AIPS - Einzelabfrage

Midazolam Accord^® Injektionslösung

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Midazolam als Midazolamhydrochlorid.

Hilfsstoffe

Natriumchlorid, Natriumhydroxid (pH-Einstellung), Salzsäure (pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.

Midazolam Accord 5 mg/1 ml enthält 2 mg Natrium pro Ampulle.

Midazolam Accord 5 mg/5 ml enthält 17,7 mg Natrium pro Ampulle.

Midazolam Accord 15 mg/3 ml enthält 6 mg Natrium pro Ampulle.

Midazolam Accord 50 mg/10 ml enthält 19,7 mg Natrium pro Ampulle.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung, Infusionslösung, Rektallösung.

Ampullen zu 1 ml (5 mg Midazolam, entsprechend 5 mg/ml), 3 ml (15 mg Midazolam, entsprechend 5 mg/ml), 5 ml (5 mg Midazolam, entsprechend 1 mg/ml) und 10 ml (50 mg Midazolam, entsprechend 5 mg/ml) mit klarer steriler Lösung zur i.v., i.m. und rektalen Anwendung, spritzfertig.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Erwachsene

·Basissedation bei erhaltenem Bewusstsein vor diagnostischen oder chirurgischen Eingriffen mit oder ohne Lokalanästhesie (i.v. Verabreichung).

·Prämedikation vor der Narkoseeinleitung (i.m. Verabreichung).

·Einleitung und Aufrechterhaltung der Narkose. Als Induktionsmittel bei Inhalationsnarkosen oder als sedierende Komponente bei Kombinationsnarkosen, einschliesslich der totalen intravenösen Anästhesie (i.v. Injektion, i.v. Infusion).

·Langzeitsedation auf der Intensivpflegestation (i.v. Bolusinjektion oder Dauertropfinfusion).

Kinder

·Basissedation bei erhaltenem Bewusstsein vor diagnostischen oder chirurgischen Eingriffen mit oder ohne Lokalanästhesie (i.v., i.m. und rektale Verabreichung).

·Prämedikation vor der Narkoseeinleitung (i.m. oder vor allem rektale Verabreichung).

·Ataranalgesie in Kombination mit Ketamin bei Kindern (i.m. Verabreichung).

·Langzeitsedation auf der Intensivpflegestation (i.v. Bolusinjektion oder Dauertropfinfusion).

Dosierungsempfehlungen für spezifische Altersbereiche siehe «Dosierung/Anwendung».

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Midazolam ist ein potentes Sedativum, welches eine langsame Verabreichung und eine individualisierte Dosierung erfordert.

Die Dosis sollte individuell angepasst werden. Eine Dosistitration wird dringend empfohlen, damit der gewünschte Sedierungsgrad sicher und unter Berücksichtigung der klinischen Erfordernisse, des Allgemeinzustands, des Alters und der Begleitmedikation herbeigeführt werden kann.

Bei Patienten über 60 Jahren, Patienten die sich in kritischem Zustand befinden oder einer Risikogruppe angehören, sowie bei pädiatrischen Patienten ist vorsichtig und unter besonderer Berücksichtigung der speziellen Gegebenheiten des jeweiligen Patienten zu dosieren.

Bei der intravenösen Anwendung ist langsam (etwa 2.5 mg in zehn Sekunden zur Narkoseeinleitung und 1 mg in 30 Sekunden zur Basissedation) zu injizieren. Die Wirkung tritt etwa zwei Minuten nach Injektionsbeginn ein. Die maximale Wirkung wird nach ca. 5 bis 10 Minuten erreicht.

Die Standarddosierungen sind in der untenstehenden Tabelle aufgeführt. Zusätzliche Einzelheiten sind im Text unter der Tabelle enthalten.

Tabelle 1 Standarddosierung

Sedation bei erhaltenem Bewusstsein

Für die Basissedation bei erhaltenem Bewusstsein vor diagnostischen oder chirurgischen Eingriffen wird Midazolam i.v. verabreicht. Die Dosis muss individuell angepasst und durch Titration eingestellt werden; das Präparat sollte nicht mittels rascher oder Einzelbolusinjektion verabreicht werden. Der Beginn der Sedation kann in Abhängigkeit des Allgemeinzustands des Patienten und der genauen Verabreichungsbedingungen (z.B. Verabreichungsgeschwindigkeit, Höhe der Dosis) individuell variieren. Falls erforderlich, können weitere Dosen nach individuellem Bedarf verabreicht werden.

Besondere Vorsicht ist bei der Indikation «Sedation bei erhaltenem Bewusstsein» bei Patienten mit Atemwegsstörungen geboten; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Erwachsene

Die i.v. Injektion von Midazolam sollte langsam – mit einer Geschwindigkeit von zirka 1 mg über 30 Sekunden – erfolgen.

Für Erwachsene unter 60 Jahren beträgt die Initialdosis 2 bis 2,5 mg; diese wird 5-10 Minuten vor Beginn des Eingriffs verabreicht. Weitere Dosen zu 1 mg können bei Bedarf verabreicht werden. Im Allgemeinen werden durchschnittliche Gesamtdosen von 3,5 bis 7,5 mg verabreicht. Eine Gesamtdosis von mehr als 5,0 mg ist in der Regel nicht erforderlich.

Bei Erwachsenen über 60 Jahren, Patienten in kritischem Zustand sowie Risikopatienten muss die Initialdosis auf 0,5-1,0 mg reduziert und 5-10 Minuten vor Beginn des Eingriffs verabreicht werden. Weitere Dosen zu 0,5-1 mg können bei Bedarf verabreicht werden. Da die maximale Wirkung bei diesen Patienten unter Umständen weniger rasch erreicht wird, sollten zusätzliche Gaben von Midazolam sehr langsam und sorgfältig titriert werden.

Eine Gesamtdosis von mehr als 3,5 mg ist in der Regel nicht erforderlich.

Kinder

i.v. Verabreichung

Midazolam sollte mittels langsamer Dosistitration verabreicht werden, bis die gewünschte klinische Wirkung erreicht ist. Die Initialdosis von Midazolam sollte über 2 bis 3 Minuten verabreicht werden. Es wird empfohlen, anschliessend weitere 2 bis 5 Minuten zuzuwarten, um die sedierende Wirkung genau einschätzen zu können, bevor mit dem Eingriff begonnen oder eine weitere Dosis verabreicht wird. Falls eine weitergehende Sedation erforderlich ist, die Dosistitration in kleinen Schritten weiterführen, bis sich der gewünschte Sedierungsgrad einstellt. Säuglinge und Kleinkinder unter 5 Jahren benötigen unter Umständen wesentlich höhere Dosen als ältere Kinder oder Jugendliche.

·Kinder im Alter von unter 6 Monaten: Bei Kindern von weniger als 6 Monaten ist die Gefahr einer Verlegung der Atemwege und einer Hypoventilation besonders gross. Aus diesem Grund wird die Anwendung von Midazolam zur Sedation bei erhaltenem Bewusstsein bei Kindern unter 6 Monaten nicht empfohlen, sofern der Nutzen die Risiken nicht überwiegt. In solchen Fällen ist eine Dosistitration in kleinen Schritten bis zum Erreichen der klinischen Wirkung sowie eine engmaschige Überwachung unerlässlich.

·Kinder im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren: Initialdosis: 0,05 bis 0,1 mg/kg. Eine Gesamtdosis von bis zu 0,6 mg/kg kann notwendig sein, um die gewünschte Wirkung zu erzielen; die Gesamtdosis sollte jedoch 6 mg nicht übersteigen. Bei Verabreichung höherer Dosen kann eine verlängerte Sedation und die Gefahr einer Hypoventilation eintreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

·Kinder im Alter von 6-12 Jahren: Initialdosis: 0,025 bis 0,05 mg/kg. Eine Gesamtdosis von bis zu 0,4 mg/kg (Maximum: 10 mg) kann erforderlich sein. Bei Verabreichung höherer Dosen kann eine verlängerte Sedation und die Gefahr einer Hypoventilation eintreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

·Jugendliche im Alter von 13–16 Jahren: Dosierung wie bei Erwachsenen.

