AIPS - Einzelabfrage

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Tavneos^®

Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma Ltd

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Avacopan

Hilfsstoffe

Kapselinhalt

Macrogolglycerolhydroxystereat (245 mg/Hartkapsel)

Macrogol (4000)

Kapselhülle

Gelatine

Eisenoxid rot (E172)

Eisenoxid gelb (E172)

Eisenoxid schwarz (E172)

Titandioxid (E171)

Polysorbat 80

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Hartkapsel.

Aussehen

Hartkapseln bestehend aus einem hellorangen Oberteil und einem gelben Unterteil mit dem Aufdruck «CCX168» in schwarzer Tinte auf jeder Hartkapsel.

Die Hartkapseln haben eine Länge von 22 mm und einen Durchmesser von 8 mm.

Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede Hartkapsel enthält 10 mg Avacopan.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Tavneos, als ergänzende Therapie zu einer immunsuppressiven Standardbehandlung auf Basis von Rituximab oder Cyclophosphamid mit Glukokortikoiden, ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit schwerer aktiver anti-neutrophile cytoplasmatische Autoantikörper (ANCA)-assoziierter Vaskulitis (Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und mikroskopische Polyangiitis (MPA)) indiziert.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Tavneos muss durch medizinisches Fachpersonal mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung der ANCA-assoziierten Vaskulitis (GPA und MPA) eingeleitet und überwacht werden.

Die empfohlene Dosis von Tavneos beträgt 30 mg (3 Hartkapseln zu je 10 mg), eingenommen zweimal täglich, morgens und abends, zu den Mahlzeiten.

Rituximab oder Cyclophosphamid mit Glukokortikoiden sollte folgendermassen verabreicht werden:

·Rituximab als 4 wöchentlich intravenös angewendete Dosen oder

·intravenös oder oral angewendetes Cyclophosphamid über 13 oder 14 Wochen, gefolgt von oralem Azathioprin oder Mycophenolatmofetil und

·Glukokortikoide wie klinisch indiziert.

Vor Einleitung der Behandlung empfohlene Untersuchungen

Vor Einleitung der Behandlung mit Tavneos sind folgende Untersuchungen in Betracht zu ziehen:

Die Messung von Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST), alkalische Phosphatase, Gesamtbilirubin und die Untersuchung auf das Hepatitis-B-Virus (HBV) sollten vor Behandlungsbeginn mit Tavneos durchgeführt werden, um die Grundfunktion der Leber zu beurteilen.

Bei Patienten mit Anzeichen auf eine frühere oder aktive HBV-Infektion ist ein Spezialist für die Behandlung von Hepatitis B zu konsultieren, um die Notwendigkeit einer Behandlung der HBV vor oder während der Behandlung mit Tavneos zu beurteilen.

Die Anwendung von Tavneos wird bei Patienten mit Leberzirrhose, insbesondere bei schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C), nicht empfohlen (siehe «Hepatotoxizität» unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Die Behandlung muss klinisch neu beurteilt und vorübergehend unterbrochen werden, wenn:

·der Alanin-Aminotransferase (ALT)- oder Aspartat-Aminotransferase (AST)-Spiegel über dem 3-Fachen des oberen Normwerts (ULN) und unter dem 5-Fachen des ULN liegt.

Die Behandlung mit Tavneos muss vorübergehend unterbrochen werden, wenn:

·ALT oder AST >5 × ULN ist,

·der Patient eine Leukopenie (Leukozytenzahl <2 × 10⁹/l), Neutropenie (Neutrophile <1 × 10⁹/l) oder Lymphopenie (Lymphozyten <0.2 × 10⁹/l) entwickelt,

·der Patient eine aktive, schwerwiegende Infektion hat.

Die Behandlung mit Tavneos kann wiederaufgenommen werden:

·sobald die Möglichkeit einer arzneimittelbedingten Leberschädigung ausgeschlossen wurde und

·nach Normalisierung der Leberfunktionswerte und auf Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung.

Wird die Behandlung wiederaufgenommen, sind die Transaminase- und Gesamtbilirubin-Spiegel engmaschig zu überwachen.

Ein dauerhafter Behandlungsabbruch ist in einer der folgenden Situationen in Erwägung zu ziehen:

·ALT oder AST >8 × ULN,

·ALT oder AST länger als 2 Wochen >5 × ULN,

·ALT oder AST >3 × ULN und Gesamtbilirubin >2 × ULN oder International Normalized Ratio (INR) >1.5,

·ALT oder AST >3 × ULN mit Auftreten von Fatigue, Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen oder Druckschmerzen im rechten oberen Quadranten, Fieber, Ausschlag und/oder Eosinophilie (>5%),

·erwiesener Zusammenhang zwischen Tavneos und Leberfunktionsstörungen.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz (gemäss Child-Pugh-Klassifikation) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Tavneos wurde bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht. Daher wird die Anwendung bei dieser Patientenpopulation nicht empfohlen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Tavneos wurde bei dialysepflichtigen Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis nicht untersucht.

Ältere Patienten

Von den 86 älteren Patienten, die Tavneos in der randomisierten Phase-III-Studie zur ANCA-assoziierten Vaskulitis erhielten, waren 62 Patienten zwischen 65 und 74 Jahre alt und 24 Patienten 75 Jahre oder älter. Hinsichtlich Verträglichkeit und Wirksamkeit wurden keine weitreichenden Unterschiede zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tavneos bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) ist nicht gezeigt. Es liegen nur begrenzte Daten für Jugendliche (12 bis 17 Jahre) vor. Es liegen keine Daten für Kinder unter 12 Jahren vor. Auf Grundlage dieser begrenzten Daten kann keine abschliessende Dosierungsempfehlung für Kinder von 12 bis 17 Jahren gegeben werden.

