AIPS - Einzelabfrage

Benepali^™

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Etanerceptum.

Hilfsstoffe

Natrii dihydrogenophosphas monohydricus (E339), dinatrii phosphas heptahydricus (E339), natrii chloridum, saccharum, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 0.5 ml bzw. 1 ml. Enthält 3.5 mg Natrium pro 1 ml, resp. 1.75 mg Natrium pro 0.5 ml.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Benepali Injektionslösung in einer Fertigspritze

Fertigspritze zu 25 mg/0.5 ml oder 50 mg/1 ml Etanercept.

Benepali Injektionslösung im Fertigpen

Fertigpen zu 50 mg/1 ml Etanercept.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Rheumatoide Arthritis

Benepali ist indiziert zur Behandlung der aktiven rheumatoiden Arthritis (Erwachsene), wenn die vorausgegangene antirheumatische Standardtherapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) unzulänglich war. Benepali kann in Kombination mit Methotrexat verwendet werden für Patienten, die auf Methotrexat alleine ungenügend angesprochen haben.

Des Weiteren ist Benepali indiziert zur Behandlung von schwerer aktiver und progressiver Formen der rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen, die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden sind. Durch Röntgenuntersuchungen wurde gezeigt, dass Benepali bei dieser Patientenpopulation die Progression der durch die Krankheit hervorgerufenen strukturellen Schädigungen verlangsamt.

Juvenile idiopathische Arthritis

Benepali ist indiziert zur Behandlung der Polyarthritis (Rheumafaktor-positiv oder -negativ) und der erweiterten (extended) Oligoarthritis bei Kindern und Jugendlichen (ab dem Alter von 2 Jahren), die unzureichend auf eine Methotrexat-Behandlung angesprochen haben oder eine Methotrexat-Behandlung nicht vertragen.

Behandlung der Psoriasis-Arthritis (Arthritis psoriatica) bei Jugendlichen ab dem Alter von 12 Jahren, die unzureichend auf eine Methotrexat-Behandlung angesprochen haben oder eine Methotrexat-Behandlung nicht vertragen.

Behandlung der Enthesitis-assoziierten Arthritis bei Jugendlichen ab dem Alter von 12 Jahren, die unzureichend auf eine konventionelle Therapie angesprochen haben oder eine konventionelle Therapie nicht vertragen.

Benepali wurde bei Kindern unter 2 Jahren nicht geprüft. Etanercept in Kombination mit Methotrexat wurde bei Kindern untersucht, nicht aber in Kombination mit anderen DMARDs.

Psoriasis-Arthritis

Behandlung der aktiven und progressiven Psoriasis-Arthritis bei Erwachsenen, wenn das Ansprechen auf eine vorhergehende Therapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika unzulänglich war. Benepali verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis und verhindert das Fortschreiten der radiologisch nachweisbaren strukturellen Schädigungen der peripheren Gelenke bei Patienten mit polyartikulären symmetrischen Subtypen der Erkrankung.

Morbus Bechterew (Ankylosierende Spondylitis)

Benepali ist indiziert zur Reduktion der Anzeichen und Symptome und zur Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit bei erwachsenen Patienten mit schwerem aktivem Morbus Bechterew, die auf konventionelle Therapie nicht angesprochen haben.

Plaque-Psoriasis

Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis.

Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen

Behandlung der chronischen schweren Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen ab dem Alter von 6 Jahren, die unzureichend auf eine andere systemische Therapie oder Lichttherapie angesprochen haben oder sie nicht vertragen.

Dosierung/Anwendung

Etanercept soll nur von Ärzten verordnet werden mit Erfahrung in der Betreuung von Patienten mit aktiver, refraktärer rheumatoider Arthritis, aktiver juveniler idiopathischer Arthritis mit polyartikulärem Verlauf, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew, Plaque-Psoriasis oder Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen.

Benepali-Injektionslösung im Fertigpen ist in der Dosierungsstärke 50 mg erhältlich. Benepali-Injektionslösung in einer Fertigspritze ist in den Dosierungsstärken 25 mg und 50 mg verfügbar.

Nach entsprechender Schulung können sich Patienten mit Benepali Injektionslösung im Fertigpen bzw. Benepali Injektionslösung in einer Fertigspritze die verschriebene Benepali-Dosis von 25 bzw. 50 mg selbst verabreichen, wenn dies vom Arzt bzw. von der Ärztin als geeignet betrachtet wird und eine medizinische Betreuung gewährleistet ist.

Ausführliche Hinweise zur Anwendung sind in der jeweiligen Packungsbeilage unter «Hinweise zur  Anwendung» ersichtlich.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Übliche Dosierung

Erwachsene

Rheumatoide Arthritis

Die empfohlene Dosierung beträgt 25 mg Etanercept 2× wöchentlich verabreicht als subkutane Injektion im Abstand von 72-96 h.

Als Alternative zeigte sich, dass 50 mg Etanercept 1× wöchentlich verabreicht als subkutane Injektion sicher und wirksam ist (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Eine vorbestehende Therapie mit Methotrexat, Glukokortikoiden, Salicylaten, NSAIDs oder Analgetika kann während der Therapie mit Etanercept fortgesetzt werden. Komedikation mit anderen DMARDs als Methotrexat ist nicht untersucht worden. Höhere Dosen von Etanercept sind nicht untersucht worden.

Psoriasis-Arthritis und Morbus Bechterew

Die empfohlene Dosierung beträgt 25 mg Etanercept, verabreicht 2× wöchentlich im Abstand von 3 bis 4 Tagen, oder 50 mg Etanercept verabreicht 1× wöchentlich.

Plaque Psoriasis

Bei der Plaque-Psoriasis liegt die Dosierung bei 50 mg Etanercept pro Woche (verabreicht in zwei einzelnen Injektionen zu 25 mg im Abstand von 3 bis 4 Tagen oder als eine einzelne Injektion zu 50 mg) bis zum Erreichen der Remission über einen Zeitraum von bis zu 24 Wochen.

Als Alternative können 50 mg 2× wöchentlich während bis zu 12 Wochen gegeben werden, und anschliessend, falls nötig, gefolgt von einer Dosis von 25 mg 2× wöchentlich oder 50 mg 1× pro Woche.

Für erwachsene Patienten, welche gemäss Beurteilung des Arztes gut auf Etanercept ansprechen, aber jeweils kurze Zeit nach Absetzen zu Rezidiven neigen, kann eine kontinuierliche Therapie über 24 Wochen hinaus eingesetzt werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», «Klinische Wirksamkeit»).

Falls bei Patienten, welche auf eine initiale Behandlung angesprochen haben, eine erneute Behandlung mit Etanercept angezeigt ist, sollte dieselbe beschriebene Anleitung für die Behandlungsdauer befolgt werden. Die Dosis sollte 2× wöchentlich 25 mg oder 1× wöchentlich 50 mg betragen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leber- und Nierenfunktionsstörungen

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Dosierung richtet sich bei pädiatrischen Patienten nach dem Körpergewicht (KG). Benepali ist erhältlich in den Dosisstärken von 25 mg in einer Fertigspritze, 50 mg in einer Fertigspritze und 50 mg im Fertigpen. Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 62.5 kg sollten angemessen auf einer mg/kg KG Basis mit anderen Etanerceptprodukten dosiert werden. Patienten mit einem Körpergewicht von 62.5 kg oder mehr können mit einer fixen Einmaldosis mittels Benepali, Injektionslösung in einer Fertigspritze oder Injektionslösung im Fertigpen behandelt werden.

Juvenile idiopathische Arthritis mit Körpergewicht≥ 62.5 kg

2× wöchentlich 25 mg als subkutane Injektion, im Abstand von 72-96 h oder 1× wöchentlich 50 mg. Bei Patienten, die nach 4 Monaten nicht auf die Behandlung angesprochen haben, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Plaque-Psoriasis bei Jugendlichen mit Körpergewicht≥ 62.5 kg

50 mg 1× wöchentlich für bis zu 24 Wochen. Bei Patienten, die nach 12 Wochen nicht angesprochen haben, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Falls eine erneute Behandlung mit Etanercept indiziert ist, sollte die oben beschriebene Anleitung zur Behandlungsdauer befolgt werden. Die Dosis sollte 1× wöchentlich 0.8 mg/kg KG (bis zu einer Maximaldosis von 50 mg) betragen.

Eine vorbestehende Therapie mit Glukokortikoiden, NSAIDs oder Analgetika kann während der Etanercepttherapie fortgesetzt werden. Etanercept in Kombination mit Methotrexat wurde bei Kindern mit JIA untersucht, nicht aber in Kombination mit anderen DMARDs. Höhere Dosen von Etanercept sind nicht untersucht worden.

Vergessene Dosis

Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollten die Patienten angewiesen werden, die Dosis zu nehmen, sobald sie sich daran erinnern, es sei denn, die nächste geplante Dosis ist am nächsten Tag; in diesem Fall sollte die vergessene Dosis ausgelassen werden. Die Patienten sollten das Arzneimittel weiterhin an ihren üblichen Tagen injizieren. Wenn ein Patient sich erst an dem Tag erinnert, an dem die nächste Injektion fällig ist, weisen Sie den Patienten an, keine doppelte Dosis zu nehmen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Sepsis oder Risiko einer Sepsis.

Eine Behandlung mit Etanercept sollte bei Patienten mit aktiven Infektionen, einschliesslich chronischer oder lokalisierter Infektionen, nicht begonnen werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infektionen

Patienten sollten vor, während und nach einer Behandlung mit Etanercept auf Infektionen hin untersucht werden, wobei die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Etanercept mit ca. 70 h (von 7 bis 300 h) zu berücksichtigen ist.