Rektale Verabreichung (bei Kindern >6 Monaten)

Die Gesamtdosis von Midazolam bewegt sich zwischen 0,3 und 0,5 mg/kg.

Die Gesamtdosis sollte in einer einzigen Gabe verabreicht werden; wiederholte rektale Verabreichungen sind zu vermeiden. Die Anwendung bei Kindern unter 6 Monaten wird nicht empfohlen, da für diese Patientengruppe nur beschränkte Daten vorliegen.

Für die rektale Verabreichung von Midazolam siehe «Sonstige Hinweise», «Hinweise für die Handhabung».

i.m. Verabreichung (Kinder von 1–15 Jahren)

Der empfohlene Dosierungsbereich liegt zwischen 0,05 und 0,15 mg/kg, und die Verabreichung sollte 5-10 Minuten vor Beginn des Eingriffs erfolgen. Eine Gesamtdosis von mehr als 10,0 mg ist in der Regel nicht erforderlich. Dieser Applikationsweg sollte nur in Ausnahmefällen benutzt werden. Die rektale Verabreichung ist zu bevorzugen, da i.m. Injektionen schmerzhaft sein können.

Es wird nicht empfohlen, Lösungen von Midazolam mit einer Konzentration von mehr als 1 mg/ml an Kinder mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg zu verabreichen. Höhere Konzentrationen sind auf 1 mg/ml zu verdünnen.

Prämedikation vor der Narkoseeinleitung

Eine kurz vor dem Eingriff verabreichte Prämedikation mit Midazolam bewirkt eine Sedation (mit Somnolenz und angstlösender Wirkung) und schränkt das präoperative Erinnerungsvermögen ein. Midazolam kann auch in Kombination mit Anticholinergika verabreicht werden. Für diese Indikation sollte Midazolam i.v. oder i.m. (tiefe Injektion in eine grosse Muskelmasse 20-60 Minuten vor der Narkoseeinleitung) oder – bei Kindern vorzugsweise – rektal verabreicht werden (siehe unten). Eine genaue Beobachtung des Patienten nach der Verabreichung ist unerlässlich, da das Ansprechen interindividuell variiert und Symptome einer Überdosierung auftreten können.

Erwachsene

Für die präoperative Sedierung und zur Verminderung des Erinnerungsvermögens an präoperative Ereignisse beträgt die empfohlene Dosierung für Erwachsene unter 60 Jahren mit ASA-Status I und II 1-2 mg i.v. (bei Bedarf wiederholte Verabreichung) oder 0,07-0,1 mg/kg i.m.

Die Dosis ist zu reduzieren und individuell anzupassen, wenn Midazolam an Erwachsene über 60 Jahren sowie an Patienten in kritischem Zustand oder mit erhöhtem Risiko verabreicht wird. Die empfohlene i.v. Initialdosis beträgt 0,5 mg und sollte nach Bedarf durch langsame Dosistitration erhöht werden. Anschliessend 2-3 Minuten warten, um die Wirkung der jeweiligen Dosiserhöhung genau abschätzen zu können. Eine i.m. Dosis von 0,025-0,05 mg/kg wird empfohlen, falls nicht gleichzeitig Narkotika verabreicht werden. Die übliche Dosis beträgt 2-3 mg.

Kinder

Rektale Verabreichung (Kinder >6 Monaten)

Die Gesamtdosis von Midazolam beträgt im Allgemeinen 0,4 mg/kg (Bereich: 0,3-0,5 mg/kg) und sollte 20-30 Minuten vor der Narkoseeinleitung verabreicht werden.

Für die rektale Verabreichung von Midazolam siehe «Sonstige Hinweise», «Hinweise für die Handhabung».

Die Anwendung bei Kindern unter 6 Monaten wird nicht empfohlen, da für diese Patientengruppe nur beschränkte Daten vorliegen.

i.m. Verabreichung (Kinder von 1-15 Jahren)

Da i.m. Injektionen schmerzhaft sein können, sollte dieser Applikationsweg nur in Ausnahmefällen benutzt werden. Die rektale Anwendung ist zu bevorzugen. Allerdings haben sich i.m. Dosen von Midazolam im Bereich von 0,08-0,2 mg/kg als wirksam und sicher erwiesen.

Bei Kindern von 1-15 Jahren sind im Verhältnis zum Körpergewicht höhere Dosen erforderlich als bei Erwachsenen. Es wird empfohlen, Midazolam 30-60 Minuten vor der Narkoseeinleitung durch tiefe Injektion in eine grosse Muskelmasse zu verabreichen.

Es wird nicht empfohlen, Lösungen von Midazolam mit einer Konzentration von mehr als 1 mg/ml an Kinder mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg zu verabreichen. Höhere Konzentrationen sind auf 1 mg/ml zu verdünnen.

Narkoseeinleitung

Erwachsene

Wird Midazolam vor der Verabreichung anderer Anästhetika zur Narkoseeinleitung verwendet, ist das individuelle Ansprechen unterschiedlich. Die Dosis sollte durch Titration stufenweise erhöht werden, bis die gewünschte Wirkung in Abhängigkeit des Alters und klinischen Zustands des Patienten erreicht ist. Wird Midazolam vor oder in Kombination mit anderen i.v. oder Inhalationspräparaten für die Narkoseeinleitung verwendet, kann die Initialdosis der einzelnen Präparate wesentlich tiefer angesetzt werden (manchmal reichen 25% ihrer üblichen Initialdosis aus).

Der gewünschte Anästhesiegrad wird durch schrittweise Dosiserhöhung (Titration) erreicht. Die i.v. Initialdosis von Midazolam sollte langsam und stufenweise ansteigend verabreicht werden. Die einzelne Dosissteigerung von nicht mehr als 5 mg sollte über einen Zeitraum von 20-30 Sekunden injiziert werden. Zwischen den Injektionen zur Dosistitration sollte eine Pause von 2 Minuten eingelegt werden.

Erwachsene unter 60 Jahren

·Eine Dosis von 0,2 mg/kg, über 20–30 Sekunden i.v. verabreicht und gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung, reicht im Allgemeinen aus.

·Bei Patienten, die keine Prämedikation erhalten, können höhere Dosen erforderlich sein (0,3-0,35 mg/kg); diese werden über 20-30 Sekunden i.v. verabreicht, gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung. Falls für den Abschluss der Narkoseeinleitung erforderlich, können Dosissteigerungen von zirka 25% der Initialdosis für den betreffenden Patienten appliziert werden. Zum Abschluss der Narkoseeinleitung können stattdessen auch flüchtige Inhalationsanästhetika in flüssiger Form verwendet werden. Bei schlechtem Ansprechen des Patienten kann eine Gesamtdosis von bis zu 0,6 mg/kg für die Narkoseeinleitung verwendet werden; allerdings können solche höheren Dosen das Erwachen verzögern.

Erwachsene über 60 Jahren und/oder Patienten in kritischem Zustand oder mit erhöhtem Risiko

·Bei Patienten, die keine Prämedikation erhalten, wird die niedrigste Initialdosis von 0,15-0,2 mg/kg empfohlen.

·Bei Patienten, die eine Prämedikation erhalten, ist eine Dosis von 0,05-0,15 mg/kg, über 20-30 Sekunden i.v. verabreicht und gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung, im Allgemeinen ausreichend.

Kinder

Die Anwendung von Midazolam zur Narkoseeinleitung ist auf Erwachsene beschränkt, da die Erfahrungen bei Kindern sehr beschränkt sind.