Verspätete Dosisgabe

Wenn der Patient eine Dosis vergessen hat, ist die vergessene Dosis so bald wie möglich einzunehmen, es sei denn, die nächste planmässige Dosis ist innerhalb von drei Stunden vorgesehen. Ist die nächste planmässige Dosis innerhalb von drei Stunden fällig, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden, und die nächste Dosis ist zum üblichen Zeitpunkt einzunehmen. Der Patient ist darüber zu informieren, dass er nicht die doppelte Dosis einnehmen darf.

Art der Anwendung

Tavneos ist zum Einnehmen vorgesehen.

Die Harkapseln sind im Ganzen mit Wasser zu einer Mahlzeit einzunehmen und dürfen nicht zerdrückt, zerkaut oder geöffnet werden.

Patienten, die mit Tavneos behandelt werden, müssen Grapefruitsaft meiden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hepatotoxizität

Es wurden schwerwiegende Fälle einer Leberschädigung bei Patienten beobachtet, die Tavneos erhielten. In klinischen Studien wurde bei mit Tavneos behandelten Patienten eine erhöhte Inzidenz steigender Lebertransaminasewerte sowie von Leber- und Gallensymptomen berichtet, einschliesslich schwerwiegender oder lebensbedrohlicher Fälle (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Vor Einleitung der Behandlung mit Tavneos, alle 4 Wochen in den ersten 6 Monaten nach Behandlungsbeginn und so oft es der klinische Zustand danach erfordert, muss ein Leberfunktionstest (Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST], alkalische Phosphatase und Gesamtbilirubin) durchgeführt werden. Die Lebertransaminase- und Gesamtbilirubin-Spiegel der Patienten müssen wie klinisch indiziert und im Rahmen der routinemässigen Nachbeobachtung der Grunderkrankung des Patienten überwacht werden.

Tavneos muss bei Patienten mit Anzeichen einer Lebererkrankung, wie Erhöhung von AST, ALT, alkalischer Phosphatase (ALP) oder Gesamtbilirubin über dem 3-Fachen des ULN vermieden werden.

Die Anwendung von Tavneos wird bei Patienten mit chronischer, aktiver, nicht behandelter und/oder nicht kontrollierter Lebererkrankung (z.B. chronische aktive Hepatitis B, nicht behandelte Hepatitis C, nicht kontrollierte autoimmune Hepatitis) und Leberzirrhose nicht empfohlen. Vor Verabreichung an einen Patienten mit einer Lebererkrankung sind der Nutzen und die Risiken des Arzneimittels sorgfältig abzuwägen. Patienten sind engmaschig auf das Auftreten unerwünschter Wirkungen, die auf eine Leberschädigung hinweisen, zu überwachen.

Angioödem

Tavneos kann ein Angioödem verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In klinischen Studien wurden 2 Fälle eines Angioödems berichtet; darunter ein schwerer Fall, der die stationäre Behandlung des Patienten erforderte. Bei Vorliegen eines Angioödems muss Tavneos sofort abgesetzt werden. Es ist eine geeignete Behandlung einzuleiten und der Patient ist auf das Auftreten von Atemschwierigkeiten zu überwachen. Die Behandlung mit Tavneos darf erst wiederaufgenommen werden, wenn eine andere Ursache festgestellt wurde. Patienten müssen über die Anzeichen und Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion aufgeklärt werden und gegebenenfalls unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen.

Blut und Immunsystem

Die Leukozytenzahl muss vor Beginn der Therapie bestimmt werden und die Patienten müssen wie klinisch indiziert und im Rahmen der routinemässigen Nachbeobachtung der Grunderkrankung des Patienten überwacht werden.

Die Behandlung mit Tavneos darf nicht eingeleitet werden, wenn die Leukozytenzahl bei <3.5 × 10⁹/l, die Neutrophilenzahl bei <1.5 × 10⁹/l oder die Lymphozytenzahl bei <0.5 × 10⁹/l liegt.

Patienten, die Tavneos erhalten, müssen jedes Anzeichen einer Infektion, unerwartete Blutergüsse, Blutungen oder sonstige Anzeichen von Knochenmarksversagen unverzüglich melden.

Schwerwiegende Infektionen

Bei Patienten, die Tavneos erhielten, wurden schwerwiegende Infektionen, einschliesslich tödlicher Fälle, berichtet. Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Infektionen in der Tavneos-Gruppe waren Pneumonie (4.8%) und Harnwegsinfektionen (1.8%).

Tavneos darf nicht an Patienten verabreicht werden, die eine aktive und schwerwiegende Infektion haben, einschliesslich einer lokalisierten Infektion. Vor Beginn der Therapie mit Tavneos müssen die Risiken und der Nutzen bei Patienten berücksichtigt werden, die:

·eine chronische oder wiederkehrende Infektion haben;

·Tuberkulose in der Vorgeschichte hatten;

·eine schwerwiegende oder opportunistische Infektion in der Vorgeschichte hatten;

·in Regionen gewohnt haben oder gereist sind, in denen Tuberkulose oder Mykosen endemisch vorkommen; oder

·an einer Grunderkrankung mit erhöhter Anfälligkeit für Infektionen leiden.

Während und nach der Behandlung mit Tavneos sind die Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome einer Infektion zu überwachen.