Unter Anwendung von Etanercept wurden schwerwiegende Infektionen, Sepsis, Tuberkulose und opportunistische Infektionen (einschliesslich invasiver Pilzinfektionen, Listeriose und Legionellose) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Infektionen wurden durch Bakterien, Mycobakterien, Pilze, Viren und Parasiten (einschliesslich Protozoen) verursacht. In einigen Fällen, insbesondere bei Pilz- und anderen opportunistischen Infektionen, wurde die Infektion nicht erkannt. Dies führte zu einer Verzögerung einer geeigneten Behandlung und manchmal zum Tod. Bei der Untersuchung auf Infektionen sollte das Risiko für Patienten hinsichtlich relevanter opportunistischer Infektionen (z.B. Exposition gegenüber endemischen Mykosen) in Betracht gezogen werden.

Patienten, die während der Etanercept-Behandlung eine neue Infektion entwickeln, sollten engmaschig beobachtet werden. Die Anwendung von Etanercept sollte abgebrochen werden, wenn der Patient eine schwerwiegende Infektion oder Sepsis entwickelt. Eine Behandlung mit Etanercept sollte bei Patienten mit aktiven Infektionen, einschliesslich chronischen oder lokalisierten Infektionen, nicht begonnen werden. Etanercept sollte nur unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung angewendet werden bei Patienten mit wiederkehrenden Infektionen in der Vorgeschichte oder zugrundeliegenden Erkrankungen, die Infektionen begünstigen können, wie z.B. fortgeschrittenem oder schwer kontrollierbarem Diabetes.

Tuberkulose

Bei mit Etanercept behandelten Patienten wurden Fälle von aktiver Tuberkulose einschliesslich Miliartuberkulose und extrapulmonärer Tuberkulose beobachtet.

Vor Beginn einer Behandlung mit Etanercept müssen alle Patienten sowohl auf eine aktive, als auch auf eine inaktive (latente) Tuberkulose hin untersucht werden. Diese Untersuchung sollte eine eingehende Anamnese mit einer persönlichen Tuberkulosevorerkrankung, möglichen früheren Tuberkulose-Kontakten und einer früheren bzw. derzeitigen Behandlung mit Immunsuppressiva einschliessen. Bei allen Patienten sollten entsprechende Voruntersuchungen, d.h. Tuberkulin-Hauttest und Röntgen-Thorax-Aufnahme durchgeführt werden. Verordnende Ärzte sollen das Risiko falsch-negativer Ergebnisse der Tuberkulin-Hauttests, insbesondere bei schwer erkrankten oder immunsupprimierten Patienten, berücksichtigen.

Wird eine aktive Tuberkulose diagnostiziert, darf eine Etanercept -Therapie nicht eingeleitet werden. Wird eine inaktive (latente) Tuberkulose diagnostiziert, muss die Anti-Tuberkulose-Therapie vor der ersten Gabe von Etanercept durchgeführt werden. In diesem Fall sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Etanercept-Therapie sehr sorgfältig abgewogen werden.

Alle Patienten sind darüber zu informieren, ärztlichen Rat einzuholen, falls während oder nach einer Etanercept-Therapie Symptome auftreten, die auf eine Tuberkulose hinweisen (z.B. anhaltender Husten, Kräfteschwund/Gewichtsverlust, leicht erhöhte Körpertemperatur).

Hepatitis-B-Reaktivierung

Bei Patienten, die vorgängig mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) infiziert waren und gleichzeitig TNF-Antagonisten einschliesslich Etanercept erhielten, wurde eine Reaktivierung der Hepatitis-B beobachtet. Patienten mit dem Risiko einer HBV-Infektion sollten vor Einleitung einer Etanercept-Therapie auf Anzeichen einer stattgefundenen HBV-Infektion hin evaluiert werden. Vorsicht ist geboten, wenn Etanercept bei Patienten angewendet wird, welche vorgängig mit HBV infiziert waren. Diese Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion hin überprüft werden. Falls nötig sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Verschlechterung einer Hepatitis C

Bei mit Etanercept behandelten Patienten wurde von einer Verschlechterung der Hepatitis C berichtet.

Gleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Anakinra

Im Vergleich zur Etanercept-Monotherapie wurde die gleichzeitige Anwendung von Etanercept und Anakinra mit einem erhöhten Risiko von schwerwiegenden Infektionen und Neutropenie in Zusammenhang gebracht. Diese Kombination zeigte keinen erhöhten klinischen Nutzen. Daher wird die kombinierte Anwendung von Etanercept und Anakinra nicht empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Interaktionen»).

Kongestive Herzinsuffizienz

Der Arzt sollte Etanercept bei Patienten mit einer kongestiven Herzinsuffizienz mit Vorsicht anwenden. Berichte nach Markteinführung zeigten bei mit Etanercept behandelten Patienten eine Verschlechterung der kongestiven Herzinsuffizienz mit und ohne nachweisbare prädisponierende Faktoren. Weiterhin gab es seltene Berichte (<0.1%) über Neuentstehungen von kongestiver Herzinsuffizienz, inklusive kongestiver Herzinsuffizienz in Patienten ohne bekannte vorbestehende kardiovaskuläre Krankheiten. Einige dieser Patienten waren unter 50 Jahre. Zwei gross angelegte klinische Studien, welche die Anwendung von Etanercept bei der Behandlung der kongestiven Herzinsuffizienz bewerten sollten, wurden frühzeitig aufgrund fehlender Wirksamkeit beendet. Obwohl nicht eindeutig belegbar, deuten die Daten einer der Studien auf eine mögliche Verschlechterung der kongestiven Herzinsuffizienz bei mit Etanercept behandelten Patienten hin.

Zudem wurde eine klinische Studie mit Infliximab (einem monoklonalen Antikörper, der an TNF-α bindet) bei der Behandlung der Herzinsuffizienz frühzeitig beendet, da eine erhöhte Mortalität bei den mit Infliximab behandelten Patienten festgestellt wurde. Etanercept sollte deswegen bei Patienten, die an Herzinsuffizienz leiden, mit Vorsicht angewendet werden.

Allergische Reaktionen

In klinischen Studien wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Etanercept häufig allergische Reaktionen beobachtet. Gemäss Erfahrungen seit Markteinführung wurde über allergische Reaktionen, einschliesslich Angioödem und Urtikaria sowie schwerwiegende Reaktionen, berichtet.

Beim Auftreten von schwerwiegenden allergischen oder anaphylaktischen Reaktionen sollte die Etanercept-Therapie unverzüglich abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Immunsuppression

Es ist möglich, dass Anti-TNF-Therapien, einschliesslich der Anwendung von Etanercept, die Wirts-Abwehr von Infektionen und Malignomen beeinflussen, da TNF der Mediator für Entzündungsprozesse ist und zelluläre Immunantworten verändert. Berichte über maligne Erkrankungen (einschliesslich Brust- und Lungenkarzinom sowie Lymphom) wurden in der Zeit nach Markteinführung bekannt. In einer Studie mit 49 mit Etanercept behandelten RA-Patienten wurde weder eine Schwächung der verzögert auftretenden Überempfindlichkeit, noch eine Herabsetzung der Immunglobulin-Spiegel oder eine Grössenänderung der Effektor-Zell-Population festgestellt. Zwei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis entwickelten eine Varizellen-Infektion und die Anzeichen und Symptome einer aseptischen Meningitis, die ohne Spätfolgen abheilten. Patienten mit einer starken Exposition gegenüber Varizella-Viren sollten die Etanercept-Behandlung vorübergehend unterbrechen, und es sollte eine Prophylaxe mit Varizella-Zoster-Immunglobulin erwogen werden. Innerhalb kontrollierter Studien wurden bei Patienten unter TNF-Antagonisten im Vergleich zu Kontrollpatienten mehr Fälle von Lymphomen beobachtet. Allerdings war das Auftreten selten, und die Nachverfolgungsperiode von Placebo-Patienten war kürzer als die von Patienten mit einer TNF-Antagonisten-Therapie. Darüber hinaus wird die Risikoeinschätzung dadurch erschwert, dass bei Patienten mit langjährig bestehender rheumatoider Arthritis und hoch aktiver, entzündlicher Erkrankung ein erhöhtes Grundrisiko für Lymphome besteht. Nach dem derzeitigen Kenntnisstand kann ein mögliches Risiko für die Entwicklung von Lymphomen oder anderen malignen Erkrankungen bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten behandelt werden, nicht ausgeschlossen werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etanercept bei Patienten mit Immunsuppression oder chronischen Infektionen wurde nicht untersucht.

Malignität und lymphoproliferative Erkrankungen

Solide Tumore (ausgenommen Hautkarzinome) und hämatopoetische maligne Erkrankungen, Leukämie

Bei Patienten, die mit TNF-α-Inhibitoren einschliesslich Etanercept behandelt wurden, sind Lymphome beobachtet worden. Während der kontrollierten Phasen von Etanercept-Studien wurden bei den 4509 mit Etanercept behandelten Patienten 3 Lymphome beobachtet gegenüber 0 Lymphomen bei 2’040 Kontrollpatienten (die Dauer der kontrollierten Behandlung lag zwischen 3 und 24 Monaten). In den kontrollierten und offenen Phasen klinischer Studien zu Etanercept wurden bei 5’723 Patienten über rund 11’201 Patientenjahre Behandlung 9 Lymphome beobachtet. Dies entspricht dem 3-Fachen der für die allgemeine Bevölkerung erwarteten Anzahl. Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Psoriasis, insbesondere in der hochaktiven Phase der Erkrankung, könnten einem grösseren Risiko (bis zu einem Mehrfachen) für die Entwicklung von Lymphomen ausgesetzt sein.

Bei Kindern und Jugendlichen, die mit TNF-Inhibitoren (einschliesslich Etanercept) behandelt wurden, hat man über Malignome berichtet (insbesondere Hodgkin- und Non Hodgkin-Lymphom), die teilweise einen tödlichen Ausgang nahmen. Die meisten dieser Patienten erhielten gleichzeitig Immunsuppressiva.

Ausgehend vom heutigen Erkenntnisstand kann man ein mögliches Risiko für die Entwicklung von Lymphomen bzw. anderen hämatopoetischen oder soliden malignen Tumoren bei Patienten, die eine Behandlung mit TNF-Antagonisten erhalten, nicht ausschliessen (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Malignome»).