Sedierende Komponente bei Kombinationsnarkosen

Erwachsene

Als sedierende Komponente bei Kombinationsnarkosen kann Midazolam in Form weiterer kleiner, intermittierender Dosen (im Bereich zwischen 0,03 und 0,1 mg/kg) oder als i.v. Dauertropfinfusion (Bereich: 0,03-0,1 mg/kg/h) – in der Regel in Kombination mit Analgetika – verabreicht werden. Die Dosis und das Dosierungsintervall hängen vom individuellen Ansprechen des Patienten ab.

Bei Erwachsenen über 60 Jahren sowie bei Patienten in kritischem Zustand und/oder mit erhöhtem Risiko sind geringere Erhaltungsdosen erforderlich.

Kinder

Die Anwendung von Midazolam als sedierende Komponente bei Kombinationsnarkosen ist auf Erwachsene beschränkt, da die Erfahrungen bei Kindern sehr beschränkt sind.

Sedation auf der Intensivpflegestation

Der gewünschte Sedierungsgrad wird durch schrittweise Erhöhung der Dosis von Midazolam (Dosistitration) erreicht. Je nach klinischem Bedarf, Allgemeinzustand, Alter und Begleitmedikation folgt anschliessend eine Dauertropfinfusion oder die intermittierende Verabreichung einer Bolusinjektion (siehe «Interaktionen»).

Erwachsene

Die i.v. Initialdosis (0,03-0,3 mg/kg) sollte langsam und stufenweise ansteigend verabreicht werden. Die einzelne Dosissteigerung von 1-2,5 mg sollte über einen Zeitraum von 20-30 Sekunden injiziert werden. Zwischen den Injektionen zur Dosistitration sollte eine Pause von 2 Minuten eingelegt werden.

Patienten, bei denen eine Hypovolämie, Vasokonstriktion oder Hypothermie vorliegt, sollte eine reduzierte bzw. keine Initialdosis verabreicht werden.

Wird Midazolam mit hoch wirksamen Analgetika kombiniert, sollten diese zuerst verabreicht werden, damit ersichtlich wird, in welchem Masse diese selber sedierend wirken. Der Sedierungsgrad des Patienten kann anschliessend durch Dosistitration von Midazolam risikolos erhöht werden.

i.v. Erhaltungsdosis: Die i.v. Erhaltungsdosis kann im Bereich zwischen 0,03 und 0,2 mg/kg/h liegen. Patienten, bei denen eine Hypovolämie, Vasokonstriktion oder Hypothermie vorliegt, sollte eine reduzierte Erhaltungsdosis verabreicht werden. Falls der Zustand des Patienten es zulässt, sollte der Sedierungsgrad regelmässig überprüft werden. Bei der Langzeitsedation kann ein Wirkungsverlust eintreten, der eine Erhöhung der Dosis erforderlich machen kann.

Kinder

Bei neugeborenen Kindern (Früh- oder Termingeborene) sowie bei Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg wird nicht empfohlen, Lösungen von Midazolam mit einer Konzentration von mehr als 1 mg/ml zu verabreichen. Höhere Konzentrationen sind auf 1 mg/ml zu verdünnen.

Kinder bis zum Alter von 6 Monaten

Midazolam sollte als i.v. Dauertropfinfusion verabreicht werden.

·Frühgeborene mit einem Schwangerschaftsalter ≤32 Wochen: Anfangsdosis: 0,03 mg/kg/h (0,5 µg/kg/min).

·Kinder zwischen einem Schwangerschaftsalter >32 Wochen bis 6 Monate: Anfangsdosis: 0,06 mg/kg/h (1 µg/kg/min).

Es sollten keine intravenösen Initialdosen verabreicht werden. Stattdessen kann die Infusionsgeschwindigkeit während der ersten Stunden erhöht werden, bis sich therapeutische Plasmaspiegel einstellen. Die Infusionsgeschwindigkeit sollte engmaschig überwacht werden – insbesondere nach den ersten 24 Stunden –, um sicherzustellen, dass die niedrigstmögliche wirksame Dosis verabreicht und das Risiko einer Kumulation so gering wie möglich gehalten wird.

Die Atemfrequenz und die Sauerstoffsättigung müssen sorgfältig überwacht werden.

Kinder ab dem Alter von 6 Monaten

Bei intubierten und beatmeten Patienten sollte eine Initialdosis von 0,05-0,2 mg/kg über mindestens 2-3 Minuten langsam i.v. verabreicht werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen. Midazolam darf nicht rasch i.v. verabreicht werden. Auf die Initialdosis folgt eine i.v. Dauertropfinfusion von 0,06-0,12 mg/kg/h (1-2 µg/kg/min) Midazolam. Die Infusionsgeschwindigkeit kann bei Bedarf erhöht oder verringert werden (im Allgemeinen um 25% der anfänglichen oder im Anschluss daran gewählten Infusionsgeschwindigkeit); zur Verstärkung oder Aufrechterhaltung der Wirkung können auch zusätzliche Dosen Midazolam i.v. verabreicht werden.

Wird bei Patienten mit hämodynamischen Störungen eine Infusionsbehandlung mit Midazolam eingeleitet, sollte die übliche Initialdosis mittels Dosistitration in kleinen Schritten aufgebaut und der Patient auf hämodynamische Schwankungen hin überwacht werden (z.B. Auftreten von Hypotonie). Diese Patienten sind auch bezüglich einer durch Midazolam hervorgerufenen Atemdepression gefährdet; aus diesem Grund muss bei ihnen die Atemfrequenz und Sauerstoffsättigung engmaschig überwacht werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz kann Midazolam mit einer verstärkten und verlängerten Sedierung, eventuell einschliesslich einer klinisch relevanten Atem- und kardiovaskulären Depression, einhergehen. Bei dieser Patientenpopulation sollte Midazolam daher vorsichtig dosiert werden und die Dosis sollte bis zum Erreichen der gewünschten Wirkung titriert werden. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist die Wahrscheinlichkeit für Nebenwirkungen erhöht (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Tabelle 2 Dauer bis zum Erwachen (min) nach Beendigung der Infusion von Midazolam*

* Ref.: M.P. Shelly, M.A. Sultan. A. Bodenham and G.R. Park., the intensive care unit, Addenbrooke’s Hospital, Cambridge CB2 2QQ, United Kingdom.

Leberfunktionsstörungen

Bei Leberfunktionsstörungen ist die Elimination von i.v. verabreichtem Midazolam verlangsamt, wodurch es zu einer Erhöhung der terminalen Halbwertszeit kommt. Die klinische Wirkung kann dadurch verstärkt und verlängert werden. Die zur Erreichung der gewünschten Wirkung erforderliche Dosis von Midazolam muss eventuell reduziert werden, und die Vitalfunktionen sollten sorgfältig überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

Midazolam darf Patienten, die gegen Benzodiazepine oder einen der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung überempfindlich reagieren, nicht verabreicht werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Midazolam Ampullen dürfen nur verabreicht werden, wenn dem Alter und der Grösse des Patienten entsprechende Reanimationsmöglichkeiten vorhanden sind, da die intravenöse Verabreichung von Midazolam die Myokardkontraktilität beeinträchtigen und eine Apnoe verursachen kann. In seltenen Fällen kam es zu schwerwiegenden kardiorespiratorischen Ereignissen wie Atemdepression, Apnoe, Atemstillstand und/oder Herzstillstand. Die Wahrscheinlichkeit, dass solche lebensbedrohenden Ereignisse auftreten, ist erhöht, wenn die Injektion zu rasch gegeben oder eine zu grosse Dosis verabreicht wird.

Benzodiazepine werden nicht zur primären Behandlung einer Psychose empfohlen.