Im Falle einer schwerwiegenden oder opportunistischen Infektion muss die Einnahme von Tavneos unterbrochen werden. Falls bei einem Patienten während der Behandlung mit Tavneos eine neue Infektion auftritt, ist unter Berücksichtigung der immunsuppressiven Therapie eine vollständige und schnelle diagnostische Untersuchung durchzuführen. Eine geeignete Antibiotikatherapie sollte unter engmaschiger Überwachung des Patienten eingeleitet werden. Falls der Patient nicht auf diese Behandlung anspricht, sollte die Anwendung von Tavneos unterbrochen werden. Die Behandlung mit Tavneos kann erst wiederaufgenommen werden, sobald die Infektion unter Kontrolle ist.

Pneumocystis jirovecii-Pneumonie-Prophylaxe

Während der Behandlung mit Tavneos wird für erwachsene Patienten mit GPA oder MPA eine Prophylaxe der Pneumocystis jirovecii-Pneumonie gemäss den lokalen klinischen Praxisleitlinien empfohlen.

Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus

Während des klinischen Programms wurde eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV), einschliesslich lebensbedrohlicher Hepatitis B, beobachtet.

Eine Reaktivierung des HBV ist als abrupter Anstieg der HBV-Replikation definiert, welcher sich in einer Erhöhung der HBV-DNA im Serum bzw. im Nachweis von HBsAg bei Patienten mit zuvor negativem HBsAg-Status und positivem Anti-HBc-Antikörperstatus äussert. Nach der Reaktivierung der HBV-Replikation kommt es häufig zu einer Hepatitis, d.h. zu erhöhten Transaminasewerten. Schwerwiegende Fälle können zu einem Anstieg des Gesamtbilirubins, zu einer Leberinsuffizienz und zum Tod führen.

Patienten müssen vor Beginn der Behandlung mit Tavneos durch Messung der HBsAg- und der Anti-HBc-Antikörper auf eine HBV-Infektion untersucht werden.

Patienten mit Anzeichen einer durchgemachten oder aktuellen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) müssen von einem Spezialisten für die Behandlung von Hepatitis B betreut und auf das eventuelle Auftreten einer HBV-Infektion vor und/oder während der Behandlung mit Tavneos überwacht werden.

Patienten mit Anzeichen einer aktuellen oder früheren HBV-Infektion sind über einen Zeitraum von 6 Monaten nach der Behandlung mit Tavneos klinischen Untersuchungen und Labortests zum Nachweis einer eventuellen Hepatitis oder Reaktivierung der HBV zu unterziehen.

Bei Patienten, bei denen unter Tavneos eine Reaktivierung des HBV auftritt, müssen Tavneos und jegliche Begleittherapie, die mit der HBV-Reaktivierung in Zusammenhang stehen, sofort abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. Es liegen keine ausreichenden Daten über die Sicherheit der Wiederaufnahme der Behandlung mit Tavneos bei Patienten mit einer HBV-Reaktivierung vor.

Die Wiederaufnahme der Behandlung mit Tavneos bei Patienten mit erfolgreich behandelter HBV-Reaktivierung sollte mit den behandelnden Fachärzten für HBV-Infektionen besprochen werden.

Herzerkrankungen

Bei Patienten mit GPA oder MPA besteht das Risiko von Herzerkrankungen, wie Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz und kardiale Vaskulitis.

Bei mit Tavneos behandelten Patienten wurden als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) Herzerkrankungen berichtet. Bestimmte Behandlungsschemata können das Risiko für Herzerkrankungen erhöhen. (Ein auf einer Kombination mit Cyclophosphamid basierendes Behandlungsschema, gefolgt von Azathioprin, kann im Vergleich zu einer Kombinationstherapie mit Rituximab zu einem erhöhten Risiko für Herzerkrankungen führen.)

Immunisierung

Die Verträglichkeit einer Immunisierung mit Lebendimpfstoffen nach einer Tavneos-Einnahme wurde nicht untersucht. Impfungen sind vorzugsweise vor Einleitung der Tavneos-Therapie oder während einer Ruhephase der Erkrankung durchzuführen.

Maligne Erkrankungen

Immunmodulatorische Arzneimittel können das Risiko für maligne Erkrankungen erhöhen. Aktuell liegen nur begrenzte klinische Daten vor.

Interaktion mit starken CYP3A4-Induktoren

Die Anwendung starker CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut) zusammen mit Tavneos ist zu vermeiden (siehe «Interaktionen»). Patienten, bei denen eine langzeitige Anwendung dieser Arzneimittel vorgesehen ist, dürfen nicht mit Tavneos behandelt werden. Sollte sich die gleichzeitige Anwendung bei einem Patienten, der bereits Tavneos erhält, über einen kurzen Zeitraum nicht vermeiden lassen, muss der Patient auf das erneute Auftreten der Krankheitsaktivität engmaschig überwacht werden.

Macrogolglycerolhydroxystereat

Tavneos enthält Macrogolglycerolhydroxystearat als Hilfsstoff. Dieses kann Magenverstimmung und Durchfall hervorrufen.

Interaktionen

Avacopan ist ein CYP3A4-Substrat. Die gleichzeitige Verabreichung von Induktoren oder Inhibitoren dieses Enzyms kann die Pharmakokinetik von Avacopan beeinträchtigen.

Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Avacopan

Wirkung starker CYP3A4-Induktoren auf Avacopan

Die gleichzeitige Gabe von Avacopan mit Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, führte zu einer Reduktion der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und der maximalen Plasmakonzentration (C_max) von Avacopan um ca. 93% (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte: 7%) bzw. 79% (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte: 21%). Da diese Interaktion die Wirksamkeit von Avacopan herabsetzen kann, ist die Anwendung starker CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut) zusammen mit Avacopan zu vermeiden. Patienten, bei denen eine langzeitige Anwendung dieser Wirkstoffe vorgesehen ist, dürfen nicht mit Avacopan behandelt werden. Sollte sich die gleichzeitige Verabreichung bei einem Patienten, der bereits Avacopan erhält, über einen kurzen Zeitraum nicht vermeiden lassen, muss der Patient auf das erneute Auftreten der Krankheitsaktivität engmaschig überwacht werden.

Wirkung mässiger CYP3A4-Induktoren auf Avacopan

Die gleichzeitige Gabe mässiger CYP3A4-Induktoren (z.B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin und Modafinil) wird nicht empfohlen. Sollte sich die gleichzeitige Verabreichung bei einem Patienten, der bereits Avacopan erhält, nicht vermeiden lassen, muss dieser auf das erneute Auftreten der Krankheitsaktivität engmaschig überwacht werden.

Wirkung starker CYP3A4-Inhibitoren auf Avacopan

Die gleichzeitige Gabe von Avacopan mit Itraconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, führte zu einem Anstieg der AUC und C_max von Avacopan um ca. 119% (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte: 219%) bzw. 87% (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte: 187%). Daher muss die Avacopan-Dosis bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Boceprevir, Clarithromycin, Conivaptan, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavir, Mibefradil, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin und Voriconazol) zusammen mit Avacopan auf 30 mg einmal täglich reduziert werden.

Grapefruit und Grapefruitsaft können die Konzentration von Avacopan erhöhen; daher sind Grapefruit und Grapefruitsaft bei Patienten, die mit Avacopan behandelt werden, zu vermeiden.

Einfluss von Avacopan auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen

Wirkung von Avacopan auf Cytochrom P450 (CYP) 3A4- und 2C9-Substrate

Avacopan ist ein schwacher CYP3A4- und CYP2C9-Inhibitor, wie die mässige Erhöhung der AUC der Testsubstrate Midazolam (um das 1.81-Fache) und Celecoxib (um das 1.15-Fache) zeigt.

Avacopan kann die Plasmaexpositionen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel, die Substrate für CYP3A4 oder CYP2C9 sind, erhöhen.

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Gabe von CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite (z.B. Alfentanil, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Sirolimus und Tacrolimus) zusammen mit Avacopan. Patienten müssen gemäss der Fachinformation der entsprechenden Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite behandelt werden.

Wirkung von Avacopan auf andere Cytochrom P450 (CYP)-Substrate

In vitro hemmt Avacopan weder CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 noch induziert es CYP1A2 und CYP2B6. Es ist somit unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Verabreichung von Avacopan zusammen mit Substraten dieser CYP-Enzyme die Exposition der Substanzen, die durch diese CYP-Enzyme metabolisiert werden, signifikant beeinflusst.

Wirkung von Avacopan auf Transporter

Avacopan zeigte in vitro eine vernachlässigbare bis schwache Inhibition der Transporter P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 und MATE2-K.

Wirkung von Macrogolglycerolhydroxystereat auf empfindliche P-Glykoprotein (P-gp)-Substrate

Eine klinisch relevante Wirkung des Hilfsstoffs Macrogolglycerolhydroxystereat auf empfindliche P-gp-Substrate mit relativ geringer Bioverfügbarkeit (z.B. Dabigatranetexilat) kann nicht ausgeschlossen werden. Bei der Anwendung von P-gp-Substraten mit geringer Bioverfügbarkeit bei mit Avacopan behandelten Patienten ist Vorsicht geboten.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Avacopan bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Die Einnahme von Avacopan während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmethode anwenden, wird nicht empfohlen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis 3 Monate nach dem Absetzen der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit

Avacopan wurde nicht in der Muttermilch säugender Tiere gemessen. Es fand sich jedoch im Plasma der gesäugten Nachkommen, ohne offensichtliche Wirkungen auf die Jungtiere. Es liegen keine Daten bei stillenden Frauen vor. Es ist nicht bekannt, ob Avacopan in die Muttermilch übergeht.

Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Avacopan zu unterbrechen ist, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Patientin zu berücksichtigen sind.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Avacopan auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität bei männlichen oder weiblichen Tieren.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Tavneos hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Verträglichkeit von Tavneos wurde in zwei (2) klinischen Phase-II- und einer (1) klinischen Phase-III-Studie an insgesamt 239 Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis untersucht, die mindestens eine Dosis Tavneos erhielten.

Die unerwünschten Wirkungen wurden auf Grundlage der Daten des klinischen Entwicklungsprogramms von Tavneos bestimmt. Die Häufigkeiten der unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) entsprechen denen, die in der pivotalen Phase-III-Studie (n = 330) berichtet wurden. Von den 330 Teilnehmern waren 166 der Tavneos- und 164 der Prednison-Gruppe zugeordnet.

Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis, die Tavneos in Kombination mit Cyclophosphamid oder Azathioprin oder Mycophenolatmofetil oder Rituximab erhielten, waren: Kopfschmerzen (20.5%), Übelkeit (23.5%) und Erbrechen (15.1%).

