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Midazolam Accord^® Solution injectable

Composition

Principes actifs

Midazolam sous forme de chlorhydrate de midazolam.

Excipients

Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium (ajustement du pH), acide chlorhydrique (ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

Midazolam Accord 5 mg/1 ml contient 2 mg de sodium par ampoule.

Midazolam Accord 5 mg/5 ml contient 17,7 mg de sodium par ampoule.

Midazolam Accord 15 mg/3 ml contient 6 mg de sodium par ampoule.

Midazolam Accord 50 mg/10 ml contient 19,7 mg de sodium par ampoule.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable, solution pour perfusion, solution rectale.

Ampoules de 1 ml (5 mg de midazolam, correspondant à 5 mg/ml), de 3 ml (15 mg de midazolam, correspondant à 5 mg/ml), de 5 ml (5 mg de midazolam, correspondant à 1 mg/ml) et de 10 ml (50 mg de midazolam, correspondant à 5 mg/ml) contenant une solution limpide et stérile pour administration i.v., i.m. et rectale, prête à l’emploi.

Indications/Possibilités d’emploi

Adultes

·Sédation vigile avant une intervention diagnostique ou chirurgicale avec ou sans anesthésie locale (administration i.v.).

·Prémédication avant l’induction de l’anesthésie (voie i.m.).

·Induction et maintien de l’anesthésie. Comme moyen d'induction de l'anesthésie par inhalation ou en tant que composante sédative de l’anesthésie balancée, y compris lors d’anesthésie générale par voie intraveineuse (injection i.v., perfusion i.v.).

·Sédation de longue durée en unité de soins intensifs (injection i.v. en bolus ou perfusion continue).

Enfants

·Sédation vigile avant une intervention diagnostique ou chirurgicale avec ou sans anesthésie locale (administration i.v., i.m. ou rectale).

·Prémédication avant l’induction de l’anesthésie (administration i.m. ou surtout rectale).

·Ataralgésie en association avec la kétamine chez l’enfant (voie i.m.).

·Sédation de longue durée en unité de soins intensifs (injection i.v. en bolus ou perfusion continue).

Recommandations posologiques pour des tranches d’âge spécifiques: voir «Posologie/Mode d’emploi».

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

Le midazolam est un sédatif puissant qui nécessite une administration lente et une posologie individualisée.

La dose doit être adaptée à chaque cas. Une titration de la dose est impérativement recommandée afin de pouvoir induire en toute sécurité le degré de sédation souhaité en tenant compte des besoins cliniques, de l’état général, de l’âge et de la médication associée.

Chez les patients de plus de 60 ans, les patients se trouvant dans un état critique ou appartenant à un groupe à haut risque ainsi que chez les patients pédiatriques, la posologie doit être établie avec prudence en tenant soigneusement compte des particularités spécifiques de chaque patient.

L'injection par voie intraveineuse doit être effectuée lentement (environ 2,5 mg en dix secondes pour l’induction de l’anesthésie et 1 mg en 30 secondes pour la sédation vigile). L'effet intervient deux minutes environ après le début de l’injection. L’action maximale est atteinte au bout d’environ 5 à 10 minutes.

Les posologies standard sont répertoriées dans le tableau ci-dessous. Des détails supplémentaires sont donnés dans le texte figurant en dessous du tableau.

Tableau 1 Posologie standard

Sédation vigile

Midazolam Accord est administré par voie i.v. pour la sédation vigile avant une intervention diagnostique ou chirurgicale. La dose doit être adaptée individuellement et ajustée par titration; le médicament ne doit pas être administré en injection rapide ou en injection bolus unique. Le début de la sédation peut varier selon les individus en fonction de l’état général du patient et des conditions exactes d’administration (p. ex. vitesse d’administration, importance de la dose). Si nécessaire, des doses supplémentaires peuvent être administrées selon les besoins individuels.

Une prudence particulière est de rigueur dans l’indication «Sédation vigile» chez les patients présentant des troubles respiratoires; voir «Mises en garde et précautions».

Adultes

L’injection i.v. de Midazolam Accord doit être exécutée lentement – à une vitesse d’environ 1 mg en 30 secondes.

Chez les adultes de moins de 60 ans, la dose initiale est de 2 à 2,5 mg; celle-ci est administrée 5 à 10 minutes avant le début de l’intervention. Des doses supplémentaires de 1 mg peuvent être administrées en cas de besoin. Des doses totales moyennes de 3,5 à 7,5 mg sont généralement administrées. Une dose totale supérieure à 5,0 mg n’est en général pas nécessaire.

Chez les adultes de plus de 60 ans, les patients dans un état critique ou les patients à haut risque, la dose initiale doit être réduite à 0,5-1,0 mg et administrée 5 à 10 minutes avant le début de l’intervention. Des doses supplémentaires de 0,5 à 1 mg peuvent être administrées en cas de besoin. Comme l’action maximale peut éventuellement s’obtenir moins rapidement chez ces patients, les doses supplémentaires de Midazolam Accord doivent être titrées très lentement et soigneusement.

Une dose totale supérieure à 3,5 mg n’est en règle générale pas nécessaire.

Enfants

Administration i.v.

Midazolam Accord doit être administré avec une titration lente de la dose jusqu’à l’obtention de l’action clinique souhaitée. La dose initiale de Midazolam Accord doit être administrée en 2 à 3 minutes. Il est recommandé d’attendre ensuite 2 à 5 minutes supplémentaires afin de pouvoir évaluer précisément l’action sédative avant de commencer l’intervention ou d’administrer une nouvelle dose. Si une sédation supplémentaire s’avère nécessaire, poursuivre la titration de la dose par petits paliers jusqu’à obtenir le degré de sédation souhaité. Dans certaines conditions, les nourrissons et les enfants de moins de 5 ans nécessitent des doses nettement plus élevées que les enfants plus âgés ou les adolescents.

·Enfants âgés de moins de 6 mois: Chez les enfants de moins de 6 mois, le risque d’obstruction des voies respiratoires et d’hypoventilation est particulièrement élevé. C’est pourquoi l’utilisation de Midazolam Accord n’est pas recommandée pour la sédation vigile chez les enfants de moins de 6 mois, sauf si le bénéfice est supérieur aux risques. Dans de tels cas, une titration de la dose par petits paliers et une surveillance étroite sont indispensables jusqu'à l’obtention de l’action clinique.

·Enfants âgés de 6 mois à 5 ans: Dose initiale: 0,05 à 0,1 mg/kg. Une dose totale allant jusqu’à 0,6 mg/kg peut s’avérer nécessaire pour obtenir l’action souhaitée; la dose totale ne doit cependant pas excéder 6 mg. En cas d’administration de doses plus élevées, une sédation prolongée et un risque d’hypoventilation peuvent survenir (voir «Mises en garde et précautions»).

·Enfants âgés de 6 à 12 ans: Dose initiale: 0,025 à 0,05 mg/kg. Une dose totale allant jusqu’à 0,4 mg/kg (au maximum: 10 mg) peut s’avérer nécessaire. En cas d’administration de doses plus élevées, une sédation prolongée et un risque d’hypoventilation peuvent survenir (voir «Mises en garde et précautions»).