Falls eine Sedation bei erhaltenem Bewusstsein von einem Nicht-Anästhesisten vorgenommen werden soll, wird dringend empfohlen, die aktuellen Praxisrichtlinien zu konsultieren.

Prämedikation

Bei der Anwendung von Midazolam zur Prämedikation ist eine genaue Beobachtung des Patienten nach der Verabreichung unerlässlich, da das Ansprechen interindividuell variiert und Symptome einer Überdosierung auftreten können.

Risikopatienten

Besondere Vorsicht ist bei der Verabreichung von Midazolam an Patienten geboten, die einer Gruppe mit erhöhtem Risiko angehören:

·Über 60-jährige Patienten.

·Patienten in kritischem Zustand.

·Patienten mit Organfunktionsstörungen:

·Atemwegsstörungen.

-Nierenfunktionsstörungen.

-Leberfunktionsstörungen (Benzodiazepine können eine hepatische Enzephalopathie auslösen oder verstärken).

-Herzfunktionsstörungen.

Bei diesen Patienten mit höherem Risiko ist eine niedrigere Dosierung (siehe «Dosierung/Anwendung») sowie laufende Überwachung notwendig, um allfällige Veränderungen ihrer Vitalfunktionen frühzeitig zu erfassen.

Kriterien für die Entlassung von Patienten

Patienten, denen Midazolam parenteral verabreicht wird, sollten frühestens drei Stunden nach der letzten Injektion und in Begleitung einer Aufsichtsperson entlassen werden. Sie sind darauf aufmerksam zu machen, dass sie während mindestens zwölf Stunden kein Fahrzeug lenken und keine Maschine bedienen dürfen.

Toleranz

Bei der Verwendung von Midazolam als Langzeitsedativum auf Intensivpflegeabteilungen (IPS) wurde ein gewisser Wirkungsverlust beobachtet.

Entzugssymptome

Da das Risiko von Entzugssymptomen bei abruptem Absetzen der Behandlung – insbesondere nach einer Langzeitsedation von ≥2–3 Tagen – erhöht ist, wird eine allmähliche Dosisreduktion empfohlen. Folgende Entzugssymptome können auftreten: Kopfschmerzen, Durchfall, Muskelschmerzen, extreme Angst, Spannung, Schlafstörungen, Unruhe, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Stimmungsschwankungen, Halluzinationen und Krämpfe. In schweren Fällen können die folgenden Symptome auftreten: Depersonalisation, Taubheit und Kribbeln in den Extremitäten, Überempfindlichkeit gegenüber Licht, Lärm und physischem Kontakt.

Amnesie

Eine anterograde Amnesie kann bereits bei therapeutischer Dosierung auftreten, das Risiko steigt bei höherer Dosierung. Eine länger dauernde Amnesie kann bei ambulanten Patienten, die nach dem Eingriff nach Hause entlassen werden sollen, Probleme verursachen.

Paradoxe Reaktionen

Paradoxe Reaktionen wie Ruhelosigkeit, Agitiertheit, Reizbarkeit, unwillkürliche Bewegungen (zum Beispiel tonisch-klonische Krämpfe und Muskelzittern), Hyperaktivität, Feindseligkeit, Wahnvorstellungen, Wut, Aggressivität, Angst, Alpträume, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenes Verhalten und weitere verhaltensbezogene unerwünschte Wirkungen, paroxysmale Erregtheit und Tätlichkeiten sind im Zusammenhang mit Midazolam gemeldet worden. Diese Reaktionen können bei Verabreichung höherer Dosen und/oder nach rascher Injektion auftreten. Eine geringe Anfälligkeit für solche Reaktionen ist bei Kindern und nach höheren i.v. Dosen bei älteren Personen gemeldet worden. Sollte dies der Fall sein, ist ein Absetzen des Arzneimittels zu erwägen.

Veränderte Elimination von Midazolam

Die Elimination von Midazolam kann bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, welche als Hemmer oder Induktoren von CYP3A4 wirken, verändert sein. Die Dosis von Midazolam muss eventuell entsprechend angepasst werden (siehe «Interaktionen»).

Die Elimination von Midazolam kann ferner bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, niedrigem Herzminutenvolumen sowie bei Neugeborenen verzögert sein (siehe «Pharmakokinetik», «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Schlafapnoe

Die Midazolam-Injektionslösung sollte bei Patienten mit Schlafapnoe-Syndrom nur mit grösster Vorsicht angewendet werden und die Patienten sollten regelmässig überwacht werden.

Frühgeborene Kinder

Aufgrund der erhöhten Apnoegefahr ist bei der Sedierung frühgeborener Kinder, deren Schwangerschaftsalter weniger als 36 Wochen beträgt und die nicht endotracheal intubiert sind, äusserste Vorsicht geboten. Rasche Injektionen sind bei frühgeborenen Kindern, deren Schwangerschaftsalter unter 36 Wochen liegt, zu vermeiden. Die Atemfrequenz und die Sauerstoffsättigung müssen sorgfältig überwacht werden.

Pädiatrische Patienten im Alter von unter 6 Monaten

Bei pädiatrischen Patienten von weniger als 6 Monaten ist die Gefahr einer Verlegung der Atemwege und einer Hypoventilation besonders gross. Deshalb ist bei ihnen eine Dosistitration in kleinen Schritten bis zum Erreichen der klinischen Wirkung sowie eine engmaschige Überwachung der Atemfrequenz und der Sauerstoffsättigung unerlässlich (siehe auch obenstehenden Abschnitt «Frühgeborene Kinder»).

Gleichzeitige Verwendung mit Alkohol/ZNS-dämpfenden Substanzen

Die gleichzeitige Verwendung von Midazolam mit Alkohol und/oder ZNS-dämpfenden Substanzen ist zu vermeiden, da es zu einer Verstärkung der klinischen Wirkung von Midazolam wie möglicher schwerer Sedierung, welche zum Koma oder zum Tod führen kann, sowie klinisch bedeutender respiratorischer und/oder kardiovaskulärer Depression kommen könnte (siehe «Interaktionen»).

Anamnese eines Alkohol-, Drogen- oder Arzneimittelmissbrauchs

Midazolam sollte bei Patienten, deren Anamnese auf Alkohol- oder Arzneimittelmissbrauch hinweist, nicht eingesetzt werden.

Andere

Wie bei allen Substanzen mit zentral dämpfender und/oder muskelrelaxierender Wirkung, ist besondere Vorsicht geboten, wenn Midazolam Patienten mit Myasthenia gravis verabreicht wird.

Abhängigkeit

Bei der Anwendung von Midazolam zur Langzeitsedation kann es zu einer körperlichen Abhängigkeit von Midazolam kommen. Das Abhängigkeitsrisiko nimmt mit der Dosis und der Behandlungsdauer zu und ist ebenfalls erhöht bei Patienten mit bestehendem Alkohol- oder Arzneimittelmissbrauch in der Anamnese.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Ampulle, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen

Midazolam wird fast ausschliesslich durch das Cytochrom P450 3A (CYP3A4, CYP3A5) metabolisiert. CYP3A-Hemmer und -Induktoren können die Plasmakonzentrationen und folglich die pharmakodynamischen Effekte von Midazolam erhöhen oder verringern. Ausser der Modulation der CYP3A-Aktivität ist kein anderer Mechanismus nachgewiesen worden, der klinisch relevante pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen mit Midazolam verursachen kann. Eine Veränderung der Pharmakokinetik anderer Arzneimittel durch Midazolam ist nicht bekannt.

Bei gleichzeitiger Einnahme von CYP3A-Hemmern kann die klinische Wirkung von Midazolam verstärkt und verlängert werden, sodass eine niedrigere Dosis verwendet werden muss. Umgekehrt kann die Wirkung von Midazolam abgeschwächt und verkürzt sein, wenn die Anwendung in Kombination mit einem CYP3A-Induktor erfolgt; so dass eine höhere Dosis benötigt wird.

