Midazolam Accord® Soluzione iniettabile
Composizione
Principi attivi
Midazolam come midazolam cloridrato.
Sostanze ausiliarie
Sodio cloruro, sodio idrossido (per regolare il pH), acido cloridrico (per regolare il pH), acqua per preparazioni iniettabili.
Midazolam Accord 5 mg/1 ml contiene 2 mg di sodio per fiala.
Midazolam Accord 5 mg/5 ml contiene 17,7 mg di sodio per fiala.
Midazolam Accord 15 mg/3 ml contiene 6 mg di sodio per fiala.
Midazolam Accord 50 mg/10 ml contiene 19,7 mg di sodio per fiala.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Soluzione iniettabile, soluzione per infusione, soluzione rettale.
Fiale da 1 ml (5 mg di midazolam, corrispondenti a 5 mg/ml), 3 ml (15 mg di midazolam, corrispondenti a 5 mg/ml), 5 ml (5 mg di midazolam, corrispondenti a 1 mg/ml) e 10 ml (50 mg di midazolam, corrispondenti a 5 mg/ml) con una soluzione limpida sterile per uso i.v., i.m. e rettale, pronto all'uso.
Indicazioni/possibilità d’impiego
Adulti
路Sedazione di base mantenendo lo stato di coscienza prima degli interventi diagnostici o chirurgici con o senza anestesia locale (somministrazione iv).
路Premedicazione prima dell'induzione dell'anestesia (somministrazione im).
路Induzione e mantenimento dell'anestesia. Come agente di induzione in caso di anestesie per inalazione o come componente sedativo in caso di anestesie combinate, compresa l’anestesia totalmente endovenosa (iniezione iv, infusione iv).
路Sedazione a lungo termine in terapia intensiva (iniezione iv in bolo o infusione continua).
Bambini
路Sedazione di base mantenendo lo stato di coscienza prima degli interventi diagnostici o chirurgici con o senza anestesia locale (somministrazione iv, im e rettale).
路Premedicazione prima dell’induzione dell'anestesia (somministrazione im oppure soprattutto rettale).
路Ataranalgesia in associazione con ketamina nei bambini (somministrazione im).
路Sedazione a lungo termine in terapia intensiva (iniezione iv in bolo o infusione continua).
Raccomandazioni posologiche per specifiche fasce di età, si veda “Posologia/impiego”.
Posologia/impiego
Posologia abituale
Midazolam è un sedativo potente, che richiede una lenta somministrazione e una posologia personalizzata.
La dose dovrebbe essere regolata in modo individuale. La titolazione della dose è fortemente consigliata affinché sia possibile raggiungere il livello desiderato di sedazione in modo sicuro e tenendo conto dei requisiti clinici, della condizione generale, dell'età e della medicazione concomitante.
Nei pazienti oltre i 60 anni, nei pazienti che sono in condizioni critiche, o appartengono a un gruppo a rischio, così come nei pazienti pediatrici la posologia deve essere messa a punto con cautela e tenendo in considerazione soprattutto le circostanze speciali di ciascun paziente.
Nell’uso endovenoso, l’iniezione deve avvenire lentamente (circa 2,5 mg in dieci secondi per l'induzione dell’anestesia e 1 mg in 30 secondi per la sedazione di base). L'effetto subentra circa due minuti dopo l’inizio dell'iniezione. L'effetto massimo viene raggiunto dopo circa 5-10 minuti.
Le posologie standard sono riportate nella tabella qui sotto. Ulteriori dettagli sono inclusi nel testo sotto la tabella.
Tabella 1: Posologia standard
Indicazione | Adulti < 60 anni | Adulti ≥ 60 anni / in condizioni critiche o pazienti a rischio | Bambini e adolescenti |
Sedazione mantenendo lo stato di coscienza | Dose iniziale iv: 2-2,5 mg Dose di titolazione: 1 mg Dose complessiva: 3,5-7,5 mg | Dose iniziale iv: 0,5-1 mg Dose di titolazione: 0,5-1 mg Dose complessiva: ≤ 3,5 mg | iv 6 mesi-5 anni: Dose iniziale: 0,05-0,1 mg/kg di peso corporeo. Dose complessiva: ≤ 6 mg iv 6-12 anni: Dose iniziale: 0,025-0,05 mg/kg di peso corporeo Dose complessiva: ≤ 10 mg iv 13-16 anni: come per gli adulti |
per via rettale > 6 mesi: 0,3-0,5 mg/kg di peso corporeo |
im 1-15 anni: 0,05-0,15 mg/kg di peso corporeo |
Premedicazione prima dell'induzione dell'anestesia | iv 1-2 mg, ripetuto | iv Dose iniziale: 0,5 mg aumento lento, graduale, se necessario | per via rettale > 6 mesi: 0,3-0,5 mg/kg di peso corporeo |
im 0,07-0,1 mg/kg di peso corporeo | im 0,025-0,05 mg/kg di peso corporeo | im 1-15 anni: 0,08-0,2 mg/kg di peso corporeo |
Induzione dell’anestesia | iv 0,2 mg/kg di peso corporeo (0,2-0,35 mg/kg di peso corporeo senza premedicazione) | iv 0,05-0,15 mg/kg di peso corporeo (0,2 mg/kg di peso corporeo senza premedicazione) | non indicato in pediatria |
Componente sedativo in caso di anestesie combinate | iv Dosi intermittenti di 0,03-0,1 mg/kg di peso corporeo o infusione continua di 0,03-0,1 mg/kg di peso corporeo/h | iv Raccomandate dosi più basse di quelle per adulti < 60 anni | non indicato in pediatria |
Sedazione nel reparto di terapia intensiva | iv Dose iniziale: 0,03-0,3 mg/kg di peso corporeo con aumento graduale di 1-2,5 mg Dose di mantenimento: 0,03-0,2 mg/kg di peso corporeo/h | | iv Età gestazionale ≤ 32 settimane: 0,03 mg/kg di peso corporeo/h |
iv Età gestazionale > 32 settimane fino a 6 mesi: 0,06 mg/kg di peso corporeo/h |
iv Età > 6 mesi: Dose iniziale: 0,05-0,2 mg/kg di peso corporeo Dose di mantenimento: 0,06-0,12 mg/kg di peso corporeo/h |
Sedazione mantenendo lo stato di coscienza
Per la sedazione di base mantenendo lo stato di coscienza, prima di interventi diagnostici o chirurgici, midazolam viene somministrato iv. La dose deve essere adattata personalmente e regolata per titolazione; il preparato non dovrebbe essere somministrato tramite iniezione rapida o tramite un unico bolo. L'inizio della sedazione può variare individualmente, a seconda della condizione generale del paziente e delle condizioni precise di somministrazione (per esempio, velocità di somministrazione, entità della dose). Se necessario, ulteriori dosi possono essere somministrate in base alle esigenze individuali.
È necessaria particolare cautela per l’indicazione “Sedazione mantenendo lo stato di coscienza” nei pazienti con disturbi alle vie respiratorie; si veda “Avvertenze e misure precauzionali”.
Adulti
L’iniezione iv di midazolam dovrebbe avvenire lentamente – ad una velocità di circa 1 mg nell’arco di 30 secondi.
Per gli adulti al di sotto dei 60 anni, la dose iniziale è di 2-2,5 mg; questa viene somministrata 5-10 minuti prima dell’inizio dell’intervento. Se necessario, possono essere somministrate ulteriori dosi da 1 mg. In generale, vengono somministrate dosi complessive medie di 3,5-7,5 mg. Solitamente, non è necessaria una dose complessiva maggiore di 5,0 mg.
Negli adulti oltre i 60 anni, nei pazienti in condizioni critiche e nei pazienti a rischio, la dose iniziale deve essere ridotta a 0,5-1,0 mg e somministrata 5-10 minuti prima dell’inizio dell’intervento. Se necessario, possono essere somministrate ulteriori dosi da 0,5-1 mg. Dal momento che in questi pazienti il massimo effetto può essere raggiunto meno rapidamente, ulteriori somministrazioni di midazolam dovrebbero essere titolate molto lentamente e con cura.
Solitamente, non è necessaria una dose complessiva maggiore di 3,5 mg.
Bambini
Somministrazione iv
Midazolam dovrebbe essere somministrato tramite lenta titolazione della dose, finché non sia raggiunto l'effetto clinico desiderato. La dose iniziale di midazolam dovrebbe essere somministrata nell’arco di 2-3 minuti. Si raccomanda di attendere poi ulteriori 2-5 minuti, per valutare con precisione l'effetto sedativo prima di iniziare l’intervento o di somministrare un'altra dose. Se si rende necessaria un’ulteriore sedazione, continuare la titolazione della dose a piccoli incrementi fino a stabilire il livello di sedazione desiderato. Lattanti e bambini piccoli sotto i 5 anni richiedono eventualmente dosi sostanzialmente più elevate rispetto ai bambini di età superiore o agli adolescenti.