·Adolescents âgés de 13 à 16 ans: Posologie identique à celle des adultes.

Administration rectale (chez les enfants >6 mois)

La dose totale de Midazolam Accord se situe entre 0,3 et 0,5 mg/kg.

La dose totale doit être administrée en une fois; il faut éviter des administrations rectales répétées. L’utilisation chez les enfants de moins de 6 mois n’est pas recommandée, car on ne dispose que de données limitées pour ce groupe de patients.

Pour l’administration rectale de Midazolam Accord voir «Remarques particulières» et «Remarques concernant la manipulation».

Administration i.m. (enfants de 1 à 15 ans)

L’intervalle posologique recommandé se situe entre 0,05 et 0,15 mg/kg et l’administration doit se faire 5 à 10 minutes avant le début de l’intervention. Une dose totale supérieure à 10,0 mg n’est en général pas nécessaire. Cette voie d’administration ne doit être utilisée que dans des cas exceptionnels. Il faut préférer l’administration rectale car les injections i.m. peuvent être douloureuses.

L’administration de solutions de midazolam ayant une concentration supérieure à 1 mg/ml à des enfants d’un poids corporel inférieur à 15 kg n’est pas recommandée. Des concentrations plus élevées doivent être diluées à 1 mg/ml.

Prémédication avant l’induction de l’anesthésie

Une prémédication par Midazolam Accord, administrée juste avant l’intervention, provoque une sédation (avec somnolence et action anxiolytique) et diminue la capacité de mémorisation préopératoire. Midazolam Accord peut aussi être administré en association avec des anticholinergiques. Pour cette indication, Midazolam Accord doit être administré par voie i.v. ou i.m. (injection profonde dans une grande masse musculaire, 20 à 60 minutes avant l’induction de l’anesthésie) ou, chez l’enfant de préférence, par voie rectale (voir plus bas). Une surveillance étroite du patient est indispensable après l’administration car la réponse varie selon les individus et des symptômes de surdosage peuvent apparaître.

Adultes

Pour la sédation préopératoire et pour diminuer la mémorisation des événements préopératoires, la posologie recommandée chez l’adulte de moins de 60 ans de statut ASA I et II est de 1-2 mg par voie i.v. (administration répétée si nécessaire) ou de 0,07-0,1 mg/kg par voie i.m.

La dose doit être réduite et adaptée individuellement lorsque Midazolam Accord est administré à des adultes de plus de 60 ans ou à des patients dans un état critique ou à haut risque. La dose i.v. initiale recommandée est de 0,5 mg et doit être augmentée, en cas de besoin, par titration lente de la dose. Attendre ensuite 2 à 3 minutes pour pouvoir évaluer précisément l’action de l’augmentation de la dose. Une dose i.m. de 0,025-0,05 mg/kg est recommandée en l’absence d’administration simultanée de narcotiques. La dose habituelle est de 2-3 mg.

Enfants

Administration rectale (enfants >6 mois)

La dose totale de Midazolam Accord est généralement de 0,4 mg/kg (intervalle: 0,3-0,5 mg/kg) et doit être administrée 20 à 30 minutes avant l’induction de l’anesthésie.

Pour l’administration rectale de Midazolam Accord voir «Remarques particulières» et «Remarques concernant la manipulation».

L’utilisation chez les enfants de moins de 6 mois n’est pas recommandée, car on ne dispose que de données limitées pour ce groupe de patients.

Administration i.m. (enfants de 1 à 15 ans)

Les injections i.m. pouvant être douloureuses, cette voie d’administration ne doit être utilisée que dans des cas exceptionnels. Il faut préférer l’utilisation rectale. Des doses i.m. de Midazolam Accord comprises entre 0,08 et 0,2 mg/kg se sont toutefois avérées efficaces et sûres.

En proportion au poids corporel, de plus fortes doses sont nécessaires chez l’enfant de 1 à 15 ans par rapport à l’adulte. Il est recommandé d’administrer Midazolam Accord en injection profonde dans une grande masse musculaire 30 à 60 minutes avant l’induction de l’anesthésie.

L’administration de solutions de midazolam ayant une concentration supérieure à 1 mg/ml à des enfants d’un poids corporel inférieur à 15 kg n’est pas recommandée. Des concentrations plus élevées doivent être diluées à 1 mg/ml.

Induction de l’anesthésie

Adultes

Lorsque Midazolam Accord est utilisé avant l’administration d’autres anesthésiques pour induire une anesthésie, la réponse individuelle est variable. La dose doit être augmentée progressivement par titration jusqu’à l’obtention de l’action souhaitée en fonction de l’âge et de l’état clinique du patient. Lorsque Midazolam Accord est utilisé avant ou en association à d’autres médicaments i.v. ou inhalés pour induire une anesthésie, la posologie initiale des différents médicaments peut se trouver à un niveau beaucoup plus faible (parfois 25% de leur dose initiale habituelle suffit).

Le degré d’anesthésie souhaité est obtenu par augmentation progressive de la dose (titration). L’administration de la dose i.v. initiale de Midazolam Accord doit être lente et progressivement croissante. Chaque augmentation de la dose, qui ne doit pas dépasser 5 mg, doit être injectée en 20 à 30 secondes. Une pause de 2 minutes doit être observée entre les injections pour titrer la dose.

Adultes de moins de 60 ans

·Une dose de 0,2 mg/kg, administrée par voie i.v. en 20 à 30 secondes et suivie d’une pause de 2 minutes pour évaluer l’action est en général suffisante.

·Chez les patients ne recevant pas de prémédication, de plus fortes doses peuvent s’avérer nécessaires (0,3-0,35 mg/kg); celles-ci sont administrées par voie i.v. en 20 à 30 secondes et sont suivies d’une pause de 2 minutes pour évaluer l’action. Si cela s’avère nécessaire pour achever l’induction de l’anesthésie, des augmentations de la dose d’environ 25% de la dose initiale peuvent être administrées chez les patients concernés. Pour achever l’induction de l’anesthésie, l’inhalation d’anesthésiques volatils fluides peut aussi être utilisée comme alternative. En cas de mauvaise réponse du patient, une dose totale allant jusqu’à 0,6 mg/kg peut être utilisée pour induire l’anesthésie; des doses aussi élevées peuvent toutefois retarder le réveil.

Adultes de plus de 60 ans et/ou patients dans un état critique ou à haut risque

·Chez les patients ne recevant pas de prémédication, la dose initiale la plus faible de 0,15-0,2 mg/kg est recommandée.

·Chez les patients recevant une prémédication, une dose de 0,05-0,15 mg/kg, administrée par voie i.v. en 20-30 secondes et suivie d’une pause de 2 minutes pour évaluer l’action est en général suffisante.

Enfants

L’utilisation de Midazolam Accord pour induire l’anesthésie est réservée aux adultes, car l’expérience chez l’enfant est très limitée.