Nach der Markteinführung wurden Fälle von akuter oder chronischer Leukämie im Zusammenhang mit der Anwendung von TNF-Blockern bei rheumatoider Arthritis und anderen Indikationen berichtet. Auch ohne Behandlung mit einem TNF-Blocker kann bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ein gegenüber der Allgemeinbevölkerung erhöhtes Risiko (circa 2-fach) für Leukämie bestehen.

Hautkrebs

Bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten, einschliesslich Etanercept, behandelt wurden, wurde über melanozytären und nicht-melanozytären Hautkrebs (NMSC) berichtet.

Die «standardized incidence ratio» bei in Studien mit Etanercept beobachteten Melanomen (Verhältnis von beobachteten zu in der Allgemeinbevölkerung zu erwartenden Erkrankungsfällen) betrug in den Studien bei Patienten mit RA 1.6 (CI: 0.5-3.8), bei Patienten mit Psoriasis 3.2 (CI: 0.67-9.43) und bei allen Patienten zusammen 2.1 (CI: 0.95-3.9).

Bei 3’306 erwachsenen Rheumatologie-Patienten (RA, PsA, AS), die mit Etanercept in kontrollierten klinischen Studien behandelt wurden - entspricht etwa 2’669 Patientenjahren unter Therapie - betrug die beobachtete Rate von NMSC 0.41 Ereignisse pro 100 Patientenjahre gegenüber 0.37 Ereignissen pro 100 Patientenjahre bei 1521 Patienten in der Kontrollgruppe, was 1’077 Patientenjahren entspricht. Bei 1’245 erwachsenen Psoriasis-Patienten, die mit Etanercept in kontrollieren klinischen Studien behandelt wurden - entspricht etwa 283 Patientenjahren unter Therapie - betrug die beobachtete Rate von NMSC 3.54 Ereignisse pro 100 Patientenjahre gegenüber 1.28 Ereignissen pro 100 Patientenjahre bei 720 Patienten in der Kontrollgruppe, was 156 Patientenjahren entspricht.

Es wurde über post-marketing Fälle von Merkel-Zell-Karzinomen bei Patienten, welche mit Etanercept behandelt wurden, berichtet. Unter Behandlung mit Etanercept werden regelmässige Hautuntersuchungen empfohlen. Die Zusammenfassung der Ergebnisse Placebo- und Wirkstoff-kontrollierter klinischer Studien mit Etanercept ergaben mehr Fälle von NMSC bei mit Etanercept behandelten Patienten als bei den Kontrollpatienten - insbesondere bei Patienten mit Psoriasis.

Impfungen

Lebendimpfstoffe sollten nicht während der Therapie mit Etanercept angewendet werden.

Es wird ausserdem empfohlen, Säuglingen, die in utero gegenüber Benepali exponiert waren, während 16 Wochen nach der letzten Benepali-Dosis der Mutter keine Lebendimpfstoffe zu verabreichen, es sei denn, die Etanercept-Serumspiegel beim Säugling sind nicht nachweisbar oder der Nutzen der lmpfung überwiegt eindeutig gegenüber dem theoretischen Risiko einer Verabreichung von Lebendimpfstoffen an Säuglinge (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Es wird empfohlen, dass der Impfstatus von pädiatrischen Patienten wenn möglich vor der Behandlung mit Benepali gemäss den aktuellen Leitlinien zur Immunisierung auf den neuesten Stand gebracht wird. Zwei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis entwickelten eine Varizellainfektion und Symptome einer aseptischen Meningitis, die ohne Folgen abklangen. Patienten, die dem Varizellavirus in erheblichem Umfang ausgesetzt sind, sollten Etanercept vorübergehend absetzen; bei diesen Patienten sollte eine prophylaktische Behandlung mit Varizella-Zoster-Immunglobulin in Betracht gezogen werden.

Autoantikörperbildung/Autoimmunerkrankungen

Die Behandlung mit Etanercept kann die Bildung von Autoantikörpern hervorrufen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten, einschliesslich mit Rheumafaktor-positiver RA, wurde in postmarketing Berichten in seltenen Fällen über Autoantikörper im Zusammenhang mit Ausschlägen, die sich klinisch oder bioptisch als subakuter Hautlupus oder diskoidem Lupus präsentierten, berichtet. Zudem wurden Fälle von Lupus-ähnlichem Syndrom berichtet.

Hämatologische Reaktionen

Bei Patienten, die mit Etanercept behandelt wurden, wurde in seltenen Fällen über das Auftreten von Panzytopenien und in Einzelfällen über aplastische Anämien, einige mit tödlichem Ausgang, berichtet. Daher sollte Etanercept bei Patienten mit Blutdyskrasie in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden. Alle Patienten und Eltern/Pflegepersonen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sofort den Arzt kontaktieren sollten, wenn beim Patienten während der Etanercept-Therapie Anzeichen und Symptome auftreten, die auf eine Blutdyskrasie oder Infektion hindeuten (z.B. anhaltendes Fieber, Halsentzündung, Blutergüsse, Blutungen, Blässe). Diese Patienten sollten umgehend untersucht werden, einschliesslich des kompletten Blutbildes; falls hierdurch Blutdyskrasien bestätigt werden, sollte Etanercept abgesetzt werden.

Neurologische Störungen

In seltenen Fällen wurde über entmyelinisierende Erkrankungen des ZNS bei mit Etanercept behandelten erwachsenen Patienten berichtet. Ausserdem gab es Berichte von peripheren demyelisierenden Neuropathien (Guillain Barré Syndrom, demyelinisierende Polyneuropathien, chronisch entzündlich demyelinisierende Polyneuropathien, multifokale motorische Neuropathien und andere), von Querschnittsmyelitis und Opticusneuritis (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Ein kausaler Zusammenhang mit der Etanercept-Therapie ist jedoch unklar.

Bei Patienten mit vorbestehender oder jüngst neu aufgetretener peripherer oder zentraler demyelinisierender Erkrankung oder bei Patienten, bei denen in Betracht gezogen werden muss, dass ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer peripheren oder zentralen demyelinisierenden Erkrankung besteht, sollte Etanercept daher nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses, einschliesslich einer neurologischen Untersuchung, angewendet werden.

Alkohol-Hepatitis

In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase II-Studie mit 48 hospitalisierten Patienten, die entweder Etanercept oder Placebo zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Alkohol-Hepatitis erhielten, war Etanercept nicht wirksam, wobei die Sterblichkeitsrate bei mit Etanercept behandelten Patienten nach 6 Monaten signifikant höher war. Folglich darf Etanercept nicht bei Patienten zur Behandlung einer Alkohol-Hepatitis angewendet werden. Ärzte sollten Etanercept mit Vorsicht bei Patienten anwenden, die auch an mittelschwerer bis schwerer Alkohol-Hepatitis leiden.

Wirkung auf Leberenzymerhöhung

Zur Wirkung von Etanercept mit und ohne Methotrexat auf die Leberenzyme siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen».

Wegener's Granulomatose

In einer placebo-kontrollierten Studie, in der 89 erwachsene Patienten mit Etanercept zusätzlich zur Standardtherapie (einschliesslich Cyclophosphamid oder Methotrexat, und Glukokortikoide) für eine mediane Dauer von 25 Monaten behandelt wurden, erwies sich Etanercept nicht als wirksame Behandlung bei Wegener's Granulomatose. Die Häufigkeit von nicht-kutanen Malignomen verschiedener Typen war signifikant höher bei mit Etanercept behandelten Patienten als bei der Kontrollgruppe. Etanercept wird nicht empfohlen zur Behandlung bei Wegener's Granulomatose.

Hypoglykämie bei Patienten unter einer Diabetes-Behandlung

Über Hypoglykämie nach Behandlungsbeginn mit Etanercept wurde bei Patienten berichtet, die Antidiabetika erhielten; bei einigen von ihnen war eine Reduktion der antidiabetischen Behandlung notwendig.

Gleichzeitige Anwendung von TNF-α-Inhibitoren und Abatacept

In klinischen Studien führte die gleichzeitige Anwendung von Abatacept und Etanercept zu einem vermehrten Auftreten von schwerwiegenden Nebenwirkungen, einschliesslich schwerwiegender Infektionen. Diese Kombination zeigte keinen zusätzlichen klinischen Nutzen. Daher wird diese Anwendung nicht empfohlen.

Natriumgehalt

Benepali Injektionslösung in einer Fertigspritze und Benepali Injektionslösung im Fertigpen enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigspritze resp. Fertigpen mit 1.0 ml bzw. 0.5 ml Injektionslösung, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Methotrexat hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Etanercept. Obwohl es unwahrscheinlich ist, kann ein Einfluss von Etanercept auf die Pharmakokinetik und Sicherheit von Methotrexat nicht ausgeschlossen werden. In klinischen Studien wurden bei der gleichzeitigen Anwendung von Etanercept und Glucocorticoiden, Salicylaten, nichtsteroidalen Antirheumatika (NSARs), Analgetika oder Methotrexat keine Wechselwirkungen festgestellt.

Wechselwirkungen zwischen Etanercept und anderen Wirkstoffen sind nicht durch gezielte klinische Studien untersucht worden.

Wechselwirkungen mit Digoxin und Warfarin

In einer PK-Studie ergab, dass bei Komedikation von Etanercept und Digoxin die Exposition zu diesen Wirkstoffen geringgradig reduziert wird. In einer PK-Studie mit single-dose Warfarin und Etanercept konnte gezeigt werden, dass es zu keiner wechselseitigen Beeinflussung der Exposition zu diesen Wirkstoffen gekommen ist.

Pharmakodynamische Interaktionen

Gleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Sulfasalazin

Bei Kombination von Etanercept und Sulfasalazin wurde über Leukopenie berichtet.

