AIPS - Einzelabfrage

Carboplatin Accord^®

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Carboplatin (abgek. CBDCA).

Hilfsstoffe

Wasser für Injektionszwecke.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionslösung.

Durchstechflaschen zu 50 mg Carboplatin/5 ml, 150 mg Carboplatin/15 ml, 450 mg Carboplatin/45 ml und 600 mg Carboplatin/60 ml (Konzentration 10 mg/ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Einzeln oder in Kombination zur Behandlung des Ovarialkarzinoms, des kleinzelligen Bronchialkarzinoms, von Tumoren des ORL-Bereiches und des Cervixkarzinoms.

Eine Monotherapie bei ORL-Karzinomen sollte in Kombination mit Radiotherapie erfolgen.

Beim Blasenkarzinom ist Carboplatin Accord nur in Kombination mit anderen Zytostatika angezeigt.

Dosierung/Anwendung

Carboplatin Accord sollte nur von Ärzten angewendet werden, die Erfahrung in der Chemotherapie haben.

Bei Carboplatin Accord kann auf Hydratation und/oder forcierte Diurese verzichtet werden. Carboplatin Accord wird entweder unverdünnt oder verdünnt als langsame intravenöse Infusion über 15-60 Minuten verabreicht. Carboplatin Accord sollte nicht über eine schnelle intravenöse Injektion verabreicht werden.

Zubereitung/Handhabung siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».

Dosierung aufgrund der Körperoberfläche, Dosisintervall

Die empfohlene Dosis für die Monotherapie beim Erwachsenen ohne vorangehende Chemo- und/oder Strahlentherapie und mit normaler Nierenfunktion beträgt 400 mg/m² Körperfläche als Einzeldosis. Alternativ kann die Dosierung nach der Calvert-Formel berechnet werden.

Diese Behandlung darf frühestens nach 4 Wochen wiederholt werden und/oder falls die Neutrophilenzahl ≥2000 Zellen/mm³ und die Thrombozytenzahl ≥100'000 Zellen/mm³ ist. In jedem Fall muss die Dosierung bei jeder folgenden Behandlung individuell neu angepasst werden, gestützt auf die während des vorhergehenden Behandlungszyklus wöchentlich kontrollierten Leukozyten- und Thrombozytenwerte.

Dosierung auf Basis der Calvert-Formel

Alternativ zu oben angegebener Initialdosis kann diese über folgende mathematische Formel berechnet werden, die die Nierenfunktion einbezieht.

(Calvert A.H. et al., J. Clin. Oncol. 1989; 7: 1748-56)

Dosis (mg) = angestrebter AUC-Wert* (mg/ml × min) × [GFR (ml/min) + 25]

Hinweis: Die Formel nach Calvert errechnet die Dosis in mg, nicht in mg/m².

Dadurch wird die Gefahr einer Über- oder Unterdosierung aufgrund individueller Unterschiede der Nierenfunktion reduziert.

GFR = Glomeruläre Filtrationsrate; sie wird in obiger Formel absolut und nicht auf die Körperfläche normiert eingesetzt. Sie wird idealerweise mit der ⁵¹Cr-EDTA-Methode bestimmt, kann aber bei einer Kreatinin-Clearance von über 60 ml/min in guter Annäherung mit der Formel von Cockcroft und Gault berechnet werden:

Bei Männern:

Kreatinin-Clearance [ml/min] = ((140 – Alter [Jahre]) × Körpergewicht [kg]) : (0,8136 × Serum-Kreatinin [μmol/l]).

Bei Frauen:

Obige Formel multipliziert mit 0,85.

Das Dosierungsschema auf der Basis der Calvert-Formel sollte nicht bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz mit einer Kreatininclearance <60 ml/min angewendet werden (s.a. «Niereninsuffizienz»).

