AIPS - Recherche individuelle

Benepali^™

Composition

Principes actifs

Etanerceptum.

Excipients
Natrii dihydrogenophosphas monohydricus (E339), dinatrii phosphas heptahydricus (E339), natrii chloridum, saccharum, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 0.5 ml ou 1 ml. Contient 3.5 mg de sodium dans 1 ml ou 1.75 mg dans 0.5 ml.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Benepali solution injectable en seringue préremplie

Seringue préremplie contenant 25 mg/0.5 ml ou 50 mg/1 ml d’étanercept.

Benepali solution injectable en stylo prérempli
Stylo prérempli contenant 50 mg/1 ml d’étanercept.

Indications / Possibilités d’emploi

Polyarthrite rhumatoïde

Benepali est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active (chez l’adulte), lorsque le traitement antirhumatismal standard précédent par des antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM) était inadéquat. Benepali peut être utilisé avec le méthotrexate chez les patients dont la réponse au méthotrexate seul était insuffisante.

En outre, Benepali est indiqué dans le traitement des formes sévères actives et évolutives de la polyarthrite rhumatoïde chez l’adulte n’ayant pas été précédemment traité par le méthotrexate. Dans cette population de patients, les examens radiologiques ont montré que Benepali avait ralenti la progression des dommages structuraux causés par la maladie.

Arthrite juvénile idiopathique

Benepali est indiqué dans le traitement de la polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et de l’oligoarthrite extensive de l’enfant (à partir de 2 ans) et de l’adolescent en cas de réponse insuffisante ou d'intolérance au méthotrexate.

Traitement de l’arthrite psoriasique (Arthritis psoriatica) de l’adolescent à partir de l’âge de 12 ans en cas de réponse insuffisante ou d’intolérance au méthotrexate.

Traitement de l’arthrite liée à l’enthésite de l’adolescent à partir de l’âge de 12 ans en cas de réponse insuffisante ou d’intolérance au traitement de référence.

Benepali n’a pas été étudié chez l’enfant de moins de 2 ans. L’étanercept a été étudié en association avec le méthotrexate, mais pas en association avec d’autres ARMM.

Rhumatisme psoriasique

Traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif de l’adulte en cas de réponse inadéquate à un traitement antérieur avec des antirhumatismaux modificateurs de la maladie. Benepali améliore les capacités fonctionnelles chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique, et ralentit la progression des dommages structuraux articulaires périphériques tels que mesurés par la radiographie chez les patients ayant des formes polyarticulaires symétriques de la maladie.

Maladie de Bechterew (spondylarthrite ankylosante)

Benepali est indiqué pour diminuer les signes et symptômes et améliorer les capacités fonctionnelles chez les patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante active sévère ne répondant pas au traitement conventionnel.

Psoriasis en plaques

Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère du patient adulte.

Psoriasis en plaques chez l’enfant et l’adolescent

Traitement du psoriasis en plaques chronique sévère de l’enfant et de l’adolescent à partir de 6 ans, en cas de réponse insuffisante ou d’intolérance à un autre traitement systémique ou à une photothérapie.

Posologie / Mode d’emploi

L’étanercept doit être prescrit uniquement par des médecins ayant l’expérience de la prise en charge de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active et réfractaire, d’arthrite juvénile idiopathique active d’évolution polyarticulaire, du rhumatisme psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante, du psoriasis en plaques ou du psoriasis en plaques de l’enfant et de l’adolescent.

Benepali solution injectable en stylo prérempli est disponible en dose de 50 mg. Benepali solution injectable en seringue préremplie est disponible en doses de 25 mg et 50 mg.

Après une formation adéquate, les patients peuvent s’administrer eux-mêmes la dose prescrite de Benepali de 25 ou 50 mg avec Benepali solution injectable en stylo prérempli ou Benepali solution injectable en seringue préremplie, à condition que le médecin le juge approprié et qu’une surveillance médicale soit assurée.
Des instructions détaillées sur l'administration sont données dans chaque notice d’emballage, à la rubrique «Instructions pour l’utilisation».

Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Posologie usuelle

Adultes

Polyarthrite rhumatoïde

La dose recommandée est de 25 mg d’étanercept administrée 2× par semaine en injection sous-cutanée, à intervalles de 72 à 96 h.

Une alternative consistant à administrer une dose de 50 mg d’étanercept 1× par semaine en injection sous-cutanée s’est montrée sûre et efficace (voir «Propriétés / Effets»).

Un traitement antérieur par le méthotrexate, des glucocorticoïdes, des salicylés, des AINS ou des analgésiques peut être poursuivi pendant le traitement avec l’étanercept. Une coadministration avec d’autres ARMM que le méthotrexate n’a pas été étudiée. Des doses plus élevées d’étanercept n’ont pas été étudiées.

Rhumatisme psoriasique et spondylarthrite ankylosante

La dose recommandée est de 25 mg d’étanercept administrée 2× par semaine à 3 à 4 jours d’intervalle, ou de 50 mg d’étanercept administrée 1× par semaine.

Psoriasis en plaques

Pour le psoriasis en plaques, la dose est de 50 mg d’étanercept par semaine (administrée en deux injections individuelles de 25 mg à 3 à 4 jours d’intervalle ou en une seule injection de 50 mg) jusqu’à l’obtention de la rémission, au maximum pendant 24 semaines.

Une alternative consiste à administrer 50 mg 2× par semaine, au maximum jusqu’à 12 semaines, et suivi, si nécessaire, d’une dose de 25 mg 2× par semaine ou 50 mg 1× par semaine.

Chez les patients adultes, qui de l’avis du médecin, répondent bien à l’étanercept, mais qui après une courte période après l’arrêt, sont enclins à des récidives, un traitement continu au-delà de 24 semaines peut être instauré (voir «Propriétés / Effets», «Efficacité clinique»).

Si la reprise du traitement par l’étanercept est indiquée chez les patients ayant répondu au traitement initial, le même schéma de durée de traitement doit être suivi. La dose doit être de 25 mg 2× par semaine ou 50 mg 1× par semaine.

Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique et rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Enfants et adolescents

Chez les patients pédiatriques, la posologie dépend du poids corporel (PC). Benepali est disponible en seringue préremplie de 25 mg, en seringue préremplie de 50 mg et en stylo prérempli de 50 mg. Les patients pesant moins de 62.5 kg doivent recevoir une dose calculée en mg/kg de PC en utilisant d’autres produits à base d’étanercept. Les patients pesant 62.5 kg ou plus peuvent recevoir une dose unique fixe de Benepali, sous forme de solution injectable en seringue préremplie ou en stylo prérempli.

Arthrite juvénile idiopathique chez les patients pesant ≥ 62.5 kg

25 mg 2× par semaine en injection sous-cutanée à 72-96 h d’intervalle ou 50 mg 1× par semaine. L’arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients ne présentant pas de réponse après 4 mois de traitement.

Psoriasis en plaques chez l’adolescent pesant ≥ 62.5 kg

50 mg 1× par semaine jusqu’à 24 semaines. Le traitement doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse après 12 semaines de traitement.

Si la reprise du traitement par étanercept est indiquée, le schéma de durée du traitement décrit ci-dessus doit être suivi. La dose doit être de 0.8 mg/kg de PC (jusqu’à une dose maximale de 50 mg) 1× par semaine.

Un traitement antérieur par glucocorticoïdes, AINS ou analgésiques peut être poursuivi pendant le traitement par étanercept. L’étanercept en association avec le méthotrexate a été étudié chez les enfants souffrant d’AJI, mais pas en association avec d’autres ARMM. Des doses supérieures d’étanercept n’ont pas été étudiées.

Dose oubliée

Si une dose a été oubliée, les patients doivent être avertis qu'il convient de prendre la dose aussitôt qu'ils s'aperçoivent de leur oubli, sauf si la prise de la dose suivante est prévue le lendemain; dans ce cas, la dose oubliée doit être omise. Les patients doivent maintenir l'injection du médicament aux jours habituels. Si un patient ne s'en souvient que le jour de l'injection suivante prévue, il faut l'avertir de ne pas prendre de double dose.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients selon la composition.

Septicémie ou risque de septicémie.

Un traitement par étanercept ne devrait pas être initié chez les patients ayant une infection active y compris des infections chroniques ou localisées.

Mises en garde et précautions

Infections

Les infections doivent être recherchées chez les patients avant, pendant, et après le traitement par l’étanercept, en prenant en compte que la demi-vie d'élimination moyenne de l'étanercept est approximativement de 70 heures (entre 7 et 300 heures).

Des infections graves, septicémies, tuberculoses, et infections opportunistes, y compris des infections fongiques invasives, listérioses et légionelloses, ont été rapportées avec l'étanercept (voir «Effets indésirables»). Ces infections étaient dues à des bactéries, des mycobactéries, des champignons, des virus et des parasites (y compris des protozoaires). Dans certains cas, des infections fongiques particulières et d'autres infections opportunistes n'ont pas été diagnostiquées, ce qui s'est traduit par un retard d'initiation du traitement approprié et parfois par un décès. Lors de l'évaluation du risque d'infection chez un patient, son exposition à des facteurs de risque spécifiquement associés à certaines infections opportunistes (par exemple une exposition à des mycoses endémiques) doit être prise en compte.

Une surveillance attentive doit être exercée chez les patients traités par l’étanercept développant une nouvelle infection. Le traitement par l’étanercept doit être interrompu si le patient développe une infection grave ou une septicémie. Un traitement par l’étanercept ne doit pas être instauré chez les patients atteints d'infections actives, y compris chroniques ou localisées. Il ne faut utiliser Benepali que sous surveillance médicale soigneuse chez les patients ayant des antécédents d'infections récurrentes ou ayant des affections prédisposant au risque infectieux, comme un diabète sévère ou mal équilibré.

Tuberculose

Des cas de tuberculose active comprenant des tuberculoses miliaires et des tuberculoses avec localisation extra-pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par l'étanercept.