In einer klinischen Studie erhielten erwachsene Patienten übliche Sulfasalazin-Dosen und zusätzlich Etanercept. Im Vergleich zu den nur mit Etanercept bzw. Sulfasalazin behandelten Patientengruppen entwickelten die Patienten in der Kombinationsgruppe im Durchschnitt einen statistisch signifikanten Abfall der mittleren Anzahl weisser Blutkörperchen. Die klinische Signifikanz dieser Wechselwirkung ist nicht bekannt.

Gleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Anakinra

Bei erwachsenen Patienten, die gleichzeitig mit Anakinra und Etanercept behandelt wurden, wurde eine höhere Anzahl von schwerwiegenden Infektionen beobachtet im Vergleich zu Patienten, die entweder nur mit Etanercept oder Anakinra behandelt wurden (historische Daten).

Ausserdem wurde in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit erwachsenen Patienten, die Methotrexat als Basistherapie erhielten, beobachtet, dass bei Patienten, die gleichzeitig mit Etanercept und Anakinra behandelt wurden, eine höhere Anzahl von schwerwiegenden Infektionen (7%) und Neutropenie auftrat als bei Patienten, die mit Etanercept-Monotherapie behandelt wurden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Kombination von Etanercept und Anakinra zeigte keinen erhöhten klinischen Nutzen und wird deshalb nicht empfohlen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Die Auswirkungen von Etanercept auf den Schwangerschaftsverlauf wurden in zwei beobachtenden Kohorten-Studien untersucht. In einem Schwangerschaftsregister wurden die Raten schwerer Geburtsfehler lebendgeborener Säuglinge von Müttern mit rheumatoider Erkrankungen oder Psoriasis, welche im ersten Trimester Etanercept erhalten haben (n=319) mit jenen von Müttern, welche während der Schwangerschaft kein Etanercept erhalten haben (n=144) verglichen. Das alles umfassende angepasste Quotenverhältnis für schwere Geburtsfehler lag bei 2.77 (95% CI 1.04-7.35), und bei 2.49 (95% CI 0.92-6.68) wenn chromosomale und bekannte Erbgutschäden ausgeschlossen wurden. Die Ergebnisse zeigten keinen Anstieg in der Rate für geringfügige Fehlbildungen und keine Muster für schwerwiegende oder geringfügige Fehlbildungen. Ausserdem wurde kein Anstieg in der Rate von intrauterinen oder postnatalen Wachstumsstörungen oder verzögerter postnataler Entwicklung beobachtet.

In einer zweiten Register-Studie in mehreren Ländern wurden die Risiken für einen negativen Schwangerschaftsverlauf bei Frauen, die Etanercept erhielten (n=522), mit jenem bei Frauen, die nicht-biologische Arzneimittel erhielten (n=3508), verglichen. Es wurde kein erhöhtes Risiko für schwere Geburtsfehler beobachtet (angepasstes Quotenverhältnis nach Adjustierung für Land, Erkrankung der Mutter, Parität, Alter der Mutter und Rauchen in der Frühschwangerschaft 0.96 (95% CI 0.58-1.60); nicht angepasstes Quotenverhältnis 1.22 (95% CI 0.79-1.90)).

Die Studie zeigte auch kein erhöhtes Risiko für geringfügige Geburtsfehler, Frühgeburten, Totgeburten oder Infektionen im ersten Lebensjahr für Kinder bei Frauen, die während der Schwangerschaft Etanercept erhielten.

Entwicklungs-Toxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf Schädigungen des Fetus bzw. der neugeborenen Ratte durch Etanercept. Präklinische Daten zur peri- und postnatalen Toxizität von Etanercept sowie zum Einfluss von Etanercept auf die Fertilität und die allgemeine Fortpflanzungsfähigkeit liegen nicht vor.

Etanercept sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es klar notwendig ist. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Etanercept-Behandlung und für 3 Wochen nach Beendigung der Therapie möglichst nicht schwanger zu werden, also die Anwendung einer geeigneten Verhütungsmethode in Betracht zu ziehen.

Etanercept passiert die Plazenta und wurde im Serum von Säuglingen von Patientinnen nachgewiesen, die während der Schwangerschaft mit Etanercept behandelt wurden. Für die Säuglinge besteht möglicherweise ein erhöhtes lnfektionsrisiko. Daher wird eine Wartezeit von 16 Wochen nach der letzten Benepali-Dosis der Mutter vor der Verabreichung von Lebendimpfstoffen an Säuglinge, die in utero gegenüber Benepali exponiert waren, empfohlen, es sei denn, die Etanercept-Serumspiegel beim Säugling sind nicht nachweisbar oder der Nutzen der Impfung überwiegt eindeutig gegenüber dem theoretischen Risiko einer Verabreichung von Lebendimpfstoffen an Säuglinge (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Stillzeit

Bei säugenden Ratten wurde Etanercept nach subkutaner Verabreichung in die Milch ausgeschieden und im Serum der Jungtiere nachgewiesen. Begrenzte Informationen aus der veröffentlichten Literatur weisen darauf hin, dass Etanercept wie viele andere Arzneimittel und Immunglobuline in geringen Konzentrationen in die humane Muttermilch übergeht. Die klinische Bedeutung ist unbekannt. Darum sollte das Stillen während der Behandlung oder die Behandlung während der Stillzeit unterbrochen werden.

Während die systemische Exposition beim gestillten Säugling voraussichtlich gering ist, da Etanercept im Gastrointestinaltrakt weitgehend abgebaut wird, liegen nur begrenzte Daten zur systemischen Exposition beim gestillten Säugling vor. Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen (z.B. BCG) an gestillte Säuglinge, deren Mütter Etanercept erhalten, kann frühestens 16 Wochen nach Beendigung des Stillens in Betracht gezogen werden, wenn der Nutzen der Impfung das Risiko eindeutig überwiegt und wenn dies medizinisch gerechtfertigt ist.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die Anwendung von Etanercept wurde bei 2’680 Patienten mit rheumatoider Arthritis in Studien mit doppelblindem und offenem Design untersucht. Die Untersuchungsergebnisse stammen aus 2 Placebo-kontrollierten Studien (349 mit Etanercept und 152 mit Placebo behandelte Patienten) und zwei Wirkstoff-kontrollierten Studien: einer Wirkstoff-kontrollierten Studie, in der Etanercept mit Methotrexat verglichen wurde (415 mit Etanercept und 217 mit Methotrexat behandelte Patienten) und einer weiteren Wirkstoff-kontrollierten Studie, in der Etanercept (223 Patienten), Methotrexat (228 Patienten) und Etanercept in Kombination mit Methotrexat (231 Patienten) verglichen wurden. Der Patientenanteil, der aufgrund von unerwünschten Ereignissen die Behandlung abgebrochen hat, war für die mit Etanercept oder mit Placebo behandelten Gruppen gleich; in der ersten Wirkstoff-kontrollierten Studie war die Drop-out-Rate für Methotrexat (10%) signifikant höher als für Etanercept (5%). In der zweiten Wirkstoff-kontrollierten Studie war die Abbruchrate nach zweijähriger Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse innerhalb der drei Behandlungsgruppen Etanercept (16%), Methotrexat (21%) und Etanercept in Kombination mit Methotrexat (17%) ähnlich. Ausserdem wurde Etanercept in zwei doppelblinden Placebo-kontrollierten Studien sowie einer offenen Folgestudie bei 240 Patienten mit Psoriasis-Arthritis untersucht.

In vier doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien wurden 508 Patienten, die an Morbus Bechterew erkrankt waren, mit Etanercept behandelt.

Etanercept wurde zudem im Rahmen von 5 doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien bei 1’492 Patienten mit Plaque-Psoriasis über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten untersucht. Bei Patienten mit Plaque-Psoriasis, die in Placebo-kontrollierten Studien behandelt wurden, betrug die Häufigkeit der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse etwa 1.4% von 1’341 mit Etanercept behandelten Patienten im Vergleich zu 1.4% von 766 mit Placebo behandelten Patienten.

Die nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf Beobachtungen aus klinischen Studien bei Erwachsenen sowie auf Berichten nach Markteinführung.

Die Nebenwirkungen sind nach Organsystemen und entsprechend ihrer Häufigkeiten (Anzahl von Patienten, bei denen eine Reaktion erwartet wird) in folgende Kategorien eingeteilt: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt»: Häufigkeit konnte nicht genau auf Grundlage klinischer Studien abgeschätzt werden.

*Verweist auf «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen» weiter unten.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektion (39.6%) (einschliesslich Infektion der oberen Atemwege, Bronchitis, Zystitis, Hautinfektion)*.

Gelegentlich: Schwere Infektion (einschliesslich Pneumonie, Zellulitis, bakterielle Arthritis, Sepsis und parasitäre Infektion)*.

Selten: Tuberkulose, opportunistische Infektion (einschliesslich invasiver Pilz-, Protozoen-, Bakterien-, atypischer Mycobakterien-, Virus-Infektionen und Legionella).

Nicht bekannt: Listeria, Hepatitis-B-Reaktivierung.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)

Gelegentlich: Nicht-Melanom-Hautkarzinom*.

Selten: Malignes Melanom*, Leukämie, Lymphom.

Nicht bekannt: Merkel-Zell-Karzinom* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie.

Selten: Panzytopenie*.

Sehr selten: Aplastische Anämie*.

Nicht bekannt: Hämatophage Histiozytose (Makrophagen-Aktivierungs-Syndrom)*.

Einige Fälle von Panzytopenie und aplastischer Anämie verliefen tödlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Allergische Reaktion (siehe «Haut und Unterhautgewebe»), Bildung von Autoantikörpern*.

Gelegentlich: Vaskulitis (inklusive anti-neutrophile cytoplasmatische Antikörper-positive Vaskulitis).

Selten: Schwere allergische/anaphylaktische Reaktion (einschliesslich Angioödem, Bronchospasmus), Sarkoidose.

