AIPS - Einzelabfrage

Imfinzi^®

AstraZeneca AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Durvalumab.

Hilfsstoffe

L-Histidin, L-Histidin-Hydrochlorid-Monohydrat, α,α-Trehalose-Dihydrat, Polysorbat 80, Wasser für Injektion.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung; 50 mg/ml in Einzeldosis-Durchstechflasche zur intravenösen Anwendung.

Eine Durchstechflasche à 2,4 ml enthält 120 mg Durvalumab.

Eine Durchstechflasche à 10 ml enthält 500 mg Durvalumab.

Imfinzi ist eine sterile, klare bis opalisierende, farblose bis leicht gelbliche Lösung, ohne Konservierungsstoffe und ohne sichtbare Partikel.

Imfinzi ist ein humaner monoklonaler Immunglobulin-Antikörper (IgG1κ).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Ordentlich zugelassene Indikationen

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)

Imfinzi ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), deren Erkrankung nach einer definitiven platinbasierten Chemoradiotherapie nicht fortgeschritten ist.

Kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC)

Imfinzi, in Kombination mit Etoposid und entweder Carboplatin oder Cisplatin, ist indiziert für die Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem kleinzelligem Lungenkarzinom (ES-SCLC, extensive-stage small cell lung cancer).

Befristet zugelassene Indikationen

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)

Imfinzi, in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie als neoadjuvante Behandlung, gefolgt von Imfinzi als Monotherapie nach Operation, ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit resezierbarem NSCLC (Tumore ≥4 cm und/oder positiver Lymphknotenbefall) ohne bekannte Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) oder Rearrangements der anaplastischen Lymphomkinase (ALK).

Die Studie AEGEAN war nicht darauf ausgelegt, die Wirksamkeit von Imfinzi in der neoadjuvanten bzw. adjuvanten Therapiephase separat zu analysieren und zu beurteilen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die zusätzliche adjuvante Therapie mit Durvalumab gegenüber der neoadjuvanten Behandlungsphase allein war mit einer zusätzlichen Toxizität verbunden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Biliäres Karzinom (BTC)

Imfinzi, in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin, ist indiziert für die Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem biliärem Karzinom (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»).

Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage werden diese Indikationen befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Imfinzi sollte von einem erfahrenen Onkologen eingeleitet und überwacht werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Art der Anwendung

Zur intravenösen Anwendung.

Für die Anleitung zur Verdünnung dieses Arzneimittels vor der Anwendung siehe «Sonstige Hinweise».

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis von Imfinzi richtet sich nach der Indikation. Imfinzi wird als intravenöse Infusion über 60 Minuten verabreicht.

Lokal fortgeschrittenes NSCLC

Die empfohlene Dosis von Imfinzi ist 10 mg/kg alle 2 Wochen oder 1500 mg alle 4 Wochen, bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität, für maximal 12 Monate.

Bei Patienten mit einem Körpergewicht von 30 kg oder weniger ist eine gewichtsbezogene Dosierung erforderlich, entsprechend Imfinzi 10 mg/kg alle 2 Wochen oder 20 mg/kg alle 4 Wochen als Monotherapie bis zum Erreichen eines Körpergewichts von mehr als 30 kg.

Sowohl die Dosierungsempfehlung für die 4-wöchentliche Gabe von 1500 mg als auch die gewichtsbasierte Dosierungsempfehlung für Patienten mit einem Körpergewicht von 30 kg oder weniger werden gestützt durch populationspharmakokinetische Simulationen.

Resezierbares NSCLC

Die empfohlene Dosis von Imfinzi ist 1500 mg in Kombination mit Chemotherapie alle 3 Wochen für bis zu 4 Zyklen vor der Operation, gefolgt von 1500 mg alle 4 Wochen als Monotherapie nach der Operation, bis die Erkrankung als nicht resezierbar gilt, rezidiviert oder eine inakzeptable Toxizität auftritt, oder für maximal 12 Zyklen nach der Operation.

Bei Patienten mit einem Körpergewicht von 30 kg oder weniger ist eine gewichtsbezogene Dosierung von 20 mg/kg erforderlich, und zwar mit 20 mg/kg in Kombination mit Chemotherapie alle 3 Wochen (21 Tage) vor der Operation, gefolgt von einer Monotherapie mit 20 mg/kg alle 4 Wochen nach der Operation bis zum Erreichen eines Körpergewichts von mehr als 30 kg.

Wenn die Anwendung am selben Tag erfolgt, soll Imfinzi vor der Chemotherapie verabreicht werden. Die Angaben zur Dosierung des Chemotherapeutikums sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen. Zu den Dosierungsempfehlungen für die Chemotherapie siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit».

Fortgeschrittenes SCLC (ES-SCLC)

Die empfohlene Dosis von Imfinzi ist 1500 mg in Kombination mit Chemotherapie alle 3 Wochen (21 Tage) für 4 Zyklen, gefolgt von 1500 mg alle 4 Wochen als Monotherapie, bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.

Bei Patienten mit einem Körpergewicht von 30 kg oder weniger ist eine gewichtsbezogene Dosierung von Imfinzi erforderlich, und zwar mit 20 mg/kg in Kombination mit Chemotherapie alle 3 Wochen (21 Tage) für 4 Zyklen, gefolgt von einer Monotherapie mit 20 mg/kg alle 4 Wochen bis zum Erreichen eines Körpergewichts von mehr als 30 kg. Diese Dosierungsempfehlung wird gestützt durch populationspharmakokinetische Simulationen.

Wenn die Anwendung am selben Tag erfolgt, soll Imfinzi vor der Chemotherapie verabreicht werden. Die Angaben zur Dosierung von Etoposid und Carboplatin oder Cisplatin sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.

BTC

Die empfohlene Dosis von Imfinzi beträgt 1500 mg in Kombination mit Chemotherapie alle 3 Wochen (21 Tage) für bis zu 8 Zyklen, gefolgt von 1500 mg alle 4 Wochen als Monotherapie, bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.

Als Chemotherapie wird Gemcitabin 1000 mg/m² und Cisplatin 25 mg/m² (jeweils verabreicht an den Tagen 1 und 8) alle 3 Wochen (21 Tage) für bis zu 8 Zyklen verabreicht.

Bei Patienten mit einem Körpergewicht von 30 kg oder weniger ist eine gewichtsbezogene Dosierung von Imfinzi erforderlich, und zwar mit 20 mg/kg in Kombination mit Chemotherapie alle 3 Wochen (21 Tage) für bis zu 8 Zyklen, gefolgt von einer Monotherapie mit 20 mg/kg alle 4 Wochen bis zum Erreichen eines Körpergewichts von mehr als 30 kg.

Wenn die Anwendung am selben Tag erfolgt, soll Imfinzi vor der Chemotherapie verabreicht werden.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Es wird keine Dosisreduzierung oder -erhöhung für Imfinzi empfohlen. Im Allgemeinen sollte Imfinzi bei schwerwiegenden (Grad 3) immunvermittelten unerwünschten Wirkungen ausgesetzt werden. Imfinzi sollte permanent abgesetzt werden bei lebensbedrohlichen (Grad 4) immunvermittelten unerwünschten Wirkungen, bei wiederkehrenden schwerwiegenden (Grad 3) immunvermittelten unerwünschten Wirkungen, die eine systemische immunsuppressive Behandlung erfordern, sowie falls die Kortikosteroiddosis nicht innerhalb von 12 Wochen nach Initiierung der Kortikosteroide auf 10 mg oder weniger Prednison oder gleichwertig pro Tag reduziert werden kann.

Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen, die ein spezifisches Management erfordern, sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für weitere Informationen zur Überwachung und Beurteilung.

Tabelle 1. Empfohlene Behandlungsmodifikationen für Imfinzi

^a Allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Wirkungen, Version 4.03. ALT: Alanin-Aminotransferase, AST: Aspartat-Aminotransferase, ULN: obere Normgrenze.

^b Nach dem Aussetzen kann Imfinzi innerhalb von 12 Wochen wieder verabreicht werden, wenn sich die unerwünschten Wirkungen auf ≤ Grad 1 besserten und die Kortikosteroid-Dosis auf ≤10 mg Prednison oder gleichwertig pro Tag reduziert worden ist. Bei wiederkehrenden unerwünschten Wirkungen des Grades 3 sollte Imfinzi permanent abgesetzt werden.

^c Imfinzi ist dauerhaft abzusetzen, wenn die unerwünschte Wirkung sich nicht innerhalb von 30 Tagen auf ≤ Grad 1 bessert oder wenn Anzeichen von respiratorischer Insuffizienz auftreten.

^d Beinhaltet Immunthrombozytopenie, Pankreatitis, Arthritis und Uveitis.

Im Falle von nicht-immunvermittelten Reaktionen ist Imfinzi bei Grad 2 oder 3 der unerwünschten Wirkung auszusetzen und bei Grad 4 abzusetzen. Unerwünschte Wirkungen sind gemäss institutionellen Standards zu behandeln.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Eine Dosisanpassung aufgrund von Patientenalter, Körpergewicht, Geschlecht oder ethnischer Gruppe ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Imfinzi wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Basierend auf einer pharmakokinetischen Analyse der Population wird bei Patienten mit leichter oder moderater Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung von Imfinzi empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»). Die Datenlage bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist zu begrenzt, um Schlussfolgerungen bei dieser Population ziehen zu können (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Imfinzi wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Basierend auf einer pharmakokinetischen Analyse der Population wird bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung von Imfinzi empfohlen. Imfinzi wurde an Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Basierend auf einer pharmakokinetischen Analyse der Population ist für ältere Patienten (≥65 Jahre) keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»).

Von den 476 Patienten mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem NSCLC (primäre Wirksamkeitspopulation), die mit Imfinzi behandelt wurden, waren 215 Patienten 65 Jahre oder älter. Es wurden keine gesamthaft klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit für Patienten ≥65 Jahren verglichen mit jüngeren Patienten berichtet. Die Daten von Patienten ab 75 Jahren aus der PACIFIC-Studie (7,6 %) sind zu begrenzt, um Schlüsse auf diese Population zuzulassen.

Von den 401 Patienten mit resezierbarem NSCLC, die in der AEGEAN-Studie mit Imfinzi in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, waren 209 Patienten (52 %) 65 Jahre alt oder älter und 49 Patienten (12 %) waren 75 Jahre alt oder älter. Insgesamt wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bezüglich der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen ≥65 Jahre alten Patienten und jüngeren Patienten berichtet.

Von den 265 Patienten mit fortgeschrittenem SCLC, die mit Imfinzi in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, waren 101 (38%) Patienten 65 Jahre oder älter. Insgesamt wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bezüglich Sicherheit oder Wirksamkeit bei ≥65 Jahre alten und jüngeren Patienten berichtet.

Von den 338 Patienten mit BTC, die mit Imfinzi in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, waren 158 (46,7%) Patienten 65 Jahre oder älter. Insgesamt wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bezüglich Sicherheit oder Wirksamkeit bei ≥65 Jahre alten und jüngeren Patienten berichtet.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Imfinzi wurden bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» Tabelle 1, für empfohlene Behandlungsmodifikationen.

Bei mutmasslichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen sollte eine angemessene Beurteilung durchgeführt werden, um die Ätiologie zu bestätigen oder alternative Ätiologien auszuschliessen. Je nach Schweregrad der unerwünschten Wirkung sollte Imfinzi ausgesetzt oder dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden oder eine endokrine Therapie sollte eingeleitet werden. Bei Ereignissen, die eine Kortikosteroidtherapie erfordern, oder nach Verbesserung auf ≤ Grad 1 sollte die Kortikosteroidtherapie über mindestens 1 Monat ausgeschlichen werden. Falls eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, ist eine Erhöhung der Kortikosteroiddosis und/oder die Anwendung zusätzlicher systemischer Immunsuppressiva zu erwägen.

Falls die Kortikosteroide nicht ausgeschlichen werden können und innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis von Imfinzi keine Reduktion auf ≤10 mg Prednison pro Tag (oder Äquivalent) möglich ist, muss Imfinzi dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermittelte Pneumonitis

Nach Verabreichung von Imfinzi traten bei Patienten immunvermittelte Pneumonitis und interstitielle Lungenerkrankung auf, einschliesslich mit Todesfolge, definiert durch den Bedarf an systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Ereignissen des Schweregrades 2 sollte eine Behandlung mit einer Initialdosis von 1 – 2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent eingeleitet werden, gefolgt von ausschleichender Dosierung. Bei Ereignissen des Grades 3 oder 4 sollte eine Behandlung mit einer Initialdosis von 2 – 4 mg Methylprednisolon/kg/Tag oder Äquivalent eingeleitet werden, gefolgt von ausschleichender Dosierung.

