AIPS - Recherche individuelle

HyQvia

Takeda Pharma AG

Composition

Flacon contenant l'immunoglobuline humaine normale:

Principes actifs

Immunoglobuline humaine normale (SCIg) 100 mg/ml. Protéine plasmatique humaine contenant ≥98 % d'immunoglobuline.

Distribution des sous-classes d'IgG:

IgG1 ≥56,9 %, IgG2 ≥26,6 %, IgG3 ≥3,4 %, IgG4 ≥1,7 %.

Teneur en IgA ≤140 µg/ml.

Excipients

Glycine, eau pour préparations injectables.

Flacon contenant la hyaluronidase humaine recombinante:

Excipients

Hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20)*, phosphate disodique, hydroxyde de sodium, chlorure de calcium anhydre, chlorure de sodium, EDTA disodique, solution d'albumine humaine 25 %, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.

La teneur totale en sodium de la solution pour perfusion de hyaluronidase humaine recombinante est de 4,03 mg/ml.

Teneur totale en sodium de la solution pour perfusion de hyaluronidase humaine recombinante par flacon:

teneur totale en sodium 5,04 mg pour un flacon de 1,25 ml.

teneur totale en sodium 10,07 mg pour un flacon de 2,5 ml.

teneur totale en sodium 20,15 mg pour un flacon de 5 ml.

teneur totale en sodium 40,29 mg pour un flacon de 10 ml.

teneur totale en sodium 60,44 mg pour un flacon de 15 ml.

*La hyaluronidase humaine recombinante est une glycoprotéine purifiée de 447 acides aminés produite dans des cellules d'ovaire de hamster chinois (Chinese Hamster Ovary [CHO]) par la technologie de l'ADN recombinant.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution pour perfusion par voie sous-cutanée (SC) contenant de l'immunoglobuline humaine normale.

Un millilitre contient 100 mg d'immunoglobuline humaine normale, dont la pureté est d'au moins 98 % d'IgG.

Chaque flacon de 25 ml contient 2,5 g d'immunoglobuline humaine normale.

Chaque flacon de 50 ml contient 5 g d'immunoglobuline humaine normale.

Chaque flacon de 100 ml contient 10 g d'immunoglobuline humaine normale.

Chaque flacon de 200 ml contient 20 g d'immunoglobuline humaine normale.

Chaque flacon de 300 ml contient 30 g d'immunoglobuline humaine normale.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement substitutif chez les adultes atteints de:

·déficits immunitaires primitifs avec altération de la production d'anticorps

·déficits immunitaires secondaires (DIS) chez les patients souffrant d'infections sévères ou récurrentes, ou sous traitement antimicrobien inefficace, et présentant soit un déficit avéré des anticorps spécifiques (DAAS, proven specific antibody failure)*, soit un taux d'IgG sérique de < 4 g/l.

* DAAS: défaut de réponse vaccinale définie par un échec du doublement du titre des anticorps IgG après un vaccin pneumococcique utilisant des antigènes polypeptidiques et polysaccharidiques.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement substitutif doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des déficits immunitaires.

Le diagnostic et le traitement des déficits immunitaires doivent tenir compte des directives actuelles des sociétés spécialisées.

Posologie

Traitement substitutif

La posologie et le schéma posologique dépendent de l'indication thérapeutique.

Ce médicament doit être administré par voie sous-cutanée.

Dans le traitement substitutif, la posologie doit être adaptée individuellement à chaque patient en fonction des paramètres pharmacocinétiques et de la réponse clinique. La posologie selon le poids corporel peut nécessiter un ajustement chez les patients maigres ou obèses. Les schémas posologiques suivants sont donnés à titre indicatif:

Traitement substitutif pour les déficits immunitaires primitifs (tels que définis à la rubrique «Indications/Possibilités d'emploi»)

Patients naïfs de traitement par immunoglobuline

La dose requise pour atteindre un taux résiduel d'Ig de 6 g/l est de l'ordre de 0,4 à 0,8 g/kg de poids corporel par mois. L'intervalle entre deux administrations nécessaire pour maintenir un taux résiduel varie entre 2 et 4 semaines.

Le taux résiduel doit être mesuré et évalué en association avec l'apparition d'infections. Pour réduire la fréquence des infections, il peut être nécessaire d'augmenter les doses afin d'atteindre un taux résiduel plus élevé (> 6 g/l).

A l'initiation du traitement, il est recommandé que les intervalles de traitement qui séparent les premières perfusions soient progressivement allongés, en commençant par une dose toutes les semaines jusqu'à atteindre une dose toutes les 3 ou 4 semaines. La dose mensuelle cumulative d'Ig à 10 % doit être divisée en doses par semaine, deux semaines, etc. en fonction des intervalles de traitement prévus pour HyQvia.

Patients précédemment traités par immunoglobuline par voie intraveineuse

Chez les patients qui passent directement de l'administration d'immunoglobuline par voie intraveineuse au traitement par HyQvia ou dont on connaît la dose d'immunoglobuline précédemment administrée par voie intraveineuse, le médicament doit être administré à la même dose et à la même fréquence que leur traitement précédent par immunoglobuline par voie intraveineuse. Si les patients suivaient antérieurement un schéma posologique de 3 semaines, il est possible de porter l'intervalle à 4 semaines en administrant les mêmes équivalents hebdomadaires.

Patients précédemment traités par immunoglobuline par voie sous-cutanée

Chez les patients actuellement traités par immunoglobuline par voie sous-cutanée, la dose initiale d'HyQvia est identique à celle du traitement sous-cutané, mais peut être ajustée pour un intervalle de 3 ou 4 semaines.

La première perfusion d'HyQvia doit être administrée une semaine après le dernier traitement par l'immunoglobuline précédente.