Nicht bekannt: Verschlechterung der Symptome einer Dermatomyositis.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Nicht bekannt: Hypoglykämie bei Patienten unter Diabetesbehandlung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerz (10.7%).

Selten: Krampfanfall; ZNS-Demyelinisierungsstörungen (einschliesslich Multiple Sklerose oder lokale Demyelinisierungsstörungen, wie optische Neuritis und Querschnittsmyelitis), periphere demyelinisierende Erkrankungen (einschliesslich Guillain Barré Syndrom, chronisch entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie, demyelinisierende Polyneuropathie und multifokale motorische Neuropathie) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Uveitis, Skleritis.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Verschlechterung einer kongestiven Herzinsuffizienz.

Selten: Neuauftreten von kongestiver Herzinsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Interstitielle Lungenerkrankungen (einschliesslich pulmonale Fibrose und Pneumonitis).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Entzündliche Darmerkrankungen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Erhöhte Leberenzyme.

Selten: Autoimmune Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Hautausschlag, Pruritus.

Gelegentlich: Urtikaria, Psoriasis (Neuauftreten oder Verschlechterung, einschliesslich aller Subtypen), Angioödem, psoriasisartiger Hautausschlag.

Selten: Kutane Vaskulitis (einschliesslich Hypersensitivitäts-Vaskulitis), Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, lichenoide Reaktionen.

Sehr selten: Toxische epidermale Nekrolyse.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Lupus-ähnliches Syndrom, subakuter kutaner Lupus erythematodes, kutaner Lupus erythematodes.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (19.2%) (einschliesslich Blutung, Bluterguss, Erythem, Juckreiz, Schmerz, Schwellung)*.

Häufig: Pyrexie*.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Reaktionen an der Injektionsstelle

Im Vergleich zu Placebo traten bei mit Etanercept behandelten Patienten mit rheumatischen Erkrankungen signifikant häufiger Reaktionen an der Injektionsstelle auf (36% vs. 9%). Alle Reaktionen an der Einstichstelle (Erythem und/oder Juckreiz, Schmerz oder Schwellung) traten gewöhnlich innerhalb des ersten Behandlungsmonats auf; danach liess die Häufigkeit nach. Sie gingen nach durchschnittlich 4 Tagen zurück. In den meisten Fällen wurden die Reaktionen an der Einstichstelle in der Etanercept-Behandlungsgruppe nicht behandelt. Die Mehrheit der behandelten Patienten erhielt topische Präparate, wie z.B. Corticosteroide, oder orale Antihistaminika. Des Weiteren kam es bei einigen Patienten zu «Recall»-Reaktionen an der Einstichstelle, die durch Hautreaktionen an der zuletzt verwendeten Injektionsstelle mit gleichzeitigem Auftreten von Reaktionen an zuvor verwendeten Injektionsstellen gekennzeichnet waren. Diese Reaktionen waren im Allgemeinen vorübergehend und traten während der Behandlung nicht erneut auf.

In kontrollierten Studien an Patienten mit Plaque-Psoriasis zeigten rund 13.6% der mit Etanercept behandelten Patienten innerhalb der ersten 12 Wochen der Behandlung Reaktionen an der Injektionsstelle gegenüber 3.4% der Patienten, die ein Placebo erhalten hatten.

Infektionen

In klinischen Studien waren Infektionen der oberen Atemwege (Erkältungen) und Sinusitis die am häufigsten auftretenden Infektionen bei Patienten, die Etanercept oder Placebo erhielten. In Placebo-kontrollierten Studien traten Infektionen der oberen Atemwege mit einer Häufigkeit von 17% in der Placebo-Gruppe und von 22% in der Etanercept-Gruppe auf. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die an den Placebo-kontrollierten Studien teilnahmen, entsprach dies 0.68 Ereignisse pro Patientenjahr in der Placebo-Gruppe und 0.82 Ereignissen pro Patientenjahr in der Etanercept-Gruppe, unter Berücksichtigung der längeren Beobachtungsdauer der Etanercept-Patienten. In Placebo-kontrollierten Studien wurde für Etanercept keine Zunahme der Häufigkeit von schwerwiegenden Infektionen beobachtet (1.3% für Placebo, 0.9% für Etanercept). Bei den mit Etanercept über eine Dauer von bis zu 48 Monaten behandelten Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden bei 6.3% schwerwiegende Infektionen beobachtet, einschliesslich Abszesse (verschiedener Lokationen), Bakteriämie, Bronchitis, Bursitis, Zellulitis, Cholezystitis, Diarrhö, Divertikulitis, Endokarditis (vermutet), Gastroenteritis, Hepatitis B, Herpes Zoster, Beinulcera, Mundinfektionen, Osteomyelitis, Otitis, Peritonitis, Pneumonie, Pyelonephritis, Sepsis, septische Arthritis, Sinusitis, Hautinfektionen, Hautulcera, Infektionen des Harntraktes, Vaskulitis und Wundinfektionen. In der zweijährigen Wirkstoff-kontrollierten Studie, in der Patienten entweder mit Etanercept als Monotherapie, Methotrexat als Monotherapie oder Etanercept in Kombination mit Methotrexat behandelt wurden, waren die Raten der schwerwiegenden Infektionen innerhalb der Behandlungsgruppen vergleichbar. Jedoch kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Kombination von Etanercept und Methotrexat mit einem Anstieg der Infektionsrate einhergeht.

In Placebo-kontrollierten Studien zu Psoriasis-Arthritis gab es keine Unterschiede bei den Infektionsraten zwischen der mit Etanercept und der mit Placebo behandelten Patientengruppe. Ausserdem traten in diesen Studien bei den mit Etanercept behandelten Patienten keine schweren Infektionen auf.

In Placebo-kontrollierten Studien zu Morbus Bechterew, Psoriasis-Arthritis und Plaque-Psoriasis gab es keine Unterschiede bei den Infektionsraten zwischen der mit Etanercept und der mit Placebo behandelten Patientengruppe.

In den doppelblinden und offenen Studien zur Psoriasis Arthritis wurde über 1 Patienten mit einer schwerwiegenden Infektion berichtet (Pneumonie).

In den doppelblinden und offenen Studien zur Plaque Psoriasis mit einer Dauer von bis zu 15 Monaten wurden bei den mit Etanercept behandelten Patienten schwere Infektionen, wie z.B. Zellulitis, Gastroenteritis, Pneumonie, Cholezystitis, Osteomyelitis sowie Abszesse beobachtet.

Über schwerwiegende Nebenwirkungen einschliesslich Sepsis und Todesfälle wurde auch bei der Anwendung von Etanercept nach Markteinführung berichtet. Davon traten einige innerhalb weniger Wochen nach Beginn der Behandlung mit Etanercept bei Patienten auf, bei denen neben ihrer rheumatoiden Arthritis noch zugrundeliegende Erkrankungen vorlagen (z.B. Diabetes, Blutandrang erzeugende Herzinsuffizienz, aktive oder chronische Infektionen in der Vorgeschichte) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Daten einer klinischen Studie zur Sepsis, die nicht spezifisch mit Patienten mit rheumatoider Arthritis durchgeführt wurde, weisen darauf hin, dass eine Behandlung mit Etanercept die Mortalität bei Patienten mit bestehender Sepsis erhöhen kann.

Im Zusammenhang mit Etanercept wurden opportunistische Infektionen, einschliesslich invasiver Pilz-, Protozoen-, Virus- (einschliesslich Herpes Zoster), Bakterien- (einschliesslich Listeria und Legionella) und atypischer Mycobakterien-Infektionen, gemeldet. In den gepoolten Datensätzen von den 15’402 mit Etanercept in klinischen Prüfungen behandelten Patienten betrug die Inzidenz aller opportunistischen Infektionen 0.09%. Die expositionsbereinigte Rate betrug 0.06 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.

Nach Markteinführung waren etwa die Hälfte aller weltweit gemeldeten Fälle von opportunistischen Infektionen invasive Pilzinfektionen. Die am häufigsten gemeldeten invasiven Pilzinfektionen waren Candida-, Pneumocystis-, Aspergillus- und Histoplasma-Infektionen. Bei den Patienten, die opportunistische Infektionen entwickelten, waren invasive Pilzinfektionen für mehr als die Hälfte der Todesfälle verantwortlich. Die Mehrzahl der Berichte mit tödlichem Ausgang stammten von Patienten mit Pneumocystis-Pneumonie, unspezifischen systemischen Pilzinfektionen und Aspergillose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Reaktivierung von Hepatitis B: Wie auch bei anderen Immunsuppressiva wurde über Hepatitis B Virus (HBV) Reaktivierung bei Patienten berichtet, die chronische Träger dieses Virus waren (z.B. Oberflächenantigen positiv) und mit anti-TNF-Substanzen (einschliesslich Etanercept) behandelt wurden. Ein direkter Kausalzusammenhang mit Etanercept wurde nicht festgestellt. Patienten mit Verdacht auf eine HBV Infektion sollten vor Beginn einer anti-TNF-Behandlung auf einen Hinweis einer HBV Infektion in der Anamnese abgeklärt werden. Diejenigen Patienten, die als chronische Träger (z.B. Oberflächenantigen positiv) identifiziert wurden, sollten während der Dauer der Behandlung sowie mehreren Monaten nach Beendigung der Therapie auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV Infektion überwacht werden.

Malignome

Bei 4’114 RA-Patienten, die in klinischen Studien über einen Zeitraum von bis zu 6 Jahren mit Etanercept behandelt wurden, einschliesslich 231 Patienten, die in der zweijährigen Wirkstoff-kontrollierten Studie mit Etanercept in Kombination mit Methotrexat behandelt wurden, traten 129 neue Malignome unterschiedlichen Typs auf. Die beobachteten Häufigkeiten und Prozentsätze entsprechen in etwa denen, die für die untersuchte Bevölkerung erwartet werden. Insgesamt wurden in klinischen Prüfungen über einen Zeitraum von etwa 2 Jahre bei 240 mit Etanercept behandelten, an Psoriasis-Arthritis erkrankten Patienten 2 maligne Erkrankungen gemeldet.