Pneumonitis und Strahlenpneumonitis

Strahlenpneumonitis wird häufig bei Patienten mit Bestrahlungstherapie der Lunge beobachtet. Die klinische Präsentation von Pneumonitis und Strahlenpneumonitis ist sehr ähnlich. Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen von Pneumonitis oder Strahlenpneumonitis überwacht werden. Ein Verdacht auf Pneumonitis sollte anhand von Röntgenaufnahmen unter Ausschluss anderer infektiöser und krankheitsassoziierter Ursachen bestätigt und gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.

Immunvermittelte Hepatitis

Nach Verabreichung von Imfinzi trat bei Patienten immunvermittelte Hepatitis auf, einschliesslich mit Todesfolge, definiert durch den Bedarf an systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten vor und während der Behandlung mit Imfinzi regelmässig auf abnorme Leberwerte getestet werden. Immunvermittelte Hepatitis sollte gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden. Bei allen Schweregraden sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Initialdosis von 1-2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent eingeleitet werden, gefolgt von ausschleichender Dosierung.

Immunvermittelte Colitis

Nach Verabreichung von Imfinzi trat bei Patienten immunvermittelte Colitis oder Diarrhö auf, definiert durch den Bedarf an systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Colitis oder Diarrhö überwacht werden und gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden. Bei Ereignissen der Schweregrade 2-4 sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Initialdosis von 1-2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent eingeleitet werden, gefolgt von ausschleichender Dosierung. Bei Verdacht auf Darmperforation jeglichen Grades ist unverzüglich ein Chirurg zu konsultieren.

Immunvermittelte Endokrinopathien

Immunvermittelte Hypothyreose/Hyperthyreose/Thyreoiditis

Immunvermittelte Hypothyreose, Hyperthyreose oder Thyreoiditis ist bei Patienten aufgetreten, die mit Imfinzi behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten vor und während der Behandlung regelmässig auf eine abnorme Schilddrüsenfunktion getestet und gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden. Bei immunvermittelter Hypothyreose der Schweregrade 2-4 ist ein Schilddrüsenhormonersatz einzuleiten, wenn dieser klinisch angezeigt ist. Bei immunvermittelter Hyperthyreose oder Thyreoiditis der Grade 2-4 kann eine symptomatische Behandlung durchgeführt werden.

Immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz

Immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz ist bei Patienten aufgetreten, die mit Imfinzi behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz untersucht werden. Bei symptomatischer Nebenniereninsuffizienz sollten Patienten gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden. Bei immunvermittelter Nebenniereninsuffizienz der Schweregrade 2-4 sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Initialdosis von 1-2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent, gefolgt von ausschleichender Dosierung, und eine Hormonersatztherapie, sofern klinisch angezeigt, eingeleitet werden.

Immunvermittelter Diabetes mellitus Typ 1

Immunvermittelter Diabetes mellitus Typ 1, der sich mit diabetischer Ketoazidose präsentieren kann, ist bei Patienten aufgetreten, die mit Imfinzi behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome von Diabetes mellitus Typ 1 untersucht werden. Bei symptomatischem Diabetes mellitus Typ 1 sollten Patienten gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden. Bei Ereignissen der Schweregrade 2-4 kann eine Behandlung mit Insulin eingeleitet werden, wenn diese klinisch angezeigt ist.

Immunvermittelte Hypophysitis / Hypophyseninsuffizienz

Immunvermittelte Hypophysitis oder Hypophyseninsuffizienz ist bei Patienten aufgetreten, die mit Imfinzi behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome einer Hypophysitis untersucht werden. Bei symptomatischer Hypophysitis oder Hypophyseninsuffizienz sollten Patienten gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden. Bei Ereignissen der Schweregrade 2-4 sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Initialdosis von 1-2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent, gefolgt von ausschleichender Dosierung, und eine Hormonersatztherapie, wenn klinisch angezeigt, eingeleitet werden.

Immunvermittelte Nephritis

Nach Verabreichung von Imfinzi trat bei Patienten immunvermittelte Nephritis auf, definiert durch den Bedarf an systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten vor und während der Behandlung mit Imfinzi periodisch auf eine abnorme Nierenfunktion getestet und gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden. Bei immunvermittelter Nephritis der Schweregrade 2-4 sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Initialdosis von 1-2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent eingeleitet werden, gefolgt von ausschleichender Dosierung.

Immunvermitteltes Exanthem

Nach Verabreichung von Imfinzi trat bei Patienten immunvermitteltes Exanthem oder Dermatitis (inkl. Pemphigoid) auf, definiert durch den Bedarf an systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Exanthemen oder Dermatitis untersucht und gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden. Bei immunvermitteltem Exanthem des Grades 2 über > 1 Woche oder der Grade 3 oder 4 sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Initialdosis von 1-2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent eingeleitet werden, gefolgt von ausschleichender Dosierung.

Immunvermittelte Myokarditis

Immunvermittelte Myokarditis, die tödlich verlaufen kann, trat bei Patienten auf, die Imfinzi erhielten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von immunvermittelter Myokarditis überwacht und gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden. Bei immunvermittelter Myokarditis der Schweregrade 2-4 sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Initialdosis von 2-4 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent eingeleitet werden, gefolgt von ausschleichender Dosierung. Wenn trotz der Gabe von Kortikosteroiden innerhalb von 2 bis 3 Tagen keine Besserung eintritt, ist umgehend eine zusätzliche immunsuppressive Therapie einzuleiten. Nach Rekonvaleszenz (Grad 0) sollten die Kortikosteroide über mindestens 1 Monat ausgeschlichen werden.

Immunvermittelte hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)

HLH ist bei Patienten unter Behandlung mit Imfinzi aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). HLH ist ein potentiell lebensbedrohliches Syndrom mit pathologischer Aktivierung der Immunabwehr. Falls die HLH nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird, verläuft sie häufig letal. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch klinische Anzeichen und Symptome einer schweren systemischen Inflammation wie Fieber, Hautausschlag, Hepatosplenomegalie, Zytopenie (v.a. Anämie und Thrombozytopenie), Lymphadenopathie, neurologische Symptome, hohes Serum-Ferritin, Hypertriglyceridämie sowie Störungen der Leberfunktion und der Koagulation. Patienten, bei denen solche Anzeichen und Symptome auftreten, müssen unverzüglich untersucht und im Hinblick auf eine mögliche HLH-Diagnose beurteilt werden. Die Gabe von Imfinzi sollte ausgesetzt werden, solange keine alternative Ätiologie etabliert werden kann.

Andere immunvermittelte Nebenwirkungen

Aufgrund des Wirkmechanismus von Imfinzi könnten andere immunvermittelte unerwünschte Wirkungen auftreten. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome untersucht und gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden. Bei Patienten, die in klinischen Studien mit Imfinzi als Monotherapie behandelt wurden (n=4045), traten die folgenden klinisch relevanten, immunvermittelten unerwünschte Wirkungen mit einer Häufigkeit von <1 % auf: aseptische Meningitis, hämolytische Anämie, Immunthrombozytopenie, nichtinfektiöse Zystitis, Myositis, Rhabdomyolyse, Encephalitis, Pankreatitis, Guillain-Barré-Syndrom, Arthritis und Uveitis (siehe «Unerwünschte Wirkungen») und entzündliche Augenerkrankungen, einschliesslich Keratitis. Bei einem Patienten, der in einer laufenden klinischen Studie mit Imfinzi behandelt worden war, trat eine Polymyositis mit letalem Ausgang auf. In seltenen Fällen kann Myasthenia gravis als immunvermittelte unerwünschte Wirkung auftreten.

Nach Markteinführung wurden unter Behandlung mit Imfinzi Fälle von transverser Myelitis beobachtet. Die Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen überwacht werden, die auf eine Myelitis hindeuten.

Die folgenden klinisch relevanten, immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden für andere Produkte in dieser Klasse gemeldet: Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)/toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Pankreatitis, exokrine Pankreasinsuffizienz, systemisches inflammatorisches Response-Syndrom, histiozytische nekrotisierende Lymphadenitis, Demyelinisierung, Vaskulitis, hämolytische Anämie, aplastische Anämie, Iritis, Lähmung des Nervus facialis und abducens, Polymyalgia rheumatica, Autoimmun-Neuropathie, Guillain-Barré Syndrom und Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom.

Infusionsbedingte Reaktionen

Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome infusionsbedingter Reaktionen untersucht werden. Bei Patienten unter Imfinzi wurden schwerwiegende infusionsbedingte Reaktionen beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Reaktionen vom Schweregrad 1 oder 2 kann eine Prämedikation zur Prophylaxe nachfolgender Infusionsreaktionen in Betracht gezogen werden. Schwere infusionsbedingte Reaktionen des Grades 3 oder 4 sind entsprechend dem Standardverfahren der Einrichtung, den einschlägigen Leitlinien für die klinische Praxis und/oder den Leitlinien von Fachgesellschaften zu behandeln.

Zerebrovaskuläre Ereignisse

In der TOPAZ-1-Studie wurden bei Patienten mit BTC, die Imfinzi in Kombination mit Chemotherapie erhielten, zerebrovaskuläre Ereignisse, einschliesslich solcher mit Todesfolge, beobachtet. Die meisten dieser Patienten hatten vorbestehende zerebrovaskuläre Risikofaktoren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen bei Transplantationspatienten

Bei mit PD-1 / PD-L1 - Inhibitoren behandelten Patienten wurde im Postmarketing-Umfeld eine Abstossung von soliden Organtransplantaten beobachtet. Bei diesen Patienten sollte der Nutzen der Behandlung mit PD-1 / PD-L1 – Inhibitoren, einschliesslich Durvalumab, gegen das Risiko einer möglichen Organabstossung abgewogen werden.

NSCLC im Frühstadium

Die abschliessende OS-Analyse der AEGEAN-Studie steht noch aus, wobei ein Überlebensvorteil der perioperativen Durvalumab-Therapie gegenüber Placebo noch nicht nachgewiesen werden konnte. Die Gabe von Durvalumab zusätzlich zur Chemotherapie war mit einer erhöhten Rate immunvermittelter unerwünschter Ereignisse (imAE) im Vergleich zur Chemotherapie allein assoziiert (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die adjuvante Behandlung mit Durvalumab nach einer neoadjuvanten Therapie war im Vergleich zur adjuvanten Behandlung mit Placebo mit zusätzlicher Toxizität verbunden. In der neoadjuvanten Phase der AEGEAN-Studie (mit DCO vom 14. August 2023) lag die Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAEs) bei 20,7% vs. 16,6%, die Häufigkeit von unter der Behandlung auftretenden unerwünschten Ereignissen (TEAEs) des höchsten Grades ≥3 bei 34,4% vs. 37,4% und die Häufigkeit von TEAEs des Grades 5 bei 2,0% vs. 1,0% der Patienten, die Durvalumab und Chemotherapie bzw. Placebo und Chemotherapie erhielten. Über die gesamte Behandlungsphase betrug die Häufigkeit von SAEs 38,9% vs. 31,7%, die Häufigkeit von TEAEs des höchsten Grades ≥3 49,1% vs. 47,0% und die Häufigkeit von TEAEs des Grades 5 5,7% vs. 3,8% bei Patienten, die Durvalumab und Chemotherapie bzw. Placebo und Chemotherapie erhielten. Die vorliegenden Daten erlauben keine Aussage über den Einfluss von Durvalumab bei NSCLC im Frühstadium auf eine nachfolgende anti-PD-(L)1-basierte systemische Therapie im Falle eines fortgeschrittenen/metastasierten Rezidivs, einschliesslich der Möglichkeit einer (erworbenen) Resistenz gegen eine anti-PD-(L)1-basierte systemische Therapie.

Patientenpopulationen, die nicht in klinischen Studien untersucht wurden

Die folgenden Patientengruppen wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen: Patienten mit einem Körpergewicht < 30 kg, aktiven Autoimmun- oder Entzündungskrankheiten, unkontrollierten interkurrenten Erkrankungen einschliesslich interstitieller Lungenkrankheit (Interstitial Lung Disease, ILD), aktiven Infektionen einschliesslich Tuberkulose, Hepatitis C oder HIV, Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis Durvalumab einen lebenden, abgeschwächten Impfstoff erhielten, Patienten mit aktueller oder früherer Anwendung hochdosierter systemischer immunsuppressiver Medikamente innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis Durvalumab und Patienten mit ECOG Performance Status ≥2.

Interaktionen

Durvalumab ist ein humaner Antikörper, der nicht primär über hepatische/renale Wege abgebaut wird, sondern die Elimination erfolgt primär durch Proteinkatabolismus über das retikuloendotheliale System oder durch Elimination des Antikörper-Zielprotein-Komplexes. Da demzufolge keine pharmakokinetischen (PK) Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten sind, wurden keine formalen Studien zu PK Interaktionen durchgeführt.