Avant de débuter un traitement par l’étanercept, une recherche de tuberculose active ou inactive (latente) doit être effectuée chez tous les patients. Cette recherche doit comprendre un entretien médical détaillé portant sur les antécédents personnels de tuberculose ou sur d'éventuels contacts antérieurs avec un patient tuberculeux et sur un traitement immunosuppresseur ancien et/ou en cours. Des tests de dépistage appropriés, par exemple un test dermique à la tuberculine et une radiographie pulmonaire, devraient être effectués chez tous les patients. Il est rappelé aux prescripteurs que le test dermique à la tuberculine peut s'avérer faussement négatif, en particulier chez un patient gravement malade ou immunodéprimé.

Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par l’étanercept ne doit pas être initié. En cas de diagnostic d'une tuberculose inactive (latente), le traitement antituberculeux doit être mis en œuvre avant d'initier l’étanercept. Dans un tel cas, le rapport bénéfice/risque du traitement par l’étanercept doit être soigneusement évalué.

Tous les patients devront être informés de la nécessité de consulter un médecin si des symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, amaigrissement/perte de poids, fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par l’étanercept.

Réactivation de l'hépatite B

Une réactivation de l'hépatite B a été observée chez des patients précédemment infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) et traités par un anti-TNF, y compris l'étanercept. Les patients à risque d’infection par le VHB doivent faire l’objet d’un dépistage des signes d’une infection à VHB précédente avant l’instauration d’un traitement par l’étanercept. Des précautions sont à prendre lors de l’administration de l’étanercept à des patients précédemment infectés par le VHB. Chez ces patients, il faudra surveiller les signes et symptômes d’une infection à VHB active. Si nécessaire, un traitement adapté devra être instauré.

Aggravation d'une hépatite C

Des cas d'aggravation d'hépatite C ont été rapportés chez les patients recevant de l'étanercept.

Traitement concomitant avec l’étanercept et l’anakinra

L'administration concomitante de l'étanercept et de l'anakinra a été associée à une augmentation du risque d'infections graves et de neutropénies comparativement à l’étanercept lorsqu'il est administré seul. Cette association n'a pas démontré un bénéfice clinique supérieur. Par conséquent, l'association de l’étanercept et de l'anakinra n'est pas recommandée (voir «Effets indésirables» et «Interactions»).

Insuffisance cardiaque congestive

Le médecin devra utiliser l’étanercept avec précaution chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive. Des cas d'aggravation de l’insuffisance cardiaque congestive, avec ou sans facteurs favorisant identifiables, chez des patients sous étanercept ont été rapportés après commercialisation. De rares cas (< 0,1%) d'apparition de novo d'insuffisance cardiaque congestive, y compris chez des patients sans antécédents cardiovasculaires connus ont été également rapportés. Certains de ces patients étaient âgés de moins de 50 ans. Deux importantes études cliniques évaluant l'étanercept dans le traitement de l'insuffisance cardiaque congestive ont été interrompues prématurément du fait d'un manque d'efficacité. Bien que non concluantes, les données d'une de ces études suggèrent une tendance possible vers l'aggravation de l'insuffisance cardiaque congestive, chez les patients traités par l'étanercept.

Par ailleurs, une étude clinique avec l’infliximab (un anticorps monoclonal se liant au TNF-α) a été arrêtée prématurément dans le traitement de l’insuffisance cardiaque, en raison d’un taux de mortalité plus élevé observé chez les patients traités par l’infliximab. Par conséquent, l’étanercept doit être administré avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque.

Réactions allergiques

Des réactions allergiques associées à l'administration d'étanercept ont été fréquemment rapportées dans le cadre d’études cliniques. D’après l’expérience depuis la mise sur le marché, des réactions allergiques, y compris des cas d'angiœdème et d'urticaire ainsi que des réactions graves ont été rapportées.

En cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique, le traitement par l’étanercept doit être interrompu immédiatement et un traitement approprié doit être instauré.

Immunosuppression

Il est possible que les traitements par les anti-TNF, y compris l'étanercept, altèrent les défenses immunitaires du patient à l'encontre des infections et des tumeurs malignes d'autant que le TNF est un médiateur de l'inflammation et qu'il module la réponse immunitaire des cellules. Divers cas de tumeurs malignes (y compris cancer du sein, du poumon, ainsi que lymphome) ont été rapportés après commercialisation. Dans une étude de 49 patients adultes atteints de PR traités par l'étanercept, on n’a observé aucun signe de diminution de l'hypersensibilité retardée, de réduction des taux d'immunoglobuline ou de changement dans les effectifs des populations de cellules effectrices. Deux patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique ont développé une varicelle avec des signes et des symptômes de méningite aseptique suivie d’une guérison sans séquelle. Les patients fortement exposés au virus de la varicelle doivent temporairement arrêter leur traitement par l’étanercept et un traitement prophylactique par immunoglobulines varicelle-zona doit être envisagé.

Dans les études contrôlées, il a été observé plus de cas de lymphomes parmi les patients ayant reçu un anti-TNF que chez les patients témoins. Cependant, la survenue était rare et la période de suivi des patients sous placebo était plus courte que celle des patients ayant reçu un traitement par anti-TNF. Par ailleurs, il existe un risque accru de développer un lymphome chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde quand la maladie est ancienne, hautement active et inflammatoire, ce qui complique l'évaluation du risque.

Dans l'état actuel des connaissances, la possibilité d'un risque de développer des lymphomes ou d'autres tumeurs malignes chez les patients traités par anti-TNF ne peut être écartée.

La sécurité et l’efficacité de l’étanercept chez les patients immunodéprimés ou atteints d’infections chroniques n’ont pas été évaluées.

Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs

Tumeurs solides (à l’exclusion des cancers cutanés) et troubles hématopoïétiques malins, leucémie

Des cas de lymphome ont été observés chez les patients traités par des anti-TNFα, y compris l’étanercept. Pendant les phases contrôlées d’études sur l’étanercept, 3 lymphomes ont été observés chez les 4'509 patients sous étanercept comparé à 0 lymphome chez les 2'040 patients témoins (la durée du traitement contrôlé était de 3 à 24 mois). Dans les périodes contrôlées et en ouvert des études cliniques sur l’étanercept, 9 lymphomes ont été observés chez 5'723 patients sur environ 11'201 patients-année de traitement. Cela correspond à 3 fois le nombre attendu pour la population générale. Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis, en particulier dans la phase hautement active de la maladie, pourraient être exposés à un risque accru (pouvant être multiplié plusieurs fois) de développer des lymphomes.

Des cas de malignomes (en particulier de lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens), ayant eu pour certains une issue fatale, ont été rapportés chez des enfants et adolescents qui avaient été traités par des inhibiteurs du TNF (y compris étanercept). La plupart de ces patients ont reçu simultanément des immunosuppresseurs.

Dans l’état actuel des connaissances, la possibilité d’un risque de développer des lymphomes ou d’autres tumeurs malignes solides ou hémapoïétiques chez les patients traités par des anti-TNF ne peut être écartée (voir «Effets indésirables, tumeurs malignes»).

Après commercialisation, des cas de leucémie aiguë ou chronique ont été rapportés chez des patients traités par des anti-TNF dans la polyarthrite rhumatoïde et d’autres indications. Même sans traitement par anti-TNF, le risque de leucémie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde peut être plus élevé (environ 2 fois) comparé à la population générale.

Cancers cutanés

Des cas de cancers cutanés mélanomateux et non mélanomateux (non-melanoma skin cancer, NMSC) ont été rapportés chez des patients traités par anti-TNF dont l'étanercept.

Le «rapport standardisé d’incidence» des mélanomes observés dans les études sur l’étanercept (rapport des cas de maladie observés par rapport à ceux attendus dans la population générale) était de 1.6 dans les études chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (IC: 0.5-3.8), de 3.2 chez les patients atteint de psoriasis (IC: 0.67-9.43) et de 2.1 chez tous les patients réunis (IC: 0.95-3.9).

Chez 3'306 patients adultes atteints de rhumatisme (PR, APs, SA), traités par l’étanercept dans des études cliniques contrôlées – correspondant à 2'669 patients-année sous traitement – le taux de cancer cutané non mélanomateux observé s’élevait à 0.41 événements par 100 patients-année contre 0.37 événements par 100 patients-année chez 1'521 patients dans le groupe témoin, ce qui correspond à 1'077 patients-année. Chez 1'245 patients adultes atteints de psoriasis traités par l’étanercept dans des études cliniques contrôlées - correspondant à environ 283 patients-année sous traitement – le taux de cancer cutané non mélanomateux observé était de 3.54 événements par 100 patients-année comparé à 1.28 événements par 100 patients-année chez 720 patients dans le groupe témoin, ce qui correspond à 156 patients-année.

Depuis la commercialisation, des cas de carcinomes à cellules de Merkel ont été rapportés chez des patients traités par l’étanercept. Des examens périodiques de la peau sont recommandés dans le cadre d’un traitement par l’étanercept. En combinant les résultats des essais cliniques contrôlés contre placebo et substance active avec l’étanercept, un plus grand nombre de cas de cancers cutanés non mélanomateux a été observé chez les patients recevant l'étanercept par rapport au groupe témoin, particulièrement chez les patients atteints de psoriasis.

Vaccins
L’administration de vaccins vivants à des patients traités par l´étanercept n’est pas recommandée.

Il est par ailleurs recommandé d’éviter l’administration de vaccins vivants à des nourrissons ayant été exposés à Benepali in utero, et ceci pendant les 16 semaines suivant la dernière dose de Benepali administrée à leur mère, hormis en l’absence de taux sérique d’étanercept détectable chez le nourrisson ou si le bénéfice du vaccin surpasse nettement le risque théorique d’administration de vaccins vivants aux nourrissons (voir «Grossesse, Allaitement»).

Dans la mesure du possible, avant de commencer le traitement par Benepali, il est recommandé de mettre à jour les vaccinations des patients pédiatriques conformément au calendrier de vaccination actuellement en vigueur. Deux patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique ont développé une varicelle avec des symptômes d’une méningite aseptique, suivie d’une guérison sans séquelles.

Les patients fortement exposés au virus de la varicelle doivent temporairement arrêter le traitement par l’étanercept; un traitement prophylactique par immunoglobulines varicelle-zona doit être envisagé chez ces patients.