In einem Fall wurde die behandlungsbedingte unerwünschte Wirkung (Treatment Emergent Adverse Events, TEAE) «Übelkeit» als schwerwiegend eingestuft. Keine der unerwünschten Wirkungen «Erbrechen» und «Kopfschmerzen» wurde als schwerwiegend eingestuft. Häufiger berichtete schwerwiegende unerwünschte Wirkungen in der Tavneos-Gruppe im Vergleich zu den Prednison-Gruppen waren Pneumonie (4.8% vs. 3.7%), Harnwegsinfektion (1.8% vs. 1.2%) und anomale Leberfunktion (1.2% vs. 0.0%).

In der pivotalen Phase-III-Studie wurde die Behandlung bei 7 Patienten (4.2%) in der Tavneos- und 2 Patienten (1.2%) in der Prednison-Gruppe aufgrund unerwünschter Wirkungen auf die Leberfunktion, insbesondere hepatobiliäre Nebenwirkungen und anomale Leberenzyme, unterbrochen. Die häufigste unerwünschte Wirkung, die bei mindestens 1 Patienten zum Absetzen des Arzneimittels führte und in der Tavneos-Gruppe häufiger auftrat, war eine Anomalie der Leberfunktion (1.8%).

In der pivotalen Phase-III-Studie trat bei 2 Patienten (1.2%) in der Tavneos-Gruppe ein Angioödem als unerwünschtes Ereignis (TEAE) auf. Ein Patient wurde aufgrund dieses Ereignisses stationär behandelt. Die Behandlung mit Tavneos wurde unterbrochen, und das Angioödem trat nicht erneut auf.

Tabelle der unerwünschten Wirkungen

In Tabelle 1 sind die unerwünschten Wirkungen, die im Rahmen der pivotalen Phase-III-Studie bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis unter Tavneos beobachtet wurden, nach Systemorganklasse (SOC) und Häufigkeit angegeben. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10) und gelegentlich (≥1/1'000, <1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1: Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen aus der pivotalen Phase-III-Studie zur ANCA-assoziierten Vaskulitis

*Alanin-Aminotransferase erhöht, Gesamtbilirubin im Blut erhöht, Leberfunktion anomal, Gammaglutamyl-Transferase erhöht, Leberenzym erhöht, Transaminasen erhöht.

**Einschliesslich Leukopenie.

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

Hepatotoxizität und erhöhte Leberfunktionswerte

In der pivotalen Phase-III-Studie mit 330 behandelten Patienten wurde bei insgesamt 19 Patienten (11.6%) der Prednison-Gruppe und 22 Patienten (13.3%) der Tavneos-Gruppe über unerwünschte hepatische Wirkungen, insbesondere hepatobiliäre Nebenwirkungen und anomale Leberenzymwerte berichtet. Bei 5 Patienten (3.0%) der Prednison-Gruppe und bei 9 Patienten (5.4%) der Tavneos-Gruppe wurde die Behandlung mit dem Prüfmedikament aufgrund von anomalen Leberenzymwerten ausgesetzt oder dauerhaft abgebrochen. Schwerwiegende unerwünschte hepatische Wirkungen wurden bei 6 Patienten (3.7%) der Prednison-Gruppe und 9 Patienten (5.4%) der Tavneos-Gruppe berichtet. Ein schwerwiegendes hepatisches Ereignis wurde bei einem Patienten der Tavneos-Gruppe während der Phase-II-Studien berichtet.

Erhöhte Kreatinphosphokinase

In der pivotalen Phase-III-Studie traten bei 1 Patienten (0.6%) der Prednison-Gruppe und 6 Patienten (3.6%) der Tavneos-Gruppe erhöhte Kreatinphosphokinase (CPK)-Werte als unerwünschte Ereignisse auf. Ein mit Tavneos behandelter Patient brach die Behandlung aufgrund eines Anstiegs der Kreatinphosphokinase-Werte ab.

Überempfindlichkeit, einschliesslich Angioödem

In der pivotalen Phase-III-Studie trat bei 2 Patienten (1.2%) der Tavneos-Gruppe ein Angioödem als unerwünschtes Ereignis auf. Ein Patient wurde aufgrund dieses Ereignisses stationär behandelt. Die Behandlung mit Tavneos wurde unterbrochen und die Symptome bildeten sich bei beiden Patienten ohne Nachwirkungen zurück. Bei einem Patienten wurde die Behandlung mit Tavneos wiederaufgenommen, ohne dass das Angioödem erneut auftrat.

Pädiatrische Population

Aufgrund der begrenzten Daten bei Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) ist die Sicherheit und Wirksamkeit von Tavneos bei Jugendlichen nicht gezeigt. Es liegen keine Daten bei Kindern unter 12 Jahren vor.

Spezialpopulationen

Ältere Patienten

Das Sicherheitsprofil bei Patienten ab 65 Jahren entsprach in den klinischen Studien demjenigen bei Erwachsenen unter 65 Jahren.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Tavneos wurde an gesunden Probanden in einer täglichen Maximaldosis von 200 mg (zweimal täglich 100 mg) über einen Zeitraum von 7 Tagen untersucht, ohne dass Anzeichen für dosislimitierende Toxizitäten auftraten. Bei einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen oder Symptome von unerwünschten Wirkungen zu überwachen und eine geeignete symptomatische Behandlung sowie unterstützende Massnahmen einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

L04AJ05

Wirkungsmechanismus

Avacopan ist ein selektiver Komplement-5a-Rezeptor-Antagonist (C5aR1 oder CD88), der die Interaktion zwischen C5aR1 und dem Anaphylatoxin C5a kompetitiv hemmt.