Polychemotherapie

Als allgemeine Regel gilt, dass die Kombination mit anderen myelosuppressiv wirkenden Arzneimitteln die hämatologische Toxizität von Carboplatin verstärkt und eine Dosisreduktion bei einem oder mehreren der verwendeten Arzneimittel notwendig macht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Bei Patienten, die bereits eine myelosuppressive Behandlung erhalten haben, und bei solchen, deren Allgemeinzustand als schlecht beurteilt wird (weniger als 80% auf der Karnofsky-Skala oder 2-4 auf der WHO-Skala), empfiehlt sich eine Reduktion der Dosis um 20-25%.

Bei Vorbehandlung mit nephrotoxischen Substanzen kann die Carboplatin-Clearance wesentlich abweichen mit entsprechendem Risiko einer Überdosierung.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <60 ml/min)

Bei erhöhtem Serum-Kreatinin muss die Dosierung der Kreatinin-Clearance angepasst werden, da unter 60 ml/min die Myelotoxizität stark erhöht ist. Die Inzidenz einer schweren Myelotoxizität liegt bei der initial empfohlenen Dosierung von 250 mg/m² und einer Clearance von 41-59 ml/min und bei einer Dosierung von 200 mg/m² und einer Clearance von 16-40 ml/min bei etwa 25%. Jede nachfolgende Behandlung muss den hämatologischen Parametern angepasst werden, entweder durch Dosisreduktion oder Verlängerung des Dosierungsintervalls. Schwere Niereninsuffizienz siehe «Kontraindikationen».

Ältere Patienten

Obwohl das Alter an sich keinen Risikofaktor darstellt, ist bei über 65-jährigen Patienten Vorsicht am Platz. Die Nierenfunktion ist bei älteren Personen oft vermindert, was bei der Dosisbestimmung beachtet werden sollte. Bei Monotherapie mit Carboplatin war die Inzidenzrate unerwünschter Wirkungen bei jüngeren und älteren Personen ähnlich. Eine grössere Empfindlichkeit bei gewissen älteren Patienten kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Bei Kombination von Carboplatin und Cyclophosphamid neigten die älteren Patienten im Vergleich zu den jüngeren eher zu schweren Thrombozytopenien.

Pädiatrie

Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht. Es liegen somit ungenügende Informationen vor, um eine Dosierungsempfehlung für Kinder und Jugendliche abzugeben.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Carboplatin oder andere platinhaltige Präparate, schwere Niereninsuffizienz (bestehend oder früher diagnostiziert), schwere Leberinsuffizienz, schwere Knochenmarkdepression, Tumorblutungen, ausgeprägte Hörstörungen, Schwangerschaft, Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Achtung: Carboplatin ist stark hämatotoxisch und darf nur mit grösster Vorsicht verwendet werden.

Leber- und Nierenfunktion; neurologische Symptome

Ein grosses Blutbild, Nieren- und Leberfunktionsprüfungen sowie eine Kontrolle des neurologischen Status (siehe «Unerwünschte Wirkungen») sollten regelmässig durchgeführt werden. Die Behandlung sollte bei ausgeprägter Knochenmarksdepression oder schweren Nieren- und Leberfunktionsstörungen abgebrochen werden (siehe «Kontraindikationen»).

Die Kreatinin-Clearance ist der empfindlichste Parameter zur Bestimmung der Nierenfunktion bei Patienten, welche mit Carboplatin behandelt werden, und ist nützlich, um die Ausscheidung des Arzneimittels mit der Myelosuppression zu korrelieren. Bei 27% der Patienten, welche bei Behandlungsbeginn eine Kreatinin-Clearance von ≥60 ml/min haben, reduziert sich die Kreatinin-Clearance während der Therapie.

Bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz sind Dosierung und Dosierungsintervall der glomerulären Filtrationsrate anzupassen (s.a. «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Neurotoxizität

Über Sehstörungen, darunter Sehverlust, wurde bei Patienten nach Anwendung von Carboplatin in Dosen, die über den empfohlenen lagen, berichtet. Innerhalb von Wochen nach Absetzen dieser hohen Dosen wird die Sehkraft offenbar vollständig oder in erheblichem Umfang wiederhergestellt.