Formation d’auto-anticorps/maladies autoimmunes

Le traitement par l’étanercept est susceptible d'entraîner la formation d'anticorps auto-immuns (voir «Effets indésirables»).

Depuis la commercialisation, ont été rapportés de rares cas de patients, y compris ceux ayant un facteur rhumatoïde positif, ayant développé des auto-anticorps associés à des éruptions, compatibles, sur le plan clinique et après biopsie, avec un lupus cutané subaigu ou un lupus discoïde. En outre, des cas de syndrome lupique ont été rapportés.

Réactions hématologiques

De rares cas de pancytopénies et de très rares cas d'aplasies médullaires, dont certains d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par l'étanercept. C’est pourquoi, l’étanercept doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de dyscrasie sanguine. Tous les patients et les parents/le personnel soignant doivent être informés qu'en cas d'apparition de signes ou de symptômes évoquant une dyscrasie sanguine ou une infection (tels que fièvre persistante, douleurs pharyngées, ecchymoses, saignement et pâleur) chez les patients sous étanercept, ils doivent immédiatement consulter un médecin. Chez ces patients, des examens complémentaires, notamment une numération formule sanguine, doivent être pratiqués en urgence; si une dyscrasie sanguine est confirmée, le traitement par l’étanercept doit être arrêté.

Troubles neurologiques

De rares cas de troubles de démyélinisation du SNC ont été rapportés chez des patients traités par l'étanercept. Des cas de neuropathies périphériques démyélinisantes ont également été rapportés (syndrome de Guillain Barré, polyneuropathies démyélinisantes, polyneuropathies chroniques inflammatoires démyélinisantes, neuropathies motrices multifocales, etc.), myélite transverse et névrite optique (voir «Effets indésirables»). Un lien de causalité avec le traitement par l’étanercept est toutefois incertain.

Il est recommandé d'évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque, avec une évaluation neurologique avant d’administrer l’étanercept chez des patients ayant des antécédents de maladie démyélinisante périphérique ou centrale ou en cas de survenue récente de maladie démyélinisante périphérique ou centrale, ou chez les patients considérés comme ayant un risque accru de développement d'une maladie démyélinisante périphérique ou centrale.

Hépatite alcoolique

Dans une étude de phase II randomisée, contrôlée contre placebo, portant sur 48 patients hospitalisés traités par étanercept ou placebo pour une hépatite alcoolique modérée à sévère, l'étanercept n'a pas été efficace et le taux de mortalité des patients traités par l'étanercept était significativement plus élevé après 6 mois. Par conséquent, l’étanercept ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hépatite alcoolique. Les médecins doivent utiliser étanercept avec précaution chez les patients souffrant également d'hépatite alcoolique modérée à sévère.

Effet sur l’élévation des enzymes hépatiques

Pour l’effet de l’étanercept avec ou sans méthotrexate sur les enzymes hépatiques, voir la rubrique «Effets indésirables».

Granulomatose de Wegener

Une étude contrôlée contre placebo, dans laquelle 89 patients adultes étaient traités par l'étanercept ajouté au traitement standard (incluant du cyclophosphamide ou du méthotrexate, et des glucocorticoïdes) pendant une durée médiane de 25 mois, n'a pas démontré que l'étanercept est un traitement efficace dans la granulomatose de Wegener. L'incidence des tumeurs malignes non cutanées de différents types a été significativement plus élevée chez les patients traités par l'étanercept que dans le groupe témoin. L’étanercept n'est pas recommandé dans le traitement de la granulomatose de Wegener.

Hypoglycémies chez des patients traités pour un diabète

Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés suite à l'initiation de l'étanercept chez des patients qui recevaient un traitement antidiabétique. Ces hypoglycémies ont nécessité une diminution du traitement antidiabétique chez certains de ces patients.

Traitement concomitant d’inhibiteurs de TNF-α avec l’abatacept

L'administration concomitante de l'abatacept et de l'étanercept au cours d'études cliniques a entraîné une augmentation de l'incidence des événements indésirables graves, y compris des infections graves. Cette association n'a pas démontré de bénéfice clinique supplémentaire; par conséquent, cette association n'est pas recommandée.

Teneur en sodium

Benepali solution injectable en seringue préremplie et Benepali solution injectable en stylo prérempli contiennent moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par seringue préremplie ou stylo prérempli de respectivement 1.0 ml et 0.5 ml de solution injectable, c.-à-d. qu’elles sont essentiellement «sans sodium».

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

Le méthotrexate n’a aucun effet sur la pharmacocinétique de l’étanercept. Bien qu’improbable, un effet de l’étanercept sur la pharmacocinétique et la sécurité du méthotrexate ne peut être écarté. Dans les études cliniques, aucune interaction n'a été observée lors de l’administration concomitant d'étanercept avec des glucocorticoïdes, des salicylés, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des analgésiques ou le méthotrexate.

Les interactions entre l’étanercept et d’autres principes actifs n’ont pas été étudiées dans des études cliniques ciblées.

Interactions avec la digoxine et la warfarine

Dans une étude pharmacocinétique, l’administration concomitante d’étanercept et de digoxine a donné lieu à une exposition à ces principes actifs légèrement réduite. Dans une étude pharmacocinétique avec une dose unique de warfarine et d’étanercept, il a été possible de démontrer qu'il n'y avait aucune influence réciproque de l'exposition à ces substances.

Interactions pharmacodynamiques

Traitement concomitant par l’étanercept et la sulfasalazine

Des cas de leucopénie ont été rapportés lors de l’association de l’étanercept avec la sulfasalazine.

Dans une étude clinique, des patients adultes ont été traités par des doses stables de sulfasalazine auxquelles l'étanercept était ajouté. Les patients du groupe recevant cette association ont présenté une diminution statistiquement significative du nombre moyen de globules blancs, par rapport aux groupes traités par l'étanercept ou la sulfasalazine seuls. La signification clinique de cette interaction est inconnue.

Traitement concomitant par l’étanercept et l’anakinra

Chez les patients adultes ayant reçu un traitement concomitant par l’anakinra et l’étanercept, un nombre plus élevé d’infections graves a été observé comparé aux patients qui ont été traités soit par l’étanercept seul soit par l’anakinra uniquement (données historiques).

De plus, dans une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, chez des patients adultes ayant reçu un traitement de fond par le méthotrexate, les patients traités par l'étanercept et l'anakinra ont présenté un taux plus élevé d'infections graves (7%) et de neutropénies que les patients traités par l'étanercept seul (voir «Mises en garde et précautions»). L'association de l'étanercept et de l'anakinra n'a pas démontré de bénéfice clinique supérieur et n'est par conséquent pas recommandée.

Grossesse, Allaitement

Grossesse

Les effets de l’étanercept sur le déroulement de la grossesse ont été évalués dans deux études de cohorte observationnelles. Dans un registre de grossesse, les taux de malformations congénitales sévères chez les nourrissons nés vivants de mères atteintes de maladies rhumatismales ou de psoriasis qui avaient été traitées par l’étanercept pendant le premier trimestre (n=319) ont été comparés à ceux de mères qui n’avaient pas été traitées par l’étanercept pendant la grossesse (n=144). L’odds ratio global ajusté pour les malformations congénitales sévères était de 2.77 (IC à 95% 1.04-7.35), et de 2.49 (IC à 95% 0.92-6.68) lorsque les lésions chromosomiales ou les dommages génétiques connus avaient été exclus. Les résultats n’ont indiqué aucune augmentation des taux de légères malformations congénitales et aucun profil de malformations sévères ou légères. En outre, aucune augmentation des taux de troubles de croissance intra-utérine ou post-natales ou de développement postnatal retardé n’a été observée.

Dans une deuxième étude du registre englobant plusieurs pays, les risques de déroulement négatif de la grossesse chez les femmes ayant reçu de l’étanercept (n = 522) ont été comparés à ceux de femmes ayant reçu des médicaments non biologiques (n = 3508). Aucune augmentation du risque de malformation congénitale grave n’a été observée (rapport de cotes après ajustement selon le pays, l’affection de la mère, la parité, l’âge de la mère et le tabagisme en début de grossesse: 0.96, IC 95%: 0.58-1.60; rapport de cotes non ajusté: 1.22, IC 95%: 0.79-1.90).

L’étude n’a pas non plus montré de risque accru de malformations légères, de naissances prématurées, de mortinatalité ou d’infections au cours de la première année de vie chez les enfants dont la mère avait reçu de l’étanercept pendant la grossesse.

Des études de toxicité sur la reproduction réalisées chez le rat et le lapin n'ont pas mis en évidence de dommage pour le fœtus ou pour le rat nouveau-né qui serait dû à l'étanercept. Il n'existe pas de données précliniques disponibles sur la toxicité péri- et postnatale de l'étanercept, ni sur les effets de l'étanercept sur la fertilité et la fonction reproductrice générale.

L’étanercept ne doit pas être administré pendant la grossesse qu’en cas de nécessité absolue. Il convient d’informer les femmes en âge de procréer d’éviter une grossesse pendant un traitement par l’étanercept et pendant 3 semaines après la fin du traitement. Elles doivent donc envisager d’utiliser un moyen de contraception adapté.

L'étanercept traverse le placenta et a été détecté dans le sang de nourrissons de patientes traitées par l´étanercept pendant leur grossesse. Les nourrissons peuvent présenter une augmentation du risque infectieux. C'est pourquoi il est recommandé d'attendre 16 semaines après la dernière dose de Benepali administrée à la mère avant l'administration de vaccins vivants à des nourrissons ayant été exposés à Benepali in utero, hormis en l'absence de taux sérique d'étanercept détectable chez le nourrisson ou si le bénéfice du vaccin surpasse nettement le risque théorique d'administration de vaccins vivants aux nourrissons (voir «Mises en garde et précautions»).

Allaitement

Chez les rates allaitantes, l'étanercept a été excrété dans le lait après administration sous-cutanée et a été détecté dans le sérum des jeunes animaux. Des informations limitées issues de la littérature publiée indiquent que l'étanercept, comme de nombreux autres médicaments et immunoglobines, passe dans le lait maternel à de faibles concentrations. La pertinence clinique est inconnue. C'est pourquoi l'allaitement doit être arrêté pendant le traitement ou le traitement doit être interrompu pendant la période d'allaitement.