Im Falle einer CYP3A-Induktion und irreversiblen Hemmung (sogenannte «mechanismusbasierte Inhibition») kann die Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Midazolam nach Verabreichung des CYP3A-Modulators mehrere Tage bis mehrere Wochen lang bestehen bleiben. Zu den Arzneimitteln, die eine «mechanismusbasierte Inhibition» von CYP3A bewirken können, gehören antibakterielle Präparate (z.B. Clarithromycin, Erythromycin, Isoniazid), antiretrovirale Arzneimittel (z.B. HIV-Proteasehemmer wie z.B. Ritonavir einschliesslich Ritonavir-geboosteter Proteasehemmer und Delavirdin), Kalziumkanal-Blocker (z.B. Verapamil, Diltiazem), Tyrosinkinase-Hemmer (z.B. Imatinib, Lapatinib, Idelalisib); oder der Östrogenrezeptor-Modulator Raloxifen) sowie verschiedene pflanzliche Bestandteile (z.B. Bergamottin). Im Gegensatz zu den anderen Substanzen, die eine «mechanismusbasierte Inhibition» bewirken, führte die Anwendung von Ethinylestradiol in Kombination mit Norgestrel oder Gestoden, verwendet zur oralen Kontrazeption, und mit Grapefruitsaft (200 ml) nicht zu einer klinisch signifikanten Änderung der Exposition gegenüber Midazolam.

Die Intensität der CYP3A-Hemmung bzw. -Induktion durch Arzneimittel variiert stark. Das Antimykotikum Ketoconazol – ein sehr starker CYP3A-Hemmer – bewirkte eine Erhöhung der Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um zirka das Fünffache. Das Tuberkulostatikum Rifampicin gehört zu den stärksten CYP3A-Induktoren, und bei gleichzeitiger Verabreichung mit Midazolam nahm die Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um zirka 60% ab.

Der Verabreichungsweg von Midazolam hat ebenfalls einen Einfluss darauf, wie stark sich seine Pharmakokinetik aufgrund der CYP3A-Modulation verändert:

a.Die Veränderung der Plasmakonzentration sollte bei intravenöser Verabreichung von Midazolam geringer sein als bei oraler Gabe, da die CYP3A-Modulation nicht auf die Leber beschränkt ist, sondern auch in der Darmwand auftritt und folglich nicht nur die systemische Clearance, sondern auch die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Midazolam beeinflusst.

b.Es liegen keine Studien über die Auswirkungen der CYP3A-Modulation auf die Pharmakokinetik von rektal bzw. intramuskulär verabreichtem Midazolam vor. Da das Arzneimittel bei rektaler Anwendung die Leber teilweise umgeht und die CYP3A-Expression im Kolon geringer ist als im oberen Gastrointestinaltrakt, ist zu erwarten, dass die Veränderung der Plasmakonzentration von Midazolam infolge CYP3A-Modulation bei rektaler Applikation geringer ausfällt als bei oraler Verabreichung. Da das Arzneimittel nach intramuskulärer Injektion direkt in den Körperkreislauf gelangt, wird erwartet, dass sich die CYP3A-Modulation ähnlich auswirkt wie nach intravenöser Verabreichung von Midazolam.

c.In Übereinstimmung mit pharmakokinetischen Grundsätzen haben klinische Studien ergeben, dass nach Verabreichung einer i.v. Einzeldosis von Midazolam die Veränderung der maximalen klinischen Wirkung infolge CYP3A-Modulation geringer ausfällt, während die Wirkungsdauer verlängert sein kann. Nach länger dauernder Verabreichung von Midazolam sind jedoch bei Vorliegen einer CYP3A-Hemmung sowohl das Ausmass als auch die Dauer der Wirkung erhöht.

Die nachfolgenden Tabellen geben klinische Beispiele pharmakokinetischer Arzneimittelinteraktionen mit Midazolam nach intravenöser Verabreichung. Es ist wichtig zu beachten, dass jedes Arzneimittel, das eine CYP3A-modulierende Wirkung in vitro oder in vivo besitzt, grundsätzlich die Plasmakonzentration und damit die Wirkung von Midazolam verändern kann. Die angegebenen nummerischen Werte stellen das Verhältnis der in Anwesenheit und Abwesenheit (Kontrolle) des Wirkstoffs, mit dem die Wechselwirkung besteht, gemessenen Parameter dar. Die Angaben aus klinischen Arzneimittelinteraktionsstudien für oral verabreichtes Midazolam sind nach den einzelnen Tabellen aufgeführt, falls keine gleichwertige Information über i.v. gegebenes Midazolam verfügbar ist. Wie oben erwähnt, sollte die Veränderung der Plasmakonzentration bei i.v. verabreichtem Midazolam geringer ausfallen als bei oraler Gabe.

Arzneimittel, die eine CYP3A-Hemmung bewirken

Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen intravenös verabreichtem Midazolam und CYP3A-Inhibitoren

1’-OH: 1’-OH-Midazolam; AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CL: Clearance; C_max: maximale Konzentration; i.v.: intravenös; mid: Midazolam; t_1/2; Halbwertzeit

^a Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte (±SD)

^d Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR; Geometric Mean Ratio) oder geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (GLS; Geometric Least Square) (90%-KI)

^c 90%-KI

^d 95%-KI

Weitere Informationen aus der Anwendung oralen Midazolams

Starke CYP3A-Inhibitoren

·Makrolid-Antibiotika: Telithromycin erhöhte den Plasmaspiegel oral verabreichten Midazolams 6-fach.

·Nefazodon erhöhte die Plasmakonzentration oral verabreichten Midazolams 4,4-fach, bei einer 1,6-fachen Verlängerung der terminalen Halbwertzeit.

·Für Tyrosinkinase-Inhibitoren wurde gezeigt, dass sie CYP3A4 stark hemmen, wobei die Nachweise entweder in vitro (Imatinib, Lapatinib) oder nach oraler Gabe in vivo erfolgten (Idelalisib) Nach der gleichzeitigen Gabe von Idelalisib war die Exposition gegenüber oral verabreichtem Midazolam durchschnittlich 5,4-fach erhöht.

Mittelstarke CYP3A-Inhibitoren

·Die Auswirkungen von Roxithromycin auf die Pharmakokinetik von Midazolam sind geringer als die von Erythromycin und Clarithromycin. Nach der oralen Gabe war die Plasmakonzentration von Midazolam um etwa 50 % erhöht, im Vergleich zu einem 4,4-fachen durch Erythromycin verursachten Anstieg und einem 2,6-fachen Anstieg durch Clarithromycin. Die geringe Verlängerung der terminalen Halbwertzeit von Midazolam um etwa 30 % lässt einen eher geringen Effekt von Roxithromycin auf intravenös verabreichtes Midazolam erwarten].

·NK1-Rezeptor-Antagonisten (Aprepitant, Netupitant, Casoprepitant erhöhten die Plasmakonzentration oral verabreichten Midazolams dosisabhängig um etwa 2,5-fach bis 3,5-fach und verlängerten die terminale Halbwertzeit etwa 1,5-fach bis 2-fach.

·Verapamil erhöhte den Plasmaspiegel oral verabreichten Midazolams 3-fach. Die terminale Halbwertzeit von Midazolam verlängerte sich um 41 %.

Schwache CYP3A-Inhibitoren

·Fluvoxamin führte zu einem leichten Anstieg der Plasmakonzentration oral verabreichten Midazolams (28 %), während sich die terminale Halbwertzeit verdoppelte.