Déficits immunitaires secondaires (tels que définis à la rubrique «Indications/Possibilités d'emploi»)

La dose recommandée est de 0,2-0,4 g/kg toutes les trois à quatre semaines.

Les taux résiduels d'IgG doivent être mesurés et évalués en association avec l'apparition d'infections. La dose doit être ajustée si nécessaire pour obtenir une protection optimale contre les infections; une augmentation peut être nécessaire en cas de persistance de l'infection. Une diminution de la dose peut être envisagée chez les patients ne présentant pas d'infection.

Enfants et adolescents

La sécurité d'HyQvia chez les enfants et adolescents n'a pas été suffisamment démontrée.

Recommandations pour l'utilisation

·Ce médicament doit être administré uniquement par voie sous-cutanée, ne pas administrer par voie intraveineuse.

·Inspecter visuellement les deux composants d'HyQvia afin de détecter une décoloration et d'éventuelles particules avant administration.

·Amener le produit réfrigéré à température ambiante avant leur utilisation. Ne pas utiliser d'appareil pour réchauffer, p.ex. un four à micro-ondes.

·Ne pas secouer.

·Ce médicament se compose de deux flacons. Ne pas mélanger les deux composants de ce médicament.

Chaque flacon d'Ig à 10 % est accompagné de la quantité correspondante de hyaluronidase humaine recombinante, conformément au tableau suivant. Il convient d'administrer l'intégralité du flacon de hyaluronidase humaine recombinante, même si le contenu du flacon d'Ig à 10 % n'est pas entièrement injecté. Les deux composants du médicament doivent être administrés successivement à l'aide de la même aiguille, en commençant par la hyaluronidase humaine recombinante, suivie de l'Ig à 10 %, comme décrit ci-dessous.

Il est possible que des fuites au site de perfusion se produisent pendant ou après l'administration par voie sous-cutanée d'immunoglobulines, dont HyQvia. Dans ce cas, il faut envisager d'utiliser des d'aiguilles plus longues et/ou de choisir un autre site de perfusion. Tout changement de taille d'aiguille doit être supervisé par le médecin traitant.

Toute perfusion sous-cutanée d'HyQvia réalisée à domicile doit être instaurée et surveillée par un médecin expérimenté dans l'encadrement des patients traités à domicile. Le patient sera formé aux techniques de perfusion, à l'utilisation d'une pompe à perfusion ou d'un pousse-seringue, à la tenue d'un carnet de traitement, à la reconnaissance d'effets indésirables sévères possibles et aux mesures à prendre en cas d'apparition de ceux-ci.

Une dose thérapeutique complète d'HyQvia peut être administrée sur un ou deux sites d'injection toutes les quatre semaines. Régler la fréquence et le nombre de sites de perfusion en tenant compte du volume, du temps total de perfusion et de la tolérance, de manière à ce que le patient reçoive la même dose équivalente par semaine. Si le patient manque une dose, administrer la dose manquée le plus rapidement possible, puis reprendre le traitement tel que programmé.

Le composant Ig à 10 % doit être perfusé avec une pompe. La rHuPH20 peut être administrée à la main ou perfusée avec une pompe. Pour permettre un débit de perfusion de 300 ml/heure/site de perfusion, utiliser une aiguille de calibre 24. Cependant, des aiguilles de plus petit diamètre peuvent également être utilisées si un débit de perfusion plus lent est acceptables. Pour un flacon de 1,25 ml de hyaluronidase humaine recombinante, utiliser une aiguille de calibre 18 à 22 pour extraire le contenu du flacon afin d'éviter que le bouchon s'enfonce; pour tous les flacons d'autres tailles, un dispositif avec ou sans aiguille peut servir à extraire le contenu du flacon.

Les sites recommandés pour la perfusion du médicament sont la partie supérieure et moyenne de l'abdomen et la cuisse. En cas d'utilisation de deux sites, ils doivent se trouver sur des côtés controlatéraux du corps. Éviter d'injecter au niveau des saillies osseuses et zones cicatrisées. Le médicament ne doit pas être perfusé dans ou à proximité d'une zone infectée ou enflammée en raison du risque de propagation d'une infection localisée.

Il est recommandé d'administrer la hyaluronidase humaine recombinante un débit de perfusion d'environ 1-2 ml/min et de ne pas augmenter le débit de perfusion de l'Ig à 10 % au-delà du débit recommandé, en particulier lorsque le patient vient de commencer le traitement par HyQvia.

Dans un premier temps, la dose complète de solution de hyaluronidase humaine recombinante doit être perfusée à un débit de 1 à 2 ml/minute par site de perfusion ou au débit toléré.

Dans les 10 minutes suivant la perfusion de hyaluronidase humaine recombinante, commencer la perfusion de la dose complète par site d'Ig à 10 % avec la même aiguille sous-cutanée.

Les débits de perfusion suivants sont recommandés pour l'Ig à 10 % par site de perfusion:

Si le patient supporte les premières perfusions à la dose totale par site et à la vitesse maximale, une augmentation de la vitesse d'administration pour les perfusions suivantes peut être envisagée à la discrétion du médecin et du patient.

Pour les instructions concernant l'administration du médicament, voir rubrique «Remarques particulières».

Contre-indications

HyQvia ne doit pas être administré par voie intraveineuse ni intramusculaire.

Hypersensibilité à la substance active (IgG) ou à l'un des excipients cités mentionnés à la rubrique «Composition» (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Hypersensibilité aux immunoglobulines humaines, en particulier dans de très rares cas de déficit en IgA où le patient produit des anticorps anti-IgA.

Hypersensibilité systémique connue à la hyaluronidase ou à la hyaluronidase humaine recombinante.

Mises en garde et précautions

Si HyQvia est accidentellement administré dans un vaisseau sanguin, les patients pourraient développer un choc.