Alors que l'exposition systémique chez le nourrisson allaité est probablement faible, l'étanercept étant largement dégradé dans le tractus gastro-intestinal, les données concernant l'exposition systémique chez le nourrisson allaité sont limitées. Par conséquent, l’administration de vaccins vivants (tels que le BCG) à des nourrissons allaités dont la mère reçoit de l’étanercept peut être envisagée au plus tôt 16 semaines après la fin de l’allaitement si le bénéfice du vaccin surpasse nettement le risque et si cela est médicalement justifié.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n’a été effectuée.

Effets indésirables

Des études en ouvert en double aveugle ont étudié l’administration de l’étanercept chez 2'680 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les résultats provenaient de 2 études contrôlées contre placebo (349 patients traités par étanercept et 152 par placebo) et deux études contrôlées contre traitement actif : une étude contrôlée contre traitement actif, dans laquelle l’étanercept a été comparé au méthotrexate (415 patients traités par l’étanercept et 217 par le méthotrexate) et une autre étude contrôlée contre traitement actif, dans laquelle l’étanercept (223 patients), le méthotrexate (228 patients) et l’étanercept en association avec le méthotrexate (231 patients) ont été comparés. La proportion de patients qui a arrêté le traitement en raison d’effets indésirables était identique pour les groupes traités par l’étanercept ou par le placebo. Dans la première étude contrôlée contre traitement actif, le taux d’abandon pour le méthotrexate (10%) était significativement plus élevé que pour l’étanercept (5%). Dans la deuxième étude contrôlée contre traitement actif, le taux d’abandon après un traitement de deux ans en raison d’effets indésirables était similaire dans les trois groupes de traitement étanercept (16%), méthotrexate (21%) et étanercept en association avec le méthotrexate (17%). Par ailleurs, l’étanercept a été étudié dans deux essais contrôlés contre placebo ainsi que dans une étude de suivi en ouvert chez 240 patients atteints de rhumatisme psoriasique.

508 patients atteints de spondylarthrite ankylosante ont été traités par l’étanercept dans quatre études en double aveugle, contrôlées contre placebo.

L’étanercept a été étudié dans le cadre de 5 études en double aveugle contrôlées contre placebo chez 1'492 patients atteints de psoriasis en plaques pendant un maximum de 6 mois. Chez les patients atteints de psoriasis en plaques traités dans le cadre d’études contrôlées contre placebo, l’incidence des événements indésirables sévères était d’environ 1.4% sur 1'341 patients traités par l’étanercept, comparé à 1.4% chez 766 patients traités par le placebo.

La liste ci-dessous des effets indésirables est issue de l'expérience des études cliniques chez l'adulte et des données rapportées depuis la commercialisation.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous selon les classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence (nombre de patients susceptibles de présenter un effet donné), en utilisant les catégories suivantes:

«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à ˂1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à ˂1/100), «rares» (≥1/10'000 à ˂1/1'000), «très rares» (˂1/10’000), «indéterminés»: la fréquence n'a pas pu être estimée sur la base des données d’études cliniques.

*Renvoie à «Description de certains effets indésirables» ci-dessous.

Infections et infestations

Très fréquents: Infection (39.6%) (y compris infection des voies respiratoires supérieures, bronchites, cystites, infection cutanée)*.

Occasionnels: Infection grave (y compris pneumonie, cellulite, arthrite bactérienne, septicémie et infection parasitaire)*.

Rares: Tuberculose, infection opportuniste (y compris infections fongiques invasives, à protozoaires, bactériennes, mycobactériennes atypiques, virales et à légionnelle).

Inconnus: Listeria, réactivation de l’hépatite-B.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)

Occasionnels: Cancer cutané non mélanomateux*.

Rares: Mélanome malin*, leucémie, lymphome.

Inconnus: Carcinome à cellules de Merkel* (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnels: Anémie, leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie.

Rares: Pancytopénie*.

Très rares: Aplasie médullaire*.Fréquence indéterminée: Histiocytose hématophagique (syndrome d’activation macrophagique)*.

Certains cas de pancytopénie et d’aplasie médullaire ont eu une issue fatale (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections du système immunitaire

Fréquents: Réaction allergique (voir «Affections de la peau et du tissu sous-cutané»), formation d’auto-anticorps*.

Occasionnels: Vascularite (y compris vascularite positive aux anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles).

Rares: Réaction allergique/anaphylactique grave (y compris angiœdème, bronchospasme), sarcoïdose.

Inconnus: Aggravation des symptômes de dermatomyosite.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Inconnus: Hypoglycémie chez des patients recevant un traitement antidiabétique (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections du système nerveux

Très fréquents: Céphalées (10.7%).

Rares: Crise convulsive ; cas de démyélinisation du SNC (y compris une sclérose en plaques ou un tableau de démyélinisation localisée tels qu'une névrite optique ou une myélite transverse),

épisodes de démyélinisation périphérique (y compris syndrome de Guillain-Barré, polyneuropathie chronique inflammatoire démyélinisante, polyneuropathie démyélinisante et neuropathie motrice multifocale) (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections oculaires

Occasionnels: Uvéite, sclérite.

Affections cardiaques
Occasionnels: Aggravation d’une insuffisance cardiaque congestive.
Rares: Réapparition d’une insuffisance cardiaque congestive (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rares: Maladie interstitielle du poumon (y compris pneumopathie et fibrose pulmonaire).

Affections gastrointestinales

Occasionnels: Maladies intestinales inflammatoires.

Affections hépatobiliaires
Occasionnels: Élévation des enzymes hépatiques.

Rares: Hépatite auto-immune.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: Éruption cutanée, prurit.

Occasionnels: Urticaire, psoriasis (réapparition ou aggravation, y compris tous les sous-types), angio-œdème, éruption psoriasiforme.

Rares: Vascularite cutanée (y compris vascularite d’hypersensibilité syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, réactions lichénoïdes.

Très rares: Nécrolyse épidermique toxique

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Rares: Syndrome lupique, lupus érythémateux cutané subaigu, lupus érythémateux cutané.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: Réactions au site d'injection (19.2%) (y compris saignement, contusion, érythème, démangeaison, douleur, gonflement)*

Fréquents: Pyrexie*.

Description de certains effets indésirables

Réactions au site d’injection

L'incidence des réactions au site de l'injection était significativement plus élevée chez les patients atteints d'affections rhumatismales traités par l'étanercept comparativement au placebo (36% vs 9%). Toutes les réactions au site d’injection (érythème et/ou démangeaisons, douleurs ou œdème) sont survenues généralement au cours du premier mois de traitement; ensuite, l’incidence a diminué. Elles ont réapparu en moyenne 4 jours plus tard. La majorité des réactions au site d'injection dans les groupes traités par l'étanercept n'a nécessité aucun traitement. La majorité des patients traités ont reçu des préparations topiques telles que des corticostéroïdes, ou des antihistaminiques oraux. Par ailleurs, certains patients ont développé des réactions «de rappel» au site d’injection, caractérisées par l'apparition d'une réaction cutanée au site d'injection le plus récent, accompagnée de réactions cutanées aux sites d'injections précédents. Ces réactions étaient généralement transitoires et ne sont pas réapparues lors de la poursuite du traitement.

Dans les études contrôlées chez les patients atteints de psoriasis en plaques, approximativement 13.6% des patients traités par l'étanercept ont développé des réactions au site d'injection comparé à 3.4% des patients traités par placebo au cours des 12 premières semaines de traitement.

Infections

Dans les études cliniques, les infections des voies respiratoires supérieures (rhumes) et les sinusites étaient les infections les plus fréquentes chez les patients ayant été traités par étanercept ou placebo. Dans les études contrôlées contre placebo, l’incidence des infections des voies respiratoires supérieures était de 17% dans le groupe sous placebo, et de 22% dans le groupe sous étanercept. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïdes ayant participé aux études contrôlées contre placebo, cela représentait 0.68 événement par patient-année dans le groupe sous placebo et 0.82 événement par patient-année dans le groupe sous étanercept, en tenant compte de la durée d’observation plus longue des patients sous étanercept. Dans les études contrôlées contre placebo, aucune augmentation de la fréquence des effets indésirables n’a été observée pour l’étanercept (1.3% pour le placebo, 0.9% pour l’étanercept). Des infections graves sont survenues chez 6.3% des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par l'étanercept jusqu'à 48 mois. Ces infections incluaient des abcès (diverses localisations), bactériémie, bronchite, bursite, cellulite infectieuse, cholécystite, diarrhée, diverticulite, endocardite (suspectée), gastro-entérite, hépatite B, herpès, ulcère de la jambe, infection buccale, ostéomyélite, otite, péritonite, pneumonie, pyélonéphrite, septicémie, arthrite septique, sinusite, infection cutanée, ulcère de la peau, infection urinaire, vascularite et plaie infectée. Dans l'étude contrôlée contre traitement actif d'une durée de 2 ans, dans laquelle les patients étaient traités soit par l'étanercept seul, soit par le méthotrexate seul, soit par l'étanercept associé au méthotrexate, les taux d'infections graves étaient similaires parmi les groupes de traitement. Cependant, il ne peut être exclu que l'association de l'étanercept au méthotrexate puisse être associée à une augmentation du taux d'infections.

Dans les études contrôlées contre placebo sur la polyarthrite psoriasique, il n'y a pas eu de différence au niveau des taux d'infection parmi les patients traités avec l'étanercept et ceux traités. Par ailleurs, aucune infection sévère n’est survenue dans ces études chez les patients traités par l’étanercept.

Au cours d’études contrôlées contre placebo sur la spondylarthrite ankylosante, le rhumatisme psoriasique et le psoriasis en plaques, aucune différence en termes de taux d’infection n’a été observée entre les patients traités par l’étanercept et le placebo.

Au cours des études en double aveugle et en ouvert dans le rhumatisme psoriasique, il a été rapporté un cas d'infection grave (pneumonie).

Au cours des études en double aveugle et en ouvert sur le psoriasis en plaques d’une durée allant jusqu’à 15 mois, des infections sévères ont été rapportées chez les patients traités par l’étanercept, telles que cellulite, gastro-entérite, pneumonie, cholécystite, ostéomyélite et abcès.