PK Wechselwirkungen zwischen Durvalumab und Chemotherapie wurden in der CASPIAN-Studie untersucht und zeigten, dass die gleichzeitige Verabreichung mit Durvalumab keinen Einfluss auf die PK von Etoposid, Carboplatin oder Cisplatin hatte.

Es ist auch nicht zu erwarten, dass Durvalumab die Metabolisierung anderer Arzneimittel durch Cytochrom P450 aktiviert oder hemmt.

Die Anwendung von systemischen Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva vor Beginn einer Behandlung mit Durvalumab sollte vermieden werden, da diese die pharmakodynamische Aktivität und Wirksamkeit von Durvalumab beeinträchtigen könnten. Systemische Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva können jedoch nach Beginn der Behandlung mit Durvalumab eingesetzt werden, um immunbedingte unerwünschte Wirkungen zu behandeln (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

In tierexperimentellen Reproduktionsstudien an trächtigen Javaneraffen war die Verabreichung von Durvalumab von der Bestätigung der Trächtigkeit bis zur Geburt in Expositionen, die etwa 6-20 Mal beziehungsweise 3-11 Mal höher waren als die für die klinische Dosis von 10 mg/kg Durvalumab alle 2 Wochen beziehungsweise 1500 mg Durvalumab alle 3 Wochen (basierend auf der AUC) beobachteten Expositionen, im Vergleich zur gleichzeitigen Kontrollgruppe mit Frühgeburten, Fehlgeburten (Aborte und Totgeburten) und einem Anstieg der neonatalen Todesfälle assoziiert (siehe «Präklinische Daten»).

Über die Anwendung von Durvalumab bei schwangeren Frauen liegen keine Daten vor. Aufgrund seines Wirkmechanismus könnte sich Durvalumab auf die Aufrechterhaltung der Gravidität auswirken und zu fetalen Schädigungen führen, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird. Das humane IgG1 ist in der Lage, die Plazentaschranke zu überwinden. Imfinzi darf nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Imfinzi und für mindestens 3 Monate nach Verabreichung der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit

Über die Präsenz von Durvalumab in der Muttermilch, die Absorption, die Wirkungen auf den gestillten Säugling und die Auswirkungen auf die Milchproduktion liegen keine Informationen vor. Das humane IgG wird mit der menschlichen Muttermilch ausgeschieden. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien mit schwangeren Javaneraffen konnte der Zusammenhang zwischen der Verabreichung von Durvalumab mit einer dosisabhängigen, niedrigen Ausscheidungsmenge von Durvalumab in der Muttermilch nachgewiesen werden. Aufgrund der möglichen unerwünschten Nebenwirkungen von Durvalumab bei gestillten Säuglingen sollte stillenden Frauen empfohlen werden, das Stillen während der Behandlung und für mindestens 3 Monate nach der letzten Verabreichung zu unterbrechen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Basierend auf den pharmakodynamischen Eigenschaften ist es unwahrscheinlich, dass Durvalumab einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen hat. Wenn Patienten allerdings unerwünschte Nebenwirkungen feststellen, die ihre Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit beeinflussen, ist beim Bedienen von Fahrzeugen oder Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die Anwendung von Imfinzi ist mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen assoziiert. Die meisten davon, einschliesslich schwerer Reaktionen, sind nach Einleitung einer entsprechenden medizinischen Behandlung oder nach Absetzen von Imfinzi wieder abgeklungen (siehe «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen» unten).

Durvalumab als Monotherapie

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Zur Sicherheit von Imfinzi als Monotherapie liegen gepoolte Daten von 4045 Patienten aus 13 Studien zu verschiedenen Tumorarten vor (Durvalumab-Pan-Tumor-Pool). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) waren Husten/Husten mit Auswurf (18,6 %), Diarrhö (16,0 %), Ausschlag (15,3 %), Abdominalschmerzen (13,0 %), Fieber (12,9 %), Infektion der oberen Atemwege (12,1 %) und Pruritus (11,4 %).

Durvalumab in Kombination mit einer Chemotherapie

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Imfinzi in Kombination mit einer Chemotherapie basiert auf gepoolten Daten von 1338 Patienten aus 4 Studien (TOPAZ-1, CASPIAN, POSEIDON und AEGEAN). Die häufigsten (≥10 %) unerwünschten Wirkungen waren Neutropenie (42,5 %), Anämie (41,3 %), Übelkeit (33,5 %), Fatigue (32,3 %), Obstipation (24,3 %), Thrombozytopenie (21,4 %), Appetit vermindert (21,0 %), Ausschlag (16,8 %), Alopezie (16,2 %), Leukopenie (16,1 %), Erbrechen (14,9 %), Diarrhö (14,8 %), Husten/Husten mit Auswurf (12,0 %), Abdominalschmerzen (11,8 %), Aspartataminotransferase erhöht oder Alaninaminotransferase erhöht (11,7 %), Fieber (11,0 %), Schlaflosigkeit (10,1 %) und Pruritus (10,5 %). Die häufigsten (≥1 %) unerwünschten Wirkungen der Grade 3-4 waren Neutropenie (26,5 %), Anämie (14,2 %), Thrombozytopenie (8,1 %), Leukopenie (5,7 %), Fatigue (3,5 %), Pneumonie (3,1 %), Aspartataminotransferase erhöht oder Alaninaminotransferase erhöht (2,1 %), Hyponatriämie (2,1 %), febrile Neutropenie (2,0 %), Hypokaliämie (1,9 %), akute Nierenschädigung (1,5 %), Amylase erhöht (1,5 %), Lungenembolie (1,3 %), Diarrhö (1,1 %), Dyspnoe (1,0 %), Gamma-Glutamyltransferase erhöht (1,0 %) und Sepsis (1,0 %).

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

In Tabelle 2 werden die Inzidenzen von unerwünschten Wirkungen im Monotherapie-Sicherheitsdatensatz aufgeführt sowie unerwünschte Wirkungen, die bekanntermassen unter alleiniger Gabe von Imfinzi oder Chemotherapie auftreten, auch unter Behandlung mit einer Kombination dieser Arzneimittel auftreten, auch wenn diese Wirkungen in klinischen Studien mit der Kombinationstherapie nicht gemeldet wurden. Unerwünschte Wirkungen sind nach den Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgeführt. Innerhalb der Systemorganklassen werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Häufigkeit und anschliessend nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000) sowie nicht bekannt.

Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen sind möglicherweise nicht vollumfänglich auf Durvalumab allein zurückzuführen, da vielmehr auch die Grunderkrankung oder andere Arzneimittel, die in einer Kombination angewendet werden, dazu beitragen können.

^a Umfasst Laryngitis, Nasopharyngitis, Peritonsillarabszess, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis, Tonsillitis, Tracheobronchitis und Infektionen der oberen Atemwege.

^b Umfasst Pneumonie durch Pneumocystis Jirovecii, Pneumonie, Pneumonie durch Candida, Pneumonie durch Legionella, Pneumonie adenoviral, Pneumonie durch Bakterien, Pneumonie durch Zytomegalievirus, Pneumonie durch Hämophilus, Pneumonie durch Pneumo- und Streptokokken und Pneumonie durch Klebsiella.

^c Einschliesslich tödlichem Verlauf.

^d Umfasst Gingivitis, orale Infektion, Periodontitis, Pulpitis, Zahnabszess und Zahninfektion.

^e Umfasst Hypothyreose, autoimmune Hypothyreose und immunvermittelte Hypothyreose.

^f Umfasst Hyperthyreose, Morbus Basedow und immunvermittelte Hyperthyreose.

^g Umfasst autoimmune Thyreoiditis, immunvermittelte Thyreoiditis, Thyreoiditis und subakute Thyreoiditis.

^h Die gemeldete Häufigkeit aus AstraZeneca-gesponserten klinischen Studien ausserhalb des gepoolten Datensatzes ist selten, und es gab keine Fälle Grad > 2.

ⁱ Umfasst Enzephalitis und Autoimmun-Enzephalitis. Die in der Monotherapie-Spalte gemeldete Häufigkeit aus laufenden AstraZeneca-gesponserten klinischen Studien ausserhalb des gepoolten Datensatzes ist selten und umfasst zwei Fälle von Encephalitis, von denen einer Grad 5 (fatal) und einer Grad 2 war.

^j Umfasst Abdominal-, Unterleibs-, Oberbauch- und Flankenschmerzen.

^k Umfasst Colitis, Enteritis, Enterokolitis, immunvermittelte Enterokolitis und Proktitis.

^l Umfasst immunvermittelte Pankreatitis, Pankreatitis und akute Pankreatitis.

^m Beinhaltet erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte hepatische Enzyme und erhöhte Transaminasen.

ⁿ Beinhaltet Hepatitis, autoimmune Hepatitis, toxische Hepatitis, akute Hepatitis, Hepatotoxizität, hepatische Zytolyse und immunvermittelte Hepatitis.

^o Umfasst erythematöses Exanthem, makulöses Exanthem, makulopapulöses Exanthem, papulöses Exanthem, pruriginöses Exanthem, pustulöses Exanthem, Erythem, Ekzem und Exanthem.

^p Umfasst Pemphigoid, Dermatitis bullös und Pemphigus.

^q In einer laufenden Studie ausserhalb der gepoolten Daten wurde Polymyositis mit tödlichem Verlauf bei einem mit Imfinzi behandelten Patienten berichtet. Selten in jeder Grade, selten in Grad 3 und höher nach CTCAE.

^r Umfasst autoimmune Nephritis, tubuläre interstitielle Nephritis, Nephritis, Glomerulonephritis und membranöse Glomerulonephritis.

^s Umfasst Ödem peripher und periphere Schwellung.

^t Infusionsbedingte Reaktionen beinhalten durch die Infusion ausgelöste Reaktionen und Urtikaria bei Beginn der Medikation oder einen Tag nach der Gabe des Arzneimittels.

^u Umfasst zerebralen Infarkt, ischämischen Schlaganfall, zerebrale Blutung und zerebrovaskulären Insult.

^v Umfasst Neutropenie und Neutrophilenzahl erniedrigt.

^w Umfasst Thrombozytopenie und Thrombozytenzahl vermindert.

^x Umfasst Leukopenie und Leukozytenzahl erniedrigt.

^y Umfasst Stomatitis und Schleimhautentzündung.

^z Umfasst Fatigue und Asthenie.

¹ Umfasst periphere Neuropathie, Parästhesie und periphere sensorische Neuropathie.

² Umfasst Magnesium im Blut erniedrigt und Hypomagnesiämie.

³ Umfasst Natrium im Blut erniedrigt und Hyponatriämie.

⁴ Umfasst Amylase erhöht und Hyperamylasämie.

⁵ Umfasst Bilirubin im Blut erhöht und Hyperbilirubinämie.

⁶ Nach Markteinführung berichtet.

⁷ Umfasst Rhabdomyolyse (als einzelnes medizinisches Konzept mit Myositis/Polymyositis).

⁸ Umfasst Hypophysitis und Hypophyseninsuffizienz.

⁹ Umfasst Kalzium im Blut erniedrigt und Hypokalzämie.

¹⁰ Umfasst immunvermittelte Lungenerkrankung und Pneumonitis.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die unten aufgeführten Daten zu signifikanten Nebenwirkungen beziehen sich auf Imfinzi als Monotherapie im gepoolten Sicherheitsdatensatz für verschiedene Tumorarten (n=4045, Durvalumab-Pan-Tumor-Pool) oder auf gepoolte Sicherheitsdaten für Imfinzi + Chemotherapie (n=1338), sofern nichts anderes angegeben ist. Der Imfinzi+Chemotherapie-Pool umfasste Patienten aus 4 Studien: TOPAZ-1 (Durvalumab + Gemcitabin/Cisplatin (Gem/Cis); Erstlinienbehandlung bei fortgeschrittenem BTC), CASPIAN (Durvalumab + Etoposid und entweder Carboplatin oder Cisplatin in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie; Erstlinienbehandlung des ES-SCLC), POSEIDON (Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie; Erstlinienbehandlung bei metastasiertem NSCLC) und AEGEAN (Durvalumab + Chemotherapie vor der Operation, gefolgt von Durvalumab nach der Operation; resezierbares NSCLC).

Im Falle von klinisch relevanten Unterschieden bei Anwendung von Imfinzi in Kombination mit einer Chemotherapie sind Details aufgeführt.

Die Richtlinien zur Behandlung dieser Nebenwirkungen sind in den Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.