In klinischen Prüfungen, die in einem Zeitraum von mehr als 2 Jahren mit 351 an Morbus Bechterew erkrankten und mit Etanercept behandelten Patienten durchgeführt worden sind, wurden 6 maligne Erkrankungen gemeldet. In doppelblinden und offenen Studien über einen Zeitraum von bis zu 2.5 Jahren traten in einer Gruppe von 2’711 mit Etanercept behandelte Plaque-Psoriasis Patienten 30 maligne Erkrankungen und 43 Fälle von nicht-melanozytärem Hautkrebs auf.

In klinischen Prüfungen wurden in einer Gruppe von 7’416 an rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew und Psoriasis erkrankten und mit Etanercept behandelten Patienten 18 Lymphome gemeldet.

Eine 18-jährige Frau mit der Diagnose einer ausgedehnten oligoartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis begann mit dem Prüfpräparat (Etanercept) und setzte nach Abschluss der 96-wöchigen Hauptstudie die aktive Behandlungsphase der offenen Verlängerungsstudie fort, wobei sie ihre erste Dosis erhielt. In der Zwischenzeit erhielt sie als Begleitmedikation Methotrexat. Eine Biopsie bestätigte die Diagnose eines Hodgkin-Lymphoms. Es gab keine relevanten Risikofaktoren für eine bösartige Erkrankung und die Probandin hatte keine familiäre Vorgeschichte mit bösartigen Erkrankungen. Eine anschliessende Knochenmarkbiopsie ergab einen Verdacht auf ein Hodgkin-Lymphom. Das Prüfpräparat wurde bei der Probandin dauerhaft abgesetzt. Der Prüfarzt vertrat die Auffassung, dass das Ereignis mit dem Prüfpräparat und Methotrexat zusammenhängt.

In der post-marketing Periode wurden über verschiedene Malignome berichtet, v.a. Lymphome (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Interstitielle Lungenerkrankung

In kontrollierten klinischen Studien zu Etanercept über alle Indikationen betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von interstitieller Lungenerkrankung bei Patienten, die Etanercept ohne begleitendes Methotrexat erhielten, 0.06% (Häufigkeit selten). In den kontrollierten klinischen Studien, in denen eine gleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Methotrexat erlaubt war, betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von interstitieller Lungenerkrankung 0.47% (Häufigkeit gelegentlich). Es gab Post-Marketing-Berichte von interstitieller Lungenerkrankung (einschliesslich Pneumonitis und Lungenfibrose), einige davon mit tödlichem Ausgang.

Erhöhte Leberenzyme

Weitere Studien zu Etanercept
In den doppelblinden Phasen kontrollierter klinischer Studien zu Etanercept über alle Indikationen betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von erhöhten Leberenzymen als unerwünschtem Ereignis bei Patienten, die Etanercept ohne begleitendes Methotrexat erhielten, 0,54% (Häufigkeit gelegentlich). In den doppelblinden Phasen kontrollierter klinischer Studien, in denen eine gleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Methotrexat erlaubt war, betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von erhöhten Leberenzymen als unerwünschtem Ereignis 4,18% (Häufigkeit häufig).

Studien zu Benepali

In der vergleichenden Phase III-Studie SB4-G31-RA, welche an Patienten mit mittelschwerer bis schwerer RA durchgeführt wurde, die gleichzeitig MTX erhielten, wurden erhöhte Serumtransaminasenwerte (ALT ≥3 x oberer Normalwert [Upper Limit Normal, ULN]) bei 16 der mit Benepali behandelten Patienten [5,4%] beobachtet, im Vergleich zu 10 der mit dem Etanercept-Referenzpräparat behandelten Patienten [3,4%].

Autoimmunhepatitis

In kontrollierten klinischen Studien zu Etanercept über alle Indikationen betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von Autoimmunhepatitis bei Patienten, die Etanercept ohne begleitendes Methotrexat erhielten, 0.02% (Häufigkeit selten). In den kontrollierten klinischen Studien, in denen eine gleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Methotrexat erlaubt war, betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von Autoimmunhepatitis 0.24% (Häufigkeit gelegentlich).

Autoantikörper

Zu mehreren Zeitpunkten wurden Serumproben von erwachsenen Patienten auf die Entwicklung von Autoantikörpern untersucht. Bei den Patienten mit rheumatoider Arthritis, die auf antinukleäre Antikörper (ANA) untersucht wurden, war der Prozentsatz von Patienten mit neuen positiven ANA (≥1:40) bei den mit Etanercept behandelten Patienten (11%) höher als bei den mit Placebo behandelten Patienten (5%). Ebenso wurde eine vermehrte Bildung von neuen positiven Antikörpern gegen die doppelsträngige DNA mit Hilfe des Radioimmunoassays (15% bei Etanercept vs. 4% bei Placebo) und mit dem Crithidia luciliae-Assay (3% bei Etanercept vs. 0 bei Placebo) festgestellt. Die Entwicklung von Antikardiolipin-Antikörpern war in der Etanercept-Gruppe ähnlich erhöht wie in der Placebo-Gruppe.

Der Einfluss einer Langzeitbehandlung mit Etanercept auf die Entstehung von Autoimmunkrankheiten ist unbekannt.

Bei Patienten, einschliesslich solchen mit Rheuma-Faktor-positiver RA, wurde in postmarketing Berichten in seltenen Fällen über Autoantikörper im Zusammenhang mit Ausschlägen, die sich klinisch oder bioptisch als subakuter Hautlupus oder scheibenförmiger Lupus präsentierten, berichtet. Zudem wurden Fälle von Lupus-ähnlichem Syndrom berichtet.

Etanercept-Antikörper

In den Sera einiger mit Etanercept behandelter Patienten wurden Antikörper nachgewiesen. Diese Antikörper waren zu einem geringen Prozentsatz nicht-neutralisierend und traten im Allgemeinen vorübergehend auf. Es scheint keinen Zusammenhang zwischen der Antikörperbildung und dem klinischen Ansprechen oder Nebenwirkungen zu bestehen.

Studien zu Etanercept

In klinischen Studien, in denen Patienten über einen Zeitraum von bis zu 12 Monaten mit zugelassenen Etanercept-Dosierungen behandelt wurden, lag die Gesamtzahl der Antikörperraten gegen Etanercept bei ungefähr 6% bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, 7.5% bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis, 2% bei Patienten mit Morbus Bechterew, 7% bei Patienten mit Psoriasis (9.7% bei Kindern und Jugendlichen mit Psoriasis) und 4.8% bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis.

Der Anteil von Patienten, die in länger andauernden Studien (mit einer Dauer von bis zu 3.5 Jahren) Antikörper gegen Etanercept entwickelten, stieg mit der Zeit erwartungsgemäss an. Dennoch lag die Häufigkeit der bei jeder Auswertung nachgewiesenen Antikörper aufgrund ihres nur vorübergehenden Auftretens üblicherweise bei unter 7% bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und denen mit Psoriasis.

In einer Langzeitstudie zu Psoriasis, in der Patienten 2× wöchentlich 50 mg Etanercept über einen längeren Zeitraum von 96 Wochen erhielten, traten bei jeder Kontrolle Antikörper mit einer Häufigkeit von bis zu etwa 9% der Patienten auf.

Laboruntersuchungen

Basierend auf den Ergebnissen der klinischen Prüfungen sind normalerweise keine speziellen Laboruntersuchungen erforderlich, die über die sorgfältige medizinische Betreuung und Beobachtung der Patienten hinausgehen.

Unter den RA-Patienten, die in den kontrollierten klinischen Studien behandelt wurden, traten bei 4% der 349 mit Etanercept behandelten Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen auf, verglichen mit 5% der 152 mit Placebo behandelten Patienten. In der ersten Wirkstoff-kontrollierten Studie traten bei 6% der 415 mit Etanercept behandelten Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen auf im Vergleich zu 8% der 217 mit Methotrexat behandelten Patienten. In der zweiten Wirkstoff-kontrollierten Studie war die Rate der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse nach zweijähriger Behandlung innerhalb der drei Behandlungsgruppen Etanercept 16%, Methotrexat 15% und Etanercept in Kombination mit Methotrexat 17% ähnlich.

Bei den im Rahmen von Placebo-kontrollierten Studien behandelten Patienten mit Plaque-Psoriasis lag die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen bei den mit Etanercept behandelten 933 Patienten bei 1% gegenüber 1% bei den 414 Patienten, die ein Placebo erhalten hatten.

Gleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Anakinra

In klinischen Studien, in denen erwachsene Patienten gleichzeitig mit Etanercept und Anakinra behandelt wurden, wurde eine höhere Anzahl von schwerwiegenden Infektionen beobachtet, als wenn sie nur mit Etanercept behandelt wurden. 2% der Patienten (3/139) entwickelten eine Neutropenie (absolute Anzahl der neutrophilen Granulozyten <1’000/mm³). Bei einem Patienten mit Neutropenie entwickelte sich eine Entzündung des Unterhautgewebes, die sich nach stationärer Behandlung wieder zurückbildete (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unerwünschte Wirkungen bei pädiatrischen Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis

Die unerwünschten Ereignisse bei pädiatrischen Patienten waren im Allgemeinen bezüglich Häufigkeit und Art denjenigen bei Erwachsenen vergleichbar. Unterschiede gegenüber Erwachsenen und andere spezielle Aspekte werden in den folgenden Abschnitten erläutert.

Schwere unerwünschte Wirkungen, die bei 69 Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis im Alter von 2-18 Jahren beschrieben wurden, umfassten Varizellainfektion mit Symptomen einer aseptischen Meningitis, die ohne Folgen abklang (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Gastroenteritis, Depression/Persönlichkeitsstörungen, Hautgeschwüre und Ösophagitis/Gastritis, septischen Schock hervorgerufen durch Gruppe A Streptokokken, Type I Diabetes mellitus, Weichteilinfektion und postoperative Wundinfektion.