Composante sédative de l’anesthésie balancée

Adultes

Utilisé comme composante sédative de l’anesthésie balancée, Midazolam Accord peut être administré sous forme d’une série de petites doses intermittentes (comprises entre 0,03 et 0,1 mg/kg) ou en perfusion i.v. continue (intervalle: 0,03-0,1 mg/kg/h), en général en association avec des analgésiques. La dose et l’intervalle posologique dépendent de la réponse individuelle du patient.

Chez l’adulte de plus de 60 ans ainsi que chez les patients dans un état critique et/ou à haut risque, de plus faibles doses d’entretien sont nécessaires.

Enfants

L’utilisation de Midazolam Accord comme composante sédative de l’anesthésie balancée est réservée à l’adulte car l’expérience chez l’enfant est très limitée.

Sédation en unité de soins intensifs

Le degré de sédation souhaité est obtenu par augmentation progressive de la dose de Midazolam Accord (titration de la dose). Selon les besoins cliniques, l’état général, l’âge et la médication associée, une perfusion continue ou l’administration intermittente d’injections en bolus sont ensuite effectuées (voir «Interactions»).

Adultes

L’administration de la dose i.v. initiale (0,03-0,3 mg/kg) doit être lente et progressivement croissante. Chaque augmentation de la dose de 1-2,5 mg doit être injectée en 20 à 30 secondes. Une pause de 2 minutes doit être observée entre les injections pour la titration de la dose.

La dose initiale doit être réduite voire supprimée chez les patients présentant une hypovolémie, une vasoconstriction ou une hypothermie.

Lorsque Midazolam Accord est associé à des analgésiques très puissants, il faut tout d’abord administrer ceux-ci afin de déjà évaluer leur action sédative. Le degré de sédation du patient peut ensuite être augmenté sans risque par titration de la dose de Midazolam Accord.

Dose i.v. d’entretien: La dose i.v. d’entretien peut se situer entre 0,03 et 0,2 mg/kg/h. La dose d’entretien doit être réduite chez les patients présentant une hypovolémie, une vasoconstriction ou une hypothermie. Si l’état du patient le permet, le degré de sédation doit être contrôlé régulièrement. En cas de sédation de longue durée, une perte d’effet nécessitant une augmentation de la dose peut survenir.

Enfants

L’administration de solutions de midazolam ayant une concentration supérieure à 1 mg/ml chez les nouveau-nés (prématurés ou nés à terme) ainsi que chez les enfants d’un poids corporel inférieur à 15 kg n’est pas recommandée. Des concentrations plus fortes doivent être diluées à 1 mg/ml.

Enfants de moins de 6 mois

Midazolam Accord doit être administré en perfusion i.v. continue.

·Prématurés avec un âge gestationnel <32 semaines: dose initiale: 0,03 mg/kg/h (0,5 µg/kg/min)

·Enfants entre un âge gestationnel >32 semaines et 6 mois: dose initiale: 0,06 mg/kg/h (1 µg/kg/min)

Il ne faut pas administrer de doses intraveineuses initiales. On peut au lieu de cela augmenter la vitesse de la perfusion pendant les premières heures jusqu’à ce que les concentrations plasmatiques thérapeutiques soient atteintes. La vitesse de perfusion doit être étroitement surveillée, en particulier après les 24 premières heures, pour garantir l’administration de la dose efficace la plus faible possible et pour maintenir le risque d’accumulation aussi faible que possible.

La fréquence respiratoire et la saturation en oxygène doivent être étroitement surveillées.

Enfants de plus de 6 mois

Chez les patients intubés et ventilés, une dose initiale de 0,05-0,2 mg/kg doit être administrée par voie i.v. lente en au moins 2 à 3 minutes pour obtenir l’effet souhaité. Midazolam Accord ne doit pas être administré par voie i.v. rapide. La dose initiale est suivie d’une perfusion i.v. continue de 0,06-0,12 mg/kg/h (1-2 µg/kg/min) de Midazolam Accord. La vitesse de la perfusion peut être augmentée ou diminuée selon les besoins (en général de 25% de la vitesse de perfusion initiale ou de la vitesse choisie immédiatement après); pour renforcer ou maintenir l’effet, des doses supplémentaires de Midazolam Accord peuvent être administrées par voie i.v.

Lorsqu’un traitement par perfusion de Midazolam Accord est instauré chez des patients présentant des troubles hémodynamiques, la dose initiale habituelle doit être instaurée en titrant la dose par petits paliers et le patient doit être surveillé quant aux fluctuations hémodynamiques (p.ex. survenue d’une hypotension). Ces patients présentent aussi un risque de dépression respiratoire provoquée par Midazolam Accord; c’est pourquoi il faut étroitement surveiller leur fréquence respiratoire et la saturation en oxygène.

Instructions spéciales pour le dosage

Insuffisance rénale

Chez les patients insuffisants rénaux sévères, midazolam peut provoquer une sédation plus prononcée et prolongée, s’accompagnant éventuellement d’une dépression respiratoire et circulatoire cliniquement significative. Midazolam doit donc être dosé très prudemment dans cette population de patients et la dose doit être augmentée progressivement jusqu’à l’obtention de l’effet souhaité. La probabilité d’effets indésirables est plus élevée chez les patients insuffisants rénaux sévères (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).

Tableau 2. Durée jusqu’au réveil (min) après la fin de la perfusion de midazolam*

* Réf.: M.P. Shelly, M.A. Sultan. A. Bodenham and G.R. Park., the intensive care unit, Addenbrooke’s Hospital, Cambridge CB2 2QQ, United Kingdom.

Insuffisance hépatique

En cas d’insuffisance hépatique, l’élimination du midazolam administré par voie i.v. est ralentie ce qui entraîne une augmentation de la demi-vie terminale. L’action clinique peut en être renforcée et prolongée. La dose de midazolam nécessaire pour obtenir l’action souhaitée doit éventuellement être réduite et les fonctions vitales doivent être étroitement surveillées. (Voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Contre-indications

Midazolam Accord ne doit pas être administré aux patients présentant une hypersensibilité aux benzodiazépines ou à l’un des excipients conformément à la composition.

Mises en garde et précautions

Les ampoules de Midazolam Accord ne doivent être utilisées que lorsque la possibilité de recourir à des techniques de réanimation adaptées à l’âge et à la taille du patient est garantie, étant donné que l’administration intraveineuse de Midazolam Accord peut compromettre la contractilité myocardique et entraîner une apnée. De graves événements cardio-respiratoires tels que dépression respiratoire, apnée, arrêt respiratoire et/ou cardiaque ont été observés dans de rares cas. La probabilité que surviennent de tels événements mettant en jeu le pronostic vital est accrue si le produit est injecté trop rapidement ou si une dose trop importante est administrée.

Les benzodiazépines ne sont pas recommandées pour le traitement primaire d’une psychose.

Si une sédation vigile doit être effectuée par un médecin non-anesthésiste, il est impérativement conseillé de consulter les directives actuelles concernant la pratique dans ce domaine.

Prémédication

Lors de l’utilisation du midazolam pour la prémédication, une surveillance étroite du patient est indispensable après l’administration car la réponse varie d’un individu à l’autre et des symptômes de surdosage peuvent apparaître.