C5a und C5aR1 spielen bei der Pathogenese der ANCA-assoziierten Vaskulitis eine zentrale Rolle.

Die spezifische und selektive Blockierung von C5aR1 durch Avacopan reduziert die proinflammatorischen Wirkungen von C5a, zu denen die Aktivierung und Migration der Neutrophile gehören und was zur Verringerung der Adhärenz an die Entzündungsherde in kleinen Blutgefässen, zur Retraktion der vaskulären Endothelzellen und zur Erhöhung der Permeabilität führt.

Pharmakodynamik

Avacopan blockiert die durch C5a induzierte CD11b-Aktivierung (Integrin α-M) auf den Neutrophilen, die aus Proben von Avacopan-Patienten stammen. CD11b erleichtert die Adhärenz der Neutrophilen an die Oberflächen der vaskulären Endothelzellen, eine der Phasen des vaskulitischen Prozesses.

Elektrokardiographie

In der empfohlenen, zugelassenen Dosis führt Avacopan zu keiner klinisch relevanten Verlängerung des QT-Intervalls.

Klinische Wirksamkeit

Die ADVOCATE-Studie war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Double-Dummy pivotale Phase-III-Studie mit aktivem Vergleichspräparat. Insgesamt wurden in dieser 52-wöchigen Studie 330 Patienten im Alter von 13 Jahren oder älter mit Granulomatose mit Polyangiitis (GPA, 54.8%) oder mikroskopischer Polyangiitis (MPA, 45.2%) behandelt.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 in eine von zwei Gruppen randomisiert:

·Avacopan-Gruppe (n = 166): Die Patienten erhielten zweimal täglich 30 mg Avacopan über 52 Wochen in Kombination mit einem sich progressiv verringernden Dosierungsschema für Prednison-Placebo über 20 Wochen,

·Prednison-Gruppe (n = 164): Die Patienten erhielten zweimal täglich Avacopan-Placebo über 52 Wochen in Kombination mit Prednison (mit Ausschleichen von 60 mg/Tag auf null über 20 Wochen).

Alle Patienten beider Gruppen erhielten eine immunsuppressive Standardtherapie mit:

·Rituximab in einer Dosis von 375 mg/m² als 4 wöchentlich intravenös angewendete Dosen oder

·Intravenös angewendetes Cyclophosphamid über 13 Wochen (15 mg/kg bis 1.2 g alle 2 bis 3 Wochen), gefolgt von täglich 1 mg/kg Azathioprin peroral mit Auftitrierung der Dosis bis auf 2 mg/kg täglich ab Woche 15 (Mycophenolatmofetil 2 g täglich war als Ersatz für Azathioprin erlaubt. Wurde Mycophenolatmofetil nicht vertragen oder war nicht verfügbar, war die Gabe von magensaftresistent beschichtetem Mycophenolat-Natrium mit einer Zieldosis von 1440 mg/Tag erlaubt.) oder

·Cyclophosphamid peroral über 14 Wochen (2 mg/kg täglich), gefolgt von Azathioprin oder Mycophenolatmofetil/Natrium ab Woche 15 (gleiches Dosierungsschema wie für das intravenös angewendete Cyclophosphamid).

Reduktionen oder Anpassungen der Cyclophosphamid-, Azathioprin- und Mycophenolatdosen waren erlaubt, um die Standardverfahren hinsichtlich der Sicherheitsmaximierung dieser Arzneimittel einzuhalten.

Glukokortikoide waren als Prämedikation des Rituximab erlaubt, um Überempfindlichkeitsreaktionen zu reduzieren, um die während des Auswahlzeitraums verabreichte Glukokortikoid-Dosis progressiv zu verringern, um eine persistierende Vaskulitis zu behandeln, um eine Verschlechterung der Vaskulitis oder Rezidive zu behandeln sowie aus Gründen, die nicht mit der Vaskulitis in Zusammenhang standen wie eine Nebenniereninsuffizienz.

Die Patienten wurden bei der Randomisierung stratifiziert, um ein ausgeglichenes Verhältnis der Behandlungsarme in Abhängigkeit von 3 Faktoren zu erhalten:

·neu diagnostizierte oder rezidivierende ANCA-assoziierte Vaskulitis,

·ANCA-assoziierte Vaskulitis mit positivem Myeloperoxidase (MPO)- oder Proteinase 3 (PR3)-Nachweis,

·Behandlung mit intravenös angewendetem Rituximab, intravenös angewendetem Cyclophosphamid oder Cyclophosphamid peroral

Das Hauptziel war die Beurteilung der Wirksamkeit der oben beschriebenen Behandlungen zur Einleitung und Erhaltung einer Remission bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis basierend auf den folgenden beiden primären Endpunkten:

·Anteil an Patienten in einer Krankheitsremission. Diese war definiert als das Erreichen eines Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) von 0 und keine Einnahme von Glukokortikoiden zur Behandlung der ANCA-assoziierten Vaskulitis in den 4 Wochen vor Woche 26.

·Anteil an Patienten in einer anhaltenden Remission. Diese war definiert als eine Remission in Woche 26 ohne Rezidiv bis Woche 52, ein Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) von 0 und keine Einnahme von Glukokortikoiden zur Behandlung der ANCA-assoziierten Vaskulitis in den 4 Wochen vor Woche 52.