Des effets indésirables sévères y compris des cas de septicémie et de décès associés à l’étanercept ont été rapportés après la commercialisation. Certains sont survenus quelques semaines après le début du traitement par l’étanercept chez des patients ayant des facteurs prédisposants (p. ex. diabète, insuffisance cardiaque congestive, antécédents infections actifs ou chroniques) (voir «Mises en garde et précautions»). Les données d’une étude clinique sur la septicémie qui n’incluaient pas de manière spécifique des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, ont indiqué qu’un traitement par l’étanercept peut accroître la mortalité chez les patients atteints de septicémie avérée.

Des infections opportunistes ont été rapportées en association avec l'étanercept, y compris des infections fongiques invasives, parasitaires (y compris à protozoaires), virales (y compris zona), bactériennes (incluant Listeria et Legionella), et mycobactériennes atypiques. Selon des données combinées des essais cliniques, l'incidence globale des infections opportunistes a été de 0.09% chez les 15'402 sujets ayant reçu l'étanercept. Le taux d'événements rapporté à l'exposition s’élevait à 0.06 événement pour 100 patients-année.

Environ la moitié des cas d'infections opportunistes rapportés dans le monde après commercialisation étaient des infections fongiques invasives. Les infections fongiques invasives les plus fréquemment rapportées concernaient Candida, Pneumocystis, Aspergillus, et Histoplasma. Plus de la moitié des décès liés à des infections opportunistes était due à des infections fongiques invasives. La majorité des cas de décès concernait des patients atteints de pneumonie à Pneumocystis, d'infection fongique systémique non spécifiée, ou d'aspergillose (voir «Mises en garde et précautions»).

Réactivation de l’hépatite B: Comme c’est le cas pour d’autres immunosuppresseurs, une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) a été rapportée chez des patients porteurs chroniques de ce virus (p. ex. positifs pour les antigènes de surface) traités par des anti-TNF (y compris l’étanercept). Un lien de causalité direct avec l’étanercept n’a pas été établi. Les patients soupçonnés d’être infectés par le VHB doivent faire l’objet d’un dépistage d’une infection à VHB antérieure avant d’initier un traitement par un anti-TNF. Chez les patients identifiés comme des porteurs chroniques (p. ex. positifs pour les antigènes de surface), il faudra surveiller les signes et symptômes d’une infection active à VHB pendant la durée du traitement et pendant plusieurs mois après la fin du traitement.

Tumeurs malignes

L'apparition de 129 nouvelles tumeurs malignes de différents types a été observée sur un total de 4'114 patients atteints de PR traités par l'étanercept dans des études cliniques pendant un maximum de 6 ans, incluant 231 patients traités par l'étanercept associé au méthotrexate dans l'étude contrôlée contre traitement actif d'une durée de deux ans. Les pourcentages et incidences observés étaient similaires à ceux attendus dans la population étudiée. Un total de 2 tumeurs malignes a été rapporté au cours des essais cliniques incluant 240 patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par l'étanercept sur une durée d’environ 2 ans.

Dans les études cliniques menées pendant plus de 2 ans chez 351 patients atteints de spondylarthrite ankylosante, 6 tumeurs malignes ont été rapportées chez des patients traités par l'étanercept. Dans un groupe de 2'711 patients atteints de psoriasis en plaques traités par l'étanercept sur une durée maximale de 2.5 ans dans les études en ouvert en double aveugle, 30 tumeurs malignes et 43 cancers cutanés non mélanomateux ont été rapportés.

18 lymphomes ont été rapportés dans un groupe de 7'416 patients atteints polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique, spondylarthrite ankylosante et de psoriasis traités par l’étanercept dans le cadre d’essais cliniques.

Une jeune femme âgée de 18 ans, chez laquelle une arthrite juvénile idiopathique oligoarticulaire étendue a été diagnostiquée, a commencé à recevoir le médicament expérimental (étanercept) et, à l’issue des 96 semaines de l’étude principale, a poursuivi la phase de traitement actif de l’étude d’extension ouverte en recevant sa première dose. Entre-temps, elle a reçu du méthotrexate en tant que traitement concomitant. Le diagnostic de lymphome hodgkinien a été confirmé par une biopsie. Aucun facteur de risque pertinent n’a révélé d’affection maligne et la volontaire n’avait pas d’antécédents familiaux d’affections malignes. Une biopsie de la moelle osseuse réalisée par la suite a permis de suspecter un lymphome hodgkinien. Le médicament expérimental a été définitivement arrêté chez la volontaire. L’investigateur a estimé que l’événement était lié au médicament expérimental et au méthotrexate.

Diverses tumeurs malignes, en particulier lymphome, ont été également rapportées depuis la commercialisation (voir «Mises en garde et précautions»).

Maladie pulmonaire interstitielle

Au cours des études cliniques contrôlées portant sur l’étanercept dans toutes les indications, la fréquence (incidence cumulée) de la maladie pulmonaire interstitielle était de 0,06% chez les patients ayant reçu de l’étanercept sans méthotrexate associé (fréquence: rare). Au cours des études cliniques contrôlées qui autorisaient une administration concomitante d’étanercept et de méthotrexate, la fréquence (incidence cumulée) de la maladie pulmonaire interstitielle était de 0,47% (fréquence: occasionnel). Après commercialisation, des cas de maladie pulmonaire interstitielle (incluant la pneumopathie et la fibrose pulmonaire) ont été rapportés, dont certains ont eu une issue fatale.

Élévation des enzymes hépatiques
Études supplémentaires sur l’étanercept
Dans les phases en double aveugle des études cliniques contrôlées portant sur l'étanercept dans toutes les indications, la fréquence (incidence cumulée) de l´élévation des enzymes hépatiques en tant qu´événement indésirable était de 0.54% chez les patients ayant reçu de l’étanercept sans méthotrexate associé (fréquence: occasionnel). Dans les phases en double aveugle des études cliniques contrôlées, dans lesquelles le traitement simultané par étanercept et méthotrexate était autorisé, la fréquence (incidence cumulée) de l'élévation des enzymes hépatiques en tant qu’événement indésirable s’élevait à 4.18% (fréquence: fréquent).

Études sur Benepali

Dans l’étude comparative SB4-G31-RA de phase III, menée chez des patients atteints de PR moyenne à sévère recevant concomitamment du MTX, des taux de transaminases sériques plus élevés (ALT ≥ 3 x la limite supérieure de la normale [LSN]) ont été observés chez 16 patients traités par Benepali [5.4%], comparativement aux 10 patients traités par l’étanercept-le produit de référence [3.4%].

Hépatite auto-immune

Au cours des études cliniques contrôlées portant sur l’étanercept dans toutes les indications, la fréquence (incidence cumulée) de l’hépatite auto-immune était de 0,02% chez les patients ayant reçu de l’étanercept sans méthotrexate associé (fréquence: rare). Au cours des études cliniques contrôlées dans lesquelles un traitement simultané par étanercept et méthotrexate était autorisé, la fréquence (incidence cumulée) de l’hépatite auto-immune s’élevait à 0,24% (fréquence: occasionnel).

Auto-anticorps

Des analyses sanguines à la recherche d'auto-anticorps ont été réalisées à différents moments chez les patients adultes. Parmi les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde pour lesquels le taux d'anticorps antinucléaires (AAN) a été mesuré, le pourcentage de patients ayant développé des nouveaux anticorps antinucléaires (AAN) (≥1:40) était plus élevé chez les patients traités par l'étanercept (11%) que chez les patients traités par placebo (5%). Le développement de nouveaux anticorps anti-ADN bicaténaire était également supérieur d’après le dosage radio-immunologique (15% des patients traités par l'étanercept contre 4% des patients traités par placebo) et le dosage par immunofluorescence sur Crithidia lucilliae (3% des patients traités par l'étanercept contre 0% des patients traités par placebo). La proportion de patients traités par l'étanercept ayant développé des anticorps anticardiolipines était similairement plus élevée comparativement aux patients traités par placebo.

L'impact à long terme d'un traitement par l'étanercept sur le développement de maladies auto-immunes est inconnu.

De rares cas de patients (y compris ceux ayant un facteur rhumatoïde positif) ayant développé d'autres auto-anticorps associés à des éruptions associées sur le plan clinique et après biopsie, à un lupus cutané subaigu ou à un lupus discoïde ont été rapportés depuis la commercialisation. En outre, des cas de syndrome lupique ont été rapportés.

Anticorps contre l’étanercept

Des anticorps ont été détectés dans le sérum de patients traités par l'étanercept. Un faible pourcentage de ces anticorps était non-neutralisants et généralement transitoires. Il semble qu'il n'y a aucune corrélation entre le développement d'anticorps et un effet clinique ou des effets indésirables.

Études sur l’étanercept

Chez les patients traités par des doses autorisées d’étanercept dans des études cliniques allant jusqu’à 12 mois, les taux cumulés d’anticorps anti-étanercept étaient approximativement de 6% chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, 7.5% chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique, 2% chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante, 7% chez les patients atteints de psoriasis (de 9.7% chez les enfants et adolescents atteints de psoriasis), et de 4.8% chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique.

La proportion de patients qui ont développé des anticorps contre l’étanercept dans des études à long terme (allant jusqu’à 3.5 ans), a augmenté avec le temps, comme attendu. Cependant, du fait de leur nature transitoire, l'incidence des anticorps détectés lors de chaque évaluation a été habituellement inférieure à 7% chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde et chez ceux atteints de psoriasis.

Dans une étude à long terme sur le psoriasis, dans laquelle des patients avaient reçu une dose de 50 mg 2× par semaine pendant une période plus longue de 96 semaines, l'incidence des anticorps observée lors de chaque évaluation s’élevait jusqu’à approximativement 9% des patients.

Analyses de laboratoire

Sur la base des résultats des études cliniques, aucun examen de laboratoire n'est normalement nécessaire en complément de la surveillance médicale attentive des patients.