Il convient de respecter le débit de perfusion recommandé indiqué à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Les patients doivent être étroitement surveillés pendant toute la durée de la perfusion, en particulier à l'initiation du traitement.

Certains effets indésirables peuvent survenir plus fréquemment chez les patients recevant pour la première fois une immunoglobuline humaine normale ou, dans de rares cas, lors d'un changement d'immunoglobuline humaine normale ou lorsqu'un long intervalle s'est écoulé depuis la perfusion précédente.

Les complications peuvent souvent être évitées:

·en commençant par administrer le produit lentement par perfusion (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

·en s'assurant que les patients soient étroitement suivi pendant toute la durée de la perfusion afin de détecter d'éventuels signes d'intolérance. En particulier, lors de la première administration d'une immunoglobuline humaine normale, lors d'un changement d'immunoglobuline humaine normale ou en cas d'interruption prolongée du traitement, le patient doit être maintenu sous surveillance pendant toute la durée de la première perfusion et pendant l'heure qui suit la fin de l'injection, afin de détecter les effets indésirables éventuels.

Tous les autres patients devront être maintenus en observation pendant au moins 20 minutes après la fin de la perfusion.

·Lorsque le traitement est administré à domicile, une autre personne responsable doit être à disposition pour traiter les éventuels effets indésirables ou de demander de l'aide en cas d'effet indésirable grave. Les patients suivant un traitement à domicile et/ou leur accompagnant doivent également être formés détecter les premiers signes précoces des réactions d'hypersensibilité.

En cas d'effet indésirable, le débit d'administration doit être réduit ou la perfusion interrompue . Le traitement requis dépend de la nature et de la sévérité de l'effet indésirable. En cas de choc, la perfusion doit être immédiatement interrompue et le patient doit être traité pour choc.

Réactions locales au site de perfusion

Aucune modification cutanée chronique de la peau n'a été observée lors des études cliniques. Il convient de rappeler aux patients de rapporter tout cas d'inflammation chronique, de nodule ou d'inflammation apparaissant sur le site de perfusion et persistant plus de quelques jours.

Pendant l'étude de sécurité post-approbation, un cas «d'érythème toxique» grave avec nécrose locale partielle et cicatrices a été décrit chez un patient atteint d'érysipèle, pour lequel il faut partir d'une relation causale avec HyQvia. HyQvia doit être arrêté en cas de telles réactions locales.

Hypersensibilité à l'Ig à 10 %

Les véritables réactions d'hypersensibilité sont rares. Elles peuvent survenir en particulier chez les patients avec présence d'anticorps anti-IgA qui doivent être traités avec une prudence particulière. Les patients avec présence d'anticorps anti-IgA pour lesquels le traitement avec des médicaments IgG par voie sous-cutanée reste la seule option doivent être traités avec HyQvia uniquement sous surveillance médicale étroite.

Dans de rares cas, l'immunoglobuline humaine normale peut provoquer une chute de la pression artérielle associée à une réaction anaphylactique, même chez les patients ayant présenté une bonne tolérance à de précédentes administrations d'immunoglobuline humaine normale.

·Si le patient est à haut risque de réaction allergique, le médicament doit être administré uniquement lorsque les traitements d'urgence de réactions mettant en jeu le pronostic vital sont à disposition.

·Les patients doivent être informés des signes précoces d'hypersensibilité/anaphylaxie (éruptions urticariennes, prurit, urticaire généralisée, oppression thoracique, sibilances et hypotension).

·En fonction de la sévérité de la réaction associée et des pratiques médicales, une prémédication peut prévenir ce type de réaction.

·S'il existe une réaction connue d'anaphylaxie ou d'hypersensibilité sévère à l'immunoglobuline humaine, cela doit être noté dans le dossier du patient.

Hypersensibilité à la hyaluronidase humaine recombinante

Toute suspicion de réaction de type allergique ou anaphylactique consécutive à l'administration de hyaluronidase humaine recombinante nécessite l'arrêt immédiat de la perfusion et l'administration d'un traitement médical standard, si nécessaire.

Immunogénicité de la hyaluronidase humaine recombinante

Lors d'études cliniques, le développement d'anticorps non neutralisants contre la hyaluronidase humaine recombinante a été rapporté lors d'études cliniques chez des patients recevant de l'HyQvia. Il existe un risque que ces anticorps réagissent de manière croisée avec le PH20 endogène, connu pour se développer dans les testicules mâles adultes, l'épididyme et le sperme.

Nous ignorons si ces anticorps peuvent avoir une signification clinique ou altérer la fertilité chez l'homme.

Thromboembolie

Des événements thromboemboliques artériels et veineux, tels qu'un infarctus du myocarde, un ictus, une thrombose veineuse profonde et une embolie pulmonaire, ont été associés à l'utilisation d'immunoglobulines, dont HyQvia. Les patients doivent être suffisamment hydratés avant l'utilisation d'immunoglobulines. Il convient d'être particulièrement prudent avec les patients présentant des facteurs de risque préexistants d'événements thromboemboliques (tels qu'un âge avancé, de l'hypertension, du diabète ou des antécédents de maladie vasculaire ou d'épisodes thrombotiques, des patients atteints de troubles thrombotiques acquis ou congénitaux, des patients en immobilisation prolongée, des patients sévèrement hypovolémiques, des patients souffrant de maladies augmentant la viscosité du sang). Il convient de surveiller les signes et symptômes de thrombose et d'évaluer la viscosité du sang des patients présentant un risque d'hyperviscosité. Des thromboses peuvent également se développer en l'absence de facteurs de risque connus.

Les patients doivent être informés des premiers symptômes d'événements thromboemboliques, notamment la difficulté respiratoire, la douleur et le gonflement d'un membre, les troubles neurologiques focaux et la douleur thoracique, et ils doivent être avertis de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas d'apparition de ces symptômes.