路Bambini di età inferiore ai 6 mesi: Nei bambini di età inferiore ai 6 mesi, è particolarmente elevato il rischio di ostruzione delle vie respiratorie e di ipoventilazione. Per questo motivo, l'uso di midazolam non è raccomandato per la sedazione mantenendo lo stato di coscienza nei bambini di età inferiore ai 6 mesi, a meno che il beneficio non superi i rischi. In tali casi, sono essenziali una titolazione della dose a piccoli incrementi fino a stabilire il livello di sedazione desiderato e un attento monitoraggio.
路Bambini di età compresa tra 6 mesi e 5 anni: dose iniziale: 0,05-0,1 mg/kg. Può essere necessaria una dose complessiva fino a 0,6 mg/kg per ottenere l'effetto desiderato; tuttavia, la dose complessiva non dovrebbe superare i 6 mg. Con la somministrazione di dosi più elevate, possono subentrare una sedazione prolungata ed il rischio di ipoventilazione (si veda “Avvertenze e misure precauzionali”).
路Bambini di età compresa tra 6 e 12 anni: dose iniziale: 0,025-0,05 mg/kg. Può essere necessaria una dose complessiva fino a 0,4 mg/kg (al massimo: 10 mg). Con la somministrazione di dosi più elevate, possono subentrare una sedazione prolungata ed il rischio di ipoventilazione (si veda “Avvertenze e misure precauzionali”).
路Adolescenti di età compresa tra 13 e 16 anni: Stessa posologia degli adulti.
Somministrazione rettale (nei bambini di età superiore ai 6 mesi)
La dose complessiva di midazolam oscilla tra 0,3 e 0,5 mg/kg.
La dose complessiva dovrebbe essere somministrata in una singola dose; devono essere evitate ripetute somministrazioni rettali. L'uso nei bambini sotto i 6 mesi non è raccomandato, in quanto per questo gruppo di pazienti sono disponibili solo dati limitati.
Per la somministrazione rettale di midazolam, si veda “Altre informazioni”, “Indicazioni per la manipolazione”.
Somministrazione im bambini di 1-15 anni)
Il range posologico raccomandato è compreso tra 0,05 e 0,15 mg/kg, e la somministrazione deve avvenire 5-10 minuti prima dell'inizio dell’intervento. Solitamente, non è necessaria una dose complessiva maggiore di 10,0 mg. Questa via di somministrazione deve essere utilizzata solo in casi eccezionali. La somministrazione rettale è preferibile, perché le iniezioni im possono essere dolorose.
Non è consigliabile somministrare soluzioni di midazolam in concentrazione superiore a 1 mg/ml a bambini di peso corporeo inferiore a 15 kg. Concentrazioni maggiori devono essere diluite a 1 mg/ml.
Premedicazione prima dell'induzione dell'anestesia
Una premedicazione con midazolam somministrata poco prima dell’intervento provoca sedazione (con sonnolenza ed effetto ansiolitico) e limita la memoria preoperatoria. Midazolam può essere somministrato anche in associazione con anticolinergici. Per questa indicazione, midazolam dovrebbe essere somministrato iv o im (iniezioni in profondità in un’ampia massa muscolare, 20-60 minuti prima dell'induzione dell'anestesia), oppure per via rettale – da preferirsi nei bambini (si veda più avanti). Un'attenta osservazione del paziente è essenziale dopo la somministrazione, dal momento che la risposta varia tra individui e possono insorgere sintomi di sovradosaggio.
Adulti
Per la sedazione preoperatoria e per ridurre la memoria degli eventi preoperatori, la posologia raccomandata per gli adulti al di sotto dei 60 anni con classe ASA I e II è di 1-2 mg iv (se necessario, somministrazione ripetuta), o di 0,07-0,1 mg/kg im.
La dose deve essere ridotta e personalizzata quando midazolam viene somministrato ad adulti oltre i 60 anni nonché ai pazienti in condizioni critiche o ad alto rischio. La dose iniziale iv raccomandata è di 0,5 mg e dovrebbe essere aumentata attraverso lenta titolazione della dose, se necessario. Quindi, attendere 2-3 minuti per poter valutare con precisione l'effetto di ogni aumento della dose. Una dose im di 0,025-0,05 mg/kg è raccomandata se non vengono somministrati narcotici in concomitanza. La dose abituale è di 2-3 mg.
Bambini
Somministrazione rettale (nei bambini di età superiore ai 6 mesi):
La dose complessiva di midazolam generalmente è di 0,4 mg/kg (range: 0,3-0,5 mg/kg) e deve essere somministrata 20-30 minuti prima dell'induzione dell'anestesia.
Per la somministrazione rettale di midazolam, si veda “Altre informazioni”, “Indicazioni per la manipolazione”.
L'uso nei bambini sotto i 6 mesi non è raccomandato, in quanto per questo gruppo di pazienti sono disponibili solo dati limitati.
Somministrazione im (bambini di 1-15 anni):
Dal momento che le iniezioni im possono essere dolorose, questa via di somministrazione dovrebbe essere utilizzata solo in casi eccezionali. La somministrazione rettale è preferibile. Tuttavia, le dosi im di midazolam nel range 0,08-0,2 mg/kg hanno dimostrato di essere efficaci e sicure.
Nei bambini di 1-15 anni, sono necessarie dosi più elevate in relazione al peso corporeo rispetto che negli adulti. Si raccomanda di somministrare midazolam 30-60 minuti prima dell'induzione dell'anestesia tramite iniezione profonda in un’ampia massa muscolare.
Non è consigliabile somministrare soluzioni di midazolam in concentrazione superiore a 1 mg/ml a bambini di peso corporeo inferiore a 15 kg. Concentrazioni maggiori devono essere diluite a 1 mg/ml.
Induzione dell’anestesia
Adulti
Se midazolam viene utilizzato prima della somministrazione di altri anestetici per l'induzione dell’anestesia, la risposta individuale varia. La dose dovrebbe essere aumentata gradualmente mediante titolazione, fino a quando non viene raggiunto l'effetto desiderato, a seconda dell'età e delle condizioni cliniche del paziente. Se per l'induzione dell’anestesia midazolam viene utilizzato prima o in associazione con altri preparati iv o per inalazione, la dose iniziale dei singoli preparati può essere impostata a livelli essenzialmente inferiori (talvolta è sufficiente il 25% della loro dose iniziale abituale).
Il livello desiderato di anestesia si ottiene mediante aumento graduale della dose (titolazione). La dose iniziale iv di midazolam dovrebbe essere somministrata lentamente, aumentandola gradualmente. Il singolo aumento della dose di non più di 5 mg dovrebbe essere iniettato nell’arco di 20-30 secondi. Tra le iniezioni per la titolazione della dose dovrebbe essere inserita una pausa di 2 minuti.
Adulti di età inferiore ai 60 anni
路Una dose di 0,2 mg/kg, somministrata iv nell’arco di 20-30 secondi e seguita da una pausa di 2 minuti per valutarne l'effetto, è generalmente sufficiente.
路Nei pazienti che non ricevono premedicazione, possono essere richieste dosi maggiori (0,3-0,35 mg/kg); queste vengono somministrate iv nell’arco di 20-30 secondi, cui segue una pausa di 2 minuti per valutare l'effetto. Se necessario per completare l’induzione di anestesia, al paziente interessato possono essere applicati incrementi di dose di circa il 25% della dose iniziale. Per completare l'induzione dell'anestesia possono invece essere usati anche anestetici volatili per inalazione in forma liquida. In caso di risposta negativa del paziente, può essere usata una dose complessiva fino a 0,6 mg/kg per l'induzione dell’anestesia; tuttavia, tali dosi più elevate possono ritardare il risveglio.
Adulti oltre i 60 anni e/o pazienti in condizioni critiche o ad alto rischio
路Nei pazienti che non ricevono premedicazione, è raccomandata la dose iniziale più bassa di 0,15-0,2 mg/kg.
路Nei pazienti che ricevono una premedicazione, è generalmente sufficiente una dose di 0,05-0,15 mg/kg, somministrata iv nell’arco di 20-30 secondi, seguita da una pausa di 2 minuti per valutarne l'effetto.
Bambini
L'uso di midazolam per l'induzione dell'anestesia è limitata agli adulti, perché le esperienze nei bambini sono molto limitate.