Parmi les patients atteints de PR traités dans des études cliniques contrôlées, des effets indésirables graves sont survenus chez 4% des 349 patients traités par l’étanercept, comparé à 5% des 152 patients traités par placebo. Dans la première étude contrôlée contre traitement actif, des effets indésirables graves sont survenus chez 6% des 415 patients traités par l’étanercept comparé à 8% des 217 patients traités par le méthotrexate. Dans la deuxième étude contrôlée contre traitement actif, le pourcentage des événements indésirables graves après un traitement de deux ans dans les trois groupes de traitement était similaire, 16% pour l’étanercept, 15% pour le méthotrexate, et 17% pour l’étanercept associé au méthotrexate.

Chez les patients atteints de psoriasis en plaques traités dans le cadre d’études contrôlées contre placebo, l’incidence des effets indésirables chez les 933 patients traités par l’étanercept était de 1% comparativement à 1% chez les 414 patients ayant reçu le placebo.

Traitement concomitant avec l’étanercept et l’anakinra

Dans les études cliniques où les patients adultes ont reçu un traitement concomitant par l'étanercept et l'anakinra, une proportion plus élevée d'infections graves a été observée par rapport à l'étanercept seul et 2% des patients (3/139) ont présenté une neutropénie (polynucléaires neutrophiles <1'000/mm³). Tandis qu'il présentait une neutropénie, un patient a développé une inflammation du tissu cellulaire sous-cutané qui a guéri après hospitalisation (voir «Mises en garde et précautions»).

Effets indésirables chez les patients pédiatriques atteints d’arthrite juvénile idiopathique

En général, les événements indésirables chez les patients pédiatriques ont été similaires en fréquence et en nature à ceux observés chez les adultes. Les différences par rapport aux adultes et d’autres particularités sont décrites dans les paragraphes suivants.

Les effets indésirables sévères rapportés dans un essai clinique chez 69 patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique âgés de 2 à 18 ans ont été: varicelle avec des symptômes de méningite aseptique, suivie d’une guérison sans séquelle (voir «Mises en garde et précautions»), gastro-entérite, dépression/troubles de la personnalité, ulcères cutanés et œsophagite/gastrite, choc septique à streptocoques du groupe A, diabète de type I, infection du tissu mou et infection de plaie post-opératoire.

Sur 69 enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique, 43 (62%) ont présenté une infection sous étanercept au cours des 3 mois de l’étude (phase 1, étude en ouvert). La fréquence ainsi que la sévérité des infections étaient similaires chez les 58 patients achevant 12 mois de thérapie prolongée en ouvert. Les infections rapportées chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique étaient généralement légères et similaires aux infections normalement observées parmi la population de patients pédiatriques ambulatoires. Le type et la fréquence des autres réactions indésirables chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique étaient similaires à ceux observés dans les essais cliniques sur l’étanercept chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde et étaient en général légers. Quelques effets indésirables ont été rapportés chez les 69 patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique ayant reçu de l’étanercept pendant 3 mois en comparaison aux 349 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. Il s’agissait de céphalées (19% des patients, 1.7 événement par année-patient), nausée (9%, 1.0 événement par année-patient), douleurs abdominales (19%, 0.74 événement par année-patient) et vomissements (13%, 0.74 événement par année-patient).

Quatre cas de syndrome d’activation des macrophages ont été rapportés au cours des essais cliniques dans l’arthrite juvénile idiopathique.

Au cours de la phase de post-marketing, certaines sources ont rapporté des cas de maladies chroniques inflammatoires intestinales (y compris maladie de Crohn) et d’uvéite chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique (AJI) traités par étanercept, y compris des cas avec rechallenge positif (voir «Mises en garde et précautions»).

Effets indésirables chez l’enfant et l’adolescent atteint de psoriasis en plaques

Dans une étude sur 48 semaines réalisée chez 211 enfants et adolescents atteints de psoriasis en plaques et âgés de 4 à 17 ans, les effets indésirables rapportés ont été similaires à ceux observés dans les études antérieures chez des adultes atteints de psoriasis en plaques.

La maladie de Crohn a été observée aussi bien dans les études cliniques chez les patients pédiatriques traités par étanercept (ayant tous des antécédents d’arthrite psoriasique) que chez les patients atteints d’AJI avec un psoriasis manifeste selon les sources de la phase post-marketing.

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

L'étanercept n'a pas induit de mortalité ou de signe notable de toxicité chez la souris ou le rat à la dose de 2'000 mg/kg en administration unique sous-cutanée ou à la dose de 1'000 mg/kg en injection unique par voie intraveineuse. Aucune dose limite toxique de l’étanercept ou de toxicité vis-à-vis d’un organe cible chez le singe cynomolgus n'ont été mises en évidence après administration 2× par semaine en sous-cutané pendant 4 à 26 semaines d'une dose de 15 mg/kg. Cette dose correspond à une aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques 27 fois supérieure à celle obtenue chez les patients traités à la dose recommandée de 25 mg. Aucune dose limite toxique n’a également pas été observée chez les patients atteints de PR pendant les études cliniques. La dose la plus élevée ayant été évaluée était une dose en intraveineuse de 32 mg/m², suivie par des doses sous-cutanées de 16 mg/m² administrées 2× par semaine. Un patient atteint de PR s'est auto-administré par erreur 62 mg d'étanercept en sous-cutanée 2× par semaine pendant 3 semaines sans présenter d'effets indésirables.

Traitement

Il n'existe aucun antidote connu à l'étanercept.

Propriétés / Effets

Code ATC

L04AB01

Benepali est un biosimilaire.

Mécanisme d’action

L'étanercept est une protéine de fusion du récepteur p75 du facteur nécrosant des tumeurs. L'étanercept est produit par la méthode des recombinants d'ADN (génie génétique) et exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO). L'étanercept est un dimère d'une protéine chimère génétiquement modifiée qui a été obtenue en fusionnant le domaine de liaison extracellulaire du récepteur 2 humain au facteur nécrosant des tumeurs (TNFR2/p75) et le domaine Fc de l'IgG1 humaine. Ce fragment Fc contient les régions charnières, CH2 et CH3, mais pas la région CH1 de l'IgG1. L'étanercept est constitué de 934 acides aminés et son poids moléculaire est d'environ 150 kilodaltons. L’activité est déterminée en mesurant la capacité de l’étanercept à neutraliser l’inhibition de la croissance des cellules A375 induite par le TNF-α. L'activité spécifique de l'étanercept est de 1.7 × 10⁶ unités/mg.

Pharmacodynamique

Le facteur nécrosant des tumeurs (TNF) est une cytokine dominante dans le processus inflammatoire de la polyarthrite rhumatoïde (PR). Des taux élevés de TNF sont également retrouvés dans les membranes synoviales et les plaques de psoriasis des patients atteints de rhumatisme psoriasique, et dans le sérum et le tissu synovial des patients atteints de spondylarthrite ankylosante.

Dans les plaques de psoriasis, l'infiltration par les cellules inflammatoires, y compris les cellules T, conduit à une augmentation des taux de TNF dans les lésions psoriasiques, comparativement aux taux observés au niveau des zones non atteintes de la peau.

L'étanercept est un inhibiteur compétitif de la liaison du TNF à ses récepteurs de surface inhibant ainsi l'activité biologique du TNF.

Le TNF et la lymphotoxine sont des cytokines pro-inflammatoires qui lient deux récepteurs distincts à la surface des cellules: les récepteurs du facteur nécrosant des tumeurs (TNFR) de 55 kilodaltons (p55) et de 75 kilodaltons (p75). Ces deux TNFR existent naturellement sous des formes membranaires et solubles. On pense que les TNFR solubles régulent l'activité biologique du TNF.

Le TNF et la lymphotoxine existent principalement sous forme d'homotrimères, leur activité biologique étant dépendante de la réticulation des TNFR à la surface des cellules. Les récepteurs dimères solubles tels que l'étanercept présentent une affinité plus marquée pour le TNF que les récepteurs monomères et sont des inhibiteurs compétitifs beaucoup plus puissants de la liaison du TNF à ses récepteurs cellulaires. En outre, l'utilisation d'une région Fc d'immunoglobuline en tant qu'élément de fusion dans la construction d'un récepteur dimère confère à la molécule une demi-vie plasmatique plus longue.

L’étanercept peut également moduler les réponses biologiques contrôlées par d’autres molécules agissant en aval sur l’inflammation (p.ex. les cytokines, adhésines ou protéinases) dont l'activité est induite ou régulée par le TNF.

Efficacité clinique

Le programme de développement clinique visant à prouver la comparabilité clinique de Benepali et de l’étanercept-le produit de référence, a été mené avec des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (voir rubrique «Études cliniques sur l’efficacité et la sécurité de Benepali» à la fin de cette section).

Cette rubrique présente les données issues de quatre études contrôlées randomisées et de deux études supplémentaires en ouvert chez l’adulte (V et VI) atteint de polyarthrite rhumatoïde, de trois études sur l’arthrite juvénile idiopathique, d’une étude chez l’adulte atteint de rhumatisme psoriasique, de quatre études chez l’adulte atteint de spondylarthrite ankylosante, d’une étude chez le patient pédiatrique atteint de psoriasis en plaques ainsi que de quatre études en ouvert chez l’adulte atteint de psoriasis en plaques.

Patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde

L’efficacité et la sécurité de l’étanercept ont été étudiées chez 2'680 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) active.

La sécurité et l’efficacité de l’étanercept ont été étudiées dans quatre études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo et dans deux études supplémentaires (V et VI).

La première étude a évalué 234 patients atteints de PR active, âgées d’au moins 18 ans, dont le traitement par au moins et au plus quatre antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM, tels que hydroxycloroquine, or injectable ou par voie orale, méthotrexate, azathioprine, D-pénicillamine, sulfasalazine) avait échoué et qui présentaient au moins 12 articulations douloureuses, au moins 10 articulations enflées, et soit une VS ≥28 mm/h, une concentration de CRP ˃2.0 mg/dl soit une raideur matinale ≥ 45 min. Des doses de 10 mg ou 25 mg d'étanercept ou de placebo ont été administrées par voie sous-cutanée 2× par semaine pendant 6 mois consécutifs.