Immunvermittelte Pneumonitis

Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Pneumonitis bei 106 Patienten (2,6 %) auf; dies umfasst 27 Patienten (0,7 %) mit Grad 3, 2 Patienten (<0,1 %) mit Grad 4 und 7 Patienten (0,2 %) mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 56 Tage (Bereich: 2-814 Tage). 78 der 106 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag), 2 Patienten erhielten ausserdem Infliximab und 1 Patient zusätzlich Ciclosporin. Bei 41 Patienten wurde die Behandlung mit Imfinzi abgebrochen. Rekonvaleszenz trat bei 63 Patienten ein. Immunvermittelte Pneumonitis trat im Vergleich häufiger bei Patienten der PACIFIC-Studie auf, die innerhalb von 1 bis 42 Tagen vor Studienbeginn eine gleichzeitige Radiochemotherapie abgeschlossen hatten (9,9 %), als bei anderen Patienten, die in den kombinierten Sicherheitsdaten erfasst wurden (1,8 %).

Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Pneumonitis bei 35 Patienten (2,6 %) auf, einschliesslich 10 Patienten (0,7 %) mit Grad 3, 2 Patienten (0,1 %) mit Grad 4 und 5 Patienten (0,4 %) mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 142 Tage (Bereich: 11-529 Tage). 32 der 35 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag) und 3 Patienten erhielten andere Immunsuppressiva. Bei 8 Patienten wurde Imfinzi und/oder die Chemotherapie abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 19 Patienten ein.

Bei Patienten in der PACIFIC-Studie mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem NSCLC (n=475 in der Imfinzi-Gruppe und n=234 in der Placebo-Gruppe), die eine Behandlung mit gleichzeitiger Radiochemotherapie innerhalb von 1 bis 42 Tagen vor Einschluss in die Studie abgeschlossen hatten, trat eine immunvermittelte Pneumonitis bei 47 Patienten (9,9 %) in der Imfinzi-Gruppe und bei 14 (6,0 %) in der Placebo-Gruppe auf. Dies schliesst Grad 3 bei 9 Patienten (1,9 %) der Imfinzi-Gruppe im Vergleich zu 6 (2,6 %) der Placebo-Gruppe und Grad 5 bei 4 Patienten (0,8 %) der Imfinzi-Gruppe im Vergleich zu 3 (1,3 %) der Placebo-Gruppe mit ein. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 46 Tage (Bereich 2–342 Tage) in der Imfinzi-Gruppe und 57 Tage (Bereich 26-253 Tage) in der Placebo-Gruppe. In der Imfinzi-Gruppe erhielten 30 Patienten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag) und 2 Patienten erhielten zusätzlich Infliximab. In der Placebo-Gruppe wurden 12 Patienten mit systemischen Kortikosteroiden behandelt, und ein Patient wurde zusätzlich mit Cyclophosphamid und Tacrolimus behandelt. Rekonvaleszenz trat bei 29 Patienten in der Imfinzi-Gruppe bzw. bei 6 in der Placebo-Gruppe auf.

Bei Patienten, die eine Radiotherapie der Lunge erhalten, wird häufig eine Strahlenpneumonitis beobachtet; die klinische Präsentation einer Pneumonitis und Strahlenpneumonitis ist sehr ähnlich. In der PACIFIC-Studie trat bei 161 Patienten (33,9 %) in der Imfinzi-Gruppe und 58 Patienten (24,8 %) in der Placebo-Gruppe Pneumonitis (mit immunvermittelter Pneumonitis und Strahlenpneumonitis) einschliesslich Grad 3 (3,4 % bzw. 3,0 %) und Grad 5 (1,1 % bzw. 1,7 %) auf.

Immunvermittelte Hepatitis

Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Hepatitis bei 112 Patienten (2,8 %) auf, einschliesslich 65 (1,6 %) mit Grad 3, 8 Patienten (0,2 %) mit Grad 4 und 6 Patienten (0,1 %) mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 31 Tage (Bereich 1-644 Tage). 86 der 112 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag). 8 Patienten erhielten zusätzlich eine Behandlung mit Mycophenolat. Die Behandlung mit Imfinzi wurde bei 26 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 50 Patienten ein.

Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Hepatitis bei 35 Patienten (2,6 %) auf, einschliesslich 17 Patienten (1,3 %) mit Grad 3, 6 Patienten (0,4 %) mit Grad 4 und 1 Patient (<0,1 %) mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 78 Tage (Bereich: 6-379 Tage). Alle 35 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag) und 2 Patienten erhielten andere Immunsuppressiva. Imfinzi und/oder die Chemotherapie wurde bei 12 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 31 Patienten ein.

Immunvermittelte Colitis oder Diarrhö

Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Colitis oder Diarrhö bei 76 Patienten (1,9 %) auf, dies beinhaltete 13 Patienten (0,3 %) mit Grad 3 und 2 Patienten (< 0,1 %) mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 70 Tage (Bereich 1–920 Tage). 52 der 76 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag). Zwei Patienten wurden zusätzlich mit Infliximab behandelt, und ein Patient erhielt zusätzlich eine Behandlung mit Mycophenolat. Imfinzi wurde bei 12 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 54 Patienten ein.

Unter Imfinzi + Chemotherapie kam es zu immunvermittelter Colitis oder Diarrhö bei 16 Patienten (1,2 %), einschliesslich 4 Patienten (0,3 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 131 Tage (Bereich: 6-657 Tage). Elf der 16 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Imfinzi und/oder die Chemotherapie wurde bei 5 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 13 Patienten ein.

Immunvermittelte Endokrinopathien

Immunvermittelte Hypothyreose

Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Schilddrüsenunterfunktion bei 309 Patienten (7,6 %) auf, einschliesslich 4 Patienten (<0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 86 Tage (Bereich 1–951 Tage). Von den 309 Patienten erhielten 304 eine Hormonersatztherapie, 6 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag), gefolgt von einer Hormonersatztherapie. Imfinzi wurde bei keinem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Schilddrüsenunterfunktion abgesetzt. Der immunvermittelten Hypothyreose war bei 22 Patienten eine immunvermittelte Hyperthyreose und bei 3 Patienten eine immunvermittelte Thyreoiditis vorausgegangen.

Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Hypothyreose bei 103 Patienten (7,7 %) auf. Es gab keine Fälle Grad 3 oder 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 133 Tage (Bereich: 1-659 Tage). Alle 103 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie. Imfinzi und/oder die Chemotherapie wurde bei keinem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Hypothyreose abgesetzt.

Immunvermittelte Hyperthyreose

Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Schilddrüsenüberfunktion bei 62 Patienten (1,5 %) auf und es gab keine Fälle 3. oder 4. Grades. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 43 Tage (Bereich 1–253 Tage). 58 der 62 Patienten wurden medikamentös behandelt (Thiamazol, Carbimazol, Propylthiouracil, Perchlorat, Kalziumkanalblocker oder Beta-Blocker), 11 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide und 4 der 11 Patienten erhielten eine hochdosierte systemische Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag). Imfinzi wurde bei einem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Schilddrüsenüberfunktion abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 47 Patienten ein.

Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Hyperthyreose bei 27 Patienten (2,0 %) auf, einschliesslich 1 Patient (<0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 281 Tage (Bereich: 22-441 Tage). Alle 27 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie, 3 Patienten erhielten eine hochdosierte systemische Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei keinem Patienten wurde Imfinzi und/oder die Chemotherapie aufgrund einer immunvermittelten Hyperthyreose abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 19 Patienten ein.

Immunvermittelte Thyreoiditis

Unter Imfinzi-Monotherapie kam es bei 16 Patienten (0,4 %) zu einer immunvermittelten Thyreoiditis, einschliesslich 2 Patienten (<0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 57 Tage (Bereich: 14-217 Tage). 13 der 16 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie, 3 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Imfinzi wurde bei einem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Thyreoiditis abgesetzt.

Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Thyreoiditis bei 9 Patienten (0,7 %) ein. Es gab keine Fälle Grad 3 oder 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 108 Tage (Bereich: 43-260 Tage). Alle 9 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie und 3 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei keinem Patienten wurde Imfinzi und/oder die Chemotherapie aufgrund einer immunvermittelten Thyreoiditis abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 3 Patienten ein.

Immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz

Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz bei 20 Patienten (0,5 %) auf, einschliesslich 6 Patienten (0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 158 Tage (Bereich 20-547 Tage). Alle 20 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide; 4 der 14 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder äquivalente Menge pro Tag). Imfinzi wurde bei keinem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Nebenniereninsuffizienz abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 5 Patienten ein.

Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz bei 13 Patienten (1,0 %) auf, einschliesslich 1 Patient (<0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 225 Tage (Bereich: 86-739 Tage). 12 der 13 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide; 2 der 13 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei keinem Patienten wurde Imfinzi und/oder die Chemotherapie aufgrund einer Nebenniereninsuffizienz abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 2 Patienten ein.

Immunvermittelter Typ 1 Diabetes mellitus

Unter Imfinzi-Monotherapie kam es bei 4 Patienten (<0,1 %) zu einem immunvermittelten Typ-1-Diabetes mellitus, darunter 2 Patienten (<0,1 %) mit Grad 3 und 1 Patient (<0,1 %) mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 43 Tage (Bereich: 29-518 Tage). Alle 4 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie. Bei einem Patienten wurde Imfinzi aufgrund von immunvermitteltem Typ-1-Diabetes mellitus abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 2 Patienten ein.

Unter Imfinzi + Chemotherapie trat bei 4 Patienten (0,3 %) ein immunvermittelter Typ 1 Diabetes mellitus auf, darunter 2 Patienten (0,1 %) mit Grad 3 und 2 Patienten (0,1 %) mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 157 Tage (Bereich: 68-316 Tage). Ein Patient erhielt eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Alle 4 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie. Imfinzi und/oder Chemotherapie wurde bei 1 Patienten aufgrund des immunvermittelten Typ 1 Diabetes mellitus dauerhaft abgesetzt.

Immunvermittelte Hypophysitis / Hypophyseninsuffizienz

Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz bei 4 Patienten (< 0,1 %) auf, darunter 3 Patienten (< 0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 74 Tage (Bereich: 55-225 Tage). Alle 4 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, und 2 der 4 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei zwei Patienten wurde Imfinzi aufgrund einer immunvermittelten Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz abgesetzt.

Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz bei 2 Patienten (0,1 %) auf, einschliesslich 1 Patient (< 0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 222 Tage (Bereich: 117-326 Tage). Beide Patienten erhielten eine systemische Kortikosteroidtherapie und bei keinem Patienten wurde Imfinzi und/oder die Chemotherapie aufgrund einer immunvermittelten Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz abgesetzt.

Immunvermittelte Nephritis

Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Nephritis bei 17 Patienten (0,4 %) auf, einschliesslich 4 Patienten (< 0,1 %) mit Grad 3 und 1 Patient (0,1 %) mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 84 Tage (Bereich 4-393 Tage). 12 Patienten (0,3 %) erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder äquivalente Menge pro Tag), und ein Patient erhielt zusätzlich eine Behandlung mit Mycophenolat. Imfinzi wurde bei 7 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 8 Patienten ein.

Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Nephritis bei 4 Patienten (0,3 %) auf, einschliesslich 2 Patienten (0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 210 Tage (Bereich: 63-410 Tage). Alle 4 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, und 3 der 4 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Die Behandlung mit Imfinzi und/oder Chemotherapie wurde bei 2 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 1 Patienten ein.

Immunvermitteltes Exanthem

Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermitteltes Exanthem oder Dermatitis (inkl. Pemphigoid) bei 65 Patienten (1,6 %) auf, einschliesslich 17 Patienten (0,4 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 54 Tage (Bereich 4-576 Tage). Alle 65 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, und 34 der 65 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder äquivalente Menge pro Tag). Die Behandlung mit Imfinzi wurde bei 5 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 41 Patienten ein.

Unter Imfinzi + Chemotherapie trat ein immunvermitteltes Exanthem oder eine Dermatitis (inkl. Pemphigoid) bei 49 Patienten (3,7 %) auf, darunter 8 Patienten (0,6 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 75 Tage (Bereich: 1-856 Tage). 48 der 49 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide und 18 dieser Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag); 1 Patient erhielt andere Immunsuppressiva. Imfinzi und/oder die Chemotherapie wurde bei 6 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 41 Patienten ein.

Infusionsbedingte Reaktionen

Unter Imfinzi-Monotherapie traten infusionsbedingte Reaktionen bei 65 Patienten (1,6 %) auf, darunter maximal Grad 3 oder 4 bei 6 Patienten (0,1 %). Es gab keine Fälle 5. Grades.

Unter Imfinzi + Chemotherapie traten infusionsbedingte Reaktionen bei 30 Patienten (2,2 %) auf, darunter maximal Grad 3 oder 4 bei 1 Patienten (<0,1 %). Es gab keine Fälle 5. Grades.