Anémie hémolytique

Les produits à base d'immunoglobuline contiennent des anticorps anti-érythrocytaires (par exemple, A, B, D) susceptibles d'agir comme des hémolysines. Ces anticorps se lient aux épitopes des globules rouges (qui peuvent être détectés comme une réaction positive au test direct à l'antiglobuline [TDA (test de Coombs)]) et, dans de rares cas, peuvent provoquer une hémolyse. Les patients traités par immunoglobuline doivent donc être suivis afin de détecter tout signe et symptôme clinique d'hémolyse.

Insuffisance rénale aiguë

Des cas de réactions indésirables rénales graves aiguës ont été rapportés chez des patients traités par immunoglobuline par voie intraveineuse, particulièrement avec des produits contenant du saccharose (HyQvia ne contient pas de saccharose).

Syndrome de méningite aseptique (SMA)

Le syndrome de méningite aseptique (SMA) a été rapporté en association à l'administration d'immunoglobuline par voie intraveineuse et sous-cutanée, dont également HyQvia. Les symptômes se déclarent généralement plusieurs heures à 2 jours après le traitement par immunoglobuline. Les patients doivent être informés des premiers symptômes, à savoir fortes céphalées, raideur de la nuque, endormissement, fièvre, photophobie, nausées et vomissements. L'interruption du traitement par immunoglobuline, peut résulter en une rémission sans séquelles du syndrome de méningite aseptique après plusieurs jours. Les analyses du liquide céphalo-rachidien montrent fréquemment une pléocytose pouvant atteindre plusieurs milliers de cellules par mm³, majoritairement de la lignée granulocytaire, ainsi que des taux de protéines élevés atteignant, jusqu'à plusieurs centaines de mg/dl.

Le SMA peut être plus fréquent en association avec un traitement à base de fortes doses (2 g/kg) d'immunoglobuline par voie intraveineuse. Les données post-commercialisation n'ont pas montré de corrélation claire entre le SMA et les hautes doses. Des incidences plus élevées de SMA ont été constatées chez les femmes.

Informations importantes concernant certains composants d'HyQvia

Ce médicament ne contient pas de sucres.

La solution pour perfusion d'Ig à 10 % est essentiellement sans sodium.

La solution pour perfusion de hyaluronidase humaine recombinante contient les quantités suivantes (en mg) de sodium par flacon:

1,25 ml – 5,04 mg

2,5 ml – 10,07 mg

5 ml – 20,15 mg

10 ml – 40,29 mg

15 ml – 60,44 mg

Cela correspond à une quantité comprise entre 0,25 et 3 % de la prise maximale quotidienne recommandée par l'OMS, qui se situe à 2 g de sodium pour une personne adulte.

Interférence avec les tests sérologiques

Après une perfusion d'immunoglobulines, l'augmentation transitoire de la concentration des divers anticorps transférés passivement dans le sang des patients peut être responsable de résultats faussement positifs lors de dosages sérologiques. La transmission passive d'anticorps contre les antigènes de surface érythrocytaires (par ex. A, B, D) peut interférer avec certains tests sérologiques portant sur les anticorps anti-érythrocytaires tels que le test direct à l'antiglobuline (TDA, test direct de Coombs).

Les perfusions de produits à base d'immunoglobuline peuvent engendrer des résultats faussement positifs dans des tests qui dépendent de la détection de bêta-D-glucanes pour diagnostiquer des infections fongiques. Ces données peuvent persister pendant les semaines qui suivent la perfusion du produit.

Agents transmissibles

L'immunoglobuline humaine normale et la sérum-albumine humaine (agent stabilisant de la hyaluronidase humaine recombinante) sont produites à partir de plasma humain. Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma, ainsi que la mise en œuvre dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/'élimination virale. En dépit de cela, la transmission d'agents infectieux par l'administration de médicaments préparés à base de sang ou de plasma humain ne peut pas être totalement exclue. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres types d'agents infectieux.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces pour les virus enveloppés, tels que le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) et le virus de l'hépatite C (VHC), et pour les virus non enveloppés comme le virus de l'hépatite A (VHA) et le parvovirus B19.

L'expérience clinique est rassurante, ne rapportant pas de transmission du virus de l'hépatite A ni du parvovirus B19 par les immunoglobulines, les anticorps présents contribuant probablement à la sécurité du produit.

Il est fortement recommandé de documenter le nom et le numéro de lot du médicament lors de chaque administration de HyQvia afin de pouvoir suivre le lien entre le patient et le lot de médicament.

Interactions

Vaccins à virus vivant atténué

L'administration d'immunoglobuline peut entraver, pendant une période comprise entre 6 semaines et 3 mois, l'efficacité des vaccins à virus vivant atténué tels que la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle. Après administration de ce médicament, un intervalle de 3 mois doit s'écouler avant une vaccination avec des vaccins constitués de virus vivants atténués. Dans le cas de la rougeole, cette altération de l'efficacité peut persister pendant 1 an. Par conséquent, pour les patients vaccinés contre la rougeole, un contrôle des anticorps protecteurs post-vaccinaux doit être effectué.

Ne pas mélanger ou administrer des composants d'HyQvia avec d'autres préparations.

Grossesse, allaitement

Grossesse

La sécurité de ce médicament chez les femmes enceintes n'a pas été évaluée au cours d'études cliniques contrôlées; HyQvia doit donc être prescrit avec vigilance aux femmes enceintes et à celles qui allaitent.

Neuf femmes ayant déjà été traitées par HyQvia ont été recrutées dans un registre de grossesse prospectif, non contrôlé, multicentrique et post-autorisation (étude 161301). Sur les 8 grossesses dont l'issue était connue, il y a eu 8 naissances vivantes avec des scores d'Apgar normaux. Aucune complication particulière lors du travail ou de l'accouchement n'a été spécifiée. Aucun événement indésirable n'a été rapporté comme étant lié à HyQvia. Quatre mères ont été testées pour la recherche d'anticorps de liaison ou de neutralisation anti-rHuPH20 et aucun anticorps n'a été détecté.