Les résultats de cette étude contrôlée ont été exprimés en pourcentage d'amélioration de la PR, en utilisant les critères de réponse de l'American College of Rheumatology (ACR). Le critère d’évaluation principal était l’obtention d’une réponse ACR 20 après 3 mois. Conformément à la définition, une réponse ACR 20 est obtenue lorsqu’un patient obtient une amélioration de 20% du nombre de ses articulations douloureuses et du nombre de ses articulations enflées, plus une amélioration d’au moins 20% dans au moins trois des 5 critères suivants: (1) évaluation de la douleur par les patients, (2) appréciation globale par les patients, (3) évaluation globale par le médecin, (4) auto-évaluation de la limitation fonctionnelle par les patients et (5) réaction de phase aiguë (VS ou CRP). Les réponses ACR 50 et 70 sont définies conformément aux mêmes critères comme une amélioration de 50% ou de 70%.

Les réponses ACR 20 et ACR 50 étaient supérieures chez les patients traités par l'étanercept par rapport au placebo à 3 et 6 mois (ACR 20: étanercept 62% et 59%, placebo 23% et 11% respectivement à 3 et 6 mois; ACR 50: étanercept 41% et 40%, placebo 8% et 5% respectivement à 3 et 6 mois; p< 0.01 étanercept contre placebo à tous les moments de mesure pour les réponses ACR 20 et ACR 50).

Environ 15% des patients recevant l'étanercept ont obtenu une réponse ACR 70 à 3 mois et à 6 mois, comparativement à moins de 5% des patients sous placebo.

Parmi les patients recevant l'étanercept, les réponses cliniques ont généralement débuté 1 à 2 semaine(s) après l'initiation du traitement, et ont été quasiment toujours obtenues dans les 3 mois. Une réponse dose-dépendante a été observée; les résultats avec 10 mg étaient intermédiaires entre le placebo et 25 mg. L'étanercept était significativement supérieur au placebo sur tous les items des critères ACR, ainsi que sur les autres mesures d'activité de la polyarthrite rhumatoïde non compris dans ces critères de réponse ACR, comme la durée de la raideur matinale. L'échelle HAQ (Health Assessment Questionnaire), incluant le handicap, l'activité, l'état mental, l'état général, l'état des fonctions articulaires, a été évaluée tous les 3 mois pendant l'étude. Tous les domaines de l'échelle HAQ ont été améliorés chez les patients traités par l'étanercept comparés aux témoins à 3 et 6 mois.

Après l'arrêt de l'étanercept, les symptômes d'arthrite sont généralement réapparus au cours du mois suivant. Selon les résultats des études en ouvert, la reprise du traitement par l'étanercept après des arrêts allant jusqu'à 24 mois a entraîné la même amplitude de réponse que chez les patients recevant l'étanercept sans interruption de traitement. Des réponses durables ont été observées chez des patients recevant l'étanercept sans interruption jusqu'à 10 ans dans les études d’extension en ouvert.

L'efficacité de l'étanercept a été comparée avec le méthotrexate par voie orale dans une étude randomisée, contrôlée contre traitement actif avec des examens radiographiques réalisés en aveugle comme critère d'évaluation principal, chez 632 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active (de durée <3 ans) qui n'avaient jamais reçu de traitement par méthotrexate. Les critères d’inclusion étaient plus de 12 articulations sensibles à la pression, plus de 10 articulations enflées, et une vitesse de sédimentation supérieure à 28 mm/h, une concentration sérique de la protéine C-réactive supérieure à 2.0 mg/dl ou une rigidité matinale > 45 min. Des doses de 10 mg ou de 25 mg d'étanercept ont été administrées par voie sous-cutanée 2× par semaine jusqu'à 24 mois. Les doses de méthotrexate ont été augmentées de 7.5 mg/semaine à 20 mg/semaine maximum au cours des 8 premières semaines de l'étude et maintenues jusqu'à 24 mois. Avec l'étanercept 25 mg, l'amélioration clinique, y compris le délai d'action sous deux semaines, a été similaire à celle observée lors des études précédentes, et s'est maintenue jusqu'à 24 mois. Le délai d’action était plus court avec l’étanercept 25 mg comparé au méthotrexate. À l'inclusion, les patients avaient un degré d'invalidité modéré, avec des scores moyens de HAQ de 1.4 à 1.5. Le traitement par l'étanercept à 25 mg a entraîné une amélioration importante à 12 mois, avec environ 44% de patients obtenant un score de HAQ normal (score de HAQ < 0.5). Ce bénéfice a été maintenu la deuxième année de cette étude.

Dans cette étude, les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiographiquement et exprimés en modification du Score Total de Sharp (STS) et de ses composants: le score d'érosion et le Score de Pincement Articulaire (SPA). Les radiographies des mains/poignets et pieds ont été lues à l'inclusion puis à 6, 12 et 24 mois. La dose de 10 mg d'étanercept a eu constamment moins d'effet sur les dommages structuraux que la dose de 25 mg. Dans l’étude de 24 mois, l'étanercept à 25 mg a été significativement supérieur au méthotrexate pour le STS et les scores d'érosion. Les résultats radiographiques sont présentés dans la figure ci-dessous.

Progression radiographique: comparaison étanercept vs méthotrexate chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde d'ancienneté <3 ans

      *p < 0.05

Dans une autre étude contrôlée contre traitement actif, randomisée, en double aveugle, l'efficacité clinique, la tolérance, et l'évolution radiographique chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par étanercept seul (25 mg 2× par semaine), ou méthotrexate seul (7.5 à 20 mg par semaine, dose médiane 20 mg) ou étanercept associé au méthotrexate débutés simultanément, ont été comparées chez 682 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active d'ancienneté de 6 mois à 20 ans (médiane 5 ans) et qui avaient eu une réponse insuffisante à au moins un ARMM autre que le méthotrexate.

Les patients traités par l'étanercept associé au méthotrexate avaient des réponses ACR 20, ACR 50 et ACR 70 ainsi qu'une amélioration des scores DAS (Disease Activity Score) et HAQ significativement plus élevées à la fois à 24 et 52 semaines, comparativement aux patients de chacun des groupes en monothérapie (résultats présentés dans le tableau ci-dessous). Des avantages significatifs avec l'étanercept associé au méthotrexate comparé à l'étanercept en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois.

Résultats d'efficacité clinique à 12 mois: comparaison étanercept vs méthotrexate vs étanercept associé au méthotrexate chez des patients avec une polyarthrite rhumatoïde d'ancienneté de 6 mois à 20 ans

^a: Les patients qui n'avaient pas terminé les 12 mois de l'étude ont été considérés comme non-répondeurs.

^b: Les valeurs du DAS sont des moyennes.

^c: La rémission est définie par un DAS < 1.6.

Valeur du p lors des comparaisons deux à deux:

†: p< 0.05 pour les comparaisons des groupes étanercept + méthotrexate vs méthotrexate.

φ: p< 0.05 pour les comparaisons des groupes étanercept + méthotrexate vs étanercept.

L'évolution radiographique à 12 mois était significativement moins importante dans le groupe étanercept que dans le groupe méthotrexate, alors que l'association était significativement meilleure que chacune des monothérapies pour ralentir l'évolution radiographique (voir figure ci-dessous).

Évolution radiographique: comparaison étanercept vs méthotrexate vs étanercept associé au méthotrexate chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde d'ancienneté de 6 mois à 20 ans (résultats à 12 mois).

Des avantages significatifs avec l'étanercept associé au méthotrexate comparativement à l'étanercept en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois. De même, des avantages significatifs avec l'étanercept en monothérapie comparativement au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois.

Dans une analyse où tous les patients sortis prématurément de l'étude quelle qu'en soit la raison étaient considérés comme s'étant aggravés, le pourcentage de patients sans aggravation (variation du STS ≤ 0.5) à 24 mois était plus élevé dans le groupe étanercept associé au méthotrexate, comparativement à l'étanercept seul et au méthotrexate seul (respectivement 62%, 50% et 36%; p < 0.05). La différence entre étanercept seul et méthotrexate seul a aussi été significative (p < 0.05). Parmi les patients ayant terminé la totalité des 24 mois de traitement dans l'étude, les taux de patients sans aggravation étaient respectivement de 78%, 70% et 61%.

La tolérance et l'efficacité de l'étanercept à la dose de 50 mg (deux injections de 25 mg en sous-cutanée) ont été évaluées dans une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo chez 420 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active. Dans cette étude, 53 patients ont reçu du placebo, 214 patients ont reçu 50 mg d'étanercept 1× par semaine et 153 patients ont reçu 25 mg d'étanercept 2× par semaine. Les profils d'efficacité et de tolérance des deux schémas posologiques de l'étanercept ont été similaires à la 8^ème semaine en ce qui concerne les signes et symptômes de la PR.

À la 16^ème semaine de traitement, les deux schémas posologiques n’étaient plus équivalents, avec une tendance non significative en faveur de l’administration plus fréquente de l’étanercept.

Une injection unique d’étanercept 50 mg/ml était bioéquivalente à deux injections simultanées de 25 mg/ml.

L’étude V a évalué 89 patients remplissant les mêmes critères d’inclusion que dans la première étude menée, sauf que les patients de l’étude V avaient reçu en outre pendant au moins 6 mois du méthotrexate à une dose stable (12.5 à 25 mg/semaine) pendant au moins 4 semaines et présentaient au moins 6 articulations douloureuses. Les patients ont reçu, outre leur dose stable de méthotrexate pendant 6 mois consécutifs, une dose de 25 mg d’étanercept ou de placebo 2× par semaine par voie sous-cutanée.

L’étude finale VI a évalué 559 patients qui remplissaient des critères d’inclusion similaires à ceux des études précédentes. Les patients furent traités pendant un maximum de 6 mois par quatre schémas posologiques d’étanercept (10 mg 1× par semaine, 10 mg 2× par semaine, 25 mg 1× par semaine ou 25 mg 2× par semaine).