Immunogenität

Wie andere therapeutische Proteine verfügt auch Durvalumab über ein Immunogenitätspotenzial. Von den 2280 Patienten, die entweder alle 2 Wochen 10 mg/kg oder alle 4 Wochen 20 mg/kg Imfinzi erhielten und hinsichtlich vorhandener therapiebedingter Antikörper (Anti-Drug Antibodies, ADAs) auswertbar waren, wurden 3,0 % (69/2280) positiv auf therapiebedingte ADAs getestet. Neutralisierende Antikörper gegen Durvalumab wurden bei 0,5 % (12/2280) der Patienten nachgewiesen.

In der AEGEAN-Studie wurden von 375 Patienten, die mit Imfinzi 1500 mg in Kombination mit Chemotherapie alle 3 Wochen vor der Operation, gefolgt von Imfinzi 1500 mg alle 4 Wochen nach der Operation, behandelt wurden und hinsichtlich vorhandener therapiebedingter ADAs auswertbar waren, 25 (6,7 %) positiv auf therapiebedingte ADAs getestet. Neutralisierende Antikörper gegen Durvalumab wurden bei 2 Patienten (0,5 %) nachgewiesen. Aufgrund der niedrigen Anzahl an Patienten, die positiv auf während der Behandlung aufgetretene ADAs getestet wurden, liegen nicht genügend Daten vor, um zu beurteilen, ob die Gegenwart von ADAs Auswirkungen auf die Pharmakokinetik oder die Sicherheit von Durvalumab hatte.

In der CASPIAN-Studie wurden 0 (0%) von 201 auf die Anwesenheit von ADA auswertbaren Patienten, die Imfinzi 1500 mg alle 3 Wochen in Kombination mit Chemotherapie erhalten hatten, positiv auf aufgetretene therapiebedingte ADA getestet. Daher konnten die Auswirkungen auf die Pharmakokinetik und klinische Sicherheit von Durvalumab nicht evaluiert werden.

Die Entwicklung von ADAs war mit niedrigeren Expositionsniveaus von Durvalumab assoziiert, die Reduktion wird jedoch nicht als klinisch relevant angesehen. Es gab keine Hinweise darauf, dass ADAs einen Einfluss auf die Sicherheit von Durvalumab haben. Die möglichen Auswirkungen von ADAs auf die Wirksamkeit von Durvalumab konnten nicht beurteilt werden, da es keine ausreichende Anzahl an therapiebedingten ADA-positiven Patienten gab.

In der TOPAZ-1-Studie wurden von 240 Patienten, die mit Imfinzi 1500 mg alle 3 Wochen in Kombination mit der Chemotherapie, gefolgt von Imfinzi 1500 mg alle 4 Wochen, behandelt wurden und für das Auftreten von ADAs auswertbar waren, 2 (0,8 %) positiv auf während der Behandlung aufgetretene ADAs getestet. Die Anzahl von Patienten mit während der Behandlung auftretenden ADAs oder mit neutralisierenden Antikörpern (jeweils 2 Patienten) war zu gering, um zu beurteilen, ob ADAs die Pharmakokinetik und klinische Sicherheit von Durvalumab beeinflussen.

Die Ergebnisse des Immunogenitätsassays hängen unmittelbar von mehreren Faktoren ab, darunter der Assay-Empfindlichkeit und -spezifität, der Assay-Methodologie, der Handhabung der Proben, dem Zeitpunkt der Probenentnahme, der begleitenden Verabreichung von Arzneimitteln sowie der Grunderkrankung. Aufgrund der eingeschränkten Assay-Leistung wird die Inzidenz der Antikörperentwicklung bei Patienten unter Imfinzi möglicherweise unterschätzt, und ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Imfinzi mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Präparate könnte irreführend sein.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt keine spezifische Behandlung im Falle einer Durvalumab-Überdosierung und Symptome einer Überdosierung sind nicht bekannt. Bei einer Überdosierung sind allgemeine Hilfsmassnahmen durchzuführen und allfällige Symptome zu behandeln.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01FF03

Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik

Die Expression des programmierten Zelltod-Liganden-1 (PD-L1) ist eine adaptive Immunantwort, die Tumore vor dem Immunsystem verbirgt und beschützt. PD-L1 kann durch Entzündungssignale (z.B. IFN-gamma) induziert werden und sowohl auf Tumorzellen als auch auf tumorassoziierten Immunzellen in einer Tumor-Mikroumgebung exprimiert werden. PD-L1 blockiert die Funktion der T-Zellen und deren Aktivierung aufgrund der Interaktion mit PD-1 und CD80 (B7-1). Durch Andocken an ihre Rezeptoren verringert PD-L1 die Aktivität, Vermehrung und Zytokin-Produktion von T-Zellen.

Durvalumab ist ein vollständig humaner, stark bindungsaffiner, monoklonaler Immunglobulin-G1-kappa-Antikörper (IgG1κ), der die Interaktion von PD-L1 mit PD-1 und CD80 (B7-1) selektiv blockiert, dabei jedoch die PD-1/PD-L2-Interaktion intakt lässt. Durvalumab ruft keine antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) hervor. Das selektive Blockieren der PD-L1/PD-1- und PD-L1/CD80-Interaktionen steigert die Antitumor-Immunantworten. Diese Antitumor-Antworten können die Eliminierung von Tumoren bewirken.

In präklinischen Studien führte die PD-L1-Blockade zu erhöhter T-Zellen-Aktivierung und verringerten Tumorgrössen.

Klinische Wirksamkeit

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) – PACIFIC Studie

Basierend auf der modellierten Beziehung zwischen Exposition und Wirksamkeit/Sicherheit, unterstützt durch limitierte klinische Daten, ergeben sich für die Imfinzi Dosierungen von 10 mg/kg alle 2 Wochen und 1500 mg alle 4 Wochen bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), deren Erkrankung nach einer definitiven platinbasierten Chemoradiotherapie nicht fortgeschritten ist keine klinisch relevanten Unterschiede.

Die Wirksamkeit von Imfinzi wurde in der PACIFIC-Studie ermittelt, einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studie mit 713 Patienten mit histologisch oder zytologisch nachgewiesenem, lokal fortgeschrittenem, inoperablem NSCLC. Die Patienten hatten innerhalb eines Zeitraums von 1 bis 42 Tagen vor Studienbeginn mindestens zwei Zyklen einer definitiven platinbasierten Radiochemotherapie abgeschlossen und verfügten über einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. 92 % der Patienten hatten eine Gesamtdosis von 54 bis 66 Gy Strahlung erhalten. Nicht für diese Studie infrage kamen Patienten, die nach einer Radiochemotherapie eine Progression aufwiesen, Patienten mit aktiver oder zuvor dokumentierter Autoimmunerkrankung innerhalb eines Zeitraums von 2 Jahren vor Studienbeginn, einer vorbestehenden Immunschwäche, vorbestehenden schweren immunvermittelten unerwünschten Reaktionen, Erkrankungen, die eine systemische Immunsuppression notwendig machten ausgenommen eine physiologische Dosis systemischer Kortikosteroide, Patienten mit aktiver Tuberkulose oder Hepatitis B oder C oder HIV-Infektion oder Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor oder nach dem Beginn der Behandlung mit Imfinzi attenuierten Lebendimpfstoff erhielten. Die Patienten wurden 2:1 randomisiert und erhielten 12 Monate lang oder bis zu inakzeptabler Toxizität oder bis zu bestätigter Krankheitsprogression alle 2 Wochen entweder 10 mg/kg Imfinzi (n=476) oder Placebo (n=237) mittels intravenöser Infusion. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Geschlecht, Alter (< 65 Jahre vs. ≥65 Jahre) und Raucherstatus (Raucher vs. Nichtraucher). Tumorbeurteilungen wurden während den ersten 12 Monaten alle 8 Wochen und danach alle 12 Wochen durchgeführt.

Die Patienten wurden unabhängig von ihrem Tumor-PD-L1-Expressionsstatus in die Studie eingeschlossen. Soweit verfügbar, wurden archivierte Tumorgewebeproben, die vor der Radiochemotherapie entnommen wurden, mit dem VENTANA PD-L1 (SP263) IHC-Assay retrospektiv auf PD-L1-Expression auf Tumorzellen (TC) getestet.

Die demografischen und krankheitsbedingten Eigenschaften bei Studienbeginn waren zwischen den Studienarmen ausgewogen. Die Zusammensetzung der gesamten Studienpopulation zu Studienbeginn war wie folgt: Männer (70 %), Alter ≥65 Jahre (45 %), hellhäutig (69 %), asiatisch (27 %), sonstige (4 %), Raucher (16 %), ehem. Raucher (75 %) und nie geraucht (9 %), WHO/ECOG PS 0 (49 %), WHO/ECOG PS 1 (51 %). Die krankheitsbedingten Eigenschaften waren wie folgt: Stadium IIIA (53 %), Stadium IIIB (45 %), histologische squamöse Untergruppe (46 %), nicht-squamös (54 %).

Die zwei primären Endpunkte der Studie waren Gesamtüberleben (OS) und progressionsfreies Überleben (PFS) von Imfinzi vs. Placebo.

Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS in der Imfinzi-Gruppe verglichen mit der Placebo-Gruppe [Hazard-Ratio (HR) = 0,68 (95 %-KI: 0,53; 0,87), p = 0,00251]. Zum Zeitpunkt der vorläufigen OS-Analyse (22. März 2018) betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 25,2 Monate; 299 Patienten (183 (38,4 %) in der Durvalumab-Gruppe und 116 (48,9 %) in der Placebo-Gruppe) waren verstorben. Das mediane Gesamtüberleben wurde in der Durvalumab-Gruppe noch nicht erreicht; in der Placebo-Gruppe war es gemäss Kaplan-Meier Schätzung 28,7 Monate. Das Gesamtüberleben nach 24 Monaten betrug 66,3 % in der Imfinzi-Gruppe und 55,6 % in der Placebo-Gruppe.

Zum Zeitpunkt der Aktualisierung der Daten nach der 5-jährigen Nachbeobachtung waren insgesamt 23 neue OS-Ereignisse seit der zweiten Analyse der OS-Nachbeobachtung gemeldet worden (insgesamt 419 Todesfälle [264 in der Imfinzi-Gruppe und 155 in der Placebo-Gruppe]). Der Überlebensnutzen von Imfinzi gegenüber Placebo war konsistent mit der primären OS-Analyse, bei einer Reduktion des Mortalitätsrisikos gegenüber Placebo um 28 % [HR: 0,72 (95%-KI: 0,59-0,89)]. Die Kaplan-Meier-Schätzung des medianen OS betrug 29,1 Monate in der Placebo-Gruppe gegenüber 47,5 Monaten in der Imfinzi-Gruppe. Die geschätzten Gesamtüberlebensraten lagen bei 42,9 % für die Imfinzi-Gruppe und 33,4 % für die Placebo-Gruppe.

Zum Zeitpunkt der Interimsanalyse (13. Februar 2017) durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen Review (BICR) gemäss den RECIST 1.1 Kriterien zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS in der Imfinzi-Gruppe verglichen mit der Placebo-Gruppe [HR = 0,52 (95 %-KI: 0,42; 0,65), p < 0,0001]. Zu diesem Zeitpunkt waren 371 Patienten (214 (45,0 %) in der Durvalumab-Gruppe und 157 (66,2 %) in der Placebo-Gruppe) progredient oder verstorben. Das mediane PFS gemäss Kaplan-Meier Schätzung war 16,8 Monate in der Imfinzi-Gruppe und 5,6 Monate in der Placebo-Gruppe. Das PFS nach 12 Monaten betrug 55,9 % in der Imfinzi-Gruppe und 35,5 % in der Placebo-Gruppe. Das PFS nach 18 Monaten betrug 44,2 % in der Imfinzi-Gruppe und 27,0 % in der Placebo-Gruppe. Die Verbesserungen des OS und des PFS zugunsten der Patienten in der Imfinzi-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe wurde durchgehend in allen analysierten vordefinierten Subgruppen (Ethnizität, Alter, Geschlecht, Raucherstatus, EGFR Mutationsstatus und Histologie) beobachtet.

Zum Zeitpunkt der Analyse der 5-jährigen Nachbeobachtung (11. Januar 2021) basierend auf den BICR-Bewertungen des PFS nach RECIST 1.1 war der in der Imfinzi-Gruppe festgestellte PFS-Nutzen [HR: 0,55 (95%-KI: 0,45-0,68)] konsistent mit der primären Analyse des PFS [HR: 0,52; (95%-KI: 0,42-0,65)]. Die Kaplan-Meier-Schätzung des medianen PFS betrug 16,9 Monate in der Durvalumab-Gruppe (95%-KI: 13,0-23,9) im Vergleich zu 5,6 Monaten in der Placebo-Gruppe (95%-KI: 4,8-7,7).