Il a été démontré que les produits à base d'immunoglobuline pénètrent dans le placenta, et ceci de façon plus importante pendant le troisième trimestre. L'expérience clinique avec les immunoglobulines suggère qu'aucun effet néfaste n'est attendu sur le déroulement de la grossesse, sur le fœtus ni sur le nouveau-né.

Des études visant à évaluer la toxicologie de la hyaluronidase recombinante concernant le développement et la reproduction ont été menées sur des souris et des lapins (voir rubrique

«Données précliniques»).

Aucun effet indésirable sur la grossesse ni sur le développement du fœtus n'a été associé aux anticorps anti-rHuPH20. Dans ces études, les anticorps anti-rHuPH20 maternels ont été transférés in utero aux progénitures. Les effets des anticorps de la hyaluronidase humaine recombinante contenue dans HyQvia sur le développement de l'embryon et du fœtus chez les humains sont pour le moment inconnus (voir rubrique «Données précliniques»).

Allaitement

Les immunoglobulines sont excrétées dans le lait maternel et peuvent contribuer à protéger le nouveau-né des agents pathogènes qui peuvent pénétrer à travers les muqueuses. Un nourrisson du registre de grossesse (étude 161301) a été allaité. Tous les événements indésirables ont été rapportés comme n'étant pas liés à un traitement antérieur ou actuel par HyQvia.

Fertilité

Actuellement, il n'existe aucune donnée clinique sur la sécurité d'emploi de HyQvia concernant la fertilité. L'effet de la hyaluronidase humaine recombinante sur le développement du système reproducteur, la fertilité humaine et son potentiel en effets indésirables sur la conception est encore inconnu actuellement.

L'expérience clinique concernant les immunoglobulines suggère qu'aucun effet délétère sur la fertilité n'est attendu avec l'Ig à 10 %.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects de la hyaluronidase humaine recombinante sur la reproduction chez les souris, les lapins, les moutons et les singes cynomolgus aux doses utilisées pour faciliter l'administration de l'Ig à 10 %.

Une infertilité réversible a été observée chez des cobayes mâles et femelles immunisés contre la hyaluronidase pour la fabrication d'anticorps (voir rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'aptitude à la conduite et à utiliser des machines peut être affectée par certains effets indésirables pouvant apparaître pendant le traitement par HyQvia. Les patients souffrant d'effets indésirables pendant le traitement doivent attendre leur disparition avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec HyQvia étaient les réactions locales. Les effets indésirables systémiques les plus fréquemment rapportés étaient la céphalée, la fatigue et la fièvre. La plupart de ces réactions étaient d'intensité légère à modérée.

Hyaluronidase humaine recombinante

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés après la commercialisation de formulations sous-cutanées similaires de hyaluronidase humaine recombinante administrées pour la dispersion et l'absorption de liquides ou de médicaments par voie sous-cutanée étaient de légères réactions au site de perfusion telles qu'un érythème et une douleur. Les œdèmes ont généralement été observés en association avec l'administration sous-cutanée de grandes quantités de liquide.

Anticorps contre la hyaluronidase humaine recombinante

Au total, 13 des 83 sujets ayant participé à l'étude pivot ont développé au moins une fois au cours de l'étude clinique des anticorps capables de lier la hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20). Ces anticorps n'avaient toutefois pas d'effet neutralisant sur la hyaluronidase humaine recombinante. Une association temporelle entre les effets indésirables et la présence d'anticorps anti-rHuPH20 n'a pas pu être démontrée. Aucune augmentation de l'incidence ou de la sévérité des effets indésirables n'a été observée chez les patients ayant développé des anticorps à la hyaluronidase humaine recombinante.

Immunoglobuline humaine normale

Des effets indésirables de type frissons, céphalée, sensation vertigineuse, fièvre, vomissements, réactions allergiques, nausées, arthralgie, chute de la pression artérielle et lombalgie modérée peuvent survenir occasionnellement.

Dans de rares cas, les immunoglobulines humaines normales peuvent provoquer une chute brutale de la pression artérielle et, dans des cas isolés, un choc anaphylactique, même si le patient n'a pas présenté de réaction d'hypersensibilité lors d'administrations antérieures.

Parmi les réactions locales fréquemment observées aux sites de perfusion figurent gonflement, endolorissement, rougeur, induration, sensation de chaleur locale, démangeaisons, ecchymose et rash.

Des cas de méningite aseptique transitoire, de réactions hémolytiques transitoires, d'élévation de la créatininémie et/ou d'insuffisance rénale aiguë ont été observés avec de l'immunoglobuline humaine normale (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Des réactions thromboemboliques telles qu'infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde ont été observées dans de rares cas lors de l'administration intraveineuse ou sous-cutanée de préparations à base d'immunoglobuline.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l'administration sous-cutanée de produits à base d'immunoglobuline:

choc anaphylactique, réaction anaphylactique/de type anaphylactique, tremblements, tachycardie, hypotension, sensation de chaleur, pâleur, sensation de froideur dans les extrémités, dyspnée, paresthésie orale, gonflement du visage, dermatite allergique, raideur musculosquelettique, urticaire au site d'injection, éruption au site d'injection, augmentation de l'alanine-aminotransférase.

Liste des effets indésirables

La sécurité d'HyQvia a été évaluée dans le cadre de 4 études cliniques (160602, 160603, 160902 et 161101) chez 124 patients atteints de DIP qui ont reçu au total 3 202 perfusions.

Les effets indésirables d'HyQvia et du produit IV analogue sont intégrés dans la liste ci-après en utilisant les classes de systèmes d'organes MedDRA (systèmes d'organes et terme préféré).