Eine periphere Neurotoxizität wurde häufig bei Patienten berichtet, die mit Carboplatin behandelt wurden. Periphere Neurotoxizität tritt häufiger auf bei Patienten über 65 Jahren und/oder bei Patienten, die eine Kombinationstherapie erhalten, mit Cisplatin vorbehandelt sind oder eine längerdauernde Paraplatin-Therapie erhalten haben (kumulative Exposition).

Fälle eines Posterioren Reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) wurden bei Patienten berichtet, welche Carboplatin erhielten, in den meisten Fällen im Rahmen einer kombinierten Chemotherapie. PRES ist eine seltene, sich schnell entwickelnde neurologische Erkrankung, die Anfälle, Bluthochdruck, Verwirrtheit, Blindheit und andere visuelle und neurologische Störungen umfassen kann (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). PRES ist nach Absetzen der Behandlung in der Regel reversibel. Die Diagnose eines PRES basiert auf einer Bestätigung durch bildgebende Verfahren, vorzugsweise MRT (Magnetresonanztomographie).

Hämatologische Toxizität

Die Myelosuppression ist dosisabhängig und dosislimitierend. Sie ist bei einer Monotherapie mit Carboplatin in der empfohlenen Dosierung reversibel und nicht kumulativ. Sie kann besonders stark ausgeprägt sein bei Patienten mit Niereninsuffizienz, bei Patienten, die eine intensive myelosuppressive Behandlung oder Cisplatin erhalten haben, sowie bei Personen, deren Allgemeinzustand beeinträchtigt ist. Die Initialdosen bei diesen Patienten sollten deshalb reduziert werden (siehe  «Dosierung/Anwendung»). Periphere Blutbestimmungen sollten während der Behandlung mit Carboplatin häufig gemacht werden, im Falle einer Suppression bis zur Erholung. Bei Patienten, die nur mit Carboplatin therapiert werden, beträgt der Median des Nadir 21 Tage und bei Patienten, welche Carboplatin in Kombination erhalten, beträgt dieser 15 Tage. Innerhalb von 28 Tagen steigt die Thrombozytenzahl bei 90% der Patienten wieder auf über 100'000/mm³ an, die Neutrophilenzahl bei 74% der Patienten auf über 2000/mm³ und die Leukozyten bei 67% der Patienten auf über 4000/mm³. Eine wiederholte Anwendung sollte nicht erfolgen, bis sich die Leukozyten, Granulozyten und Thrombozyten normalisiert haben.

Eine hämolytische Anämie mit vorhandenen, durch Arzneimittel induzierten serologischen Antikörpern wurde bei Patienten berichtet, welche mit Carboplatin behandelt wurden. Dieses Ereignis kann tödlich sein. Im Falle einer ungeklärten Hämolyse sollten serologische Untersuchungen und ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Ototoxizität

Es gibt Berichte über Hörstörungen während einer Behandlung mit Carboplatin. Ototoxizität kann bei Kindern ausgeprägter sein. Als Risikofaktoren werden jüngeres Alter, höhere kumulative Chemotherapie-Dosis, Carboplatin Konditionierung für HCT, ZNS-Tumore, Niereninsuffizienz sowie gleichzeitige Verabreichung von anderen ototoxischen Arzneimitteln (z.B. Aminoglykoside), Bestrahlung mit Einbezug vom Ohr ≥30 Gy oder ZNS-Bestrahlung betrachtet. Es gibt Berichte über Fälle von Hörverlust mit verzögertem Beginn bei pädiatrischen Patienten. In dieser Population ist ein Hörtest vor Therapiebeginn und eine langfristige audiometrische Nachverfolgung mit jährlichen, im Falle eines entdeckten Hörverlusts auch häufigeren, Hörtests empfohlen.

Elektrolyte

Es wurde über frühe Hyponatriämie berichtet. Die Möglichkeit einer Hyponatriämie sollte speziell bei Patienten mit Risikofaktoren wie z.B. einer diuretischen Begleittherapie nicht ausser Acht gelassen werden. Durch Natriumersatz oder Beschränkung des freien Wassers konnten die Natriumspiegel im Allgemeinen wieder normalisiert werden.