Bei 43 von 69 (62%) Kindern mit juveniler idiopathischer Arthritis kam es unter der Einnahme von Etanercept während der 3-monatigen Studie (Phase 1 offenes Design) zu einer Infektion. Die Häufigkeit und Schwere der Infektionen war gleich bei den 58 Patienten, die 12 Monate an der unverblindeten Fortführung der Studie teilnahmen. Die bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis beschriebenen Infektionen waren im Allgemeinen leicht und mit denjenigen vergleichbar, die normalerweise bei ambulanten pädiatrischen Patienten zu beobachten sind. Die Art und Häufigkeit anderer unerwünschter Reaktionen bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis war mit denjenigen vergleichbar, die bei Etanercept-Studien mit Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis beobachtet wurden; diese Reaktionen waren überwiegend leicht. Einige unerwünschte Ereignisse wurden bei den 69 Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis, die über 3 Monate mit Etanercept behandelt wurden, im Vergleich zu den 349 Erwachsenen mit chronischer Polyarthritis beobachtet. Hierzu gehörten Kopfschmerzen (19% der Patienten, 1.7 Ereignisse pro Patientenjahr), Nausea (9%, 1.0 Ereignisse pro Patientenjahr), Bauchschmerzen (19%, 0.74 Ereignisse pro Patientenjahr) und Erbrechen (13%, 0.74 Ereignisse pro Patientenjahr).

Es lagen 4 Berichte über ein Makrophagen-Aktivierungs-Syndrom in klinischen Studien zu polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis vor.

Post-marketing Quellen berichten über Fälle von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (inklusive Morbus Crohn) und Uveitis in Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA), die mit Etanercept behandelt wurden, einschliesslich Fälle, die eine positive Rechallenge aufweisen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unerwünschte Wirkungen bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis

In einer 48-wöchigen Studie mit 211 Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 17 Jahren mit Plaque-Psoriasis, waren die berichteten Nebenwirkungen denjenigen ähnlich, die in vorangegangenen Studien bei Erwachsenen mit Plaque-Psoriasis beobachtet wurden.

Morbus Crohn wurde sowohl in klinischen Studien bei mit Etanercept behandelten pädiatrischen Patienten mit Plaque Psoriasis (alle mit Psoriasis-Arthritis in der Vorgeschichte), als auch bei JIA Patienten mit manifester Psoriasis aus Post-marketing Quellen beobachtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die subkutane Gabe von Einzeldosen von 2’000 mg Etanercept/kg oder die intravenöse Einzelgabe von 1’000 mg Etanercept/kg rief in Mäusen oder Ratten keine Letalität oder sichtbaren Anzeichen von Toxizität hervor. Nach 2x wöchentlicher subkutaner Gabe von Dosierungen (15 mg/kg), die, bezogen auf AUC, zu Serumspiegeln führten, die mehr als 27-fach höher waren als bei RA-Patienten nach Gabe der empfohlenen Dosis von 25 mg, über 4 oder 26 Wochen wurde keine Dosis-begrenzende oder Zielorgan-Toxizität durch Etanercept in Cynomolgus-Affen hervorgerufen. Auch in RA-Patienten wurde während der klinischen Studien keine Dosis-begrenzende Toxizität beobachtet. Die höchste untersuchte Dosis war die intravenöse Gabe von 32 mg/m² gefolgt von 2x wöchentlichen subkutanen Gaben von 16 mg/m². Ein RA-Patient verabreichte sich selber versehentlich 2x wöchentlich 62 mg Etanercept über einen Zeitraum von 3 Wochen, ohne Auftreten von unerwarteten Nebenwirkungen.

Behandlung

Ein Antidot für Etanercept ist nicht bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L04AB01.

Benepali ist ein Biosimilar.

Wirkungsmechanismus

Etanercept ist ein menschliches Tumornekrosefaktor-Rezeptor-p75-Fc-Fusionsprotein, das durch rekombinante DNA-Technologie über Genexpression an der Eierstockzelllinie des Chinesischen Hamsters (CHO) gewonnen wird. Etanercept ist ein Dimer eines chimären Proteins, das durch Verschmelzung der extrazellulären Ligandenbindungsdomäne des menschlichen Tumornekrosefaktor-Rezeptor-2 (TNFR2/p75) mit der Fc-Domäne des menschlichen IgG1 gentechnisch hergestellt wird. Diese Fc-Komponente enthält die Scharnier-, CH2- und CH3-Regionen, nicht aber die CH1-Region des IgG1. Etanercept enthält 934 Aminosäuren und hat ein Molekulargewicht von ca. 150 Kilodalton. Die Aktivität wird bestimmt durch Messung der Fähigkeit von Etanercept, die von TNF-α hervorgerufene Wachstumshemmung von A375-Zellen zu neutralisieren. Die spezifische Aktivität von Etanercept beträgt 1.7×10⁶ Einheiten/mg.

Pharmakodynamik

Tumornekrosefaktor (TNF) ist ein dominantes Zytokin im Entzündungsprozess der rheumatoiden Arthritis (RA). Erhöhte TNF-Spiegel wurden ebenfalls in der Synovialis und den psoriatischen Plaques von Patienten mit Psoriasis-Arthritis sowie im Serum und im synovialen Gewebe von Patienten mit Morbus Bechterew gefunden.

Bei der Plaque-Psoriasis führt die Einwanderung von Entzündungszellen – darunter T-Zellen – im Vergleich zu nicht betroffenen Hautarealen zu erhöhten TNF-Spiegeln in psoriatischen Läsionen.

Etanercept ist ein kompetitiver Inhibitor der Bindung von TNF an seine Zelloberflächen-Rezeptoren und hemmt dadurch die biologische Aktivität von TNF.

TNF und Lymphotoxin sind pro-inflammatorische Zytokine, die an zwei unterschiedliche Zelloberflächen-Rezeptoren binden: die 55 Kilodalton (p55) und 75 Kilodalton (p75) Tumornekrosefaktor-Rezeptoren (TNFRs). Beide TNFRs kommen natürlich in Membran-gebundener und löslicher Form vor. Es wird angenommen, dass die löslichen TNFRs die biologische Aktivität von TNF regulieren.

TNF und Lymphotoxin kommen überwiegend als Homotrimere vor, deren biologische Aktivität abhängig ist von der Quervernetzung der Zelloberflächen-TNFRs. Dimere, lösliche Rezeptoren, wie Etanercept, haben eine höhere Affinität zu TNF als monomere Rezeptoren und sind deshalb stärkere kompetitive Inhibitoren der TNF-Bindung an Zellrezeptoren. Des Weiteren führt die Verwendung einer Immunglobulin Fc Region als Bindungselement bei der Bildung dimerer Rezeptoren zu einer verlängerten Serum-Halbwertszeit.

Etanercept kann auch biologische Reaktionen verändern, die durch zusätzliche Moleküle der Entzündungskaskade (z.B. Zytokine, Adhäsionsmoleküle oder Proteinasen) kontrolliert und durch TNF hervorgerufen oder gesteuert werden.

Klinische Wirksamkeit

Das klinische Entwicklungsprogramm zum Nachweis der klinischen Vergleichbarkeit von Benepali und dem Etanercept-Referenzpräparat wurde an Patienten mit rheumatoider Arthritis durchgeführt (siehe Abschnitt «Klinische Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Benepali» am Ende dieses Kapitels).

In diesem Abschnitt werden Daten aus vier randomisierten, kontrollierten Studien und zwei zusätzlichen Studien mit offenem Design (V und VI) bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis, drei Studien zur juvenilen idiopathischen Arthritis, einer Studie bei erwachsenen Patienten mit Psoriasis-Arthritis, vier Studien bei erwachsenen Patienten mit Morbus Bechterew, einer Studie bei pädiatrischen Patienten mit Plaque-Psoriasis sowie vier Studien mit offenem Design bei erwachsenen Patienten mit Plaque-Psoriasis dargelegt.

Adulte rheumatoide Arthritis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Etanercept wurde in 2’680 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis (RA) untersucht.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etanercept wurde in vier randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien und zwei zusätzlichen Studien (V und VI) untersucht.

Die erste Studie beurteilte 234 Patienten mit aktiver RA, die ≥18 Jahre alt waren, deren Therapie mit mindestens einem aber nicht mehr als vier krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARD, z.B. Hydroxychloroquin, orales oder injizierbares Gold, Methotrexat, Azathioprin, D-Penicillamin, Sulfasalazin) versagt hatte und die ≥12 schmerzhafte Gelenke, ≥10 geschwollene Gelenke und entweder eine BSG ≥28 mm/h, CRP >2.0 mg/dl oder eine Morgensteifigkeit für ≥45 min hatten. Dosen von 10 mg oder 25 mg Etanercept oder Placebo wurden 6 Monate lang 2x wöchentlich subkutan verabreicht.

Die Ergebnisse der kontrollierten Studie wurden als prozentuale Besserung der RA gemäss den Ansprechkriterien des American College of Rheumatology (ACR) angegeben. Der primäre Endpunkt war das Erreichen eines Ansprechens von ACR 20 nach 3 Monaten. Definitionsgemäss wird ein ACR 20 erreicht, wenn ein Patient eine 20%ige Besserung der Anzahl seiner schmerzhaften Gelenke und der Anzahl seiner geschwollenen Gelenke plus ≥20% Besserung in mindestens drei der folgenden 5 Kriterien erreicht: (1) Schmerzbeurteilung durch den Patienten, (2) globale Beurteilung durch den Patienten, (3) globale Beurteilung durch den Arzt, (4) Selbstbeurteilung der Funktionseinschränkung durch den Patienten und (5) Akute-Phase-Reaktion (BSG oder CRP). Die Ansprechgrade ACR 50 und 70 sind gemäss denselben Kriterien als 50%ige bzw. 70%ige Besserung definiert.