Patients à haut risque

La prudence est particulièrement de rigueur lors de l'administration de Midazolam Accord à des patients faisant partie d'un groupe à haut risque:

·patients de plus de 60 ans;

·patients dans un état critique;

·patients présentant des troubles de la fonction de certains organes:

-troubles respiratoires;

-troubles de la fonction rénale;

-troubles de la fonction hépatique (les benzodiazépines peuvent déclencher ou aggraver une encéphalopathie hépatique);

-troubles de la fonction cardiaque.

Ces patients à haut risque doivent recevoir des doses plus faibles (voir «Posologie/Mode d’emploi») et rester constamment sous surveillance afin que d’éventuelles modifications de leurs fonctions vitales puissent être décelées le plus rapidement possible.

Critères pour la sortie des patients de l’hôpital

Les patients à qui l'on a administré Midazolam Accord par voie parentérale ne doivent quitter l'hôpital que trois heures au plus tôt après la dernière injection et être accompagnés. Il faut attirer leur attention sur le fait qu'ils ne doivent ni conduire ni utiliser de machines pendant au moins douze heures.

Accoutumance

Une certaine perte d’efficacité a été observée lors de l’utilisation de Midazolam Accord à titre de sédatif de longue durée en unité de soins intensifs (SI).

Symptômes de sevrage

Comme le risque de symptômes de sevrage est augmenté lors de l’arrêt brusque du traitement, en particulier après une sédation de longue durée de ≥2-3 jours, une réduction progressive de la dose est recommandée. Les symptômes de sevrage suivants peuvent survenir: céphalées, diarrhée, myalgies, anxiété extrême, tension, troubles du sommeil, agitation, confusion, irritabilité, fluctuations de l’humeur, hallucinations et convulsions. Dans les cas sévères, les symptômes suivants peuvent survenir: dépersonnalisation, sensation d’engourdissement et de fourmillements dans les extrémités, hypersensibilité à la lumière, au bruit et au contact physique.

Amnésie

Une amnésie antérograde peut déjà survenir aux doses thérapeutiques, le risque augmente avec la dose. Une amnésie prolongée peut poser problème chez des patients ambulatoires qui doivent rentrer chez eux après l’intervention.

Réactions paradoxales

Des réactions paradoxales telles qu’inquiétude, agitation, irritabilité, mouvements involontaires (par exemple convulsions tonico-cloniques et secousses musculaires), hyperactivité, animosité, idées délirantes, colère,agressivité, anxiété, cauchemars, hallucinations, psychoses, comportement inapproprié et autres effets indésirables comportementaux, excitation et actes de violence paroxysmiques, ont été rapportées en relation avec le midazolam. Ces réactions peuvent survenir après l’administration de fortes doses et/ou une injection rapide. Une faible susceptibilité à de telles réactions a été signalée chez les enfants et après de fortes doses i.v. chez les personnes âgées. Si cela est le cas, l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Modification de l’élimination du midazolam

L’élimination du midazolam peut être modifiée chez les patients recevant des médicaments inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4. La dose de midazolam doit éventuellement être adaptée en conséquence (voir «Interactions»).

L’élimination du midazolam peut en outre être retardée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique, un débit cardiaque faible ainsi que chez les nouveau-nés (voir «Pharmacocinétique» et «Cinétique pour certains groupes de patients»).

Apnée du sommeil

La solution injectable de midazolam ne doit être utilisée qu’avec une extrême prudence chez les patients souffrant d’un syndrome d’apnée du sommeil et ces patients doivent être régulièrement surveillés.

Enfants prématurés

En raison du risque accru d’apnée, une prudence extrême est de rigueur lors de la sédation d’enfants prématurés d’un âge gestationnel inférieur à 36 semaines qui ne sont pas intubés par voie endotrachéale. Il faut éviter toute injection rapide chez les enfants prématurés d’un âge gestationnel inférieur à 36 semaines. La fréquence respiratoire et la saturation en oxygène doivent être étroitement surveillées.

Enfants de moins de 6 mois

Chez les enfants de moins de 6 mois, le risque d’une obstruction des voies respiratoires et d’une hypoventilation est particulièrement élevé. Une titration de la dose par petits paliers jusqu’à obtention de l’action clinique ainsi qu’une surveillance étroite de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène sont donc indispensables (voir aussi le paragraphe «Enfants prématurés» ci-dessus).

Utilisation simultanée avec de l’alcool/des dépresseurs du SNC

Il faut éviter l’utilisation simultanée de Midazolam Accord et d’alcool et/ou de dépresseurs du SNC, en raison du risque d’accentuation de l’action clinique de Midazolam Accord, d’une sédation éventuellement sévère pouvant entraîner un coma ou le décès et d’une dépression respiratoire et/ou cardiovasculaire cliniquement significative (voir «Interactions»).

Antécédents d’abus d’alcool, de drogues ou de médicaments

Midazolam Accord ne doit pas être utilisé chez les patients dont l’anamnèse évoque un abus d’alcool ou de médicaments.

Autres

Comme avec toutes les substances exerçant une action dépressive centrale et/ou myorelaxante, une prudence particulière est de rigueur lorsque Midazolam Accord est administré à des patients atteints de myasthénie grave.

Dépendance

Une dépendance physique au midazolam peut survenir lors de l’utilisation de Midazolam Accord pour une sédation de longue durée. Le risque de dépendance augmente avec la dose et la durée du traitement et est également accru chez les patients ayant des antécédents d’abus d’alcool ou de médicaments.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ampoule, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Interactions médicamenteuses pharmacocinétiques

Le midazolam est presque exclusivement métabolisé par le cytochrome P450 3A (CYP3A4, CYP3A5). Les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques et, en conséquence, les effets pharmacodynamiques du midazolam. En dehors de la modulation de l’activité du CYP3A, aucun autre mécanisme susceptible de provoquer des interactions médicamenteuses pharmacocinétiques avec le midazolam n’a été démontré. Aucune modification de la pharmacocinétique d’autres médicaments provoquée par le midazolam n’est connue.

En cas de prise simultanée d’inhibiteurs du CYP3A, l’action clinique du midazolam peut être renforcée et prolongée, imposant l’utilisation d’une dose plus faible. Inversement, en cas d’association avec un inducteur du CYP3A, l’action du midazolam peut être affaiblie et raccourcie, imposant l’utilisation d’une dose plus élevée.

En cas d’induction du CYP3A et d’inhibition irréversible (inhibition dite liée au mécanisme), l’effet sur la pharmacocinétique du midazolam résultant de l’administration du modulateur du CYP3A peut persister pendant plusieurs jours, voire plusieurs semaines. Les médicaments susceptibles de provoquer une inhibition du CYP3A liée au mécanisme comprennent: médicaments antibactériens (p.ex. clarithromycine, érythromycine, isoniazide), médicaments antirétroviraux (p. ex. inhibiteurs de la protéase du VIH tels que le ritonavir (y compris inhibiteurs de la protéase potentialisés par le ritonavir et délavirdine), inhibiteurs des canaux calciques (p. ex. vérapamil, diltiazem), inhibiteurs de la tyrosine kinase (p .ex. imatinib, lapatinib, idélalisib) ou, raloxifène, un modulateur des récepteurs des estrogènes, ainsi que différents composants végétaux (p. ex. bergamottine). Contrairement aux autres substances provoquant une inhibition liée au mécanisme, l’utilisation d’éthinylestradiol en association au norgestrel ou au gestodène, utilisés pour la contraception orale, et au jus de pamplemousse (200 ml) n’a pas entraîné de modification cliniquement significative de l’exposition au midazolam.