Die Patienten beider Behandlungsgruppen wiesen zu Studienbeginn ähnliche demographische Merkmale und Krankheitscharakteristika auf. Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 60.9 Jahren. Die meisten Patienten waren Männer (56.4%), kaukasischer Abstammung (84.2%) und mit neu diagnostizierter Erkrankung (69.4%). Es waren Patienten mit GPA (54.8%) oder MPA (45.2%) und einem positiven PR3- (43.0%) oder MPO-Nachweis (57.0%) eingeschlossen. Der mittlere initiale BVAS-Score lag bei 16.2. Patienten hatten meist Symptome im Bereich der Nieren (81.2%), ein allgemeines Krankheitsgefühl (68.2%) sowie Symptome im Hals-Nasen-Ohren- (43.6%) und im Brustbereich (43.0%). Etwa 65% der Patienten erhielten Rituximab, 31% Cyclophosphamid intravenös und 4% Cyclophosphamid peroral.

Remission in Woche 26 und anhaltende Remission in Woche 52

72.3% der Patienten der TAVNEOS-Gruppe und 70.1% der Patienten der Prednison-Gruppe erreichten in Woche 26 eine Remission (Differenz zwischen den Behandlungen: 3.4%, 95%-KI [-6.0%, 12.8%]). In Woche 52 war der Anteil an Patienten, die eine anhaltende Remission erreicht hatten, in der TAVNEOS-Gruppe (65.7%) signifikant höher als in der Prednison-Gruppe (54.9%, Differenz zwischen den Behandlungen: 12.5%, 95%-KI [2.6%, 22.3%]; p = 0.0066).

Glukokortikoide

Die Anwendung von Tavneos schliesst einen Einsatz von Glukokortikoiden nicht aus. In der Phase-III-Studie betrug die Gesamtdosis des kumulierten Prednisonäquivalents von Tag 1 bis zum Behandlungsende 3'846.9 mg in der Vergleichsgruppe gegenüber 1'675.5 mg in der Avacopan-Gruppe. In der Vergleichsgruppe war der Grossteil der Anwendungen von Glukokortikoiden auf den im Protokoll vorgesehenen Prednison-Behandlungsschema zurückzuführen.

Pharmakokinetik

Absorption

Bei Verabreichung auf nüchternen Magen wird die maximale Plasmakonzentration von Avacopan (C_max) nach einer mittleren Zeit (t_max) von ca. 2 Stunden erreicht. In der pharmakokinetischen Populationsanalyse beträgt bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis, die zweimal täglich 30 mg Avacopan erhielten, die geschätzte mittlere Plasmaexposition von Avacopan bzw. des Metaboliten M1 im Steady-State 3'466 ± 1'921 ng•h/ml bzw. 1'283 ± 541 ng•h/ml für die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve in 12 Stunden (AUC_0-12h) sowie 349 ± 169 ng/ml bzw. 122 ± 49.4 ng•h/ml für die maximale Plasmakonzentration (C_max). Die Plasmakonzentrationen im Steady-State von Avacopan werden nach 13 Wochen erreicht und die Akkumulation liegt bei etwa dem 4-Fachen.

Die Avacopan-Konzentration erhöhte sich ungefähr proportional zur systemischen Expositionsdosis im Dosisbereich von 10 bis 100 mg. Bei einer Formulierung als Lösung werden beim Menschen mindestens 93% absorbiert.

Die gleichzeitige Einnahme einer 30-mg-Hartkapsel und einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit erhöht die AUC von Avacopan um ca. 72% (AUC-Verhältnis im Nicht-Nüchtern-/Nüchtern-Zustand = 1.72) und verlängert die t_max um ca. 3 Stunden. Die C_max wird hiervon jedoch nicht beeinflusst. Es wurde keine signifikante Wirkung der Nahrungsaufnahme auf die AUC des Metaboliten M1 beobachtet, seine C_max verringerte sich jedoch um 51% im Nicht-Nüchtern-Zustand.

Distribution

Die reversible Plasmaproteinbindung (z.B. an Albumin und an Alpha-1-saures Glykoprotein) von Avacopan und des Metaboliten M1 ist grösser als 99.9%. Das scheinbare Verteilungsvolumen ist hoch (Vz/F 3'000 – 11'000 l), was auf eine umfangreiche Verteilung des Arzneimittels im Gewebe hinweist.

Metabolismus

Avacopan wird vorwiegend über den Phase-I-Metabolismus abgebaut. Nach peroraler Gabe einer radioaktiv markierten Avacopan-Dosis wurde der grösste Teil der Abbauprodukte des Wirkstoffs in Form von Phase-I-Metaboliten in den Fäzes wiedergefunden. Ein zirkulierender Hauptmetabolit (M1), ein monohydroxiliertes Abbauprodukt von Avacopan, machte ca. 12% aller mit dem Wirkstoff in Verbindung stehenden Substanzen im Plasma aus. Dieser Metabolit ist für 30 bis 50% der Exposition gegenüber der Muttersubstanz verantwortlich und hat ungefähr dieselbe Aktivität wie Avacopan in Bezug auf C5aR1. Die Clearance von Avacopan sowie die Bildung und Clearance des Metaboliten M1 erfolgt vorwiegend durch das Enzym Cytochrom P450 (CYP) 3A4.

Elimination

Die pharmakokinetische Populationsanalyse zeigt eine offensichtliche Gesamt-Clearance (CL/F) von Avacopan von 16.3 l/h (95%-KI: 13.1-21.1 l/h). Gemäss pharmakokinetischer Populationsanalyse beträgt die mittlere Halbwertszeit 36.8 Stunden (1.5 Tage) und die terminale Halbwertszeit 510 Stunden (21 Tage). Nach Erreichen des Steady State und anschliessendem Absetzen von Avacopan dürfte die residuale Plasmakonzentration von Avacopan etwa 4 Wochen, 7 Wochen bzw. 10 Wochen nach der letzten Dosis auf ca. 20%, <10% bzw. <5% der maximalen Konzentration im Steady State zurückgehen.