Reaktionen an Injektionsstelle

Während der Anwendung von Carboplatin können Reaktionen an der Injektionsstelle auftreten. Da die Möglichkeit einer Paravasation besteht, wird während der Arzneimittelverabreichung empfohlen, die Infusionsstelle auf mögliche Infiltration genau zu überwachen. Eine spezifische Behandlung bei Paravasation ist zum jetzigen Zeitpunkt nicht bekannt.

Impfungen

Die gleichzeitige Anwendung von Carboplatin mit einem Lebendimpfstoff kann die Replikation des Impferregers um ein Vielfaches beschleunigen und/oder die unerwünschte Reaktion auf den Impferreger verstärken, da die normalen Abwehrmechanismen durch Carboplatin möglicherweise unterdrückt werden. Bei einem mit Carboplatin behandelten Patienten kann eine Impfung mit einem Lebendimpfstoff zu einer schweren Infektion führen. Die Antikörperreaktion des Patienten auf Impfstoffe kann verringert sein. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen ist zu vermeiden und der Rat eines entsprechenden Spezialisten ist einzuholen. Abgetötete oder inaktivierte Impfstoffe können angewendet werden, jedoch könnte die Antwort auf solche Impfstoffe vermindert sein (siehe «Interaktionen»).

Überempfindlichkeitsreaktionen

Während der Anwendung von Paraplatin kann es zu allergischen Reaktionen kommen, die eine entsprechende symptomatische Behandlung erforderlich machen können. Bei Patienten, die in der Vorgeschichte mit platinhaltigen Arzneimitteln behandelt wurden, ist das Risiko allergischer Reaktionen, einschliesslich tödlich verlaufender Fälle von Anaphylaxie, erhöht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Es liegen Berichte über Überempfindlichkeitsreaktionen vor, die sich zu einem Kounis-Syndrom entwickelt haben (akute allergische Koronararterienspasmen, die zu einem Myokardinfarkt mit teilweise tödlichem Ausgang führen können, siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Gastrointestinale Toxizität

Carboplatin kann Übelkeit und Erbrechen verursachen. Durch Prämedikation mit Antiemetika und einer langsameren Arzneimittelgabe soll nach Berichten die Häufigkeit und Intensität dieser Nebenwirkungen vermindert werden

Interaktionen

Die Verabreichung nephrotoxischer und/oder ototoxischer Medikamente sollte während der Behandlung mit Carboplatin nach Möglichkeit vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Kombination mit myelosuppressiven Substanzen führt zur Potenzierung der Myelotoxizität.

Aminoglykoside

Wenn Carboplatin gleichzeitig mit Aminoglykosiden verabreicht wird, ist aufgrund kumulativer Nephrotoxizität und Ototoxizität Vorsicht geboten, vor allem bei Patienten mit Niereninsuffizienz.

Schleifendiuretika

Wenn Carboplatin gleichzeitig mit Schleifendiuretika verabreicht wird, ist aufgrund kumulativer Nephrotoxizität und Ototoxizität Vorsicht geboten, vor allem bei Patienten mit Niereninsuffizienz.

Impfstoffe

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Lebendimpfstoffen besteht ein erhöhtes Risiko einer tödlich verlaufenden systemischen Impfkrankheit. Lebendimpfstoffe werden bei immunsupprimierten Patienten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnamen»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Carboplatin erwies sich als embryotoxisch und teratogen, wenn es bei Ratten in der Organogenese verabreicht wurde. Es wurden keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen durchgeführt. Carboplatin sollte deshalb nicht während einer Schwangerschaft angewendet werden. Patientinnen im fortpflanzungsfähigen Alter sollen eine zuverlässige Antikonzeption anwenden und müssen diesbezüglich und über das Risiko einer Schwangerschaft unter der Carboplatintherapie beraten werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Carboplatin in die Muttermilch ausgeschieden wird; während der Behandlung mit Carboplatin sollte nicht gestillt werden.