L’intensité de l’inhibition ou de l’induction du CYP3A par des médicaments est très variable. L’antimycosique kétoconazole, un inhibiteur très puissant du CYP3A, a multiplié par cinq environ la concentration plasmatique du midazolam administré par voie i.v. Le tuberculostatique rifampicine est l’un des inducteurs du CYP3A les plus puissants et, lors d’une administration simultanée avec le midazolam, la concentration plasmatique du midazolam administré par voie i.v. a diminué d’environ 60%.

La voie d’administration du midazolam a également une influence sur l’intensité de la modification de sa pharmacocinétique liée à la modulation du CYP3A:

a.La modification de la concentration plasmatique devrait être plus faible lors d’une administration intraveineuse de midazolam que lors d’une prise orale, car la modulation du CYP3A ne se limite pas au foie, mais se produit aussi dans la paroi intestinale et a donc une incidence non seulement sur la clairance systémique mais aussi sur la biodisponibilité du midazolam administré par voie orale.

b.Il n’existe pas d’études portant sur les effets de la modulation du CYP3A sur la pharmacocinétique du midazolam administré par voie rectale ou intramusculaire. Comme le médicament court-circuite en partie le foie en cas d’utilisation rectale et comme l’expression du CYP3A est plus faible dans le colon que dans le tractus gastro-intestinal supérieur, on peut s’attendre à ce que la concentration plasmatique du midazolam soit plus faiblement modifiée par la modulation du CYP3A en cas d’administration rectale qu’en cas de prise orale. Comme le médicament parvient directement dans la circulation corporelle après injection intramusculaire, on peut s’attendre à ce que la modulation du CYP3A résulte en un effet correspondant à l’administration intraveineuse de midazolam.

c.En accord avec les principes pharmacocinétiques, les études cliniques ont montré qu’après administration d’une dose i.v. unique de midazolam, la modification de l’action clinique maximale secondaire à la modulation du CYP3A est plus faible tandis que la durée d’action peut être prolongée. Cependant, après une administration prolongée de midazolam, aussi bien l’intensité que la durée de l’action sont augmentées en présence d’une inhibition du CYP3A.

Les tableaux suivants fournissent des exemples cliniques d’interactions médicamenteuses pharmacocinétiques avec le midazolam après administration intraveineuse. Il est important de noter que chaque médicament possédant une action modulatrice du CYP3A in vitro ou in vivo peut en principe modifier la concentration plasmatique et ainsi l’action du midazolam. Les valeurs numériques indiquées représentent le rapport des paramètres mesurés en présence et en absence (témoin) du principe actif pour lequel existe l’interaction. Pour les cas où l’on ne dispose d’aucune information équivalente sur le midazolam administré par voie intraveineuse, les données provenant d’études cliniques portant sur les interactions médicamenteuses avec le midazolam administré par voie orale sont indiquées dans les différents tableaux. Comme mentionné ci-dessus, la modification de la concentration plasmatique devrait être plus faible avec le midazolam administré par voie i.v. qu’en cas de prise orale.

Médicaments inhibiteurs du CYP3A

Tableau 1: Interactions entre le midazolam administré par voie intraveineuse et des inhibiteurs du CYP3A

1’-OH: 1’-OH-midazolam; AUC: aire sous la courbe de concentration en fonction du temps; CL: clairance; C_max: concentration maximale; i.v.: intraveineux; mid: midazolam; t_1/2: demi-vie

^a Rapport des moyennes arithmétiques (±ET)

^d Rapport des moyennes géométriques (GMR; Geometric Mean Ratio) ou moyennes géométriques des moindres carrés (GLS; Geometric Least Square) (IC à 90%)

^c IC à 90%

^d IC à 95%

Autres informations provenant de l’utilisation du midazolam administré par voie orale

Inhibiteurs puissants du CYP3A

·Antibiotiques du groupe des macrolides: la télithromycine a multiplié la concentration plasmatique du midazolam administré par voie orale par 6.

·La néfazodone a multiplié la concentration plasmatique du midazolam administré par voie orale par 4,4 et sa demi-vie terminale par 1,6.

·Il est apparu que les inhibiteurs de la tyrosine kinase inhibent fortement le CYP3A4, aucune preuve n’ayant toutefois été apportée, que ce soit in vitro (imatinib, lapatinib) ou après administration orale in vivo (idélalisib) Après l’administration concomitante d’idélalisib, l’exposition au midazolam administré par voie orale était multipliée en moyenne par 5,4.

Inhibiteurs modérés du CYP3A

·Les effets de la roxithromycine sur la pharmacocinétique du midazolam sont plus faibles que ceux de l’érythromycine et de la clarithromycine. Après administration orale, la concentration plasmatique du midazolam a augmenté d’environ 50% tandis que l’érythromycine et la clarithromycine l’ont multiplié respectivement par 4,4 et 2,6. Le faible allongement de la demi-vie terminale du midazolam, d’environ 30%, indique que la roxithromycine devrait avoir un effet plutôt faible sur le midazolam administré par voie intraveineuse.

·Les antagonistes des récepteurs de la NK1 (aprépitant, nétupitant, casoprépitant) ont multiplié la concentration plasmatique du midazolam administré par voie orale par environ 2,5 à 3,5, de manière dose-dépendante, et la demi-vie terminale par environ 1,5 à 2.

·Le vérapamil a multiplié la concentration plasmatique du midazolam administré par voie orale par 3. La demi-vie terminale du midazolam a augmenté de 41%.

Inhibiteurs faibles du CYP3A

·La fluvoxamine a entraîné une légère augmentation de la concentration plasmatique du midazolam administré par voie orale (28%) et a multiplié par deux sa demi-vie terminale.

·Pour plusieurs médicaments et phytomédicaments, une faible interaction avec l’élimination du midazolam, s’accompagnant d’une modification concomitante de l’exposition, a été observée (multiplication par <2 de l’AUC) (bicalutamide, évérolimus, cyclosporine, siméprévir, propivérine, berbérine présente aussi dans le curcuma). Après administration i.v., une atténuation supplémentaire des faibles interactions est probable.

·La chlorzoxazone a diminué le rapport entre le métabolite généré par le CYP3A, le 1’-hydroxymidazolam (appelé aussi α-hydroxymidazolam), et le midazolam, ce qui indique que la chlorzoxazone a un effet inhibiteur sur le CYP3A.