Les résultats des études contrôlées V et VI ont été indiqués en pourcentage d’amélioration de la PR conformément aux critères de réponse de l’American College of Rheumatology (ACR). Dans l’étude V, le critère d’évaluation principal était l’obtention d’une réponse ACR 20 après 6 mois. Conformément à la définition, une réponse ACR 20 est obtenue lorsqu’un patient obtient une amélioration de 20% du nombre de ses articulations douloureuses et du nombre de ses articulations enflées, plus 20% d’amélioration au minimum dans au moins trois des cinq critères suivants: (1) évaluation de la douleur par les patients, (2) évaluation globale par les patients, (3) évaluation globale par le médecin, (4) auto-évaluation de la limitation fonctionnelle par les patients et (5) réaction de phase aiguë (VS ou CRP). Les réponses ACR 50 et 70 sont définies conformément aux mêmes critères comme une amélioration de 50% ou de 70%. Dans l’étude VI, le critère d’évaluation principal était le pourcentage d’amélioration des articulations douloureuses et enflées après 3 mois.

Après 3 et 6 mois dans les études V et VI, la réponse était meilleure chez les patients traités par l’étanercept.

Dans l’étude V, environ 15% des patients ayant reçu l’étanercept ont obtenu une réponse ACR 70 à 3 et à 6 mois, comparativement à moins de 5% des patients sous placebo. Parmi les patients recevant l'étanercept, les réponses cliniques ont généralement débuté 1 à 2 semaine(s) après l'initiation du traitement, et ont été quasiment toujours obtenues dans les 3 mois.

Enfants et adolescents atteints d’arthrite juvénile idiopathique

La sécurité et l’efficacité de l’étanercept ont été évaluées dans une étude en 2 phases, chez 69 enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire ayant présenté différentes formes de début de la maladie (polyarthrite, oligoarthrite, origine systémique). Les patients inclus dans l’étude étaient âgés de 4 à 17 ans, présentaient une arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active modérée à sévère et étaient réfractaires ou intolérants au méthotrexate. Une dose stable d’un seul anti-inflammatoire non stéroïdien et/ou de prednisolone (< 0.2 mg/kg/jour ou 10 mg maximum) a été maintenue chez les patients. Dans la première phase de l’étude, tous les patients ont reçu 0.4 mg/kg (maximum 25 mg par injection) d’étanercept administré en sous-cutané 2× par semaine. Dans la deuxième phase, les patients présentant une réponse clinique au 90^e jour ont été randomisés soit pour rester sous étanercept, soit pour recevoir le placebo pendant 4 mois et ont été surveillés pour détecter toute flambée de la maladie. La réponse a été mesurée en utilisant le score ACR Pedi 30 (score pédiatrique de l’American College of Rheumatology), à savoir une amélioration ≥ 30% d’au moins 3 des 6 critères-clés de l’ACJ et une aggravation ≥ 30% d’au plus 1 des 6 critères. Ces critères incluent le nombre d’articulations atteintes, la limitation des mouvements, l’évaluation globale de la maladie par le médecin et le patient/parent, le handicap fonctionnel et la vitesse de sédimentation (VS). Une flambée de la maladie était définie comme une aggravation ≥ 30% de 3 des 6 critères-clés de l’ACJ et une amélioration ≥ 30% d’au plus 1 des 6 critères, ainsi qu’un minimum de 2 articulations atteintes.

Dans la première phase de l’étude, 51 des 69 patients (74%) ont bénéficié d’une réponse clinique et ont été inclus dans la deuxième phase de l’étude. Dans la deuxième phase de l’étude, 6 patients sur 25 (24%) maintenus sous étanercept ont eu une flambée de la maladie, en comparaison à 20 patients sur 26 (77%) sous placebo (p = 0.007). À partir du début de la deuxième phase de l’étude, le délai moyen d’apparition de la flambée a été supérieur ou égal à 116 jours pour les patients ayant reçu de l’étanercept et de 26 jours pour les patients sous placebo. Chaque item des critères de l’ACJ s’est aggravé dans le groupe placebo et est resté stable ou s’est même amélioré dans le groupe étanercept. Les données suggèrent la possibilité d’un taux plus élevé de flambée chez les patients présentant une VS plus accélérée à l’inclusion. Parmi les patients qui ont bénéficié d’une réponse clinique à 90 jours et qui ont été inclus dans la deuxième phase de l’étude, certains des patients maintenus sous étanercept ont continué à obtenir des améliorations entre le troisième mois et le septième mois alors que ceux sous placebo n’ont montré aucune amélioration.

Chez 58 patients pédiatriques de l’étude mentionnée ci-dessus (âgés d’au moins 4 ans au moment de l’inclusion), le traitement par étanercept a été poursuivi sur une période allant jusqu’à 10 ans dans une étude à long terme ouverte destinée à examiner la sécurité. La fréquence des effets indésirables graves et des infections graves n’a pas augmenté avec l’utilisation à long terme.

La sécurité à long terme de l’étanercept en monothérapie (n = 103), de l’étanercept en association avec le méthotrexate (n = 294) ou du méthotrexate en monothérapie (n = 197) a été évaluée dans une étude de registre réalisée pendant 3 ans chez 594 enfants âgés de 2 à 18 ans atteints d’arthrite juvénile idiopathique. 39 de ces enfants étaient âgés de 2 à 3 ans. Globalement, des infections ont été rapportées plus fréquemment chez les patients traités par l’étanercept que chez les patients traités par le méthotrexate seul (3.8% vs 2%) et les infections associées à l’utilisation d’étanercept ont été plus graves.

Dans une autre étude ouverte à un bras (n=127), 60 patients atteints d’une oligoarthrite étendue (extended oligoarthritis, EO) (15 patients âgés de 2 à 4 ans, 23 patients âgés de 5 à 11 ans et 22 patients âgés de 12 à 17 ans), 38 patients atteints d’arthrite associée à une enthésite (âgés de 12 à 17 ans) et 29 patients atteints d’arthrite psoriasique (âgés de 12 à 17 ans) ont reçu une dose hebdomadaire de 0.8 mg/kg de PC d’étanercept (et au maximum 50 mg par injection) pendant 12 semaines. Dans chaque sous-type d’AJI, la majorité des patients a rempli les critères ACR Pedi 30 et a montré des améliorations cliniques dans les critères secondaires d’évaluation tels que le nombre d’articulations douloureuses et l’évaluation globale de la maladie par le médecin. Le profil de sécurité a été cohérent avec celui observé dans les autres études menées sur l’AJI.

Parmi les 127 patients de l’étude principale, 109 ont participé à l’étude d’extension ouverte et ont été suivis pendant 8 ans supplémentaires, soit jusqu’à 10 ans au total. À la fin de l’étude d’extension, 84/109 (77%) des patients avaient complété l’étude; 27 (25%) prenaient encore activement de l’étanercept, 7 (6%) avaient interrompu le traitement en raison d’une maladie faible/inactive; 5 (5%) avaient recommencé l’étanercept après un arrêt antérieur du traitement; et 45 (41%) avaient arrêté l’étanercept (mais étaient restés sous surveillance); 25/109 (23%) patients avaient définitivement arrêté l’étude (dont 1 patient en raison d’une réponse insuffisante et 1 patient en raison d’effets indésirables (maladie de Hodgkin)). Les améliorations de l’état clinique obtenues dans l’étude principale se sont généralement maintenues pour tous les critères d’efficacité tout au long de la période de suivi. Les patients qui prenaient de l’étanercept ont pu participer à une phase d’arrêt optionnelle une fois pendant l’étude de prolongation, selon l’évaluation de la réponse clinique par l’investigateur. 30 patients ont participé à la phase d’arrêt. 17 (57%) patients ont présenté une poussée de la maladie (définie comme une aggravation de ≥30% dans au moins 3 des 6 composants ACR Pedi avec une amélioration de ≥30% dans l’un au maximum des 6 composants restants et au moins 2 articulations atteintes); le délai médian de survenue d’une poussée de la maladie après l’arrêt de l’étanercept était de 190 jours (EO 190 jours, arthrite associée à l’enthésite 533 jours, arthrite psoriasique 110 jours).

Une affection maligne, la maladie de Hodgkin, a été rapportée chez un patient EO-JIA âgé de 18 ans au cours de la première année de l’étude d’extension. Le nombre (taux d’événements rapporté à l’exposition pour 100 années-patients) d’événements indésirables graves, d’affections malignes et d’infections graves était respectivement de 40 (5.85 EP100PY), 1 et 14 (2.05 EP100PY).

Aucune étude n’a été menée chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique dans le but d’évaluer l’influence de la poursuite d’un traitement par étanercept chez les patients qui n’avaient pas répondu 3 mois après le début du traitement par étanercept. En outre, aucune étude n’a été menée chez les patients atteints d’AJI afin d’examiner les effets de la diminution de la dose recommandée d’étanercept après une utilisation à long terme.

Patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique

L'efficacité de l'étanercept a été évaluée au cours d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, chez 205 patients atteints de rhumatisme psoriasique. Les patients étaient âgés de 18 à 70 ans et souffraient d'un rhumatisme psoriasique actif (au moins 3 articulations enflées et au moins 3 articulations douloureuses) dans au moins l'une de ces formes: (1) atteinte interphalangienne distale (AID); (2) polyarthrite (absence de nodules rhumatoïdes et présence de psoriasis); (3) arthropathie destructrice; (4) rhumatisme psoriasique asymétrique; ou (5) ankylose vertébrale de type inflammatoire. Les patients avaient également des plaques de psoriasis constituant une lésion dont le diamètre devait être d’au moins 2 cm.

Les patients étaient préalablement traités avec des AINS (86%), des traitements de fond (80%), et des corticoïdes (24%). Les patients habituellement traités par méthotrexate (stable depuis au moins 2 mois) pouvaient continuer le méthotrexate à une dose constante de 25 mg/semaine maximum. Des doses de 25 mg d'étanercept (basé sur les études de recherche de dose chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde) ou de placebo étaient administrées par voie sous-cutanée 2× par semaine pendant 6 mois. À la fin de l'étude en double aveugle, les patients pouvaient entrer dans une étude d'extension en ouvert à long terme pour une durée totale allant jusqu'à 2 ans.

Les réponses cliniques ont été exprimées en pourcentages de patients atteignant une réponse ACR 20, 50 et 70 et en pourcentages de patients avec une amélioration du Critère de Réponse du Rhumatisme Psoriasique (PsARC). Les résultats sont résumés dans le tableau ci-après.

Réponses des patients atteints de rhumatisme psoriasique dans les études contrôlées contre placebo