·Für eine Reihe von Arzneimitteln und pflanzlichen Medikamenten wurde eine schwache Wechselwirkung mit der Midazolam-Elimination bei gleichzeitiger Änderung der Exposition beobachtet (< 2-fache Änderung der AUC) (Bicalutamid, Everolimus, Cyclosporin, Simeprevir, Propiverin, Berberin, das sich auch in Gelbwurzel findet). Nach der i.v. Gabe ist eine weitere Dämpfung der schwachen Wechselwirkungen zu erwarten.

·Chlorzoxazon verringerte das Verhältnis des von CYP3A gebildeten Metaboliten 1’-Hydroxymidazolam (auch als α-Hydroxymidazolam bezeichnet) zu Midazolam, was auf eine CYP3A-hemmende Wirkung hinweist.

Arzneimittel, die eine CYP3A-Induktion bewirken

Tabelle 2: Wechselwirkungen zwischen intravenös verabreichtem Midazolam und Arzneimitteln, die CYP3A induzieren

1’-OH: 1’-OH-Midazolam; AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CL: Clearance; C_max: maximale Konzentration; i.v.: intravenös; mid: Midazolam; t_1/2; Halbwertzeit

^a Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte (±SD)

^b geometrisches Mittel

^c Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR; Geometric Mean Ratio) oder geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (GLS; Geometric Least Square) (90%-KI)

^d 90%-KI

Weitere Informationen aus der Anwendung oralen Midazolams

Starke CYP3A-Induktoren: AUC von Midazolam um ≥80 % verkleinert

·Carbamazepin / Phenytoin: Wiederholte Gaben von Carbamezepin oder Phenytoin führten zu einem Rückgang der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam um bis zu 90 % und zu einer Verkürzung der terminalen Halbwertzeit um etwa 60 %.

·Die sehr starke CYP3A4-Induktion, die sich nach Gabe von Mitotan oder Enzalutamid zeigt, führte bei Patienten mit Krebs zu einem ausgeprägten und lange anhaltenden Absinken des Midazolamspiegels. Die AUC oral verabreichten Midazolams war auf 5 % bzw. 14 % des normalen Werts abgesenkt.

Schwache CYP3A-Induktoren: Die AUC von Midazolam nahm um ≥20% bis < 50% ab.

·Clobazam und Efavirenz sind schwache Induktoren des Midazolam-Stoffwechsels und verkleinern die AUC von Midazolam um etwa 30%. Daraus ergibt sich eine 4-5-fache Zunahme des Verhältnisses des wirksamen Metaboliten (α-Hydroxy-Midazolam) zur Ausgangssubstanz, deren klinische Bedeutung jedoch nicht bekannt ist.

·Vemurafenib moduliert die CYP-Isozyme und hemmt CYP3A4 leicht: Die wiederholte Gabe führt zu einem mittleren Rückgang der Exposition gegenüber oralem Midazolam von 39% (bis zu 80% bei Einzelpersonen).

Pflanzliche Arzneimittel

·Quercetin (auch in Gingko biloba enthalten) und Panax ginseng wirken beide schwach enzyminduzierend und verringerten die Exposition gegenüber Midazolam nach dessen oraler Gabe um 20-30%.

Akute Proteinverdrängung

·Valproinsäure: Erhöhte Konzentration freien Midazolams aufgrund der Verdrängung von Plasmaprotein-Bindungsstellen durch Valproinsäure können nicht ausgeschlossen werden, wobei jedoch die klinische Bedeutung einer solchen Wechselwirkung nicht bekannt ist.

Pharmakodynamische Arzneimittelinteraktionen

Von der gleichzeitigen Anwendung von Midazolam mit anderen Sedativa oder Hypnotika – einschliesslich Alkohol – ist eine verstärkte sedierende bzw. schlafanstossende Wirkung zu erwarten. Beispiele von Substanzen: Opiate/Opioide (Anwendung als Analgetika, Antitussiva oder zur Substitutionstherapie), Neuroleptika, andere Benzodiazepine, die als Anxiolytika oder Hypnotika verwendet werden, Barbiturate, Propofol, Ketamin, Etomidat, sedierende Antidepressiva, Antihistaminika sowie zentral wirksame Antihypertensiva. Midazolam verringert die minimale alveoläre Konzentration von Inhalationsnarkotika.

Verstärkte Nebenwirkungen wie Sedierung, und kardiorespiratorische Depression sind auch bei gleichzeitiger Verabreichung von Midazolam mit zentral wirksamen Antidepressiva einschliesslich Alkohol möglich. Deshalb sollte eine adäquate Überwachung der Vitalfunktionen vorgenommen werden. Nach der Verabreichung von Midazolam sollte auf Alkohol verzichtet werden (siehe «Überdosierung»).

Es ist aufgezeigt worden, dass eine Spinalanästhesie die sedierende Wirkung von i.v. verabreichtem Midazolam verstärken kann. Die Dosis von Midazolam muss daher in solchen Fällen reduziert werden. Bei der intramuskulären Verabreichung von Lidocain oder Bupivacain verringert sich die zur Sedierung erforderliche Dosis von i.v. verabreichtem Midazolam.

Arzneimittel, welche die Aufmerksamkeit und die Gedächtnisfunktion verstärken, wie z.B. Physostigmin, hoben die schlafanstossende Wirkung von Midazolam auf. Analog bewirkten auch 250 mg Koffein eine partielle Aufhebung der sedierenden Wirkung von Midazolam.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt klare Hinweise für Risiken des menschlichen Fetus in Verbindung mit Benzodiazepin-Verabreichung während der Schwangerschaft.

Midazolam sollte deshalb in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn gegen Ende der Schwangerschaft und unter der Geburt Benzodiazepine verwendet werden, da es beim Fetus zu unregelmässiger Herzfrequenz und Hypotonie und beim Neugeborenen unter Umständen zu mangelhaftem Saugen, Atemdepression, verminderter Aktivität, herabgesetztem Muskeltonus («floppy-infant» Syndrom) sowie Entzugssymptomen und Hypothermie kommen kann.

Inzwischen wird ein erhöhtes Risiko für kongenitale Missbildungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Benzodiazepinen während des ersten Trimesters der Schwangerschaft vermutet.

Stillzeit

Midazolam tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über. Stillenden Müttern ist zu raten, nach der Verabreichung von Midazolam 24 Stunden lang nicht zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Sedation, Amnesie, Konzentrationsschwäche sowie beeinträchtige Muskelfunktion wirken sich nachteilig auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen aus. Vor der Verabreichung von Midazolam muss der Patient darauf hingewiesen werden, dass er bis zum vollständigen Abklingen der Wirkung des Arzneimittels, mindestens jedoch während 12 Stunden nach der letzten Injektion, weder Fahrzeuge lenken noch Maschinen bedienen darf. Der Arzt sollte entscheiden, wann der Patient diese Tätigkeiten wieder aufnehmen darf.

Bei Schlafdefizit oder Alkoholkonsum kann die Wahrscheinlichkeit für eine reduzierte Wachsamkeit erhöht sein (siehe «Interaktionen»).

Unerwünschte Wirkungen

Nach Injektion von Midazolam wurde sehr selten über das Auftreten der folgenden Nebenwirkungen berichtet.

Erkrankungen des Immunsystems

Allgemeine Überempfindlichkeitsreaktionen (Hautreaktionen, kardiovaskuläre Reaktionen, Bronchospasmen), Angioödem, anaphylaktischer Schock.

Psychiatrische Erkrankungen

Verwirrtheit, Desorientierung, Schwankungen der Stimmung bzw. der Emotionen, verminderte Aufmerksamkeit, Müdigkeit. Gelegentlich wurde über Veränderungen bei der Libido berichtet.

Paradoxe Reaktionen wie Ruhelosigkeit, Agitiertheit, Reizbarkeit, unwillkürliche Bewegungen (wie tonische/klonische Bewegungen und Muskelzucken), Hyperaktivität, Nervosität, Feindseligkeit, Wutausbrüche, Aggressivität, Angst, Alpträume, auffällige Träume, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenes Verhalten und weitere verhaltensbezogene unerwünschte Wirkungen, paroxysmale Erregung und Angriffe wurden besonders bei Kindern und älteren Personen berichtet.