Les fréquences par perfusion ont été évaluées selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10), occasionnels (≥1/1000, < 1/100), rares (≥1/10 000, < 1/1000), très rares (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Fréquence inconnue: méningite aseptique*

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: anémie**, lymphadénopathie**

Occasionnels: baisse du nombre de leucocytes**, baisse de l'hématocrite**, baisse du nombre d'érythrocytes**

Rares: Hémolyse**

Fréquence inconnue: baisse de l'oxygénation**

Affections du système immunitaire

Occasionnels: hypersensibilité**, réaction anaphylactique**

Fréquence inconnue: hypersensibilité**, choc anaphylactique**

Affections endocriniennes

Occasionnels: maladies thyroïdiennes**

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: appétit réduit**

Affections psychiatriques

Fréquents: crises d'angoisse**

Occasionnels: irritabilité**

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées, insomnie**, hypoesthésie**

Occasionnels: migraine, sensations vertigineuses, amnésie**, dysarthrie**, troubles du goût**, troubles de l'équilibre**, tremblements**

Rares: paresthésie

Fréquence inconnue: attaques ischémiques transitoires**, accident vasculaire cérébral**

Affections oculaires

Fréquents: conjonctivite**

Occasionnels: Douleur oculaire**, gonflement des yeux**

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnels: vertige**, accumulation de liquide dans l'oreille moyenne**

Affections cardiaques

Fréquents: tachycardie**

Fréquence inconnue: infarctus du myocarde**

Affections vasculaires

Occasionnels: hypertension, augmentation de la pression artérielle, sensation de froideur dans les extrémités**, phlébite**

Fréquence inconnue: collapsus circulatoire**, thrombose veineuse profonde des membres inférieurs*, hypotension**

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: rhinorrhée**, congestion nasale**, douleurs dans l'oropharynx**, dyspnée**

Occasionnels: gonflement oropharyngé**, accélération de la fréquence respiratoire**

Fréquence inconnue: embolie pulmonaire**, œdème pulmonaire**, toux*, sensation d'étouffement*, asthme*, insuffisance respiratoire*

Affections gastro-intestinales

Fréquents: vomissements, nausées, douleurs abdominales (y compris douleurs dans le ventre et le bas-ventre ainsi que douleur à la pression), diarrhée, dyspepsie**

Occasionnels: ventre gonflé, flatulences**

Affections hépatobiliaires

Occasionnels: élévation du cholestérol sanguin**, augmentation de l'alanine aminotransférase**

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: éruption (11,8 %)**

Fréquents: contusion**, dermatite**

Occasionnels: érythème, éruption (y compris éruption érythémateuse, papuleuse, maculo-papuleuse), prurit, angioœdème**, urticaire aiguë**, sueurs froides**, réaction de photosensibilité**, sueurs nocturnes**, hyperhidrose**

Fréquence inconnue: érythème toxique de la peau abdominale, éruption généralisée*, éruption cutanée exfoliative*, exfoliation de la peau*

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquents: myalgie, douleurs thoraciques au niveau de la musculature squelettique, crampes musculaires**, faiblesse musculaire**

Occasionnels: arthralgie, douleurs dorsales, douleurs dans les extrémités, contractions musculaires**

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: protéinurie**, élévation du taux de créatinine dans le sang**, élévation du taux d'urée dans le sang**

Rares: hémosidérinurie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: réactions locales (totales)a (21,9 %): douleur au site de perfusion (y compris inconfort, douleur à pression, douleur inguinale)

Fréquents: réactions locales (totales): érythème au site de perfusion, gonflement au site de perfusion (y compris gonflement local et œdème), démangeaisons au site de perfusion (y compris prurit vulvovaginal), fièvre, états asthéniques (y compris asthénie, fatigue, léthargie, sensation générale de malaise), troubles thoraciques**, douleurs thoraciques**, rigidité**

Occasionnels: réactions locales (totales): décoloration au site de perfusion, contusion au site de perfusion (y compris hématome, saignement), masse au site de perfusion (y compris nodule), chaleur au site de perfusion, induration au site de perfusion, œdème de gravitation/gonflement génital (y compris œdème génital, tuméfaction du scrotum et gonflement vulvovaginal), œdème (y compris œdème périphérique, gonflement), frissons, hyperhidrose, angine de poitrine**, bouffées de chaleur**

Rares: Sensation de brûlure

Fréquence inconnue: maladie de type grippal*, fuite au site de perfusion*

^a Les effets indésirables suivants ne sont pas repris dans la liste, mais ont également été pris en compte dans la fréquence des réactions locales: sensation de chaleur, paresthésie au site de perfusion.

^b Un œdème de gravitation/gonflement génital a été observé suite à une administration dans le quadrant abdominal inférieur.

Investigations

Occasionnels: test direct de Coombs positif

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Fréquence inconnue: insuffisance pulmonaire aiguë due à la perfusion**

* Effet indésirable observé avec HyQvia après la commercialisation.

** Effet indésirable observé avec l'immunoglobuline intraveineuse analogue.

Description de certains effets indésirables

Les réactions locales observées pendant l'étude clinique pivot incluent un léger gonflement du site de perfusion (constaté avec la plupart des perfusions) en raison des grands volumes de produit perfusés, mais elles n'ont généralement été considérées comme des effets indésirables que si elles occasionnaient une gêne. Seuls deux cas d'effets indésirables locaux de douleur au site de perfusion et de un gonflement au point de perfusion ont été sévères. Deux cas d'œdème génital transitoire, dont un considéré comme sévère, ont été rapportés suite à la diffusion du médicament depuis le site de perfusion dans l'abdomen. Les modifications cutanées observées se sont toutes résolues au cours de l'étude clinique.