Fertilität

Angesichts des mutagenen Potenzials von Carboplatin ist sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Patienten eine wirksame Kontrazeption während der Behandlung und bis zu 6 Monate nach Therapieende erforderlich. Da Carboplatin die männliche Fertilität beeinträchtigen kann, kann eine Spermienkonservierung zum Zweck einer späteren Vaterschaft in Betracht gezogen werden (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Daten über die Wirkung von Carboplatin auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen vor. Da es im Rahmen der Therapie jedoch zu unerwünschten Wirkungen wie Beeinträchtigung des Sehvermögens, Erbrechen und Übelkeit kommen kann, ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgenden Häufigkeitsdefinitionen werden verwendet:

«Sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1’000); «sehr selten» (<1/10'000); «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Infektiöse Komplikationen (teilweise letal)

Selten: Pneumonie

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Nicht bekannt: Über Zweittumoren im Rahmen von zytostatischen Kombinationsbehandlungen wurde berichtet, wobei der Zusammenhang mit Carboplatin nicht geklärt ist.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie (71%), Thrombopenie (25%), Leukopenie (14%), Neutropenie (18%).

Häufig: Hämorrhagien (teilweise letal).

Sehr selten: Febrile Neutropenie, hämolytisch-urämisches Syndrom, autoimmunhämolytische Anämie.

Nicht bekannt: Myelosuppression.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Allergische Reaktionen wie anaphylaktoide Reaktionen mit Bronchospasmen und Hypotonie zu Beginn der Behandlung.

Das Risiko einer allergischen Reaktion (inkl. Anaphylaxie) ist bei Patienten, die früher mit einer platinhaltigen Substanz therapiert wurden, grösser.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Verminderte Serumspiegel von Natrium (29%), Kalium (20%), Kalzium (22%) und Magnesium (29%). Eine kombinierte Chemotherapie führte nicht zu vermehrten Elektrolytverlusten. Falls erforderlich, sollten Elektrolytverluste ausgeglichen werden.

Sehr selten: Tumorlyse-Syndrom

Nicht bekannt: Dehydration.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Zentralnervöse Symptome, periphere Neuropathie mit Parästhesien und Abschwächung der Sehnenreflexe, periphere sensorische Störungen wie Sehstörungen, Geschmacksveränderungen.

Die Häufigkeit der neurologischen unerwünschten Wirkungen scheint erhöht zu sein bei älteren Patienten (>65 Jahre), bei Kombinationstherapie, bei Patienten, die bereits Cisplatin oder eine längerdauernde Carboplatin-Therapie erhalten haben, oder bei einer längerdauernden kumulativen Exposition.

Sehr selten: Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) bei Patienten, welche Carboplatin in einer kombinierten Chemotherapie erhalten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nicht bekannt: Apoplexie (teilweise letal).

Augenerkrankungen

Häufig: Entzündung der Sehnerven mit Sehstörungen einschliesslich Erblindung bei Patienten, die höhere als die empfohlenen Dosen erhielten. Eine Normalisierung des Sehvermögens oder eine signifikante Verbesserung der Störungen stellte sich innerhalb von Wochen nach Absetzen der hohen Dosen ein.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Ototoxizität.

Anfangs betrifft es die höheren Frequenzen (≥4 kHz); es kann fortschreiten und auch die Sprachfrequenzen (<4 kHz) einschliessen. Bei Patienten mit einer durch Cisplatin verursachten Hörbehinderung kann während einer Behandlung mit Carboplatin eine weitere Verschlechterung der Hörfunktion erfolgen.

Herzerkrankungen

Häufig: Herzkreislaufstörungen.

Gelegentlich: Herzversagen, teilweise letal (Zusammenhang mit Carboplatin nicht gesichert).

Nicht bekannt: Kounis-Syndrom (wurde nach Markteinführung beobachtet).