Médicaments inducteurs du CYP3A

Tableau 2: Interactions entre le midazolam administré par voie intraveineuse et des inducteurs du CYP3A

1’-OH: 1’-OH-midazolam; AUC: aire sous la courbe de concentration en fonction du temps; CL: clairance; C_max: concentration maximale; i.v.: intraveineux; mid: midazolam; t_1/2: demi-vie

^a Rapport des moyennes arithmétiques (±ET)

^b Moyenne géométrique

^c Rapport des moyennes géométriques (GMR; Geometric Mean Ratio) ou moyennes géométriques des moindres carrés (GLS; Geometric Least Square) (IC à 90%)

^d IC à 90%

Autres informations provenant de l’utilisation du midazolam administré par voie orale

Inducteurs puissants du CYP3A: diminution de l’AUC du midazolam de ≥80%

·Carbamazépine / phénytoïne: des doses répétées de carbamazépine ou de phénytoïne ont provoqué une baisse de la concentration plasmatique de midazolam administré par voie orale allant jusqu’à 90% et une diminution de la demi-vie terminale d’environ 60%.

·La très forte induction du CYP3A4 observée après administration de mitotane ou d’enzalutamide, a entraîné une diminution importante et prolongée de la concentration de midazolam chez les patients cancéreux. L’AUC du midazolam administré par voie orale a été réduite à 5% et 14% de la valeur normale.

Inducteurs faibles du CYP3A: l’AUC du midazolam a diminué de ≥20% à < 50%.

·Le clobazam et l’éfavirenz sont des inducteurs faibles du métabolisme du midazolam et ils diminuent l’AUC du midazolam d’environ 30%. Il en résulte une multiplication par 4-5 du rapport entre le métabolite actif (α-hydroxymidazolam) et la substance mère, dont la pertinence clinique est encore inconnue.

·Le vémurafénib module les isoenzymes du CYP et inhibe légèrement le CYP3A4: l’administration répétée entraîne une diminution moyenne de l’exposition au midazolam administré par voie orale de 39% (jusqu’à 80% chez certaines personnes).

Phytomédicaments

·La quercétine (également présente dans le Gingko biloba) et Panax ginseng sont tous deux de faibles inducteurs enzymatiques et diminuent l’exposition au midazolam de 20-30% après l’administration par voie orale.

Déplacement aigu du site de liaison aux protéines plasmatiques

·Acide valproïque: une augmentation de la concentration de midazolam libre due à l’éviction de son site de liaison aux protéines plasmatiques par l’acide valproïque ne peut pas être exclue, mais la pertinence clinique d’une telle interaction est inconnue.

Interactions médicamenteuses pharmacodynamiques

En cas d’utilisation simultanée de midazolam et d’autres sédatifs ou hypnotiques (y compris l’alcool), il y a lieu de s’attendre à une action sédative ou hypnoinductrice renforcée. Exemples de substances: opiacés/opioïdes (utilisation comme analgésiques, antitussifs ou en traitement de substitution), neuroleptiques, autres benzodiazépines utilisées comme anxiolytiques ou hypnotiques, barbituriques, propofol, kétamine, étomidate, antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques et antihypertenseurs d’action centrale. Le midazolam diminue la concentration minimale alvéolaire des anesthésiques inhalés.

Une accentuation des effets indésirables, tels qu’une sédation et une dépression cardio-respiratoire peut également survenir en cas d’administration simultanée de midazolam et d’antidépresseurs d’action centrale, y compris l’alcool. C’est pourquoi une surveillance adéquate des fonctions vitales devra être effectuée. Il faut renoncer à toute prise d’alcool après l’administration de midazolam (voir «Surdosage»).

On a montré qu’une rachianesthésie peut renforcer l’action sédative du midazolam administré par voie i.v. La dose de midazolam doit donc être réduite dans de tels cas. La dose de midazolam administré par voie i.v. nécessaire à la sédation diminue lors de l’administration intramusculaire de lidocaïne ou de bupivacaïne.

Les médicaments renforçant l’attention et la mémoire, comme la physostigmine, suppriment l’effet hypnoinducteur du midazolam. De la même façon, 250 mg de caféine provoquent aussi une levée partielle de l’effet sédatif du midazolam.

Grossesse, Allaitement

Grossesse

Des indices clairs montrent qu’il existe, pour le fœtus humain, un risque lié à l’administration de benzodiazépines pendant la grossesse.

Midazolam Accord ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

La prudence est de rigueur lors de l’administration de benzodiazépines vers la fin de la grossesse et au moment de la naissance, étant donné que des irrégularités de la fréquence cardiaque et une hypotension peuvent se produire chez le fœtus, de même que, chez le nouveau-né, une envie moindre de téter, une dépression respiratoire, une baisse de l’activité, une diminution de la tonicité musculaire («floppy infant syndrome») ainsi que des symptômes de sevrage et une hypothermie peuvent survenir.

Un risque accru de malformations congénitales associé à l’utilisation de benzodiazépines pendant le premier trimestre de la grossesse est aujourd’hui suspecté.

Allaitement

Le midazolam passe en faible quantité dans le lait maternel. Il faut conseiller aux mères de ne pas allaiter pendant les 24 heures suivant l’administration du midazolam.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

La sédation, l’amnésie, les difficultés de concentration et la perturbation de la fonction musculaire ont des effets défavorables sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines. Avant d’administrer Midazolam Accord, il faut indiquer au patient de ne pas conduire de véhicules ni d’utiliser de machines jusqu’à la disparition complète de l’action du médicament, mais au moins pendant les 12 heures suivant la dernière injection. Le médecin doit décider quand le patient peut reprendre ces activités.

Une baisse de la vigilance est plus probable en cas de manque de sommeil ou de consommation d’alcool (voir «Interactions »).

Effets indésirables

Les effets indésirables ci-après ont été observés dans de très rares cas après l’injection du midazolam.

Affections du système immunitaire

Réactions d’hypersensibilité générales (réactions cutanées, réactions cardiovasculaires, bronchospasmes), angiœdème, choc anaphylactique.

Affections psychiatriques

Confusion mentale, désorientation, fluctuations de l’humeur et instabilité émotionnelle, réduction de l’attention, fatigue. Des modifications de la libido ont occasionnellement été rapportées.

Des réactions paradoxales telles qu’inquiétude, agitation, irritabilité, mouvements involontaires (tels que mouvements tonico-cloniques et secousses musculaires), hyperactivité, nervosité, animosité, accès de colère, agressivité, anxiété, cauchemars, rêves anormaux, hallucinations, psychoses, comportement inapproprié et autres effets indésirables comportementaux, excitation et actes de violence paroxysmiques ont été rapportées, en particulier chez les enfants et les personnes âgées.

Dépendance

Même à doses thérapeutiques, l’utilisation de Midazolam Accord peut entraîner une dépendance physique. Après une administration intraveineuse prolongée, des manifestations de sevrage, dont des convulsions par sevrage, peuvent apparaître après l’arrêt du médicament, en particulier si cet arrêt est brusque.

Des cas d’abus ont été rapportés chez des polytoxicomanes.