Un cas «d'érythème toxique» grave avec une nécrose locale partielle et des cicatrices a été observé pendant l'étude de sécurité post-approbation.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe pas d'information disponible sur les conséquences d'un surdosage.

Propriétés/Effets

Code ATC

J06BA01

Classe pharmacothérapeutique (immunoglobuline humaine normale): sérums immuns et immunoglobulines: immunoglobulines, humaines normales,

Mécanisme d'action

L'Ig à 10 % est responsable de l'effet thérapeutique de ce médicament. La hyaluronidase humaine recombinante facilite quant à elle la dispersion et l'absorption de l'Ig à 10 %.

L'immunoglobuline humaine normale contient essentiellement des immunoglobulines de type G (IgG), qui représentent un large spectre d'anticorps opsonisants et neutralisants contre les agents infectieux.

L'immunoglobuline humaine normale contient les anticorps IgG présents dans la population normale. En général, elle est préparée à partir de pools de plasma humain provenant d'un minimum de 1000 dons. La répartition des sous-classes d'IgG est proportionnelle à celle du plasma humain natif. Des doses appropriées d'immunoglobuline humaine normale sont susceptibles de ramener à une valeur normale des taux d'IgG anormalement bas.

La hyaluronidase humaine recombinante est une forme recombinante et soluble de la hyaluronidase humaine qui augmente la perméabilité du tissu sous-cutané par une dépolymérisation temporaire de l'acide hyaluronique. L'acide hyaluronique est un polysaccharide présent dans la matrice intercellulaire du tissu conjonctif. Il est dépolymérisé par l'enzyme hyaluronidase naturelle. Contrairement aux composants structurels stables de la matrice interstitielle, l'acide hyaluronique se renouvelle très rapidement et sa demi-vie est d'environ 0,5 jour. La hyaluronidase humaine recombinante de HyQvia agit localement. Les effets de la hyaluronidase sont réversibles et la perméabilité du tissu sous-cutané est restaurée dans les 24 à 48 heures.

Efficacité clinique

L'efficacité et la sécurité d'HyQvia ont été évaluées lors d'une étude de phase III (160603) menée sur 83 patients atteints de déficit immunitaire primitif. Ces patients ont été traités par HyQvia à des intervalles de 3 ou 4 semaines pendant 12 mois au total (après une brève période de titration). La dose d'HyQvia était basée sur le traitement précédent par Ig à 10 % par voie intraveineuse (320 à 1 000 mg/kg de poids corporel/4 semaines) et adaptée à chaque patient afin d'assurer un taux d'IgG adéquat pendant toute l'étude.

Les résultats de l'étude ont démontré un taux d'infections bactériennes graves aiguës validé de 0,025 par an pendant le traitement par HyQvia (limite supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 99 %: 0,046). Le taux d'infection global était moins élevé pendant le traitement par HyQvia que pendant les trois mois précédents d'administration par voie intraveineuse d'Ig à 10 %: l'estimation ponctuelle du taux annualisé de l'ensemble des infections était de 2,97 (IC à 95 %: 2,51 à 3,47) pour HyQvia et de 4,51 (IC à 95 %: 3,50 à 5,69) pour l'Ig à 10 % en perfusion intraveineuse.

La quasi-totalité des sujets ont pu atteindre le même intervalle de dose avec HyQvia qu'avec l'administration par voie intraveineuse. Septante-huit (78) sujets sur 83 (94 %) ont atteint le même intervalle de dose avec un intervalle de traitement de 3 ou 4 semaines, tandis qu'un sujet est passé de 4 à 3 semaines, un autre de 4 à 2 semaines et un autre de 3 à 2 semaines (2 sujets ont quitté l'étude pendant la période de titration).

Le nombre médian de sites de perfusion par mois avec HyQvia était de 1,09, un nombre légèrement inférieur à celui de l'Ig à 10 % par voie intraveineuse dans cette étude (1,34) et nettement inférieur à celui de l'étude portant de l'administration sous-cutanée de l'Ig à 10 % (21,43).

Soixante-six (66) patients ayant terminé l'étude pivot de phase III ont participé à une étude d'extension (160902) portant sur l'évaluation de la sécurité, de la tolérance et de l'efficacité à long terme d'HyQvia en cas de DIP. L'exposition combinée totale des patients atteints de déficits immunitaires primitifs dans les deux études était de 187,69 patients-années ; l'exposition la plus longue chez les adultes était de 3,8 ans et chez les patients pédiatriques de 3,3 ans.

Pharmacocinétique

Absorption

Après l'administration sous-cutanée d'HyQvia, les taux sériques d'IgG maximum sont atteints dans la circulation du sujet après environ 3 à 5 jours. Les résultats des essais cliniques évaluant HyQvia démontrent que les taux sériques résiduels d'IgG peuvent être maintenus à l'aide de schémas posologiques de 320 à 1000 mg/kg/4 semaines administrés à intervalles de 3 ou 4 semaines.

Distribution

Voir le tableau ci-dessous.

Métabolisme

Voir le tableau ci-dessous.

Élimination

L'IgG et les complexes d'IgG sont métabolisés dans les cellules du système réticulo-endothélial.

Cinétique pour certains groupes de patients

Aucune donnée.

Le profil pharmacocinétique d'HyQvia a été évaluée lors d'une étude clinique chez des patients atteints de DIP âgés de 12 ans ou plus. Les résultats pharmacocinétiques sont présentés dans le tableau suivant et comparés aux données relatives à l'administration d'Ig à 10 % par voie intraveineuse provenant de la même étude.

Données précliniques

Les immunoglobulines sont des composants physiologiques du corps humain.

La sécurité de l'Ig à 10 % a été démontrée dans plusieurs études non cliniques. Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Les études de toxicologie en administration répétée, génotoxicité et des fonctions de reproduction chez l'animal sont irréalisables en raison de l'induction du développement d'anticorps aux protéines hétérologues, à l'origine d'interférences.