Gefässerkrankungen

Nicht bekannt: Thromboembolie (teilweise letal, Zusammenhang mit Carboplatin nicht gesichert), Bluthochdruck, niedriger Blutdruck (im Zusammenhang mit anaphylaktischen Reaktionen).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe, zunehmender Husten, pulmonale Toxizität.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Abdominelle Schmerzen (17%), Übelkeit (15%), Erbrechen (65%; Grad 3/4: 20%). Im Allgemeinen traten Übelkeit und Erbrechen nach dem ersten Tag nicht mehr auf. Es gibt aber auch Fälle von verzögertem Erbrechen. Patienten, welche mit Cisplatin vorbehandelt wurden, haben schwerere gastrointestinale Nebenwirkungen.

Häufig: Diarrhoe, Obstipation, Mukositis.

Sehr selten: Appetitlosigkeit, Stomatitis.

Leber und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Erhöhung der SGOT (15%) und der alkalischen Phosphatase (24%).

Häufig: Erhöhung des Bilirubins. Im Allgemeinen sind diese Veränderungen wenig ausgeprägt und bei 50% der Patienten reversibel.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Hautreaktionen/Hautveränderung, Alopezie.

Nicht bekannt: Exanthem, Urtikaria, Erythem, Juckreiz.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Arthralgie, Myalgie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Abnahme der Kreatinin-Clearance (55%).

Häufig: Erhöhung der Harnsäure, Harninkontinenz, Dysurie, vermehrtes Wasserlösen, Nykturie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie.

Selten: Fieberschübe ohne Anzeichen einer Infektion oder einer allergischen Reaktion, Unwohlsein.

Im Rahmen der Marktüberwachung wurde über Reaktionen an der Applikationsstelle wie Rötung, Schwellung und Schmerzen berichtet. Über Nekrosen, Cellulitis, Brennen und Rash im Zusammenhang mit Paravasation wurde ebenfalls berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Eine Überdosierung verstärkt die oben erwähnten toxischen Effekte und kann durch die Verschlimmerung der Thrombozytopenie und der Leukopenie fatale Folgen haben. Die Erfahrungen mit der Dialyse sind beschränkt. Es gibt kein spezielles Antidot für Carboplatin.

Bei sehr hoher Dosierung (bis zum 5-fachen und mehr der empfohlenen Dosierung) wurde über schwerwiegende Leber- und Nierenfunktionsstörungen sowie Sehverlust berichtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XA02

Wirkungsmechanismus

Carboplatin hat, zumindest teilweise, einen ähnlichen Wirkungsmechanismus wie Cisplatin, es führt zu hauptsächlich intermolekularen Verknüpfungen zwischen den Strängen der zellulären DNS-Helix. Seine zytostatische Wirkung ist im Prinzip unabhängig von der Phase des Zellzyklus. Carboplatin ist sowohl in der Zellkultur als auch in vivo gegen verschiedene Tumormodelle wirksam.

Pharmakodynamik

Keine Angaben.

Klinische Wirksamkeit

In den bisher abgeschlossenen klinischen Untersuchungen erweist sich Carboplatin bei einer Reihe von Tumoren als wirksam, insbesondere beim Ovarialkarzinom, beim kleinzelligen Bronchuskarzinom sowie bei Plattenepithelkarzinomen im HNO-Bereich (Kopf und Hals), am Gebärmutterhals und beim Blasenkarzinom.

Pharmakokinetik

Absorption

Bei den für die Behandlung empfohlenen Dosierungen und normaler oder leicht herabgesetzter Kreatinin-Clearance (≥60 ml/min) zeigt sich eine lineare Korrelation zwischen der verabreichten Dosis und der Plasmakonzentration. Die tägliche Verabreichung während 4-5 Tagen führt nicht zu einer Kumulation bzw. einem Anstieg des Plasmaspiegels.

Distribution

Carboplatin wird nicht an Plasmaproteine gebunden, jedoch die aus Carboplatin gebildeten platinhaltigen Abbauprodukte. 24 Stunden nach der Verabreichung sind ungefähr 87% des totalen Platins an Proteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt für totales Platin 23-117 l/m², für ungebundenes Platin 10-20 l/m² und für Carboplatin 9-25 l/m². Platin wird weitgehend in die Körpergewebe verteilt. Es ist jedoch nicht bekannt, ob es die Plazentaschranke passiert oder in die Muttermilch übertritt.