Affections du système nerveux

Sédation prolongée, diminution de l’attention, céphalées, vertiges, ataxie, sédation postopératoire, amnésie antérograde dont la durée dépend directement de la dose administrée. L’amnésie antérograde peut encore persister après la fin de l’intervention et une amnésie prolongée a été rapportée dans des cas isolés.

Des convulsions ont été rapportées chez le prématuré et le nouveau-né.

Affections cardiaques

Arrêt cardiaque, bradycardie.

Des effets indésirables cardio-respiratoires sévères sont survenus dans de rares cas. Ceux-ci ont compris: arrêt cardiaque, hypotension, bradycardie et effets vasodilatateurs. La probabilité d’événements menaçant le pronostic vital est accrue chez les adultes de plus de 60 ans et chez les personnes atteintes d’une insuffisance respiratoire ou cardiaque préexistante, surtout lorsque l’injection est trop rapide ou qu’une forte dose est administrée (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Des effets indésirables cardio-respiratoires sévères sont survenus dans de rares cas. Ceux-ci ont compris: dépression respiratoire, apnée, arrêt respiratoire, dyspnée et laryngospasme. Des événements menaçant le pronostic vital surviennent plutôt chez les adultes de plus de 60 ans, chez les patients ayant une pathologie respiratoire préexistante ainsi que chez les insuffisants cardiaques, surtout lorsque l’injection est trop rapide ou qu’une forte dose est administrée (voir «Mises en garde et précautions»). Hoquet.

Affections gastro-intestinales

Nausées, vomissements, constipation, sécheresse buccale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Eruptions cutanées, urticaire, prurit.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Erythème et douleurs au point d’injection, thrombophlébite, thromboses.

Lésions, intoxications et complications d'interventions

L’incidence des chutes et des fractures semble plus élevée chez les patients prenant des benzodiazépines. Le risque est augmenté chez les patients âgés et/ou en cas de prise concomitante de sédatifs (y compris les boissons alcooliques).

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Symptômes

Les benzodiazépines provoquent généralement obnubilation, ataxie, dysarthrie et nystagmus. Une dose excessive de Midazolam Accord menace rarement le pronostic vital si le médicament est pris seul, mais peut éventuellement entraîner aréflexie, apnées, hypotension, dépression cardio-respiratoire et dans de rares cas, coma. Si un coma survient, il dure en général quelques heures mais peut être prolongé et cyclique chez les patients âgés. Les effets dépresseurs respiratoires des benzodiazépines sont plus sévères chez les patients atteints d’affections respiratoires.

Les benzodiazépines renforcent l’action des dépresseurs du SNC, y compris l’alcool.

Traitement

Surveiller les fonctions vitales du patient et instaurer des mesures d’appoint si l’état clinique du patient le justifie. Il se peut en particulier que les patients nécessitent un traitement symptomatique des effets cardio-respiratoires et nerveux centraux.

En cas de prise orale, il faut éviter une poursuite de l’absorption par des méthodes appropriées telles qu’un traitement par le charbon actif à effectuer dans les 1 à 2 heures. En cas d’utilisation de charbon actif, il faut protéger les voies respiratoires des patients somnolents. Il faut envisager un lavage gastrique en cas d’intoxications mixtes, mais pas comme moyen de routine.

En cas de dépression nerveuse centrale sévère, il faut envisager l’utilisation d’Anexate^® (principe actif flumazénil), un antagoniste des benzodiazépines. Celui-ci ne doit être administré que sous une surveillance étroite. Comme sa demi-vie est courte (environ 1 heure), les patients recevant du flumazénil doivent être surveillés quand l’action diminue. Le flumazénil doit être utilisé avec une prudence extrême en conjonction avec des médicaments qui abaissent le seuil épileptogène (p.ex. antidépresseurs tricycliques). Pour de plus amples informations sur l’utilisation correcte de ce médicament, consulter l’information professionnelle au sujet d’Anexate^® (flumazénil).

Propriétés/Effets

Code ATC

N05CD08.

Mécanisme d’action/Pharmacodynamique

Le midazolam a des effets hypnotiques et sédatifs, caractérisés par leur apparition rapide et leur courte durée. Il exerce également un effet anxiolytique, anticonvulsivant et myorelaxant. Le midazolam altère les fonctions psychomotrices après une administration unique ou répétée, mais ne provoque que des modifications hémodynamiques minimes.

Les effets centraux des benzodiazépines sont médiés par une augmentation de la neurotransmission GABAergique au niveau de synapses inhibitrices. En présence de benzodiazépines, l’affinité du récepteur du GABA pour le neurotransmetteur est renforcée par une modulation allostérique positive, entraînant une augmentation du flux transmembranaire postsynaptique des ions chlore, due à l’augmentation de la libération de GABA.

Sur le plan chimique, le midazolam est un dérivé de la série des imidazo-benzodiazépines. Bien que la base libre soit une substance lipophile faiblement hydrosoluble, le midazolam peut, grâce à l'azote basique qui se trouve en position 2 du système cyclique de l'imidazo-benzodiazépine, former des sels hydrosolubles avec les acides. Ceci ainsi que la transformation métabolique rapide expliquent l’apparition rapide et la courte durée des effets. En raison de sa faible toxicité, le midazolam a une large marge thérapeutique.

Une amnésie antérograde de courte durée (le patient ne se souvient pas des événements qui surviennent pendant la phase d'action la plus intense du médicament) se manifeste après l'administration intramusculaire ou intraveineuse.

Efficacité clinique

Les études cliniques menées chez les patients attestent les indications de l’administration intraveineuse et rectale de Midazolam Accord mentionnées sous «Indications/Possibilités d’emploi».

Pharmacocinétique

Absorption

Absorption après injection intramusculaire

L'absorption du midazolam à partir du tissu musculaire est rapide et totale. La concentration plasmatique maximale est atteinte en l'espace de 30 minutes. La biodisponibilité absolue est supérieure à 90%.

Absorption après administration rectale

L’absorption du midazolam après administration rectale est rapide. La concentration plasmatique maximale est atteinte après 30 minutes environ. La biodisponibilité absolue est de 50% environ.

Distribution

Lorsque Midazolam Accord est administré par voie intraveineuse, la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps présente une ou deux phases marquées de distribution. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (steady state) est de 0,7-1,2 l/kg. Le midazolam est lié à 96-98% aux protéines plasmatiques, en majorité à l’albumine. Par ailleurs, la substance passe lentement mais en quantité négligeable dans le liquide céphalo-rachidien.

Il a été prouvé que, chez l’être humain, le midazolam passe lentement la barrière placentaire et qu’il parvient dans la circulation fœtale. Une demi-heure à une heure après la prise orale d’une dose de 15 mg, le rapport entre la concentration sérique fœtale (sang du cordon) et la concentration sérique chez la mère était de 0,6-1,0. La demi-vie d’élimination du midazolam et de ses principaux métabolites chez le nouveau-né est de 6,3 heures environ. Dans l’organisme humain, de faibles quantités de midazolam ont également été mises en évidence dans le lait maternel. Le midazolam n’est pas un substrat pour les transporteurs de principes actifs.