Aucune étude à long terme sur l'animal pour évaluer le potentiel carcinogène ou mutagène de la hyaluronidase humaine recombinante n'a été réalisée.

Aucun effet indésirable n'a été observé lors de l'administration sous-cutanée de PH20 humaine recombinante (rHuPH20) à des souriceaux, en commençant le jour 7 après la naissance (PND) jusqu'au PND 241 à raison de 1 mg/kg (120 000 U/kg), ce qui correspond à une dose 1600 fois supérieure à la dose mensuelle typique chez l'homme. Des infiltrations cellulaires mixtes/inflammations ont été constatées au site d'injection chez les souris mâles et femelles ; les femelles présentaient une augmentation du poids de la rate associée à une augmentation de l'hématopoïèse qui fut considérée comme une réaction à l'inflammation. Toutes les souris ont produit des anticorps anti-rHuPH20 avec une incidence élevée de l'activité rHuPH20 neutralisante et une réactivité croisée avec les hyaluronidases recombinantes du sperme de souris (rMuPH20 et rMuHyal5). Cette réactivité croisée n'a pas influé sur d'autres paramètres, y compris la fertilité ou des modifications des paramètres du spermogramme.

Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé chez la souris, le lapin ni le singe cynomolgus exposés à des anticorps qui se lient à la hyaluronidase humaine recombinante et à la hyaluronidase spécifique à l'espèce. Une infertilité réversible a été observée chez des cochons d'Inde mâles et femelles immunisés afin de produire des anticorps à la hyaluronidase. Néanmoins, les anticorps à la hyaluronidase n'ont pas influencé les fonctions de reproduction après immunisation de la souris, du lapin, du mouton ou du singe cynomolgus. Les effets des anticorps qui se lient à la hyaluronidase humaine recombinante sur la fécondité de l'homme ou de la femme sont inconnus.

Des études de développement portant sur des souris ont montré que l'administration sous-cutanée de hyaluronidase humaine recombinante à des doses de 18 mg/kg (2,2 x 106 U/kg) n'a pas entraîné de tératogénicité ou de signes de toxicité maternelle. Ceci correspond à une dose 28 800 fois supérieure à la dose mensuelle typique chez l'homme. Des doses de 9 mg/kg et de 18 mg/kg étaient associées à une réduction du poids du fœtus ainsi qu'à un nombre accru de résorptions fœtales. Aucun effet négatif sur le développement du fœtus n'a été observé à la dose de 3 mg/kg (360 000 U/kg), qui est 4800 fois supérieure à la dose mensuelle typique chez l'homme.

Dans une étude de reproduction périnatale et postnatale, des souris femelles ont reçu tous les jours de la hyaluronidase humaine recombinante, de l'implantation à la fin de la lactation. Des doses jusqu'à 9 mg/kg (1,1 × 106 U/kg), qui sont 14 400 fois supérieures à la dose mensuelle typique chez l'homme, n'ont entraîné aucun effet négatif sur la gestation, la naissance, la lactation et le comportement maternel ainsi que sur le développement des descendants mâles ou femelles des souris femelles traitées en ce qui concerne la maturation sexuelle, l'apprentissage et la mémoire des descendants ou leur capacité à produire une autre génération de descendants.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune étude de tolérance n'ayant été réalisée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Influence sur les méthodes de diagnostic

Après une perfusion d'immunoglobulines, l'augmentation transitoire de la concentration des divers anticorps transférés passivement dans le sang des patients peut être responsable de résultats faussement positifs lors de dosages sérologiques. La transmission passive d'anticorps contre les antigènes de surface érythrocytaires (p.ex. A, B, D) peut interférer avec certains tests sérologiques portant sur les anticorps anti-érythrocytaires tels que le test direct à l'antiglobuline (TDA, test direct de Coombs).

Les perfusions de produits à base d'immunoglobuline peuvent engendrer des résultats faussement positifs dans des tests qui dépendent de la détection de bêta-D-glucanes pour diagnostiquer des infections fongiques. Ces données peuvent persister pendant les semaines qui suivent la perfusion du produit.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2 °C – 8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver les flacons dans leur carton pour les protéger de la lumière.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Le produit doit être amené à température ambiante avant son utilisation. Ne pas utiliser d'appareil pour réchauffer, p.ex. un four à micro-ondes.

L'Ig à 10 % est une solution limpide ou légèrement opalescente, incolore ou jaune pâle. La hyaluronidase humaine recombinante est une solution limpide et incolore.

Les flacons doivent être inspectés visuellement afin de détecter d'éventuelles particules ou décolorations avant l'administration. Les solutions troubles ou contenant des dépôts ne doivent pas être utilisées.

Ne pas secouer.

Ne pas mélanger les deux composants de HyQvia avant l'administration.

Ne pas utiliser de dispositifs d'accès à évent pour aspirer la hyaluronidase humaine recombinante du flacon.

Utiliser une technique aseptique lors de la préparation et de l'administration de HyQvia. Au cas où plusieurs flacons du médicament Ig à 10 % ou de hyaluronidase humaine recombinante sont nécessaires pour obtenir la dose requise pour la perfusion, l'Ig à 10 % et/ou la hyaluronidase humaine recombinante doivent être préparées séparément dans des poches à perfusion distinctes avant l'administration. Les flacons partiellement utilisés doivent être jetés.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

66684 (Swissmedic)

Présentation

Chaque emballage d'HyQvia contient 1 flacon d'Ig 100 mg/ml et 1 flacon d'hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20), unité à deux flacons.

25 ml/1,25 ml [B]

50 ml/2,5 ml [B]

100 ml/5 ml [B]

200 ml/10 ml [B]

300 ml/15 ml [B]

Titulaire de l’autorisation

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Mise à jour de l’information

Décembre 2023