Die Behandlung sollte bei ersten Anzeichen von Neurotoxizität abgesetzt werden.

Selten: Leukoenzephalopathie, reversibles posteriores Leukoenzephalopathiesyndrom.

Sehr selten: Verlust des Geschmackssinns, epileptische Krampfanfälle, komatöse Zustände; diese Erscheinungen waren reversibel. Schwere Neuropathien und Muskelkrämpfe von kurzer Dauer sind bei Patienten aufgetreten, die Cisplatin in höherer Dosierung oder häufiger als empfohlen erhalten haben. Diese Neuropathien können irreversibel sein und sich als Parästhesien im Bein- und Handbereich, im Fehlen von Reflexen und Verlust der Propriorezeptoren und Wahrnehmung von Vibrationen äussern. Über einen Verlust der motorischen Funktion wurde ebenfalls berichtet.

Augenerkrankungen

Sehr häufig: dosisabhängiges verschwommenes Sehen und dosisabhängige veränderte Farb-Wahrnehmung (23%) mit Verlust der Farbunterscheidung im Blau-Gelb-Bereich; diese kann länger als ein Jahr persistieren.

Selten: Optikusneuritis, Papillenödem und kortikale Blindheit, nach sofortigem Absetzen der Therapie reversibel.

Nicht bekannt: retinale Pigmentierung.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Sehr häufig: Tinnitus und Hörverlust für Frequenzen von 4‘000-8‘000 Hz (31%), bei Kindern häufiger als bei Erwachsenen.

Gelegentlich: Taubheit, vestibuläre Toxizität (Schwindel).

Ein Hörverlust kann ein- oder zweiseitig sein, bei wiederholten Anwendungen verstärkt er sich und tritt häufiger auf. Die Ototoxizität kann bereits nach erstmaliger Gabe auftreten. Sie wird verstärkt durch vorherige oder gleichzeitige Bestrahlung des Schädels und dürfte mit der Höhe der maximalen Serumspiegel korrelieren.

Herzerkrankungen

Häufig: Herzrhythmusstörungen, Arrhythmie, Bradykardie, Tachykardie.

Selten: Herzversagen, Zunahme einer Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Myokardinfarkt, Apoplexie.

Nicht bekannt: Herzstillstand.

Gefässerkrankungen

Häufig: venöse Thromboembolie.

Selten: arterielle Thrombosen, thrombotische Mikroangiopathie (hämolytisch-urämisches Syndrom), zerebrale Arteritis, Raynaud-Phänomen (bei Kombinationstherapie mit Bleomycin und Vinblastin).

Nicht bekannt: zerebrovaskulärer Insult, hämorrhagischer Insult (Schlaganfall), ischämischer Insult (Schlaganfall), zerebrale Arthritis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Nicht bekannt: Lungenembolie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit und Erbrechen bei den meisten Patienten in den ersten 4 h, Dauer bis 24 h, in gewissen Fällen bis zu einer Woche. Übelkeit und Erbrechen können auch verzögert auftreten (Beginn oder Dauer 24 Stunden oder mehr nach Chemotherapie).

Selten: Diarrhö, erhöhte Serumamylase, Stomatitis.

Nicht bekannt: Schluckauf, Anorexia.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Erhöhung von Transaminasen und Bilirubin.

Sehr selten: Lebernekrosen.

Nicht bekannt: erhöhte Leberenzymwerte.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Selten: Hautausschlag (Rash), Alopezie.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Muskelkrämpfe (Tetanie).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: (akutes) Nierenversagen (inkl. Erhöhungen von Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) und Kreatinin, Serumharnsäure und/oder eine Abnahme der Kreatinin-Clearance), tubuläre renale Nekrose/Störung, Nephrotoxizität ohne genügende Wasserzufuhr und forcierte Diurese 25-33%, insbesondere bei wiederholter Verabreichung (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: abnorme Spermatogenese.

Nicht bekannt: Gynäkomastie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fieber.

Selten: Unwohlsein, Asthenie, bei versehentlicher extravasaler Gabe lokale Gewebereizungen wie schmerzhafte Entzündung (Extravasation an der Injektionsstelle), Erythem, Gewebezellulitis, Fibrose oder Nekrose.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Eine Überdosierung bewirkt vor allem eine Knochenmarkdepression (Infektionen, Blutungen etc.) und eine Niereninsuffizienz, die von Fall zu Fall behandelt werden müssen. In der Frühphase kann eine forcierte Diurese nützlich sein. Das Hauptproblem besteht im langfristigen Verbleib der Substanz in den Geweben.