Componente sedativo in caso di anestesie combinate
Adulti
Come componente sedativo nelle anestesie combinate, midazolam può essere somministrato sotto forma di ulteriori piccole dosi intermittenti (nel range 0,03-0,1 mg/kg) oppure come infusione endovenosa continua (range: 0,03-0,1 mg/kg/h) – generalmente in associazione con analgesici. La dose e l'intervallo posologico dipendono dalla risposta individuale del paziente.
Negli adulti sopra i 60 anni e nei pazienti in condizioni critiche e/o ad alto rischio, sono necessarie dosi di mantenimento più basse.
Bambini
L'uso di midazolam come componente sedativo nelle anestesie combinate è limitato agli adulti, perché le esperienze nei bambini sono molto limitate.
Sedazione nel reparto di terapia intensiva
Il livello desiderato di sedazione si ottiene aumentando gradualmente la dose di midazolam (titolazione della dose). Successivamente, a seconda della necessità clinica, delle condizioni generali, dell'età e del medicamento concomitante, segue un'infusione continua oppure la somministrazione intermittente di un'iniezione in bolo (si veda “Interazioni”).
Adulti
La dose iv iniziale (0,03-0,3 mg/kg) dovrebbe essere somministrata lentamente, aumentandola gradualmente. Il singolo aumento di dose di 1-2,5 mg dovrebbe essere iniettato in un arco di tempo di 20-30 secondi. Tra le iniezioni per la titolazione della dose dovrebbe essere inserita una pausa di 2 minuti.
Ai pazienti che presentano ipovolemia, vasocostrizione o ipotermia dovrebbe essere somministrata una dose iniziale ridotta oppure non dovrebbe essere somministrata alcuna dose iniziale.
Se midazolam viene associato ad analgesici altamente efficaci, questi dovrebbero essere somministrati per primi, in modo che risulti evidente in che misura essi abbiano un effetto sedativo. Il livello di sedazione del paziente può essere successivamente aumentato senza alcun rischio, attraverso titolazione della dose di midazolam.
Dose iv di mantenimento: La dose iv di mantenimento può rientrare nel range 0,03-0,2 mg/kg/h. Ai pazienti che presentano ipovolemia, vasocostrizione o ipotermia dovrebbe essere somministrata una dose ridotta di mantenimento. Se le condizioni del paziente lo consentono, il livello di sedazione dovrebbe essere controllato regolarmente. Nell'infusione a lungo termine, potrebbe verificarsi una perdita di efficacia, che può rendere necessario un aumento della dose.
Bambini
Nei neonati (prematuri o nati a termine), nonché nei bambini con un peso corporeo inferiore a 15 kg, non è raccomandato somministrare soluzioni di midazolam in concentrazioni superiori a 1 mg/ml. Concentrazioni maggiori devono essere diluite a 1 mg/ml.
Bambini fino all’età di 6 mesi
Midazolam dovrebbe essere somministrato iv come infusione continua.
路I neonati prematuri con età gestazionale ≤ 32 settimane: dose iniziale: 0,03 mg/kg/h (0,5 µg/kg/min).
路Bambini con età gestazionale da > 32 settimane a 6 mesi: dose iniziale: 0,06 mg/kg/h (1 µg/kg/min).
Non dovrebbero essere somministrate dosi iniziali per via endovenosa. Invece, la velocità di infusione può essere aumentata durante le prime ore, finché non si stabiliscano i livelli plasmatici terapeutici. La velocità di infusione deve essere monitorata attentamente – soprattutto dopo le prime 24 ore – al fine di garantire che venga somministrata la dose efficace più bassa possibile e che venga mantenuto più basso possibile il rischio di accumulo.
La frequenza respiratoria e la saturazione di ossigeno devono essere attentamente monitorate.
Bambini a partire dall’età di 6 mesi
Nei pazienti intubati e ventilati meccanicamente dovrebbe essere somministrata lentamente una dose iniziale iv da 0,05-0,2 mg/kg nell’arco di almeno 2-3 minuti, per ottenere l'effetto desiderato. Midazolam non può essere somministrato rapidamente per via endovenosa. Alla dose iniziale, segue un’infusione continua iv di 0,06-0,12 mg/kg/h (1-2 µg/kg/min) di midazolam. La velocità di infusione può essere aumentata o diminuita se necessario (in generale, del 25% della velocità di infusione iniziale o di quella successivamente selezionata); per rafforzare o mantenere l'effetto, possono essere somministrate iv anche ulteriori dosi di midazolam.
Se nei pazienti con disturbi emodinamici viene avviato un trattamento in infusione con midazolam, la dose iniziale abituale dovrebbe essere costituita mediante titolazione della dose, a piccoli passi, monitorando le fluttuazioni emodinamiche del paziente (ad esempio, l’insorgenza di ipotensione). Questi pazienti sono a rischio anche a causa della depressione respiratoria causata da midazolam; per questo motivo, la loro frequenza respiratoria e saturazione di ossigeno devono essere attentamente monitorate.
Istruzioni posologiche speciali
Disturbi della funzionalità renale
Nei pazienti con grave insufficienza renale, midazolam può essere accompagnato da una sedazione rafforzata e prolungata, eventualmente compresa una depressione respiratoria e cardiovascolare clinicamente rilevante. In questa popolazione di pazienti, midazolam dovrebbe pertanto essere dosato con cautela e la dose dovrebbe essere titolata fino ad ottenere l'effetto desiderato. Nei pazienti con insufficienza renale grave, la probabilità di effetti collaterali è maggiore (si veda “Cinetica di gruppi di pazienti speciali”).
Tabella 2: Tempo di risveglio (min) dopo l'arresto dell'infusione di midazolam *
| Tempo di risveglio (min) |
| Numero di pazienti | Media ± Deviazione standard | Range |
Tutti i pazienti | 37 | 27,8 ± 37,2 | 0-140 |
Pazienti senza disturbi della funzionalità renale o epatica | 24 | 13,6 ± 16,4 | 0-58 |
Pazienti con disturbi della funzionalità renale, ma senza disturbi della funzionalità epatica | 9 | 44,6 ± 42,5 | 2-120 |
Pazienti con insufficienza renale ed epatopatia | 2 | – | 124-140 |
*Rif.: M.P. Shelly, M.A. Sultan, A. Bodenham and G.R. Park, The intensive care unit, Addenbrooke’s Hospital, Cambridge CB2 2QQ, United Kingdom.
Disturbi della funzionalità epatica
In caso di disturbi della funzionalità epatica, l’eliminazione di midazolam somministrato per via endovenosa viene ritardata, causando un aumento dell’emivita terminale. L'effetto clinico può essere per questo potenziato ed esteso. La dose necessaria di midazolam per ottenere l’effetto desiderato può avere bisogno di essere ridotta, e le funzioni vitali dovrebbero essere monitorate con cura (si veda “Posologia/impiego” e “Avvertenze e misure precauzionali”).
Controindicazioni
Midazolam non può essere somministrato a pazienti con reazioni di ipersensibilità verso le benzodiazepine o una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.
Avvertenze e misure precauzionali
Le fiale di midazolm devono essere somministrate solo se sono disponibili possibilità di rianimazione adeguate all’età e alla corporatura del paziente, dal momento che la somministrazione endovenosa di midazolam può compromettere la contrattilità miocardica e causare apnea. In rari casi, sono stati provocati gravi eventi cardiorespiratori come depressione respiratoria, apnea, arresto respiratorio e/o arresto cardiaco. La probabilità che si verifichino tali eventi potenzialmente letali aumenta se l'iniezione viene eseguita troppo rapidamente o se viene somministrata una dose troppo elevata.
Le benzodiazepine non sono raccomandate per il trattamento primario della psicosi.
Se la sedazione con il mantenimento della coscienza deve essere eseguita da un medico non anestesista, si consiglia vivamente di consultare le linee guida attuali.
Premedicazione
Nell'utilizzo di midazolam per la premedicazione, è essenziale un'accurata osservazione del paziente dopo la somministrazione, dal momento che la risposta varia tra individui e possono insorgere i sintomi di sovradosaggio.
Pazienti a rischio
È necessaria particolare cautela quando si somministra midazolam a pazienti che appartengono a un gruppo a maggior rischio:
路pazienti oltre i 60 anni di età
路pazienti in condizioni critiche
路pazienti con disturbi delle funzioni organiche:
-disturbi delle vie respiratorie
-disturbi della funzionalità renale
-disturbi della funzionalità epatica (le benzodiazepine possono causare o rafforzare l’encefalopatia epatica).
-disfunzioni cardiache.
In questi pazienti con rischio più elevato, è necessaria una posologia più bassa (si veda “Posologia/impiego”) nonché un costante monitoraggio per individuare in fase precoce eventuali alterazioni delle loro funzioni vitali.