In der Imfinzi-Gruppe trat bei 21 (4,4 %) Patienten eine unerwünschte Wirkung mit Todesfolge auf, in der Placebo-Gruppe trat bei 14 (6,0 %) Patienten eine unerwünschte Wirkung mit Todesfolge auf.

Post-hoc explorative Subgruppenanalyse entsprechend der PD-L1-Expression

Von den 713 randomisierten Patienten der PACIFIC-Studie waren 451 (63 %) der Gewebeproben von ausreichender Qualität und Quantität zur Bestimmung der PD-L1-Expression. Von den 451 Proben hatten 33 % einen PD-L1 TC < 1 %, 67 % PD-L1 TC ≥1 %, 32 % PD-L1 TC 1 - < 25 %, 35 % PD-L1 TC ≥25 %.

Post hoc Subgruppenanalysen wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit bei zusätzlichen, nicht im statistischen Analyseplan vorgesehenen PD-L1-Expressionsleveln des Tumors (< 1 %, ≥1 %, 1 bis < 25 %) zu bewerten.

PFS:

In der Subgruppe mit fehlender PD-L1 Expression (PD-L1 TC <1%) war die PFS-HR 0,73; 95 %-KI: 0,48, 1,11.

Für die untersuchten Subgruppen mit positiver PD-L1 Expression (PD-L1 TC ≥1%) und der Subgruppe mit nicht evaluierbarer PD-L1 Expression (PD-L1 TC unbekannt) wurden folgende Resultate ermittelt: PD-L1 TC ≥1 % HR: 0,46; 95 %-KI: 0,33, 0,64; PD-L1 TC 1 bis < 25 % HR: 0,49; 95 %-KI:0,30, 0,80; PD-L1 TC ≥25 % HR: 0,41; 95 %-KI: 0,26, 0,65; PD-L1 TC unbekannt HR: 0,59; 95 %-KI: 0,42, 0,83).

OS:

In der Subgruppe mit fehlender PD-L1 Expression (PD-L1 TC < 1 %) war die OS-HR 1.36; 95 %-KI: 0.79, 2.34.

Für die untersuchten Subgruppen mit positiver PD-L1 Expression (PD-L1 TC ≥1%) und mit nicht evaluierbarer PD-L1 Expression (PD-L1 TC unbekannt) wurden folgende Resultate ermittelt: PD-L1 TC ≥1 % HR: 0,53; 95 %-KI: 0,36, 0,77; PD-L1 TC 1 bis < 25 % HR: 0,60; 95 %-KI: 0,35, 1,03; PD-L1 TC ≥25 % HR: 0,46; 95 %-KI: 0,27, 0,78; PD-L1 TC unbekannt HR: 0,62; 95 %-KI: 0,43, 0,89.

Resezierbares NSCLC – AEGEAN-Studie

AEGEAN ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit von Imfinzi in Kombination mit Chemotherapie als neoadjuvante Behandlung, gefolgt von einer Imfinzi-Monotherapie nach der Operation, bei Patienten mit resezierbarem NSCLC (Stadium IIA bis ausgewählte Patienten mit Stadium IIIB (N2) [AJCC, 8. Auflage]). In die Studie wurden zuvor unbehandelte Patienten mit dokumentiertem plattenepithelialem oder nicht plattenepithelialem NSCLC ohne vorherige Exposition gegenüber einer Immuntherapie, mit einem WHO/ECOG Performance Status von 0 oder 1 und mindestens einer Zielläsion nach RECIST 1.1 aufgenommen. Vor der Randomisierung wurde der PD-L1-Expressionsstatus des Tumors mit dem Ventana PD-L1 (SP263) Test bestätigt.

Patienten mit aktiver oder zuvor dokumentierter Autoimmunerkrankung oder Anwendung einer immunsuppressiven Medikation innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab wurden aus der Studie ausgeschlossen. Aus der Studie ausgeschlossen waren Patienten, deren geplante Operation eine Segmentresektion, eine Keilresektion oder (nach einer Prüfplanänderung) eine Pneumektomie war. Während der Studie durchgeführte Operationen wurden im Rahmen der Standardtherapie durchgeführt und konnten eine Pneumektomie umfassen. Nach einer Prüfplanänderung wurden später keine Patienten mit T4-Tumoren mit Invasion von Zwerchfell, Mediastinum, Herz, grossen Gefässen, Trachea, Nervus laryngeus recurrens, Ösophagus oder Carina mehr in die Studie aufgenommen. Aus der Studienpopulation für die Wirksamkeitsanalyse (modifizierte Intent-to-treat-Analyse [mITT]) wurden Patienten mit bekannten EGFR-Mutationen oder ALK-Rearrangements ausgeschlossen.

Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Krankheitsstadium (Stadium II vs. Stadium III) und PD-L1-Expressionsstatus (TC < 1 % vs. TC ≥1 %).

In der AEGEAN-Studie wurden 802 Patienten im Verhältnis 1:1 für die perioperative Behandlung mit Imfinzi (Arm 1) oder Placebo (Arm 2) in Kombination mit neoadjuvanter Chemotherapie randomisiert. Ein Crossover zwischen den Studienarmen war nicht erlaubt. Die Wirksamkeitsanalyse wurde auf der Basis von 740 Patienten in der mITT-Population durchgeführt.

·Arm 1: Imfinzi 1500 mg + Chemotherapie alle 3 Wochen für bis zu 4 Zyklen vor der Operation, gefolgt von Imfinzi 1500 mg alle 4 Wochen für bis zu 12 Zyklen nach der Operation.

·Arm 2: Placebo + Chemotherapie alle 3 Wochen für bis zu 4 Zyklen vor der Operation, gefolgt von Placebo alle 4 Wochen für bis zu 12 Zyklen nach der Operation.

Die Wahl der Standardchemotherapie lag unter Berücksichtigung der Histologie im Ermessen des Prüfarztes. Bei plattenepithelialen Tumoren: Carboplatin (AUC 6) und Paclitaxel (200 mg/m²) an Tag 1 jedes 3-wöchigen Zyklus für maximal 4 Zyklen oder Cisplatin (75 mg/m²) an Tag 1 und Gemcitabin (1250 mg/m²) an den Tagen 1 und 8 jedes 3-wöchigen Zyklus für maximal 4 Zyklen. Die Anwendung von Carboplatin (AUC 5) kombiniert mit Gemcitabin (anstatt Cisplatin) war bei Patienten erlaubt, die Begleiterkrankungen hatten oder Cisplatin nach Einschätzung des Prüfarztes nicht vertrugen. Bei nicht plattenepithelialen Tumoren: Pemetrexed (500 mg/m²) und Cisplatin (75 mg/m²) an Tag 1 jedes 3-wöchigen Zyklus für maximal 4 Zyklen oder Pemetrexed (500 mg/m²) und Carboplatin (AUC 5) an Tag 1 jedes 3-wöchigen Zyklus für maximal 4 Zyklen. Bei ungünstiger Verträglichkeit konnten die Patienten an jedem Punkt der Studie von der Cisplatin- zur Carboplatin-Therapie wechseln (wenn sie für diese Therapie in Frage kamen).

Patienten, die sich einer Operation mit R0/R1-Resektionsrändern unterzogen hatten, konnten die adjuvante Behandlung fortsetzen.

Eine Tumorbeurteilung nach RECIST 1.1 wurde zur Baseline und nach Abschluss der neoadjuvanten Phase (vor der Operation) durchgeführt. Die erste postoperative CT-/MRT-Untersuchung von Thorax und Abdomen (einschliesslich der gesamten Leber und beider Nebennieren) wurde 5 Wochen ±2 Wochen nach der Operation und vor, aber möglichst nahe am Beginn der adjuvanten Therapie, durchgeführt. Anschliessend erfolgten Tumorbeurteilungen alle 12 Wochen (bezogen auf das Operationsdatum) bis Woche 48, alle 24 Wochen (bezogen auf das Operationsdatum) bis Woche 192 (ca. 4 Jahre) und danach alle 48 Wochen (bezogen auf das Operationsdatum) bis zur radiologisch bestätigten Krankheitsprogression (Progressive disease; PD) gemäss RECIST 1.1, bis zum Widerruf der Einwilligung oder bis zum Tod.

Der Überlebensstatus wurde 2, 3 und 4 Monate nach Beendigung der Behandlung, anschliessend alle 2 Monate bis Monat 12 und danach alle 3 Monate überprüft.

Die primären Endpunkte der Studie waren das vollständige pathologische Ansprechen (pathological complete response; pCR) gemäss verblindeter zentraler pathologischer Untersuchung sowie das ereignisfreie Überleben (event-free survival; EFS) gemäss verblindeter unabhängiger zentraler Beurteilung (BICR). Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren das bedeutsame pathologische Ansprechen (major pathological response; MPR) gemäss verblindeter zentraler pathologischer Untersuchung, das krankheitsfreie Überleben (disease free survival, DFS) gemäss BICR und Gesamtüberleben (overall survival; OS). Weitere sekundäre Wirksamkeitsziele waren das EFS (Analysepopulation PD-L1-TC ≥1 %) und pCR (Analysepopulation PD-L1-TC ≥1%).

Bei der geplanten Zwischenanalyse des pCR erreichte die Studie die vorgegebene Grenze für die Erklärung der statistischen Signifikanz für pCR und MPR. In der Folgezeit, bei der ersten geplanten Zwischenanalyse des EFS, erreichte die Studie ihre vorgegebene Grenze für die Erklärung der statistischen Signifikanz für das EFS.

Die demographischen Daten und Erkrankungsmerkmale zu Studienbeginn waren in den beiden Studienarmen ausgewogen (366 Patienten in Arm 1 und 374 Patienten in Arm 2 der mITT-Population). Die demographischen und krankheitsspezifischen Ausgangsmerkmale der Population für die Wirksamkeitsanalyse (mITT) waren wie folgt: männlich (71,6 %), weiblich (28,4 %), Alter ≥65 Jahre (51,6 %), medianes Alter 65 Jahre (Bereich: 30 bis 88 Jahre), WHO/ECOG PS 0 (68,4 %), WHO/ECOG PS 1 (31,6 %), weiss (53,6 %), asiatisch (41,5 %), schwarz bzw. afroamerikanisch (0,9 %), indigen amerikanisch oder indigen alaskisch (1,4 %), andere Abstammung (2,6 %), hispanisch oder lateinamerikanisch (16,1 %), nicht-hispanisch oder -lateinamerikanisch (83,9 %), aktueller oder ehemaliger Raucher (85,5 %), Nie-Raucher (14,5 %), Plattenepithelhistologie (48,6 %) und Nicht-Plattenepithelhistologie (50,7 %), Stadium II (28,4 %), Stadium III (71,6 %), PD-L1-Expressionsstatus TC ≥1 % (66,6 %), PD-L1-Expressionsstatus TC < 1 % (33,4 %). Die demographischen Daten und Ausgangsmerkmale der mITT-Population waren vergleichbar mit der ITT-Population, mit Ausnahme des Fehlens von Patienten mit bekannten EGFR-Mutationen oder ALK-Rearrangements.

Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des EFS [HR = 0,68 (95%-KI: 0,53; 0,88), p = 0,003902] im Imfinzi-Arm verglichen mit dem Placebo-Arm. Ausserdem zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des pCR [Differenz der Anteile 12,96 % (95%-KI: 8,67, 17,57)] im Imfinzi-Arm verglichen mit dem Placebo-Arm. Die Daten zum Gesamtüberleben (OS) hatten keine ausreichende Reife zum Zeitpunkt der EFS-Analyse. Siehe Tabelle 3.

Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse der AEGEAN-Studie (mITT)

^a Die Ergebnisse basieren auf der vorab geplanten EFS-Zwischenanalyse und der abschliessenden pCR-/MPR-Analyse (DCO: 10. November 2022), die 46,3 Monate nach Studienbeginn erfolgte.

^b Basierend auf einer vorgegebenen pCR-Zwischenanalyse (DCO: 14. Januar 2022) bei n = 402 war die pCR-Rate statistisch signifikant (p = 0,000036) verglichen mit dem Signifikanzniveau von 0,0082 %.

^c Basierend auf einer vorgegebenen MPR-Zwischenanalyse (DCO: 14. Januar 2022) bei n = 402 war die MPR-Rate statistisch signifikant (p = 0,000002) verglichen mit dem Signifikanzniveau von 0,0082 %.