Leberversagen, Taubheit, Toxizität am Auge (Ablösung der Netzhaut), unstillbares Erbrechen bzw. Brechreiz und/oder Neuritis sowie Tod infolge von Überdosierung sind auch beobachtet worden.

Bei einer Überdosis Cisplatin gibt es kein spezifisches Gegenmittel.

Wegen der hohen Proteinbindung scheint Hämodialyse, auch innerhalb der ersten 4 Stunden nach Überdosis durchgeführt, wenig effizient zu sein.

Bei einer Überdosierung sind je nach Bedarf allgemein symptomatische und unterstützende Massnahmen indiziert. Ein spezielles Antidot existiert nicht.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XA01

Wirkungsmechanismus

Cisplatin (Molekulargewicht 300,1) ist eine ebene, anorganische Metallkomplexverbindung mit einem Platin-Atom im Zentrum. Um dieses Pt⁺⁺-Kation liegen je 2 Chlor- und 2 Ammoniak-Liganden in cis-Position zueinander.

Der Wirkmechanismus hat Ähnlichkeiten mit demjenigen alkylierender Substanzen, indem Cisplatin Bindungen zwischen und innerhalb der DNA-Stränge bildet. Es bewirkt ebenfalls die Entstehung lateraler DNA-Ketten. Ferner hemmt Cisplatin den Einbau von DNA, RNA und Proteinvorläufern in Makromoleküle. Die Wirkung ist scheinbar unabhängig vom Zellzyklus.

Pharmakodynamik

Nicht zutreffend.

Klinische Wirksamkeit

Nicht zutreffend.

Pharmakokinetik

Absorption

Das pharmakokinetische Profil bei intravenöser Verabreichung ist biphasisch.

Werden gleiche Dosen Cisplatin durch rasche i.v.-Infusion oder durch Infusion über 2 bis 3 oder 24 h bei Patienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion verabreicht, so sind die jeweiligen Flächen unter der Plasmakurve (AUC) des nicht proteingebundenen Platins äquivalent.

Distribution

Das Distributionsvolumen von Platin bei Erwachsenen nach i.v.-Verabreichung von Cisplatin wurde mit 20-80 l/m² angegeben, mit einem Mittelwert von 41 l/m².

Cisplatin und die platinhaltigen Metaboliten werden rasch und in grossem Umfang an Gewebs- und Plasma-Proteine gebunden. Diese Proteinbindung scheint weitgehend irreversibel zu sein. Die Proteinbindung steigt mit der Zeit. Einige Stunden nach einer i.v.-Infusion von Cisplatin liegen weniger als 2-10% des Platins im Blut in ungebundener Form vor.

Platin kumuliert in Körpergeweben und kann bis 6 Monate nach der letzten verabreichten Dosis in vielen Geweben nachgewiesen werden.

In der Zerebrospinalflüssigkeit beträgt die Platin-Konzentration 2,5-5% der Konzentration im Blutplasma. Dies gilt jedoch bei Vorliegen eines Hirntumors oft nicht, da dieser die Permeabilität beträchtlich verändert, so dass im Tumor und im benachbarten Hirngewebe hohe Konzentrationen auftreten können.

Metabolismus

Der Metabolismus von Cisplatin ist noch nicht geklärt. Bis heute gibt es keine Anzeichen dafür, dass der Abbau enzymatisch erfolgt. Es wird angenommen, dass die Chlorid-Liganden hydrolytisch abgespalten und durch Wassermoleküle ersetzt werden, wobei positiv geladene Platin-Komplexe entstehen, die mit nukleophilen funktionellen Gruppen reagieren.

Elimination

Die Ausscheidung geschieht renal, vor allem glomerulär aber ebenfalls tubulär.

Totales Platin wird mit einer initialen Halbwertszeit (t_½α) von 25-49 Min. aus dem Plasma entfernt (Verteilungsphase). Die terminale Halbwertszeit (t_½β) des totalen Platins (nach der Verteilungsphase) beträgt 58-73 h. Die Halbwertszeit des an Plasmaprotein gebundenen Platins beträgt mindestens 5 Tage.

Innerhalb von 24 Stunden werden 10-40% des Platins mit dem Urin ausgeschieden, wobei während der ersten Stunde vor allem Cisplatin ausgeschieden wird. Nur 27-43% von radioaktiv markiertem Cisplatin werden innert 5 Tagen nach einer Verabreichung im Urin wiedergefunden. Die biliäre und fäkale Elimination von Platin scheint unbedeutend zu sein.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz ist die Ausscheidungsdauer beträchtlich verlängert.