Criteri per la dimissione dei pazienti
I pazienti ai quali è stato somministrato midazolam per via parenterale, dovrebbero essere dimessi non prima di tre ore dopo l’ultima iniezione e affidati ad una persona di accompagnamento. Devono essere resi edotti del fatto che almeno nelle successive dodici ore non potranno guidare alcun veicolo, né utilizzare macchinari.
Tolleranza
Quando si utilizza midazolam come sedativo a lungo termine nei reparti di terapia intensiva, è stata osservata una certa perdita di efficacia.
Sintomi da astinenza
Poiché il rischio di sintomi da astinenza aumenta in caso di brusca interruzione del trattamento – in particolare dopo sedazione a lungo termine di ≥ 2-3 giorni – si raccomanda una riduzione graduale della dose. Possono insorgere i seguenti sintomi da astinenza: cefalea, diarrea, dolori muscolari, ansia estrema, tensione, disturbi del sonno, agitazione, confusione, irritabilità, sbalzi d'umore, allucinazioni e convulsioni. Nei casi più gravi, possono insorgere i seguenti sintomi: depersonalizzazione, intorpidimento e formicolio alle estremità, ipersensibilità alla luce, al rumore e al contatto fisico.
Amnesia
Un’amnesia anterograda può insorgere anche con la posologia terapeutica, il rischio aumenta a dosaggi più alti. Un’amnesia prolungata può causare problemi nei pazienti ambulatoriali che dopo l’intervento devono essere dimessi.
Reazioni paradossali
Reazioni paradossali come irrequietezza, agitazione, irritabilità, movimenti involontari (come convulsioni tonico-cloniche e tremori muscolari), iperattività, ostilità, deliri, rabbia, aggressività, ansia, incubi, allucinazioni, psicosi, comportamento inappropriato e altri effetti avversi comportamentali, agitazione parossistica e atti di violenza, sono stati riportati in correlazione a midazolam. Tali reazioni possono insorgere con la somministrazione di dosi più elevate e/o a seguito di iniezione rapida. Una bassa predisposizione a tali reazioni è stata riportata nei bambini e dopo dosi iv più elevate nei pazienti più anziani. Se ciò accadesse, si dovrebbe considerare la sospensione del medicamento.
Eliminazione alterata di midazolam
L'eliminazione di midazolam può essere alterata nei pazienti che ricevono medicamenti che agiscono come inibitori o induttori del CYP3A4. Può essere necessario regolare la dose di midazolam in modo corrispondente (si veda “Interazioni”).
L'eliminazione di midazolam può inoltre essere ritardata nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica, gittata cardiaca bassa e nei neonati (si veda “Farmacocinetica”, “Cinetica di gruppi di pazienti speciali”).
Apnea da sonno
Nei pazienti con sindrome da apnea da sonno, la soluzione iniettabile di midazolam dovrebbe essere usata solo con la massima cautela ed i pazienti dovrebbero essere monitorati regolarmente.
Bambini prematuri
A causa del maggior rischio di apnea, nei bambini prematuri la cui età gestazionale è inferiore a 36 settimane e che non hanno intubazione endotracheale, si consiglia estrema cautela in caso di sedazione. L’iniezione rapida dovrebbe essere evitata nei neonati prematuri la cui età gestazionale è inferiore a 36 settimane. La frequenza respiratoria e la saturazione di ossigeno devono essere attentamente monitorate.
Pazienti pediatrici di età inferiore a 6 mesi
Nei pazienti pediatrici con meno di 6 mesi, il rischio di ostruzione delle vie respiratorie e di ipoventilazione è particolarmente elevato. Pertanto per loro è essenziale una titolazione della dose in piccoli passi fino al raggiungimento dell'effetto clinico nonché un attento monitoraggio della frequenza respiratoria e della saturazione di ossigeno (si veda anche il precedente paragrafo “Bambini prematuri”).
Utilizzo concomitante di alcool/deprimenti del SNC
L'uso concomitante di midazolam con alcool e/o deprimenti del SNC dovrebbe essere evitato perché potrebbero essere causati un rafforzamento degli effetti clinici di midazolam come una eventuale forte sedazione, che può portare al coma o alla morte, così come una depressione respiratoria e/o cardiovascolare clinicamente significativa (si veda “Interazioni”).
Storia di abuso di alcool, droghe o medicamenti
Midazloam non dovrebbe essere usato in pazienti con storia di abuso di alcool o medicamenti.
Altro
Come nel caso di tutte le sostanze che deprimono il sistema nervoso centrale e/o con effetto miorilassante, particolare cura deve essere esercitata quando midazolam viene somministrato a pazienti con miastenia gravis.
Dipendenza
Nell'uso di midazolam per sedazione a lungo termine, può essere provocata una dipendenza fisica da midazolam. Il rischio di dipendenza aumenta con la dose e la durata del trattamento ed è aumentato anche nei pazienti con precedente storia di abuso di alcool o medicamenti.
Sodio
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per fiala, cioè essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Interazioni farmacocinetiche tra medicamenti
Midazolam viene metabolizzato quasi esclusivamente dal citocromo P450 3A (CYP3A4, CYP3A5). Gli inibitori e induttori del CYP3A possono aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche e di conseguenza gli effetti farmacodinamici di midazolam. Oltre alla modulazione dell'attività del CYP3A, non è stato dimostrato alcun altro meccanismo che possa causare interazioni farmacocinetiche tra medicamenti clinicamente rilevanti con midazolam. Non è nota un’alterazione della farmacocinetica di altri medicamenti da parte del midazolam.
In caso di assunzione concomitante di inibitori del CYP3A, l'effetto clinico di midazolam può essere rafforzato ed esteso, in modo da dover usare una dose più bassa. Viceversa, l'effetto di midazolam può essere attenuato e accorciato se l'uso avviene in associazione con un induttore del CYP3A, in modo da rendere necessaria una dose più elevata.
In caso di induzione del CYP3A e di inibizione irreversibile (cosiddetta inibizione basata sul meccanismo), l'effetto sulla farmacocinetica del midazolam dopo la somministrazione del modulatore del CYP3A può persistere per diversi giorni fino a diverse settimane. Tra i medicamenti che possono indurre una inibizione del CYP3A basata sul meccanismo sono compresi preparati antibatterici (quali claritromicina, eritromicina, isoniazide), medicamenti anti-retrovirali (ad esempio inibitori della proteasi dell’HIV come ritonavir, inclusi gli inibitori della proteasi potenziati con ritonavir e la delavirdina), i calcio-antagonisti (ad esempio verapamil, diltiazem), gli inibitori della tirosin chinasi (ad esempio, imatinib, lapatinib, idelalisib) o il raloxifene, modulatore del recettore degli estrogeni, e vari componenti vegetali (ad esempio, la bergamottina). Diversamente dalle altre sostanze che determinano un'inibizione basata sul meccanismo, l'uso di etinilestradiolo in associazione con norgestrel o gestodene, utilizzati per la contraccezione orale, e con succo di pompelmo (200 ml), non ha causato una variazione clinicamente significativa dell'esposizione al midazolam.
L'intensità dell’inibizione o induzione del CYP3A da parte di medicamenti varia considerevolmente. L’antimicotico ketoconazolo – un inibitore molto potente del CYP3A – ha provocato un aumento di circa cinque volte delle concentrazioni plasmatiche di midazolam somministrato iv. Il tubercolostatico rifampicina è uno dei più potenti induttori del CYP3A, e in caso di somministrazione concomitante con midazolam la concentrazione plasmatica del midazolam somministrato iv è diminuita di circa il 60%.
La via di somministrazione di midazolam ha anche un impatto sull’entità della variazione della propria farmacocinetica a causa della modulazione del CYP3A:
a.La variazione della concentrazione plasmatica dovrebbe essere inferiore con la somministrazione endovenosa di midazolam rispetto alla somministrazione orale, dal momento che la modulazione del CYP3A non è limitata al fegato, ma si verifica anche nella parete intestinale, influenzando di conseguenza non solo la clearance sistemica, bensì anche la biodisponibilità del midazolam somministrato per via orale.
b.Non ci sono studi sugli effetti della modulazione del CYP3A sulla farmacocinetica di midazolam somministrato per via rettale o intramuscolare. Poiché in caso di uso rettale il medicamento bypassa parzialmente il fegato e l'espressione del CYP3A nel colon è inferiore rispetto a quanto non lo sia nel tratto gastrointestinale superiore, si prevede che la variazione della concentrazione plasmatica di midazolam a seguito della modulazione del CYP3A risulti inferiore con applicazione rettale rispetto alla somministrazione orale. Poiché il medicamento dopo iniezione intramuscolare passa direttamente nella circolazione sistemica, si prevede che la modulazione del CYP3A abbia effetti simili a quelli che si manifestano dopo somministrazione endovenosa di midazolam.
c.Conformemente ai principi della farmacocinetica, studi clinici hanno mostrato che dopo la somministrazione di una singola dose iv di midazolam, la variazione dell’effetto clinico massimo a causa della modulazione del CYP3A risulta inferiore, mentre la durata d'azione può essere estesa. Tuttavia, dopo somministrazione prolungata di midazolam, in presenza di una inibizione del CYP3A, aumentano sia la portata che la durata dell'effetto.