Métabolisme

Le midazolam est pratiquement entièrement éliminé par biotransformation. Moins de 1% de la dose apparaît dans l’urine sous forme de substance inchangée. Le midazolam est hydroxylé par les isoenzymes CYP3A4 et CYP3A5 du cytochrome P450. Le principal métabolite dans l’urine et dans le plasma est le 1’-hydroxymidazolam (appelé aussi α-hydroxymidazolam). La concentration plasmatique du 1’-hydroxymidazolam correspond à 12% de celle de la substance mère. Le taux d’extraction hépatique a été estimé à 30-60%. La demi-vie d’élimination du métabolite est inférieure à 1 heure. L’α-hydroxymidazolam est pharmacologiquement actif, mais sa contribution à l’effet du midazolam administré par voie intraveineuse est minime (10% environ).

Élimination

Chez le sujet sain, la demi-vie d'élimination du midazolam est comprise entre une heure et demie et deux heures et demie. La demi-vie d’élimination du métabolite est inférieure à 1 heure. Par conséquent, après l’administration du midazolam, les concentrations de la substance mère et du métabolite principal diminuent en parallèle. La clairance plasmatique du midazolam est de l'ordre de 300-500 ml/min. 60-80% de la dose sont éliminés dans les urines sous forme d’1-hydroxymidazolam glucuronoconjugué. Moins de 1% de la dose administrée est retrouvé dans les urines sous forme inchangée. Lorsque le midazolam est administré en perfusion i.v., sa cinétique d'élimination n'est pas différente de celle observée après injection en bolus. L’administration répétée de midazolam n’induit pas les enzymes du métabolisme des médicaments.

Cinétique pour certains groupes de patients

Patients âgés

Chez les personnes de plus de 60 ans, la demi-vie d’élimination peut être quadruplée.

Enfants

Chez l’enfant, le taux d’absorption du midazolam administré par voie rectale est semblable à celui chez l’adulte mais la biodisponibilité est plus faible (5-18%). En revanche, la demi-vie d’élimination (t_½) après administrations i.v. et rectale chez l’enfant de 3-10 ans est plus courte que chez l’adulte (1-1,5 h). Cette différence correspond à une clairance métabolique accrue chez l’enfant.

Nouveau-nés

Chez le prématuré et le nouveau-né, la demi-vie d’élimination est de 6-12 heures en moyenne, vraisemblablement par suite de l’immaturité du foie; la clairance est diminuée. Les nouveau-nés présentant une insuffisance hépatique et rénale liée à une asphyxie présentent un risque de concentrations sériques de midazolam exceptionnellement élevées, dues à une clairance significativement réduite et variable (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients présentant un excès pondéral

La demi-vie moyenne est plus élevée chez les patients présentant un excès pondéral que chez ceux de poids normal (8,4 contre 2,7 heures). Ceci est dû à un volume de distribution rapporté au poids corporel total plus élevé d’environ 50%. L’élimination n’est pas significativement modifiée chez les patients présentant un excès pondéral par rapport à ceux de poids normal.

Insuffisants hépatiques

La clairance peut être réduite chez le patient cirrhotique et la demi-vie d’élimination peut être plus longue que chez le sujet sain (voir «Mises en garde et précautions»).

Insuffisants rénaux

La pharmacocinétique du midazolam libre n’est pas modifiée chez les patients insuffisants rénaux sévères. Le principal métabolite pharmacologiquement peu actif du midazolam, le 1’-hydroxymidazolam glucuronide, qui est éliminé par les reins, s’accumule chez les patients insuffisants rénaux sévères. Cette accumulation provoque une sédation prolongée. Le midazolam devra donc être utilisé avec une grande prudence et la dose devra être augmentée progressivement jusqu’à l’obtention de l’action souhaitée (voir «Mises en garde et précautions» et «Utilisation chez les groupes à haut risque – Insuffisance rénale»).

Patients gravement malades

Chez les patients gravement malades, la demi-vie d’élimination du midazolam est prolongée.

Insuffisants cardiaques

Chez l’insuffisant cardiaque, la demi-vie d’élimination est plus longue que chez le sujet sain (voir «Mises en garde et précautions»).

Données précliniques

Potentiel mutagène et cancérogène

Dans le cadre d’études à long terme chez la souris et le rat, des tumeurs du foie et de la thyroïde ont été observées. De l’avis général, il n’est toutefois pas possible d’extrapoler ces données à l’être humain.

Les résultats des études de génotoxicité in vitro et in vivo montrent qu’il ne faut pas s’attendre à des effets mutagènes, clastogènes ou aneugènes lors de l’utilisation du midazolam.

Toxicologie de la reproduction

Comme toutes les benzodiazépines, le midazolam passe la barrière placentaire.

Tératogénicité

Lors d’études chez le rat et la souris, aucun indice de propriétés tératogènes du midazolam n’a été relevé.

En revanche, des signes de troubles comportementaux ont été constatés chez la descendance de femelles exposées à des benzodiazépines.

Remarques particulières

Incompatibilités

Le midazolam précipite dans une solution de bicarbonate de sodium.

Ce médicament ne peut être mélangé qu’aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.

Stabilité après la dilution

Les solutions pour perfusion (voir «Remarques concernant la manipulation») demeurent physiquement et chimiquement stables pendant 24 heures à température ambiante. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l’emploi devrait être utilisée immédiatement après la dilution. Si cela n’est pas possible, le délai d’utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l’utilisateur mais, de manière générale, l’entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la dilution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à 15-30°C, dans le carton d'origine à l’abri de la lumière.

Tenir hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Compatibilité avec les solutions pour perfusion

La solution de Midazolam Accord peut être diluée dans du chlorure de sodium à 0,9%, du glucose à 5% et à 10%, du lévulose à 5%, dans une solution de Ringer et dans une solution de Hartmann dans une proportion de 15 mg de midazolam pour 100-1000 ml de solution pour perfusion. Ces solutions restent physiquement et chimiquement stables pendant 24 heures à température ambiante.

La solution de Midazolam Accord ne doit pas être diluée avec du dextran 70 à 6% dans du dextrose, ni être mélangée à des solutions injectables alcalines.

Les ampoules Midazolam Accord sont à usage unique. Eliminer tout reste non utilisé.

Contrôler visuellement la solution avant son utilisation. N’utiliser qu’une solution limpide dépourvue de toute particule.

Administration rectale

Pour l’administration rectale de la solution des ampoules, un applicateur en plastique (applicateur rectal) est placé à l’extrémité de la seringue. Si le volume à administrer est trop faible, il est possible d’ajouter de l’eau jusqu’à ce que l’on obtienne un volume total de 10 ml.

Numéro d’autorisation

66718 (Swissmedic).

Présentation

Midazolam Accord 5 mg ampoules: 10 x 5 ml. [B]

Midazolam Accord 5 mg ampoules: 10 x 1 ml. [B]

Midazolam Accord 15 mg ampoules: 10 x 3 ml. [B]

Midazolam Accord 50 mg ampoules: 10 x 10 ml. [B]

Titulaire de l’autorisation

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Mise à jour de l’information

Juillet 2018.