Präklinische Daten

Cisplatin wirkt bei Bakterien mutagen und verursacht in Tierzellen Chromosomenaberrationen. In Tierversuchen zeigte Cisplatin karzinogene Eigenschaften. Bei Mäusen ist Cisplatin teratogen und embryotoxisch.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Im Kontakt mit Aluminium kann Cisplatin einen schwarzen Niederschlag bilden. Es ist darauf zu achten, dass keine aluminiumhaltigen Materialien (intravenöse Infusionssets, Nadeln, Katheter, Spritzen) mit Cisplatin in Berührung kommen.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25°C) und vor Licht geschützt aufbewahren. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren. Bei niedrigen Temperaturen kann es zur Kristall- oder Präzipitatbildung kommen. Wenn in der Durchstechflasche eine trübe Lösung beobachtet wird (d.h. eine Kristall- oder Präzipitatbildung), folgen Sie den Anweisungen unter «Hinweise für die Handhabung: Handhabung von Zytostatika».

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Dieses Arzneimittel enthält kein Konservierungsmittel. Nach Anbruch der Durchstechflasche ist die Lösung aus mikrobiologischen Gründen vorzugsweise sofort zu verwenden, allfällige Reste sind fachgerecht zu entsorgen.

Nach Verdünnung mit 0,9%iger Natriumchloridlösung sowie mit gemischter Lösung, die 5% Glukose und mindestens 0,3% Natriumchlorid enthält (siehe «Hinweise für die Handhabung»), ist die Gebrauchslösung während 24 h bei Temperaturen von 20-25°C stabil.

Aus mikrobiologischen Gründen sollte die verdünnte Lösung sofort verwendet werden. Allfällige Reste sind fachgerecht zu entsorgen.

Hinweise für die Handhabung

Handhabung von Zytostatika

Wie bei allen anderen potenziell toxischen Produkten sind beim Umgang mit der Cisplatinlösung Vorsichtsmassnahmen zu beachten. Bei versehentlichem Kontakt mit dem Produkt sind Hautverletzungen möglich. Es ist ratsam, Handschuhe zu tragen. Falls die Cisplatin-Lösung mit der Haut oder den Schleimhäuten in Kontakt kommt, waschen Sie die Haut oder die Schleimhäute kräftig mit Wasser und Seife ab.

Bei der Handhabung von Cisplatin, der Zubereitung der Infusionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Überprüfen Sie vor der Verabreichung der Lösung an den Patienten die Klarheit der Lösung und das Fehlen von Partikeln. Falls in der Durchstechflasche ein Kristall oder Präzipitat beobachtet wird, die Durchstechflasche bei Raumtemperatur (20-25°C) lagern und kräftig schütteln, bis eine klare Lösung erhalten wird. Die ungeöffnete Durchstechflasche vor Licht schützen. Das Arzneimittel sollte verworfen werden, wenn die Lösung nach kräftigem Schütteln nicht klar wird.

Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung

Cisplatin wird als rasche oder längerdauernde i.v. Infusion verabreicht. Die rasche Infusion erfolgt innert 30 Min. oder weniger. Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in der Durchstechflasche wird mit einer 0,9%igen Natriumchloridlösung oder mit einer gemischten Lösung, die 5% Glukose und mindestens 0,3% Natriumchlorid enthält, verdünnt. Die Konzentration soll <100 mg Cisplatin/250 ml betragen. Für eine längerdauernde Infusion über 1-8 Stunden wird das Infusionskonzentrat 1-2 l physiologischer Kochsalzlösung zugegeben. Cisplatin kann mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 1 mg/min. verabreicht werden. Alternativ kann Cisplatin über 6-8 Stunden mit ausreichend Flüssigkeit verabreicht werden, damit eine ausreichende Urinausscheidung während und nach der Verabreichung erhalten bleibt.

Hydratation: siehe «Dosierung/Anwendung».

Die Extravasation kann schmerzhafte Entzündungen oder Nekrosen hervorrufen. Um die Einstichstelle herum können gelegentlich Schmerzen oder ein Erythem auftreten. Aus Sicherheitsgründen ist eine unverdünnte Infusion zu vermeiden.

Zulassungsnummer

66809 (Swissmedic).

Packungen

Cisplatin Accord Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 1 x 10 ml Durchstechflasche à 10 mg [A].

Cisplatin Accord Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 1 x 25 ml Durchstechflasche à 25 mg [A].

Cisplatin Accord Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 1 x 50 ml Durchstechflasche à 50 mg [A].

Cisplatin Accord Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 1 x 100 ml Durchstechflasche à 100 mg [A].

Zulassungsinhaberin

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Stand der Information

Januar 2024.