Nach peroraler Gabe einer radioaktiv markierten Avacopan-Dosis wurden ca. 77% bzw. 10% der radioaktiven Dosis in den Fäzes und im Urin wiedergefunden, wobei 7% und weniger als 0.1% der radioaktiven Dosis als unverändertes Avacopan in den Fäzes und im Urin ausgeschieden wurden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Clearance von Avacopan vorwiegend über den Stoffwechsel erfolgt, gefolgt von der biliären Ausscheidung der Metaboliten in den Fäzes.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Avacopan wurden bei 16 Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse B) untersucht. Es wurde keine signifikante Veränderung der Pharmakokinetik im Vergleich zu gesunden Probanden beobachtet. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion stieg die AUC von Avacopan (geometrischer Mittelwert) bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung um 12% bzw. 12% an (gesund: 1'220 ng•h/ml; leicht: 1'370 ng•h/ml; mässig: 1'360 ng•h/ml), und die C_max (geometrischer Mittelwert) verringerte sich um 13% bzw. 17% (gesund: 123 ng/ml; leicht: 107 ng/ml; mässig: 102 ng/ml). Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion stieg die AUC des Metaboliten M1 bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung um 11% bzw. 18% an (gesund: 799 ng•h/ml; leicht: 885 ng•h/ml; mässig: 943 ng•h/ml), und die C_max verringerte sich um 5% bzw. 16% (gesund: 48.2 ng/ml; leicht: 46.0 ng/ml; mässig: 40.4 ng/ml).

Avacopan wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

In der Phase-III-Studie wurden folgende Intervalle der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) beobachtet: <30 ml/min/1.73 m² (52 Patienten), 30-59 ml/min/1.73 m² (56 Patienten), >59 ml/min/1.73 m² (55 Patienten). Die pharmakokinetische Populationsanalyse zeigt, dass die Plasmaexposition von Avacopan bei Patienten mit Niereninsuffizienz ähnlich der von Patienten mit einer normalen Nierenfunktion ist.

Avacopan wurde nicht bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis untersucht.

Ältere Patienten

In der Phase-III-Studie lag die Altersspanne der Patienten bei 13 bis 83 Jahren, wobei 46 Patienten (13.9%) über 75 Jahre alt waren.

Die pharmakokinetische Populationsanalyse zeigte keinen signifikanten Einfluss des Alters (bei Erwachsenen) auf die Plasmaexposition von Avacopan. Für Patienten über 75 Jahre lagen jedoch nur begrenzte pharmakokinetische Daten aus den klinischen Studien vor.

Ethnische Zugehörigkeit

Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Plasmakonzentration von Avacopan und des Metaboliten M1 im Zusammenhang mit der ethnischen Zugehörigkeit (Kaukasier, Asiaten oder Schwarze) beobachtet.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Genotoxizität

Avacopan war nicht genotoxisch gemäss Ergebnissen aus Versuchen mit bakterieller Mutagenität (Ames-Test), mit Maus-Lymphomzellen am Thymidinkinase-Lokus (TK) und mit Knochenmark von Ratten in vivo (Mikronukleus-Test).

Kanzerogenität

Das kanzerogene Potenzial von Avacopan wurde in einer zweijährigen Studie an Ratten und Hamstern untersucht.

Avacopan erwies sich bei Expositionen, die dem 3.7 bis 6-Fachen der klinischen Dosis entsprachen, bei Ratten und Hamstern als nicht kanzerogen.

Reproduktionstoxizität

Fertilität und frühe embryofetale Entwicklung

Avacopan hat keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit (Fertilität) von männlichen oder weiblichen Hamstern oder auf die frühe embryofetale Entwicklung bei peroralen Dosen, die dem 6.8-Fachen der klinischen AUC entsprachen.

Embryofetale Entwicklung

Bei peroraler Gabe an Hamster und Kaninchen zeigte Avacopan keine teratogene Wirkung. Bei Hamstern stieg die Inzidenz von Skelettveränderungen (überzählige thorakolumbale Kurzrippe) bei einer Erhöhung um das 5.3-Fache der klinischen Exposition (basierend auf der AUC) an. Bei Kaninchen führte Avacopan zu einer Toxizität bei Muttertieren (klinische Anzeichen unerwünschter Ereignisse und Aborte). Bei Dosierungen, die dem 0.6-Fachen der klinischen AUC entsprachen, wurde jedoch keine fetale Toxizität festgestellt.

Prä- und postnatale Entwicklung

Bei Hamstern, die während der Gestation und Laktation bis zur Entwöhnung das 6.3-Fache der klinischen AUC erhielten, verursachte Avacopan keine unerwünschten Ereignisse bei den Nachkommen. Bei der Analyse der Avacopan-Plasmaspiegel von säugenden Tieren und gesäugten Jungtieren wurde Avacopan nachgewiesen. Dies deutet darauf hin, dass Avacopan in die Muttermilch säugender Hamster übergeht.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei 15-30°C lagern. Im verschlossenen Behälter in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

66772 (Swissmedic)

Packungen

Jede Flasche enthält 30 oder 180 Hartkapseln (10 mg). [B]

Zulassungsinhaberin

Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma Ltd., St. Gallen

Stand der Information

Januar 2024