^d Der 2-seitige p-Wert für pCR und MPR wurde basierend auf einem stratifizierten CMH-Test berechnet. Der 2-seitige p-Wert für das EFS wurde basierend auf einem stratifizierten Log-Rank-Test berechnet. Die Stratifizierungsfaktoren waren PD-L1 und Krankheitsstadium.

Die Grenze für die Erklärung der statistischen Signifikanz für jeden der Wirksamkeitsendpunkte wurde mit einer Alpha-Spending-Funktion nach Lan-DeMets, die einen O'Brien-Fleming-Ansatz approximiert, bestimmt (EFS = 0,9899 %, pCR = 0,0082 %, MPR = 0,0082 %, 2-seitig).

Zum Zeitpunkt des DCO am 14. August 2023 betrug die Reife in Bezug auf das Gesamtüberleben (OS) 28,6% (212 OS Ereignisse). In der Subgruppe PD-L1 TC <1% der mITT-Population waren 27 Patienten (22,1%) im Imfinzi + Chemotherapie-Arm und 39 Patienten (31,2%) im Placebo + Chemotherapie-Arm verstorben. In der Subgruppe PD-L1 TC ≥1% waren 72 (29,5%) und 74 (29,7%) Patienten im jeweiligen Studienarm verstorben.

Kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC) – CASPIAN Studie

Die Wirksamkeit von Imfinzi in Kombination mit Etoposid und entweder Carboplatin oder Cisplatin in therapienaiven ES-SCLC Patienten wurde in CASPIAN, einer randomisierten, offenen, aktiv-kontrollierten, multizentrischen Studie untersucht. Teilnahmeberechtigte Patienten hatten einem Allgemeinzustand nach WHO/ECOG von 0 oder 1, ein Körpergewicht von > 30 kg, waren für den Erhalt einer platinbasierten Chemotherapie als SCLC-Erstlinientherapie geeignet und hatten eine Lebenserwartung von ≥12 Wochen. Auch Patienten mit asymptomatischen oder behandelten Hirnmetastasen, Patienten mit mindestens einer Zielläsion nach RECIST 1.1 sowie einer ausreichenden Organ- und Knochenmarkfunktion waren teilnahmeberechtigt. Die Wahl des Platin-Wirkstoffs lag unter Berücksichtigung der berechneten Kreatinin-Clearance im Ermessen des Prüfarztes. Von einer Teilnahme ausgeschlossen waren Patienten mit anamnestisch bekannter Thoraxbestrahlung oder einer geplanten Konsolidierungs-Thoraxbestrahlung; einem grösseren chirurgischen Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis; unkontrollierter zwischenzeitlicher Erkrankung; leptomeningealer Karzinomatose; anamnestisch bekannter aktiver primärer Immundefizienz; Autoimmunerkrankungen einschliesslich des paraneoplastischen Syndroms (PNS); aktiver oder dokumentierter Autoimmunkrankheit oder entzündlicher Erkrankungen; Anwendung systemischer Immunsuppressiva innerhalb von 14 Tagen vor der erstmaligen Gabe der Therapie, physiologische Dosen systemischer Kortikosteroide ausgenommen; aktiver Tuberkulose oder Hepatitis B oder C oder HIV-Infektion sowie Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor oder nach Beginn der Behandlung mit Imfinzi einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten hatten bzw. sollten.

Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach der geplanten platinbasierten Therapie in Zyklus 1 (Carboplatin oder Cisplatin).

Die Auswertung der Wirksamkeit bei ES-SCLC stützte sich auf einen Vergleich zwischen den Gruppen:

·Imfinzi 1500 mg und je nach Wahl des Prüfarztes entweder Carboplatin (AUC 5 oder 6 mg/mL/min) oder Cisplatin (75-80 mg/m²) an Tag 1 und Etoposid (80-100 mg/m²) intravenös an den Tagen 1, 2 und 3 jedes 21-tägigen Zyklus über 4 Zyklen, gefolgt von Imfinzi 1500 mg alle 4 Wochen, bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität

·Je nach Wahl des Prüfarztes entweder Carboplatin (AUC 5 oder 6 mg/ml/min) oder Cisplatin (75-80 mg/m²) an Tag 1 und Etoposid (80-100 mg/m²) intravenös an den Tagen 1, 2 und 3 jedes 21-tägigen Zyklus über bis zu 6 Zyklen. Nach Abschluss der Chemotherapie prophylaktische Schädelbestrahlung (Prophylactic Cranial Irradiation, PCI), nach Ermessen des Prüfarztes

Die Gabe von Imfinzi als Monotherapie war auch nach einer Progression der Erkrankung gestattet, sofern der Patient klinisch stabil und nach Meinung des Prüfers ein klinischer Nutzen zu erwarten war.

Tumorbeurteilungen fanden 6 und 12 Wochen nach der Randomisierung und anschliessend alle 8 Wochen statt, bis eine gesicherte objektive Krankheitsprogression festgestellt wurde. Der Überlebensstatus wurde nach Beendigung der Behandlung 2 monatlich überprüft.

Die primären Endpunkte der Studie waren das Gesamtüberleben (OS) unter Imfinzi + Chemotherapie vs. Chemotherapie allein. Wichtigster sekundärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). Weitere sekundäre Endpunkte waren die Objektive Ansprechrate (ORR), OS- und PFS-Meilensteinen sowie Patient Reported Outcomes (PRO). Die Beurteilung des PFS und der ORR erfolgte durch den Prüfarzt gemäss RECIST v1.1.

Eine geplante (primäre) Interimsanalyse zeigte, dass Imfinzi + Chemotherapie vs. Chemotherapie den primären OS-Endpunkt erreichte. Die Ergebnisse sind untenstehend zusammengefasst.

Die demographischen Daten und Erkrankungsmerkmale zu Studienbeginn waren ausgewogen in beiden Gruppen (268 Patienten in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 269 Patienten in der Chemotherapie-Gruppe). Zu Studienbeginn wies die Gesamtpopulation der Studie folgende Eigenschaften auf: männlich (69,6 %), Alter ≥65 Jahre (39,6 %), medianes Alter 63 Jahre (Bereich: 28 bis 82 Jahre), weiss (83,8 %), asiatisch (14,5 %), schwarz bzw. afroamerikanisch (0,9 %), andere (0,6 %), nicht-hispanisch oder -lateinamerikanisch (96,1 %), aktueller oder ehemaliger Raucher (93,1 %), Nie-Raucher (6,9 %), WHO/ECOG-PS 0 (35,2 %), WHO/ECOG-PS 1 (64,8 %), Stadium IV 90,3 %, 24,6 % der Patienten erhielten Cisplatin und 74,1 % der Patienten erhielten Carboplatin. In der Chemotherapie-Gruppe erhielten 56,8 % der Patienten 6 Zyklen Chemotherapie und 7,8 % der Patienten erhielten PCI.

In der primären Analyse der Studie zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung des OS unter Imfinzi + Chemotherapie vs. Chemotherapie allein [HR=0,73 (95 %-KI: 0.591, 0.909), p=0,0047]. Das mediane Gesamtüberleben betrug in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe 13,0 Monate (95 %-KI: 11.5, 14.8) und in der Chemotherapie-Gruppe10,3 Monate (95 %-KI: 9.3, 11.2). 336 Patienten (155 (57,8 %) in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 181 (67,3 %) in der Chemotherapie-Gruppe) waren verstorben. Das Gesamtüberleben nach 12 resp. 18 Monaten betrug 53,7 % resp. 33,9 % in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 39,8 % resp. 24,7 % in der Chemotherapie-Gruppe.

In der Analyse der Langzeitnachbeobachtung mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 39,3 Monaten zeigte sich unter Imfinzi + Chemotherapie vs. Chemotherapie allein weiterhin eine anhaltende Verbesserung des OS [HR=0,71 (95%-KI: 0,595; 0,858). Das mediane OS betrug in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe 12,9 Monate (95%-KI: 11,3; 14,7) und 10,5 Monate (95%-KI: 9,3; 11,2) in der Chemotherapie-Gruppe. 469 Patienten (221 (82,5 %) in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 248 (92,2 %) unter Chemotherapie allein) waren verstorben. Das OS nach 24 bzw. 36 Monaten betrug 22,9 % bzw. 17,6 % in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 13,9 % bzw. 5,8 % in der Chemotherapie-Gruppe.

Unter Imfinzi + Chemotherapie war eine Verbesserung des PFS vs. Chemotherapie allein festzustellen [HR=0,78 (95%-KI: 0.645, 0.936) nominaler p-Wert=0,0078]. 459 Patienten (226 (84,3 %) in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 233 (86,6 %) in der Chemotherapie-Gruppe) waren progredient oder verstorben. Das mediane PFS war 5,1 Monate in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 5,4 Monate in der Chemotherapie-Gruppe. Das PFS nach 6 Monaten betrug 45,4 % in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 45,6 % in Chemotherapie-Gruppe. Das PFS nach 12 Monaten betrug 17,5 % in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 4,7 % in der Chemotherapie-Gruppe.

Das ORR betrug 67,9 % (182/268) in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 57,6 % (155/269) in der Chemotherapie-Gruppe. Es gab 6 Fälle mit komplettem Ansprechen in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 2 Fälle in der Chemotherapie-Gruppe.

Subgruppenanalyse

Die Verbesserung des OS bei Patienten, die Imfinzi + Chemotherapie erhielten, gegenüber den mit Chemotherapie allein behandelten Patienten war konsistent über die verschiedenen nach Demographie, geographischer Region, Carboplatin- oder Cisplatin-Anwendung und Erkrankungsmerkmalen präspezifizierten Subgruppen hinweg zu beobachten.

Explorative Subgruppenanalyse entsprechend der PD-L1-Expression

Die limitierten explorativen Analysen der PD-L1-Expression wurden retrospektiv im Tumorgewebe mit dem VENTANA PD-L1 (SP263) IHC-Test durchgeführt und umfassten Daten sowohl von Immun- (IC) als auch von Tumorzellen (TC) (52,3% des gesamten Analysesets). Der PD-L1-Status der TC wurde durch Membranfärbung gegenüber Hintergrund bestimmt, während der PD-L1-Status der IC durch Färbung gegenüber Hintergrund von tumorassoziierter IC bestimmt wurde. Die Prävalenz der PD-L1-Expression ist gering, wobei eine PD-L1 positive Expression (≥1%) nur bei 25,8% der IC und bei 5,7% der TC beobachtet wurde.

In der IC-Subgruppe zeigten die Resultate der finalen Analyse eine OS HR von 0,64 (95% CI: 0,473, 0,855) bei PD-L1-negativen Patienten (< 1% IC) und eine OS HR von 0,59 (95% CI: 0,342, 1,019) bei PD-L1-positiven Patienten (≥1% IC). In der TC-Subgruppe zeigten die Resultate der finalen Analyse eine OS HR von 0,62 (95% KI: 0,475, 0,810) bei PD-L1-negativen Patienten (< 1% TC) und eine OS HR von 0,75 (95% KI: 0,238, 2,269) bei PD-L1-positiven Patienten (≥1% TC). Insgesamt zeigen diese Daten keinen klaren Zusammenhang zwischen dem PD-L1-Status und der Wirksamkeit in Bezug auf OS.

Biliäres Karzinom –TOPAZ-1-Studie

In der TOPAZ-1-Studie wurde die Wirksamkeit von Imfinzi in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin untersucht. Die TOPAZ-1-Studie war eine multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte Doppelblind-Studie mit 685 Patienten mit histologisch gesichertem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten biliären Karzinom und einem ECOG-Performance-Status von 0 oder 1. Die Studie schloss auch Patienten ein, die mehr als 6 Monate nach einem chirurgischen Eingriff und/oder Abschluss einer adjuvanten Therapie ein Rezidiv ausgebildet hatten. Die Patienten mussten mindestens eine Zielläsion gemäss RECIST V1.1 und eine adäquate Organ- und Knochenmarkfunktion aufweisen.

Ausgeschlossen waren Patienten mit Karzinom der Ampulla vateri (Papillenkarzinom), aktiver oder zuvor dokumentierter Autoimmunerkrankung oder entzündlicher Erkrankung, HIV-Infektion oder anderer aktiver Infektion (einschliesslich Tuberkulose und Hepatitis C) und solche, die aktuell oder innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Imfinzi eine immunsuppressive Medikation erhielten.

Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Krankheitsstatus und Lokalisation des Primärtumors.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und den folgenden Behandlungen zugeteilt:

·Arm 1: Imfinzi 1500 mg intravenös an Tag 1 + Gemcitabin 1000 mg/m² und Cisplatin 25 mg/m² (jeweils verabreicht an den Tagen 1 und 8) alle 3 Wochen (21 Tage) für bis zu 8 Zyklen, gefolgt von Imfinzi 1500 mg alle 4 Wochen, solange ein klinischer Nutzen zu beobachten ist oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt, oder

·Arm 2: Placebo intravenös an Tag 1 + Gemcitabin 1000 mg/m² und Cisplatin 25 mg/m² (jeweils verabreicht an den Tagen 1 und 8) alle 3 Wochen (21 Tage) für bis zu 8 Zyklen, gefolgt von Placebo alle 4 Wochen, solange ein klinischer Nutzen zu beobachten ist oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Tumorbeurteilungen erfolgten in den ersten 24 Wochen nach dem Tag der Randomisierung alle 6 Wochen und dann alle 8 Wochen bis zu einer bestätigten objektiven Krankheitsprogression.

Der primäre Endpunkt der Studie war OS und der wichtigste sekundäre Endpunkt PFS. Weitere sekundäre Endpunkte waren ORR, Ansprechdauer (DoR) und Daten aus Patientenfragebogen (Patient Reported Outcomes, PRO). Die Beurteilung von PFS, ORR und DoR erfolgte durch den Prüfarzt gemäss RECIST V1.1.

Die demographischen Daten und Erkrankungsmerkmale zu Studienbeginn waren in den beiden Studienarmen ausgewogen (341 Patienten in Arm 1 und 344 Patienten in Arm 2). Zu Studienbeginn wies die Gesamtpopulation der Studie folgende demographische Merkmale auf: männlich (50,4 %), Alter <65 Jahre (53,3 %), weiss (37,2 %), asiatisch (56,4 %), schwarz oder afroamerikanisch (2,0 %), andere (4,2 %), nichthispanisch oder -lateinamerikanisch (93,1 %), ECOG PS 0 (49,1 %) vs. PS 1 (50,9 %), Lokalisation des Primärtumors intrahepatisches Cholangiokarzinom (55,9 %), extrahepatisches Cholangiokarzinom (19,1 %) und Gallenblasenkarzinom (25,0 %), Krankheitsstatus rezidiviert (19,1 %) vs. initial nicht resezierbar (80,7 %), metastasiert (86,0 %) vs. lokal fortgeschritten (13,9 %).

Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS und des PFS bei einer vorab geplanten Zwischenanalyse basierend auf einer Lan-DeMets-Alpha-Spending-Funktion mit O'Brien-Fleming-Grenze und der tatsächlichen Anzahl an beobachteten Ereignissen (Lan und DeMets, 1983) [HR=0,80 (95%-KI: 0,66, 0,97), p=0,021 für das OS und HR=0,75 (95%-KI: 0,63, 0,89), p=0,001 für das PFS]. Die Reife in Bezug auf das OS betrug 61,9 %, und die Reife in Bezug auf das PFS betrug 83,6 %. Die Ergebnisse dieser Analyse für das PFS sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Eine weitere OS-Analyse wurde 6,5 Monate nach der Zwischenanalyse mit einer OS-Reife von 76,9 % durchgeführt. Die HR für das OS betrug 0,76 (95%-KI: 0,64, 0,91) und das mediane Überleben betrug 12,9 Monate (95%-KI: 11,6, 14,1). Die Ergebnisse dieser OS-Analyse sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4. Wirksamkeitsergebnisse der TOPAZ-1-Studie

^a Mit der Kaplan-Meier-Methode berechnet. KI für den Median mit der Brookmeyer-Crowley-Methode generiert.

^b Die Analyse für HR erfolgte mit einem stratifizierten Cox-Proportional-Hazards-Modell und der 2-seitige p-Wert basiert auf einem stratifizierten Log-Rank-Test; beide sind für Krankheitsstatus und Lokalisation des Primärtumors adjustiert.

^c p-Wert basierend auf den Ergebnissen der vorab geplanten Zwischenanalyse. Auf der Basis einer Alpha-Spending-Funktion nach Lan-DeMets mit Pocock-Grenze und der tatsächlich beobachteten Anzahl an Ereignissen.

Es wurde eine Subgruppenanalyse nach geographischer Region durchgeführt, die sich auf Patienten stützte, die in Prüfzentren in Asien randomisiert wurden (178 Patienten für Durvalumab + Gem/Cis und 196 Patienten für Placebo + Gem/Cis), sowie auf Patienten, die in weltweit verteilten Prüfzentren randomisiert wurden (163 Patienten bzw. 148 Patienten). Die Hazard Ratio für das OS (95% KI) betrug 0,68 (0,54, 0,85) in Asien und 0,91 (95% KI: 0,70, 1,18) im Rest der Welt (siehe Abbildungen 1 und 2).

Abbildung 1: Kaplan-Meier Kurve für das OS in Asien (DCO: 25 Feb 2022)

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve für das OS im Rest der Welt (DCO: 25 Feb 2022)

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik (PK) von Durvalumab wurde für Imfinzi als Monotherapie und in Kombination mit Chemotherapie beurteilt. Die Pharmakokinetik (PK) von Durvalumab wurde an 2903 Patienten mit soliden Tumoren und Dosierungen zwischen 0,1 und 20 mg/kg getestet, die einmal alle zwei, drei oder vier Wochen verabreicht wurden. Es gab keinen klinisch bedeutsamen Unterschied zwischen der PK von Durvalumab als Monotherapie und in Kombination mit Chemotherapie.

Absorption

Die PK-Exposition stieg stärker als dosisproportional (nicht-lineare PK) bei Dosierungen < 3 mg/kg und dosisproportional (lineare PK) bei Dosierungen ≥3 mg/kg.

Distribution

Steady State wurde nach ca. 16 Wochen erreicht. Basierend auf der Analyse der PK-Population, die 1878 Patienten im Dosierungsbereich von 10 mg/kg Q2W, 15 mg/kg Q3W und 20 mg/kg Q4W, umfasste, lag das Verteilungsvolumen (Vd) des geometrisch mittleren Steady States bei 5,64 l.

Metabolismus

Der Metabolismus von Durvalumab wurde nicht ermittelt. Als ein vollständig humaner monoklonaler IgG1-Antikörper wird erwartet, dass Durvalumab wie endogenes IgG via kleinen Peptiden und Aminosäuren katabolisch abgebaut wird.

Elimination

Die Durvalumab-Clearance (CL) nahm mit der Zeit ab und führte zu einer Clearance des geometrischen mittleren Steady States (CLss) von 8,16 ml/h an Tag 365; die CLss-Abnahme wurde nicht als klinisch relevant eingestuft. Die terminale Halbwertszeit (t_1/2), basierend auf der Baseline-CL, betrug ungefähr 18 Tage. Die Elimination erfolgt primär durch Proteinkatabolismus über das retikuloendotheliale System oder durch Elimination des Antikörper-Zielprotein-Komplexes.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eine Populations-PK-Analyse ergab, dass Alter (19–96 Jahre), Körpergewicht (31–149 kg), Geschlecht, positiver Status bei therapiebedingten Antikörpern (Anti-Drug Antibodies, ADAs), Albumin-Werte, LDH-Werte, Kreatinin-Werte, löslicher PD-L1, Tumortyp, Ethnizität und ECOG/WHO-Status keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Durvalumab hatten.

Ältere Patienten

Eine Populations-PK-Analyse ergab, dass Alter (19-96 Jahre) keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Durvalumab hatte.

Nierenfunktionsstörungen

Eine Populations-PK-Analyse ergab, dass geringfügige Niereninsuffizienz (creatinin clearance (CRCL) 60 bis 89 ml/min) und mittlere Niereninsuffizienz (CRCL 30 bis 59 ml/min) keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Durvalumab haben. Die Auswirkung schwerer Niereninsuffizienz (CRCL 15 bis 29 ml/min) hinsichtlich der Pharmakokinetik von Durvalumab ist unbekannt.

Leberfunktionsstörungen

Eine Populations-PK-Analyse ergab, dass geringfügige Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Bilirubin > 1,0 bis 1,5 x ULN und jeglicher AST) oder mittelschwere Leberfunktionsstörung (Bilirubin > 1,5 bis 3 x ULN und jeglicher AST) keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Durvalumab hatten. Die Auswirkung von schwerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin > 3,0 x ULN und jeglicher AST) hinsichtlich der Pharmakokinetik von Durvalumab ist unbekannt.

Präklinische Daten

Karzinogenität und Mutagenität

Das karzinogene und genotoxische Potenzial von Durvalumab wurde nicht ermittelt.

Reproduktionstoxizität

Es liegen keine Daten über die potenziellen Auswirkungen von Durvalumab auf die Fertilität beim Menschen vor. Wie in Fachtexten berichtet, spielt der PD-1/PD-L1-Pfad eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung der Schwangerschaft, indem die Immuntoleranz der Mutter gegenüber dem Fötus aufrechterhalten wird. Anhand allogener Schwangerschaftsmodelle an Mäusen konnte gezeigt werden, dass ein Unterbruch der PD-L1-Signale zu vermehrtem Fetaltod führt. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien war die Verabreichung von Durvalumab an trächtige Javaneraffen von der Bestätigung der Trächtigkeit bis zur Geburt in Expositionen, die etwa 6-20 Mal beziehungsweise 3-11 Mal höher waren als die für die klinische Dosis von 10 mg/kg Durvalumab alle 2 Wochen beziehungsweise 1500 mg alle 3 Wochen (basierend auf der AUC) beobachteten Expositionen, im Vergleich zur gleichzeitigen Kontrollgruppe mit Frühgeburten, Fehlgeburten (Aborte und Totgeburten) und einem Anstieg der neonatalen Todesfälle assoziiert (siehe Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Tierische Toxikologie und Pharmakologie

Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung von Durvalumab an geschlechtsreifen Javaneraffen mit einer Dauer von bis zu 3 Monaten ergaben keinerlei unerwünschte Wirkungen, die als für den Menschen bedeutsam eingestuft worden wären.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren und vor Licht schützen.

Nicht einfrieren.

Nicht schütteln.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Imfinzi enthält keine Konservierungsmittel. Die zubereitete Infusionslösung unverzüglich verabreichen. Falls die Infusionslösung nicht unverzüglich verabreicht, sondern stattdessen aufbewahrt wird, sind die nachstehenden Empfehlungen zu beachten:

·Die chemische und physikalische Stabilität der zubereiteten Infusionslösung im Infusionsbeutel wurde für bis zu 30 Tage bei 2 bis 8 °C und für bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) ab dem Zeitpunkt der Zubereitung nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die zubereitete Infusionslösung im Infusionsbeutel unverzüglich verwendet werden. Wird sie nicht sofort verwendet, so liegen Lagerungsbedingungen und Dauer der Lagerung in der Verantwortung des Anwenders und dürfen im Normalfall nicht mehr als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C oder 12 Stunden bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) betragen, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Vorbereitung der Lösung

Imfinzi wird als Einzeldosis-Durchstechflasche geliefert und enthält keinerlei Konservierungsmittel. Aseptische Methoden sind zu beachten.

·Überprüfen Sie das Arzneimittel optisch auf Partikel und Verfärbungen. Imfinzi ist eine durchsichtige bis opaleszierende und farblose bis gelbliche Lösung. Entsorgen Sie Durchstechflaschen, wenn die enthaltene Lösung trüb, verfärbt oder mit Schwebstoffen verunreinigt ist. Durchstechflasche nicht schütteln.

·Entnehmen Sie die benötigte Menge an Lösung aus der Imfinzi-Durchstechflasche und geben Sie diese in einen Beutel mit 0,9 % Natriumchlorid- oder 5 % Dextrose-Lösung zur intravenösen Anwendung. Mischen Sie die verdünnte Lösung durch sanftes Kippen. Die endgültige Konzentration der verdünnten Lösung sollte zwischen 1 und 15 mg/ml liegen. Lösung nicht einfrieren und nicht schütteln.

·Achten Sie auf Sterilität der zubereiteten Lösungen.

·Benutzen Sie die Durchstechflasche nach der Entnahme des Arzneimittels kein zweites Mal; verabreichen Sie stets nur eine Dosis pro Durchstechflasche.

·Entsorgen Sie die gesamte in der Durchstechflasche verbliebene Restflüssigkeit.

Verabreichung

·Die Infusionslösung wird über einen 60-minütigen Zeitraum und über einen intravenösen Zugang verabreicht, in dem sich ein steriler Einlassfilter mit geringer Proteinbindung in einer Stärke von 0,2 oder 0,22 Mikrometer befindet.

·Keine anderen Arzneimittel über den gleichen intravenösen Zugang verabreichen.

Nicht verwendetes Arzneimittel und Abfallmaterial sind entsprechend den geltenden Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

66548 (Swissmedic)

Packungen

Imfinzi 120 mg/2,4 ml: 1 Durchstechflasche [A]

Imfinzi 500 mg/10 ml: 1 Durchstechflasche [A]

Zulassungsinhaberin

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Stand der Information

August 2024