Metabolismus

Der Metabolismus von Carboplatin ist noch nicht völlig geklärt. Es entstehen positiv geladene Platin-Komplexe, die mit nukleophilen funktionellen Gruppen (der DNS) reagieren.

Elimination

Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über die Nieren; bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥60 ml/min werden 70% der Dosis innerhalb von 12-16 h in gänzlich unveränderter Form renal eliminiert. Die renale Elimination erfolgt durch glomeruläre Filtration und durch tubuläre Sekretion.

Die Elimination der unveränderten Substanz erfolgt bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥60 ml/min und Dosierungen von 300-500 mg/m² biphasisch mit einer initialen Halbwertszeit t_½α = 1,6 h und einer terminalen Halbwertszeit t_½β = ca. 3 h. Das Platin, das an Plasmaproteine gebunden ist, wird langsamer eliminiert (t_½ ≥5 Tage).

Über die biliäre und intestinale Ausscheidung liegen bislang nur ungenügende Daten vor.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die renale und die Gesamt-Clearance des Wirkstoffes vermindern sich parallel zur Kreatinin-Clearance, so dass bei Patienten mit Niereninsuffizienz (<60 ml/min) eine Dosisanpassung erforderlich wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Pharmakokinetische Studien bei Kindern und Jugendlichen sowie bei älteren Patienten liegen nicht vor.

Präklinische Daten

Mutagenität und Karzinogenität

Carboplatin erwies sich sowohl in vitro als auch in vivo als genotoxische/ mutagene Substanz. In Ratten, die während der Organogenese Carboplatin erhielten, zeigten sich embryotoxische und teratogene Wirkungen. Das karzinogene Potential von Carboplatin wurde nicht untersucht. Substanzen mit ähnlichen Wirkmechanismen und ähnlicher Mutagenität sind jedoch als karzinogen beschrieben worden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Zum Verdünnen von Carboplatin Accord sollen keine anderen Infusionslösungen verwendet werden als diejenigen, die im untenstehenden Abschnitt «Hinweise für die Handhabung der Infusionslösung» aufgeführt sind, und von der Verwendung von Zusätzen ist abzusehen.

Kontakt mit Aluminium kann zu Ausfällung und/oder Wirkungsverlust führen. Nadeln oder i.v.-Geräte, die Aluminium enthalten, welches in Kontakt mit der Carboplatin-Lösung kommen kann, sollten zur Zubereitung nicht verwendet werden.

Haltbarkeit

Präparat nach Ablauf des auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datums nicht mehr verwenden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25°C) und vor Licht geschützt lagern.

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Zubereitung und Verabreichung

Carboplatin Accord wird ausschliesslich streng intravenös verabreicht. Die Konzentration der Infusionslösung beträgt 10 mg Carboplatin pro ml. Die Lösung kann unverdünnt oder mit 5%iger Glucoselösung oder 0,9%iger Natriumchloridlösung verdünnt (bis zu einer Konzentration von 0,5 mg/ml) verabreicht werden. Carboplatin Accord muss mittels Infusion über 15-60 Minuten verabreicht werden.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die verdünnte Lösung sofort verwendet werden.

Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Lösung wurde für 24 Stunden bei Raumtemperatur nachgewiesen.

Handhabung von Zytostatika

Bei der Handhabung von Carboplatin Accord, der Zubereitung der verdünnten Infusionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Zulassungsnummer

66717 (Swissmedic).

Packungen

1 Durchstechflasche zu 50 mg/5 ml [A].

1 Durchstechflasche zu 150 mg/15 ml [A].

1 Durchstechflasche zu 450 mg/45 ml [A].

1 Durchstechflasche zu 600 mg/60 ml [A].

Zulassungsinhaberin

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Stand der Information

September 2023