Le seguenti tabelle forniscono esempi clinici di interazioni farmacocinetiche tra medicamenti con midazolam dopo somministrazione endovenosa. È importante notare che qualsiasi medicamento che abbia un effetto modulante sul CYP3A in vitro o in vivo, può in linea di principio variare la concentrazione plasmatica e quindi l'effetto di midazolam. I valori numerici indicati rappresentano il rapporto tra parametri misurati in presenza ed in assenza (controllo) del principio attivo con cui vi è interazione. Dopo ogni tabella, sono elencati i dati provenienti da studi clinici di interazione tra medicamenti per midazolam somministrato per via orale se non vi sono informazioni equivalenti relative a midazolam somministrato per via endovenosa. Come accennato in precedenza, la variazione della concentrazione plasmatica in caso di midazolam somministrato per via endovenosa dovrebbe risultare inferiore rispetto alla somministrazione orale.
Medicamenti che causano l'inibizione del CYP3A
Tabella 1: Interazioni tra midazolam somministrato per via endovenosa e inibitori del CYP3A
Principio attivo | Effetto sul medicamento | Cmax (Rapporto dei valori medi) | AUC (Rapporto dei valori medi) | Emivita (t1/2), altri parametri (rapporto dei valori medi) |
Potenti inibitori del CYP3A: AUC di midazolam aumentato di 5-10 volte Raccomandazione posologica: somministrare solo in terapia intensiva, in modo che, in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata, sia garantito un attento monitoraggio clinico. Dovrebbe essere presa in considerazione una riduzione della dose, in particolare quando viene somministrata più di una dose endovenosa di midazolam. |
Antifungini azolici |
Ketoconazolo (per via orale, 3 dosi ogni 12 ore) -soggetti sani (n = 9) | ↑ Midazolam | - | ↑5,1(±1,9)a | t1/2↑ 4,1a |
Inibitori della proteasi dell’HIV (incl. gli inibitori della proteasi potenziati con ritonavir) |
Lopinavir/Ritonavir (LPV/R) (per via orale 400 mg LPV + 100 mg R due volte al giorno per 14 giorni) -soggetti sani (n = 14) | ↑ Midazolam | - | - | CL↓ 0,23b (0,18-0,31)d |
Inibitori del CYP3A mediamente potenti: AUC di midazolam aumentato di 2-5 volte Raccomandazione posologica: i pazienti dovrebbero essere attentamente monitorati e si dovrebbe considerare una riduzione della dose di midazolam. |
Antifungini azolici |
Fluconazolo per via orale 400 mg una volta al giorno il primo giorno, 200 mg una volta al giorno per 5 giorni) -soggetti sani (n = 12) | ↑ Midazolam | - | - | CL↓ 0,49a t1/2↑ 1,5a |
Fluconazolo (infusione iv per 30 min. al giorno nell’arco di 48 ore, 400 mg il primo giorno, 200 mg in seguito) -Pazienti in terapia intensiva (n = 10) | ↑ Midazolam 1’-OH-midazolam | - | ↑2-3a (n = 3)
1,2-1,3a (n = 4)
(n = 3) | Rapporto AUC1’-OH/AUCmid ↓0,58a |
Itraconazolo (per via orale 200 mg una volta al giorno per 6 giorni) -soggetti sani (n = 12) | ↑ Midazolam | - | - | CL↓ 0,31a t1/2↑ 2,4a |
Voriconazolo (per via orale 400 mg due volte al giorno il primo giorno, 200 mg due volte al giorno il secondo giorno) -soggetti sani (n = 10) | ↑ Midazolam | - | ↑3,61b (3,20-4,08)c | Cl↓ 0,28 (0,25 – 0,31) t1/2↑ 2,93b (2,64-3,26)c |
1’-OH-midazolam | 0,80b (0,69-0,93)c | ↑1,53b (1,20-1,95)c | rapporto AUC1’-OH/AUCmid ↓0,42b (0,35-0,52)c |
Inibitori della proteasi dell’HIV |
Saquinavir (per via orale 1200 mg tre volte al giorno per 5 giorni) -soggetti sani (n = 12) | ↑ Midazolam | - | ↑2,49a | t1/2↑ 2,32a
CL↓ 0,44a |
1’-OH-midazolam | ↓0,57a | - | rapporto AUC1’-OH/AUCmid ↓0,42a |
Antibiotici macrolidici |
Claritromicina (per via orale 500 mg due volte al giorno per 7 giorni) -soggetti sani (n = 16) | ↑ Midazolam | - | ↑2,75a | t1/2↑ 2,66a
CL↓ 0,36a |
Inibitori deboli del CYP3A: AUC di midazolam aumentato di 1,25-< 2 volte Raccomandazione posologica: monitorare i pazienti e ridurre la dose di midazolam, se necessario. |
Anestetici |
Propofol (bolo iv 2 mg/kg, successivamente 9 mg/kg/h) (n = 12 propofol, n = 12 placebo) | ↑ Midazolam | - | ↑1,58a | t1/2↑ 1,61a CL↓0,63a |
1’-OH-midazolam | - | 0,94a | - |
Antifungini azolici |
Posaconazolo (per via orale 200 mg una volta al giorno per 10 giorni) -soggetti sani (n = 13) | ↑ Midazolam
(0,05 mg/kg) | - | ↑ 1,8a (1,5-2,14)c | |
Calcio-antagonisti |
Diltiazem (iv 0,1 mg/kg/h prima dell'anestesia fino alla mattina successiva) -Pazienti con un intervento chirurgico di bypass coronarico (n = 15 diltiazem, n = 15 con placebo) | ↑ Midazolam
(in presenza di alfentanil) | - | ↑ 1,24a (AUC dalla fine dell’anestesia fino alla prima mattina postoperatoria) | t1/2↑ 1,43a |
Antagonisti dei recettori 2 dell’istamina |
Cimetidina (singola dose orale, 800 mg) -soggetti sani (n = 8) | ↑ Midazolam | - | ↑1,26a | |
Inibitori della HMG-CoA reduttasi |
Atorvastatina (per via orale 10-40 mg una volta al giorno per 4 o più mesi precedenti) -7 pazienti su 14 trattati con atorvastatina | ↑ Midazolam | - | ↑1,41a | t1/2↑ 1,32a
CL↓ 0,67a |
Antibiotici macrolidici |
Eritromicina Per via orale 500 mg tre volte al giorno per più giorni -soggetti sani (n = 14) | ↑ Midazolam | | | t1/2↑ 1,43-1,77a CL↓ 0,46-0,66a |
Analgesici oppioidi |
Fentanil (iv 200 µg singola dose) -pazienti (n = 15 principio attivo, n = 15 placebo) | ↑ Midazolam | - | ↑1,54a | t1/2↑ 1,49a
CL↓ 0,70a |
1’-OH: 1’-OH-Midazolam; AUC: Area sotto la curva concentrazione-tempo; CL: Clearance; Cmax: massima concentrazione; iv: endovenoso; mid: midazolam; t1/2 emivita
a Rapporto dei valori medi aritmetici (±SD)
d Rapporto dei valori medi geometrici (GMR; Geometric Mean Ratio) o dei valori medi geometrici minimi quadrati (GLS; Geometric Least Square) (90%-IC)
c 90%-IC
d 95%-IC
Maggiori informazioni provenienti dall’uso di midazolam orale
Potenti inibitori del CYP3A
路Antibiotici macrolidici: La telitromicina ha aumentato di 6 volte il livello plasmatico di midazolam somministrato per via orale.
路Il nefazodone ha aumentato di 4,4 volte il livello plasmatico di midazolam somministrato per via orale, con un prolungamento dell’emivita terminale pari a 1,6 volte.
路Per gli inibitori della tirosin chinasi è stato dimostrato che essi inibiscono fortemente il CYP3A4 e le prove sono state ottenute in vitro (imatinib, lapatinib) o in vivo (idelalisib) dopo somministrazione orale. Dopo somministrazione concomitante di idelalisib, l’esposizione rispetto al midazolam somministrato per via orale è aumentata in media di 5,4 volte.