Abhängigkeit

Die Verwendung von Midazolam - auch in therapeutischen Dosierungen - kann zu körperlicher Abhängigkeit führen. Nach längerer intravenöser Verabreichung können nach dem Absetzen, besonders nach abruptem Absetzen des Präparates, Entzugserscheinungen einschliesslich Entzugskrämpfe auftreten.

Bei mehrfach Drogenabhängigen wurde über Fälle von Missbrauch berichtet.

Erkrankungen des Nervensystems

Länger dauernde Sedierung, verminderte Aufmerksamkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Ataxie, postoperative Sedation, anterograde Amnesie, deren Dauer direkt von der verabreichten Dosis abhängt. Die anterograde Amnesie kann nach Beendigung des Eingriffes noch immer vorliegen und in einzelnen Fällen wurde über lange anhaltende Amnesie berichtet.

Bei Frühgeborenen und Neugeborenen wurde über Krämpfe berichtet.

Herzerkrankungen

Herzstillstand, Bradykardie.

In seltenen Fällen traten schwere kardiorespiratorische Nebenwirkungen auf. Diese umfassten Herzstillstand, Hypotonie, Bradykardie, und vasodilatatorische Wirkungen. Die Wahrscheinlichkeit für lebensbedrohliche Ereignisse ist bei Erwachsenen über 60 Jahren und Personen mit vorher bestehender Ateminsuffizienz oder eingeschränkter Herzfunktion erhöht, besonders, wenn die Injektion zu rasch erfolgt oder eine hohe Dosis verabreicht wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Schwere kardiorespiratorische Nebenwirkungen traten in seltenen Fällen auf. Diese umfassten Atemdepression, Apnoe, Atemstillstand, Dyspnoe und Laryngospasmus. Lebensbedrohliche Ereignisse treten eher bei Erwachsenen über 60 Jahren und respiratorisch vorgeschädigten Patienten sowie Patienten mit Herzinsuffizienz auf, besonders, wenn die Injektion zu rasch erfolgt oder eine hohe Dosis verabreicht wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Schluckauf.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Mundtrockenheit.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Erythem und Schmerzen an der Injektionsstelle, Thrombophlebitis, Thrombosen.

Verletzungen, Vergiftungen und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Bei Patienten, die Benzodiazepine erhalten, wurden vermehrt Stürze und Frakturen berichtet. Das Risiko ist bei gleichzeitiger Anwendung bzw. Einnahme von Sedativa (einschliesslich alkoholischer Getränke) sowie bei älteren Patienten erhöht.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Symptome

Benzodiazepine verursachen im Allgemeinen Benommenheit, Ataxie, Dysarthrie und Nystagmus. Eine Midazolam-Überdosis ist selten lebensbedrohlich, wenn das Arzneimittel alleine eingenommen wird, kann aber möglicherweise zu Areflexie, Apnoe, Hypotonie, kardiorespiratorischer Depression und in seltenen Fällen zum Koma führen. Falls ein Koma eintritt, dauert es in der Regel wenige Stunden, kann jedoch bei älteren Patienten verlängert und zyklisch sein. Die atemdepressiven Wirkungen von Benzodiazepinen sind bei Patienten mit Atemwegserkrankungen schwerwiegender.

Benzodiazepine verstärken die Wirkung anderer ZNS-dämpfender Substanzen einschliesslich Alkohol.

Behandlung

Die Vitalfunktionen des Patienten überwachen und unterstützende Massnahmen einleiten, falls durch den klinischen Zustand des Patienten angezeigt. Im Besonderen benötigen die Patienten möglicherweise eine symptomatische Behandlung der kardiorespiratorischen oder der zentralnervösen Wirkungen.

Bei oraler Einnahme sollte die weitere Resorption mittels geeigneter Methoden z.B. Behandlung mit Aktivkohle innerhalb von 1-2 Stunden vermieden werden. Bei Verwendung von Aktivkohle müssen die Atemwege von schläfrigen Patienten geschützt werden. Bei Mischintoxikationen ist eine Magenspülung in Betracht zu ziehen, jedoch nicht als Routinemassnahme.

Bei einer schwerwiegenden ZNS-Depression ist die Verwendung von Anexate^® (Wirkstoff Flumazenil), einem Benzodiazepinantagonist, in Betracht zu ziehen. Dieser sollte nur unter engmaschiger Überwachung verabreicht werden. Da es eine kurze Halbwertszeit (ca. 1 Stunde) besitzt, müssen Patienten, die Flumazenil erhalten, überwacht werden, wenn die Wirkung nachlässt. Flumazenil ist zusammen mit Arzneimitteln (z.B. trizyklischen Antidepressiva), die die Anfallsschwelle senken, mit äusserster Vorsicht zu verwenden. Für weitere Informationen zum korrekten Gebrauch dieses Arzneimittels, siehe Fachinformation für Anexate^® (Flumazenil).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N05CD08

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Midazolam hat hypnotische und sedierende Wirkungen, die durch ein rasches Einsetzen und eine kurze Dauer charakterisiert sind. Darüber hinaus wirkt es anxiolytisch, antikonvulsiv und muskelrelaxierend. Midazolam beeinträchtigt nach Einzel- oder Mehrfachgabe die psychomotorische Funktion, verursacht aber auch geringfügige hämodynamische Veränderungen.

Die zentralen Wirkungen von Benzodiazepinen werden über eine Verstärkung der GABAergen Neurotransmission an inhibitorischen Synapsen vermittelt. In Gegenwart von Benzodiazepinen ist die Affinität des GABA-Rezeptors für den Neurotransmitter durch eine positive allosterische Modulation erhöht, weshalb es infolge der erhöhten GABA-Freisetzung zu einem Anstieg des postsynaptischen transmembranalen Flux von Chloridionen kommt.

Chemisch handelt es sich bei Midazolam um ein Derivat der Imidazobenzodiazepin-Gruppe. Obwohl die freie Base eine lipophile Substanz mit geringer Löslichkeit in Wasser ist, kann Midazolam aufgrund des basisch wirkenden Stickstoffs in Position 2 des Imidazobenzodiazepin-Ringsystems mit Säuren wasserlösliche Salze bilden. Dies und die rasche metabolische Umwandlung sind die Gründe für das rasche Einsetzen und die kurze Dauer der Wirkung. Wegen seiner geringen Toxizität hat Midazolam einen breiten therapeutischen Bereich.

Nach intramuskulärer oder intravenöser Verabreichung tritt eine anterograde Amnesie von kurzer Dauer ein (der Patient erinnert sich nicht an Ereignisse, die während der intensivsten Wirkung des Mittels eintreten).

Klinische Wirksamkeit

Klinische Studien an Patienten belegen die unter «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten» aufgeführten Indikationen nach intravenöser und rektaler Verabreichung von Midazolam.

Pharmakokinetik

Absorption

Absorption nach intramuskulärer Injektion

Die Absorption von Midazolam aus dem Muskelgewebe ist rasch und vollständig. Die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb von 30 Minuten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt über 90%.

Absorption nach rektaler Verabreichung

Nach rektaler Verabreichung wird Midazolam rasch absorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird nach ungefähr 30 Minuten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt zirka 50%.

Distribution

Wird Midazolam intravenös injiziert, so zeigt die Plasmakonzentration-Zeit-Kurve eine oder zwei ausgeprägte Verteilungsphasen. Das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (steady state) beträgt 0,7-1,2 l/kg. Midazolam wird zu 96-98% an Plasmaproteine gebunden. Die Bindung erfolgt zum grössten Teil an das Protein Albumin. Es erfolgt auch ein langsamer, unbedeutender Übertritt in den Liquor.