Inibitori del CYP3A mediamente potenti
路Gli effetti della roxitromicina sulla farmacocinetica di midazolam sono inferiori a quelli di eritromicina e claritromicina. Dopo somministrazione orale, la concentrazione plasmatica di midazolam è stata aumentata di circa il 50%, rispetto a un aumento di 4,4 volte causato dall’eritromicina e a un aumento di 2,6 volte causato dalla claritromicina. Il modesto prolungamento dell’emivita terminale di midazolam di circa il 30% fa piuttosto prevedere un esiguo effetto della roxitromicina sul midazolam somministrato per via endovenosa.
路Gli antagonisti del recettore NK1 (aprepitant, netupitant, casoprepitant) hanno aumentano la concentrazione plasmatica di midazolam somministrato per via orale di circa 2,5-3,5 volte in modo dose-dipendente, e prolungato l’emivita terminale di circa 1,5-2 volte.
路Verapamil ha aumentato di 3 volte il livello plasmatico di midazolam somministrato per via orale. L'emivita terminale di midazolam si è prolungata del 41%.
Inibitori deboli del CYP3A
路La fluvoxamina ha determinato un leggero aumento della concentrazione plasmatica di midazolam somministrato per via orale (28%), mentre l'emivita terminale è raddoppiata.
路Per un certo numero di medicamenti e di medicinali di origine vegetale è stata osservata una debole interazione con l'eliminazione di midazolam con concomitante variazione dell'esposizione (variazione dell’AUC inferiore al doppio) (bicalutamide, everolimus, ciclosporina, simeprevir, propiverina, berberina, che si trova anche nella curcuma). Dopo somministrazione iv è prevista un'ulteriore attenuazione delle interazioni deboli.
路Il clorzoxazone ha diminuito il rapporto del metabolita 1'-idrossimidazolam formato dal CYP3A (noto anche come α-idrossimidazolam) rispetto al midazolam, indicando un effetto inibitore nei confronti del CYP3A.
Medicamenti che causano un’induzione del CYP3A
Tabella 2: Interazioni tra midazolam somministrato per via endovenosa e medicamenti che inducono il CYP3A
Principio attivo | Effetto sul medicamento | Cmax (Rapporto dei valori medi) | AUC (Rapporto dei valori medi) | Emivita (t1/2), altri parametri (Rapporto dei valori medi) |
Potenti induttori del CYP3A: AUC di midazolam diminuito di ≥ 80% Raccomandazione posologica: nei pazienti precedentemente trattati con potenti induttori del CYP3A4, il midazolam deve essere somministrato con cautela e la posologia del midazolam dovrebbe essere regolata di conseguenza, al fine di ottenere l'effetto desiderato. |
Antibiotici |
Rifampicina (per via orale 600 mg una volta al giorno per 7 giorni) -soggetti sani, 14 uomini giovani, 14 donne giovani, 10 uomini anziani, 14 donne anziane | ↓Midazolam | - | ↓0,45a | t1/2↓ 0,50a CL↑ 2,18a |
Induttori deboli del CYP3A: AUC di midazolam diminuito di ≥ 20% - < 50% Raccomandazione: l'efficacia di midazolam può essere ridotta. Considerare l'aumento della dose di midazolam, per ottenere l'effetto desiderato. |
Antitrombotici |
Ticagrelor (per via orale 270 mg, 180 mg dopo 12 ore, quindi 180 mg due volte al giorno per 6 giorni) -soggetti sani (n = 26) | Midazolam | - | 0,88 (0,79-0,97)c | t1/2 1,09b
CL1,09b |
1’-OH-midazolam | 1,08b | 1,00 (0,92-1,09)c | rapporto AUC1’-OH/AUCmid
1,09c |
4-OH-midazolam | 0,98b | 0,71b | rapporto AUC4-OH/AUCmid
0,77 (0,69-0,86)c |
Medicamenti di origine vegetale |
Estratto di radice di echinacea purpurea (400 mg per via orale, quattro volte al giorno, per 8 giorni) -soggetti sani (n = 12) | ↓Midazolam | - | ↓0,75c (0,63-0,88)d | t1/2↓ 0,57c (0,41-0,73)d
CL↑ 1,33c (1,16-150) |
1’-OH-midazolam | | | Frazione della dose nell’urina come 1’-OH-Mid
0,88c (0,79-0,97)d |
Iperico (per via orale 300 mg tre volte al giorno per più giorni) -soggetti sani (n = 32) | ↓Midazolam 1’-OH-midazolam | ↓0.49a | ↓0,79c | t1/2 0,84-0,85a
CL↑ 1,27-1,44a Frazione della dose nell’urina come 1’-OH-Mid
93,4a |
Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa |
Efavirenz (per via orale 400 mg singola dose) -soggetti sani (n = 12) | ↓Midazolam 1’-OH-midazolam | - | ↓0,79c | CL↑ 1,27c rapporto AUC1’-OH/AUCmid
1,09c |
1’-OH: 1’-OH-Midazolam; AUC: Area sotto la curva concentrazione-tempo; CL: Clearance; Cmax: massima concentrazione; iv: endovenoso; mid: midazolam; t1/2 emivita
a Rapporto dei valori medi aritmetici (±SD)
b Media geometrica
c Rapporto dei valori medi geometrici (GMR; Geometric Mean Ratio) o dei valori medi geometrici minimi quadrati (GLS; Geometric Least Square) (90%-IC)
d 90%-IC
Maggiori informazioni provenienti dall’uso di midazolam orale
Potenti induttori del CYP3A: AUC di midazolam diminuito di ≥ 80%
路Carbamazepina / fenitoina: Somministrazioni ripetute di carbamazepina o fenitoina hanno provocato una diminuzione fino al 90% della concentrazione plasmatica di midazolam somministrato per via orale, e un accorciamento dell’emivita terminale di circa il 60%.
路La potentissima induzione del CYP3A4 che si manifesta dopo la somministrazione di mitotano o enzalutamide, nei pazienti con tumore ha provocato una diminuzione pronunciata e duratura del livello di midazolam. L’AUC di midazolam somministrato per via orale è stato ridotto al 5% e al 14% del valore normale.
Induttori deboli del CYP3A: L’AUC di midazolam è diminuita di ≥ 20% - < 50%.
路Clobazam ed efavirenz sono induttori deboli del metabolismo del midazolam e riducono l'AUC di midazolam di circa il 30%. Ciò comporta un aumento di 4-5 volte del rapporto del metabolita attivo (α-idrossi-midazolam) rispetto alla sostanza di partenza, il cui significato clinico è tuttavia sconosciuto.
路Vemurafenib modula gli isoenzimi CYP e inibisce leggermente il CYP3A4: La somministrazione ripetuta provoca una diminuzione media dell’esposizione al midazolam orale del 39% (fino all’80% in singole persone).
Medicamenti di origine vegetale
路La quercetina (contenuta anche nel gingko biloba) e il Panax ginseng hanno un debole effetto di induzione degli enzimi e riducono del 20-30% l’esposizione al midazolam dopo una sua somministrazione per via orale.
Dislocamento proteico acuto
路Acido valproico: non è possibile escludere un aumento della concentrazione di midazolam libero a causa del dislocamento dei siti di legame delle proteine plasmatiche da parte dell’acido valproico, ma non è noto il significato clinico di tale interazione.
Interazioni farmacodinamiche tra medicamenti
Dall’uso concomitante di midazolam con altri sedativi o ipnotici – tra cui l'alcool – si prevede un effetto sedativo e soporifero rafforzato. Esempi di sostanze: Oppiacei/oppioidi (usati come analgesici, sedativi della tosse o per terapia sostitutiva), neurolettici, altre benzodiazepine utilizzate come ansiolitici o ipnotici, barbiturici, propofol, ketamina, etomidato, antidepressivi sedativi, antistaminici, nonché antipertensivi ad azione centrale. Midazolam riduce la concentrazione minima alveolare degli anestetici per inalazione.
Possono insorgere effetti collaterali rafforzati, come la sedazione e la depressione cardiorespiratoria, anche in caso di assunzione concomitante di midazolam con antidepressivi ad azione centrale, incluso l'alcool. Pertanto, dovrebbe essere eseguito un adeguato monitoraggio delle funzioni vitali. Dopo la somministrazione di midazolam, si dovrebbe evitare l’alcool (si veda “Sovradosaggio”).
È stato dimostrato che l'anestesia spinale può rafforzare l'effetto sedativo di midazolam somministrato per via endovenosa. La dose di midazolam deve pertanto essere ridotta in questi casi. In caso di somministrazione intramuscolare di lidocaina o bupivacaina, si riduce la dose di midazolam somministrato per via endovenosa richiesta per la sedazione.
I medicamenti che aumentano l'attenzione e la funzione di memoria, come ad esempio la fisostigmina, hanno soppresso l'effetto soporifero di midazolam. In modo analogo, 250 mg di caffeina hanno provocato una parziale soppressione dell'effetto sedativo di midazolam.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Vi sono chiare prove di rischi per il feto umano legati alla somministrazione di benzodiazepine durante la gravidanza.
Midazolam non dovrebbe pertanto essere usato durante la gravidanza, a meno che non sia assolutamente necessario.
È necessario usare particolare cautela se le benzodiazepine vengono usate verso la fine della gravidanza e durante il parto, in quanto possono essere causate frequenza cardiaca irregolare e ipotensione nel feto e nel neonato eventualmente scarsa suzione, depressione respiratoria, diminuzione dell'attività, riduzione del tono muscolare (“floppy infant syndrome”) così come sintomi da astinenza e ipotermia.
Oggi, vi è il sospetto di un aumento del rischio di malformazioni congenite correlate all'uso di benzodiazepine durante il primo trimestre di gravidanza.
Allattamento
Midazolam passa in piccole quantità nel latte materno. Alle madri che allattano deve essere consigliato di non allattare al seno nelle 24 ore successive alla somministrazione di midazolam.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine
Sedazione, amnesia, carenza di concentrazione e funzione muscolare compromessa hanno un effetto negativo sulla capacità di guidare e usare macchinari. Prima della somministrazione di midazolam, il paziente deve essere avvisato che non potrà guidare veicoli né utilizzare macchinari fino alla completa scomparsa dell'effetto del medicamento, tuttavia per almeno 12 ore dopo l’ultima iniezione. Il medico dovrebbe decidere quando il paziente potrà riprendere tali attività.
Un deficit di sonno o il consumo di alcool possono aumentare la probabilità di una minore vigilanza (si veda “Interazioni”).
Effetti indesiderati
Dopo un'iniezione di midazolam, è stata segnalata molto raramente l'insorgenza dei seguenti effetti collaterali.
Disturbi del sistema immunitario
Reazioni generali di ipersensibilità (reazioni cutanee, reazioni cardiovascolari, broncospasmi), angioedema, shock anafilattico.
Disturbi psichiatrici
Confusione, disorientamento, fluttuazioni dell'umore o delle emozioni, riduzione dell’attenzione, affaticamento. Sono state occasionalmente riportate alterazioni della libido.
Reazioni paradossali come irrequietezza, agitazione, irritabilità, movimenti involontari (come movimenti tonici/clonici e contrazioni muscolari), iperattività, nervosismo, ostilità, esplosioni di rabbia, aggressività, ansia, incubi, sogni anomali, allucinazioni, psicosi, comportamento inappropriato e altri effetti negativi del comportamento, eccitazione e attacchi parossistici sono stati particolarmente segnalati nei bambini e negli anziani.
Dipendenza
L'uso di midazolam – anche con posologie terapeutiche – può portare alla dipendenza fisica. Dopo una prolungata somministrazione endovenosa, soprattutto dopo una brusca sospensione del preparato, possono insorgere sintomi da astinenza, tra cui convulsioni da astinenza.
Nel caso di politossicodipendenti, sono stati segnalati casi di abuso.
Patologie del sistema nervoso
Sedazione prolungata, diminuzione dell’attenzione, cefalea, vertigini, atassia, sedazione postoperatoria, amnesia anterograda, la cui durata è direttamente dipendente dalla dose somministrata. L'amnesia anterograda può essere ancora presente dopo la fine dell’intervento e in singoli casi è stata riportata un’amnesia di lunga durata.
Nei neonati e nei neonati prematuri sono stati riportati spasmi.
Patologie cardiache
Arresto cardiaco, bradicardia.
In rari casi, sono insorti effetti collaterali cardiorespiratori gravi. Tra questi, arresto cardiaco, ipotensione, bradicardia, ed effetti vasodilatatori. La probabilità di eventi potenzialmente letali è aumentata negli adulti di età superiore a 60 anni e nelle persone con insufficienza respiratoria preesistente o funzione cardiaca ridotta, in particolare se l'iniezione viene eseguita troppo rapidamente oppure se viene somministrata una dose elevata (si veda “Avvertenze e misure precauzionali”).
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Effetti collaterali cardiorespiratori gravi sono insorti in rari casi. Questi comprendevano, depressione respiratoria, apnea, arresto respiratorio, dispnea e laringospasmo. Eventi potenzialmente letali insorgono più negli adulti oltre i 60 anni e nei pazienti con precedenti danni respiratori nonché nei pazienti con insufficienza cardiaca, in particolare se l'iniezione viene eseguita troppo rapidamente oppure se viene somministrata una dose elevata (si veda “Avvertenze e misure precauzionali”). Singhiozzo.
Patologie gastrointestinali
Nausea, vomito, stipsi, secchezza delle fauci.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Eruzione cutanea, orticaria, prurito.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Eritema e dolore al sito di iniezione, tromboflebite, trombosi.
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Nei pazienti che ricevono benzodiazepine, sono state più frequentemente riportate cadute e fratture. Il rischio aumenta con l'uso concomitante o assunzione di sedativi (comprese le bevande alcoliche) nonché nei pazienti anziani.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Sintomi
Le benzodiazepine in genere causano stordimento, atassia, disartria e nistagmo. Un’overdose di midazolam rappresenta raramente un pericolo mortale se il medicamento è assunto da solo, ma può eventualmente portare ad areflessia, apnea, ipotensione, depressione cardiorespiratoria e in rari casi al coma. Qualora insorgesse il coma, esso dura generalmente poche ore, ma nei pazienti anziani può prolungarsi ed essere ciclico. Gli effetti di depressione respiratoria delle benzodiazepine sono più gravi nei pazienti con malattie alle vie respiratorie.
Le benzodiazepine rafforzano l’effetto di altre sostanze depressive centrali, incluso l'alcool.
Trattamento
Monitorare le funzioni vitali del paziente e avviare misure di supporto se indicato dalla condizione clinica del paziente. In particolare, i pazienti possono richiedere un trattamento sintomatico di effetti sul sistema nervoso centrale o cardiorespiratori.
In caso di assunzione orale, dovrebbe essere evitato un ulteriore assorbimento utilizzando metodi adeguati, per esempio mediante trattamento con carbone attivo entro 1-2 ore. In caso di utilizzo di carbone attivo, le vie respiratorie dei pazienti con sonnolenza devono essere protette. In caso di intossicazioni miste, la lavanda gastrica è da considerarsi, ma non come misura di routine.
In caso di grave depressione del sistema nervoso centrale, deve essere preso in considerazione l'uso di Anexate® (principio attivo flumazenil), un antagonista della benzodiazepina. Questo deve essere somministrato solo sotto stretto monitoraggio. Poiché ha una breve emivita (circa 1 ora), i pazienti che ricevono flumazenil devono essere monitorati quando l'effetto svanisce. Il flumazenil deve essere utilizzato con estrema cautela insieme a medicamenti che abbassano la soglia convulsiva (ad esempio, gli antidepressivi triciclici). Per ulteriori informazioni sul corretto utilizzo di questo medicamento, consultare l’informazione professionale per Anexate® (flumazenil).
Proprietà/effetti
Codice ATC
N05CD08.
Meccanismo d'azione/farmacodinamica
Midazolam ha effetti ipnotici e sedativi caratterizzati da rapida insorgenza e breve durata. Inoltre, ha un effetto ansiolitico, anticonvulsivante e miorilassante. Midazolam compromette la funzione psicomotoria dopo dose singola o multipla, ma causa anche lievi alterazioni emodinamiche.
Gli effetti centrali delle benzodiazepine sono mediati attraverso un rinforzo della neurotrasmissione GABAergica alle sinapsi inibitorie. In presenza di benzodiazepine, l'affinità del recettore GABA per il neurotrasmettitore è aumentato da una modulazione allosterica positiva, motivo per cui, a causa dell’aumento del rilascio di GABA, viene causato un aumento del flusso transmembranale postsinaptico di ioni cloruro.
Chimicamente, midazolam è un derivato del gruppo delle imidazo-benzodiazepine. Sebbene la base libera sia una sostanza lipofila con bassa solubilità in acqua, il midazolam può formare sali idrosolubili con acidi, grazie all'azoto con azione basica nella posizione 2 del sistema ad anello delle imidazo-benzodiazepine. Questo e la rapida conversione metabolica sono i motivi della rapida insorgenza e della breve durata dell’effetto. A causa della sua bassa tossicità, midazolam ha un vasto ambito terapeutico.
Dopo la somministrazione intramuscolare o endovenosa, insorge un’amnesia anterograda di breve durata (il paziente non ricorda gli eventi che si sono verificati durante l’effetto più intenso del medicamento).
Efficacia clinica
Studi clinici nei pazienti documentano le indicazioni riportate al paragrafo “Indicazioni/possibilità d’impiego”, dopo somministrazione endovenosa e rettale di midazolam.