Beim Menschen wurde nachgewiesen, dass Midazolam die Plazentarschranke langsam passiert und in den fetalen Kreislauf übertritt. Eine halbe bis eine Stunde nach Applikation einer oralen Dosis von 15 mg war das Verhältnis der fetalen (Nabelschnurblut) zur maternalen Serumkonzentration 0.6-1.0. Die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam und seiner Hauptmetaboliten im Neugeborenen beträgt ca. 6,3 Stunden. Geringe Mengen Midazolam wurden beim Menschen auch in der Muttermilch nachgewiesen. Midazolam ist kein Substrat für Wirkstoff-Transporter.

Metabolismus

Midazolam wird praktisch vollständig durch Biotransformation eliminiert. Weniger als 1 % der Dosis erscheint im Urin als unveränderte Substanz. Midazolam wird durch die Cytochrom P450 Isozyme CYP3A4 und CYP3A5 hydroxyliert. Der Hauptmetabolit im Urin und im Plasma ist 1’-Hydroxymidazolam (auch als α-Hydroxymidazolam bezeichnet). Die Plasmakonzentration von 1’-Hydroxymidazolam beträgt 12% derjenigen der Muttersubstanz. Der Extraktionsanteil durch die Leber wurde auf 30-60% geschätzt. α-Hydroxymidazolam ist pharmakologisch aktiv, trägt jedoch nur minimal (ungefähr 10%) zur Wirkung von intravenös verabreichtem Midazolam bei.

Elimination

Bei jungen gesunden Probanden beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam zwischen 1,5 und 2,5 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit des Metaboliten beträgt weniger als 1 Stunde. Daher nehmen nach Verabreichung von Midazolam die Konzentrationen der Muttersubstanz und des Hauptmetaboliten parallel ab. Die Plasma-Clearance von Midazolam liegt im Bereich von 300-500 ml/min. 60-80 % der Dosis werden im Urin in Form von glucuronsäurekonjugiertem 1’-Hydroxymidazolam ausgeschieden. Weniger als 1 % der verabreichten Dosis wird als unverändertes Arzneimittel im Urin wiedergefunden. Wird Midazolam mittels i.v. Infusion verabreicht, so unterscheidet sich seine Eliminationskinetik nicht von derjenigen nach Bolusinjektion. Die wiederholte Verabreichung von Midazolam induziert keine arzneimittelabbauenden Enzyme.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei über 60-jährigen Personen kann die Eliminationshalbwertszeit bis auf das Vierfache verlängert sein.

Kinder

Die rektale Absorptionsrate ist bei Kindern ähnlich wie bei Erwachsenen aber die Bioverfügbarkeit ist kleiner (5-18%). Die Eliminationshalbwertszeit (t_½) nach i.v. und rektaler Verabreichung dagegen ist bei Kindern im Alter von 3-10 Jahren kürzer als bei Erwachsenen (1-1,5 Std.). Dieser Unterschied entspricht einer erhöhten metabolischen Clearance bei Kindern.

Neugeborene

Bei Frühgeburten und Neugeborenen beträgt die Eliminationshalbwertszeit im Durchschnitt 6-12 Stunden, vermutlich bedingt durch eine Unreife der Leber; die Clearance ist vermindert. Bei Neugeborenen mit asphyxiebedingter Leber- und Niereninsuffizienz besteht aufgrund einer signifikant verminderten und schwankenden Clearance ein Risiko dafür, dass es zu unerwartet hohen Serumkonzentrationen von Midazolam kommt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Übergewichtige Patienten

Die durchschnittliche Halbwertszeit ist bei übergewichtigen Patienten höher als bei nicht übergewichtigen (8,4 gegenüber 2,7 Stunden). Dies rührt – auf das gesamte Körpergewicht bezogen – von einem um zirka 50% höheren Verteilungsvolumen her. Die Elimination ist bei übergewichtigen gegenüber nicht übergewichtigen Patienten nicht signifikant verändert.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Clearance kann bei Zirrhosepatienten reduziert sein, und die Eliminationshalbwertszeit kann im Vergleich zu gesunden Probanden verlängert sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Niereninsuffizienz

Die Pharmakokinetik von ungebundenem Midazolam ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht verändert. Der pharmakologisch gering wirksame Hauptmetabolit von Midazolam, 1’-Hydroxymidazolam-Glucuronid, der über die Niere ausgeschieden wird, akkumuliert bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz. Aufgrund dieser Akkumulation kommt es zu einer länger anhaltenden Sedierung. Midazolam sollte daher mit der gebotenen Vorsicht verabreicht werden und die Dosis sollte bis zum Erreichen des gewünschten Effekts titriert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Anwendung bei Risikogruppen – Niereninsuffizienz»).

Schwer kranke Patienten

Bei schwer kranken Patienten ist die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam verlängert.

Patienten mit Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist die Eliminationshalbwertszeit länger als bei gesunden Freiwilligen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Mutagenes und kanzerogenes Potenzial

In Langzeituntersuchungen an Mäusen und Ratten traten Leber- bzw. Schilddrüsentumore auf. Nach vorherrschender Meinung ist eine Übertragbarkeit der Befunde auf den Menschen nicht gegeben.

Die Ergebnisse der In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen zur Genotoxizität zeigen, dass mutagene, klastogene oder aneugene Effekte bei der Anwendung von Midazolam nicht zu erwarten sind.

Reproduktionstoxikologie

Midazolam passiert wie alle Benzodiazepine die Plazenta.

Teratogenität

Midazolam zeigte bei Untersuchungen an Ratte und Maus keine Hinweise auf teratogene Eigenschaften.

Es gibt Hinweise auf Verhaltensstörungen der Nachkommen von benzodiazepinexponierten Muttertieren.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Midazolam fällt aus in Natriumbicarbonat.

Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Verdünnung

Die Infusionslösungen (siehe «Hinweise für die Handhabung») bleiben während 24 Stunden bei Raumtemperatur physikalisch und chemisch stabil. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2 - 8°C betragen, ausser wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.

Besondere Lagerungshinweise

Bei 15-30°C lagern. Ampullen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Kompatibilität mit Infusionslösungen

Die Ampullenlösung von Midazolam Accord kann mit Natriumchlorid 0.9%, Glukose 5% und 10%, Lävulose 5%, Ringer-Lösung und Hartmann-Lösung verdünnt werden, und zwar in einem Mischverhältnis von 15 mg Midazolam pro 100-1000 ml Infusionslösung. Diese Lösungen bleiben während 24 Stunden bei Raumtemperatur physikalisch und chemisch stabil.

Die Ampullenlösung von Midazolam Accord darf nicht mit Dextran 70 in Dextrose verdünnt oder mit alkalischen Injektionslösungen gemischt werden.

Midazolam Accord Ampullen sind für den Einmalgebrauch bestimmt. Nicht verwendete Überreste sind zu verwerfen.

Die Lösung muss vor der Anwendung visuell kontrolliert werden. Es darf nur eine klare Lösung ohne jegliche Partikel verwendet werden.

Rektale Verabreichung

Zur rektalen Verabreichung der Ampullenlösung wird ein Kunststoffapplikator (Rektalapplikator) auf das Spritzenende aufgesetzt. Falls das zu verabreichende Volumen zu gering ist, kann mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von 10 ml aufgefüllt werden.

Zulassungsnummer

66718 (Swissmedic).

Packungen

Midazolam Accord 5 mg Ampullen: 10 x 5 ml. [B]

Midazolam Accord 5 mg Ampullen: 10 x 1 ml. [B]

Midazolam Accord 15 mg Ampullen: 10 x 3 ml. [B]

Midazolam Accord 50 mg Ampullen: 10 x 10 ml. [B]

Zulassungsinhaberin

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Stand der Information

Juli 2018.