Farmacocinetica
Assorbimento
Assorbimento dopo iniezione intramuscolare
L'assorbimento di midazolam dal tessuto muscolare è rapido e completo. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta entro 30 minuti. La biodisponibilità assoluta è superiore al 90%.
Assorbimento dopo somministrazione rettale
Dopo somministrazione rettale, midazolam viene rapidamente assorbito. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta dopo circa 30 minuti. La biodisponibilità assoluta è del 50% circa.
Distribuzione
Se midazolam viene iniettato per via endovenosa, la curva concentrazione plasmatica-tempo mostra una o due fasi distinte di distribuzione. Il volume di distribuzione allo stato stazionario (steady state) è 0,7-1,2 l/kg. Il midazolam è legato alle proteine plasmatiche per il 96-98%. Il legame avviene per la maggior parte con la proteina albumina. Vi è anche un passaggio lento e trascurabile nel liquor.
Nell'uomo, è stato dimostrato che il midazolam attraversa lentamente la barriera placentare ed entra nella circolazione fetale. Nell’arco di 30-60 minuti dopo la somministrazione di una dose orale di 15 mg, il rapporto tra la concentrazione sierica fetale (sangue del cordone ombelicale) e quella materna è stato 0,6-1,0. Nel neonato, l’emivita di eliminazione del midazolam e dei suoi metaboliti principali è di circa 6,3 ore. Nell’uomo, piccole quantità di midazolamsono state riscontrate anche nel latte materno. Il midazolam non è un substrato per trasportatori di principi attivi.
Metabolismo
Il midazolam viene di fatto interamente eliminato mediante biotrasformazione. Meno dell'1% della dose appare nell’urina come sostanza inalterata. Il midazolam è idrossilato dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP3A4 e CYP3A5. Il metabolita principale nell’urina e nel plasma è 1'-idrossimidazolam (anche noto come α-idrossimidazolam). La concentrazione plasmatica di 1'-idrossimidazolam è pari al 12% di quella della sostanza madre. Il tasso di estrazione da parte del fegato è stato stimato al 30-60%. L’α-idrossimidazolam è farmacologicamente attivo, ma contribuisce solo in misura minima (circa il 10%) agli effetti di midazolam somministrato per via endovenosa.
Eliminazione
Nei soggetti sani giovani l’emivita di eliminazione di midazolam è compresa tra 1,5 e 2,5 ore. L'emivita di eliminazione del metabolita è meno di 1 ora. Pertanto, dopo la somministrazione di midazolam le concentrazioni della sostanza madre e del metabolita principale diminuiscono in parallelo. La clearance plasmatica di midazolam rientra nell'intervallo di 300-500 ml/min. Il 60-80% della dose viene glucuronidato ed escreto nell’urina sotto forma di coniugato di 1'-idrossimidazolam. Meno dell'1% della dose somministrata viene rinvenuto come medicamento immodificato nell’urina. Se midazolam viene somministrato per infusione endovenosa, la sua cinetica di eliminazione non differisce da quella di un’iniezione in bolo. La somministrazione ripetuta di midazolam non induce gli enzimi farmaco-degradanti
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Pazienti anziani
Nelle persone di oltre 60 anni, l'emivita di eliminazione può essere fino a quattro volte più lunga.
Bambini
Il tasso di assorbimento rettale è simile nei bambini e negli adulti, ma la biodisponibilità è più bassa (5-18%). L'emivita di eliminazione (t½) dopo somministrazione iv e rettale, tuttavia, è più breve nei bambini di 3-10 anni rispetto agli adulti (1-1,5 ore). Questa differenza corrisponde ad una maggiore clearance metabolica nei bambini.
Neonati
Nei neonati prematuri e nei neonati, l'emivita di eliminazione è in media di 6-12 ore, probabilmente a causa dell'immaturità del fegato; la clearance è ridotta. Nei neonati con insufficienza epatica e renale legata ad asfissia, a causa di una clearance significativamente ridotta e fluttuante, vi è il rischio che si presentino concentrazioni sieriche di midazolam inaspettatamente elevate (si veda “Avvertenze e misure precauzionali”).
Pazienti obesi
L'emivita media nei pazienti obesi è più elevata rispetto ai non obesi (8,4 ore rispetto a 2,7). Ciò è dovuto – in base al peso corporeo totale – ad un volume di distribuzione maggiore di circa il 50%. L'eliminazione non è significativamente cambiata nei pazienti obesi rispetto ai non obesi.
Pazienti con ridotta funzionalità epatica
La clearance può essere ridotta nei pazienti con cirrosi, e l'emivita di eliminazione può essere prolungata rispetto ai soggetti sani (si veda “Avvertenze e misure precauzionali”).
Pazienti con insufficienza renale
La farmacocinetica del midazolam non legato non cambia nei pazienti con grave insufficienza renale. Il metabolita principale del midazolam, farmacologicamente poco efficace, 1'-idrossimidazolam-glucuronide, che viene escreto per via renale, si accumula nei pazienti con insufficienza renale grave. A causa di tale accumulo, viene provocata una sedazione più prolungata. Il midazolam dovrebbe pertanto essere somministrato con la dovuta cautela e la dose dovrebbe essere titolata fino al raggiungimento dell'effetto desiderato (si veda “Avvertenze e misure precauzionali” e “Uso nei gruppi a rischio – insufficienza renale”).
Pazienti gravemente malati
Nei pazienti gravemente malati, l'emivita di eliminazione di midazolam è prolungata.
Pazienti con insufficienza cardiaca
Nei pazienti con insufficienza cardiaca, l'emivita di eliminazione è più lunga rispetto ai volontari sani (si veda “Avvertenze e misure precauzionali”).
Dati preclinici
Potenziale mutageno e cancerogeno
In studi a lungo termine su topi e ratti, sono insorti tumori al fegato e alla tiroide. Secondo l'opinione prevalente, non è idonea una trasferibilità all'uomo dei risultati.
I risultati degli studi in vitro e in vivo sulla genotossicità mostrano che non sono previsti effetti mutageni, clastogenici o aneugenici nell'uso di midazolam.
Tossicità per la funzione riproduttiva
Come tutte le benzodiazepine, il midazolam attraversa la placenta.
Teratogenicità
Negli studi su ratti e topi, il midazolam non ha mostrato alcun segno di proprietà teratogene.
Vi sono indicazioni di disturbi comportamentali nella prole di madri esposte alle benzodiazepine.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Midazolam precipita in bicarbonato di sodio.
Il medicamento può essere mescolato esclusivamente con i medicamenti elencati al paragrafo “Istruzioni per l’uso e la manipolazione”.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Stabilità dopo la diluizione
Le soluzioni per infusione (si veda “Indicazioni per la manipolazione”) rimangono stabili fisicamente e chimicamente per 24 ore a temperatura ambiente. Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all’uso dovrebbe essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2 - 8°C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.
Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento
Conservare tra 15 e 30 °C. Conservare le fiale nell’imballaggio esterno per proteggere il contenuto dalla luce.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Compatibilità con soluzioni per infusione: La soluzione in fiale di Midazolam Accord può essere diluita con cloruro di sodio allo 0,9%, glucosio al 5% e al 10%, levulosio al 5%, soluzione di Ringer e soluzione di Hartmann, ovvero in un rapporto di miscelazione di 15 mg di midazolam per 100-1000 ml di soluzione per infusione. Queste soluzioni rimangono fisicamente e chimicamente stabili per 24 ore a temperatura ambiente (oppure per tre giorni a 5 °C).
La soluzione iniettabile di Midazolam Accord non deve essere diluita con destrano 70 al 6% in destrosio o miscelata con soluzioni alcaline per iniezione.
Le fiale di Midazolam Accord sono destinate esclusivamente al monouso. I residui non utilizzati devono essere eliminati.
Prima della somministrazione, la soluzione deve essere controllata visivamente. Può essere utilizzata solo una soluzione limpida, senza particelle.
Somministrazione rettale
Per la somministrazione rettale della soluzione in fiale, viene posto un applicatore di plastica (applicatore rettale) sull'estremità della siringa. Se il volume da somministrare è troppo piccolo, si può aggiungere acqua fino ad un volume totale di 10 ml.
Numero dell’omologazione
66718 (Swissmedic).
Confezioni
Midazolam Accord fiale da 5 mg: 10 x 5 ml. [B]
Midazolam Accord fiale da 5 mg: 10 x 1 ml. [B]
Midazolam Accord fiale da15 mg: 10 x 3 ml. [B]
Midazolam Accord fiale da 50 mg: 10 x 10 ml. [B]
Titolare dell’omologazione
Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.
Stato dell’informazione
Luglio 2018.