Nach 3 und 6 Monaten waren die ACR 20- und ACR 50-Ansprechraten bei den mit Etanercept behandelten Patienten höher als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (ACR 20: Etanercept 62% und 59%, Placebo 23% und 11% jeweils nach 3 und 6 Monaten; ACR 50: Etanercept 41% und 40%, Placebo 8% und 5% jeweils nach 3 und 6 Monaten; p<0.01 Etanercept gegenüber Placebo zu jedem Zeitpunkt sowohl für ACR 20- als auch für ACR 50-Ansprechraten).

Etwa 15% der Patienten, die Etanercept erhielten, erreichten einen Ansprechgrad von ACR 70 nach 3 Monaten und nach 6 Monaten im Vergleich zu weniger als 5% der Patienten in den Placebo-Armen.

Bei den Patienten, die Etanercept erhielten, trat die klinische Besserung im Allgemeinen innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Therapiebeginn und fast in allen Fällen nach 3 Monaten ein. Es wurde beobachtet, dass das Ansprechen von der verabreichten Dosis abhing; Ergebnisse mit 10 mg lagen zwischen den mit Placebo und mit 25 mg erhaltenen Ergebnissen. Etanercept war signifikant besser als Placebo in allen Komponenten der ACR-Kriterien sowie anderen Messgrössen der Krankheitsaktivität, die nicht in den ACR-Ansprechkriterien enthalten sind, wie zum Beispiel die Morgensteifigkeit. Ein Gesundheitsfragebogen (Health Assessment Questionnaire = HAQ) mit den Teilbereichen Behinderung, Vitalität, geistige Gesundheit, allgemeiner Gesundheitszustand und arthritisbezogener Gesundheitszustand wurde während der Studie alle 3 Monate ausgefüllt. Alle Teilbereiche des HAQ besserten sich bei den mit Etanercept behandelten Patienten im Vergleich zu den Kontrollen nach 3 und 6 Monaten.

Nach Absetzen von Etanercept kehrten die Arthritis-Symptome im Allgemeinen innerhalb eines Monates wieder zurück. Der Wiederbeginn der Behandlung mit Etanercept nach Absetzen von bis zu 24 Monaten führte zu demselben Grad des Ansprechens wie bei Patienten, die Etanercept ohne Therapieunterbrechung erhielten, wie Ergebnisse offener Studien zeigten. In offenen Verlängerungsstudien, in denen die Patienten Etanercept ohne Unterbrechung erhielten, wurde ein dauerhaftes Ansprechen auf die Behandlung bis zu 10 Jahre beobachtet.

In einer randomisierten, Wirkstoff-kontrollierten Studie mit verblindeter röntgenologischer Auswertung als primärem Endpunkt wurde die Wirksamkeit von Etanercept mit der nach oraler Gabe von Methotrexat verglichen. In die Studie eingeschlossen waren 632 erwachsene Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis (<3 Jahre seit Krankheitsbeginn), die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden waren. Die Einschlusskriterien waren >12 druckempfindliche Gelenke, >10 geschwollene Gelenke, und entweder eine Blutsenkgeschwindigkeit von >28 mm/h, eine Serumkonzentration von C-reaktivem Protein von >2.0 mg/dl oder aber eine Morgensteifigkeit über >45 min. Dosierungen von 10 mg oder 25 mg Etanercept wurden über eine Dauer von bis zu 24 Monaten 2x wöchentlich subkutan verabreicht. Die Methotrexat-Dosen wurden von 7.5 mg/Woche bis maximal 20 mg/Woche innerhalb der ersten 8 Studienwochen erhöht und danach für eine Dauer von bis zu 24 Monaten beibehalten. Die mit 25 mg Etanercept erzielte klinische Besserung sowie das Ansprechen auf die Therapie innerhalb von 2 Wochen entsprachen den Beobachtungen in den vorherigen Studien und hielten über die Dauer von bis zu 24 Monaten an. Durch die Gabe von 25 mg Etanercept wurde ein im Vergleich zu Methotrexat schneller Wirkungseintritt erzielt. Bei Studienbeginn war die Bewegungsfreiheit der Patienten mittelmässig eingeschränkt, mit einem mittleren HAQ Score von 1.4-1.5. Die Behandlung mit 25 mg Etanercept führte nach 12 Monaten zu einer erheblichen Verbesserung. Dabei erzielten etwa 44% der Patienten einen Wert im Normbereich (HAQ Score <0.5). Dieser Erfolg hielt auch im zweiten Studienjahr an.

In dieser Studie wurde die Schädigung der Gelenkstruktur röntgenologisch beurteilt und als Änderung des TSS (Total Sharp Score) und seiner Komponenten «Ausmass der Erosionen» und «Ausmass der Verkleinerung des Gelenkspaltes (Joint space narrowing score, JSN)» ausgedrückt. Röntgenbilder von Händen/Handgelenken und Füssen wurden zu Studienbeginn und nach einer Behandlungsdauer von 6, 12 und 24 Monaten ausgewertet. Dabei hatte die Gabe von 10 mg Etanercept durchgehend weniger Wirkung auf die Gelenkschäden als 25 mg Etanercept. In der 24-monatigen Studie waren 25 mg Etanercept der Methotrexat-Behandlung bezüglich TSS und dem Ausmass der Erosionen signifikant überlegen. Die Ergebnisse der Röntgenuntersuchungen sind nachfolgend grafisch dargestellt.

Röntgenologische Entwicklung: Vergleich von Etanercept vs. Methotrexat bei Patienten mit rheumatoider Arthritis von <3-jähriger Erkrankungsdauer

      *p < 0.05

In einer weiteren Wirkstoff-kontrollierten, doppelblinden, randomisierten Studie wurden die klinische Wirksamkeit, die Unbedenklichkeit und die röntgenologische Progression bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit Etanercept als Monotherapie (25 mg 2× wöchentlich), Methotrexat als Monotherapie (7.5 bis 20 mg wöchentlich, Dosis im Median 20 mg) behandelt wurden, und die gleichzeitig gestartete Kombinationstherapie von Etanercept und Methotrexat verglichen. In die Studie waren 682 erwachsene Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis (6-monatige bis 20-jährige Dauer; Median 5 Jahre) eingeschlossen, die ein weniger als zufriedenstellendes Ansprechen auf mindestens 1 DMARD, ausser Methotrexat, aufwiesen.

Patienten unter Kombinationstherapie mit Etanercept und Methotrexat zeigten bedeutend bessere ACR 20-, ACR 50-, ACR 70-Ansprechraten und eine Verbesserung des Disease Activity Score (DAS) und des HAQ-Score nach 24 und 52 Wochen als Patienten einer der einzelnen Therapiegruppen (Ergebnisse siehe nachfolgende Tabelle). Nach 24 Monaten wurden ebenfalls signifikante Vorteile einer Kombinationstherapie mit Etanercept und Methotrexat gegenüber einer Monotherapie mit Etanercept oder Methotrexat beobachtet.

Ergebnisse der klinischen Wirksamkeit nach 12 Monaten: Vergleich von Etanercept vs. Methotrexat vs. Etanercept in Kombination mit Methotrexat bei Patienten mit rheumatoider Arthritis von 6-monatiger bis 20-jähriger Erkrankungsdauer

^a: Patienten, die die 12 Monate in der Studie nicht beendeten, wurden als Non-Responder angesehen.

^b: Werte für DAS sind Mittelwerte.

^c: Remission wird definiert als DAS <1.6.

Paarweiser Vergleich der p-Werte:

†: p<0.05 für den Vergleich von Etanercept + Methotrexat vs. Methotrexat.

φ: p<0.05 für den Vergleich von Etanercept + Methotrexat vs. Etanercept.

Nach 12 Monaten war die röntgenologische Progression in der Etanercept-Gruppe signifikant geringer als in der Methotrexat-Gruppe, während die Kombinationstherapie bei der Verlangsamung der röntgenologischen Progression signifikant besser war als beide Monotherapien (siehe unten stehende Grafik).

Röntgenologische Progression: Vergleich von Etanercept vs. Methotrexat vs. Etanercept in Kombination mit Methotrexat bei Patienten mit rheumatoider Arthritis von 6-monatiger bis 20-jähriger Erkrankungsdauer (12-Monats-Ergebnisse)

Paarweiser Vergleich der p-Werte:

*: p<0.05 für den Vergleich von Etanercept vs. Methotrexat

†: p<0.05 für den Vergleich von Etanercept + Methotrexat vs. Methotrexat.

φ: p<0.05 für den Vergleich von Etanercept + Methotrexat vs. Etanercept.

Nach 24 Monaten wurden ebenfalls signifikante Vorteile der Kombinationstherapie mit Etanercept und Methotrexat gegenüber einer Monotherapie mit Etanercept oder Methotrexat beobachtet. In ähnlicher Weise wurden nach 24 Monaten auch signifikante Vorteile einer Monotherapie mit Etanercept im Vergleich zu einer Monotherapie mit Methotrexat beobachtet.

In der Analyse wurden alle Patienten, die die Studie aus irgend einem Grund abbrachen, als Patienten mit Progression angesehen, wobei der Prozentsatz an Patienten ohne Progression (TSS Änderung ≤0.5) nach 24 Monaten in den mit Etanercept in Kombination mit Methotrexat behandelten Patientengruppen im Vergleich zu denen, die nur mit Etanercept oder nur mit Methotrexat behandelt wurden (62%, 50% bzw. 36%; p<0.05), grösser war. Der Unterschied zwischen einer Monotherapie mit Etanercept oder Methotrexat war ebenfalls signifikant (p<0.05). Bei Patienten, die die gesamte Therapie von 24 Monaten absolvierten, lagen die Nicht-Progressionsraten bei jeweils 78%, 70% bzw. 61%.

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von 50 mg Etanercept (zwei subkutane Injektionen zu je 25 mg) wurden in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei 420 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis bewertet. In dieser Studie erhielten 53 Patienten Placebo, 214 Patienten 1x wöchentlich 50 mg Etanercept sowie 153 Patienten 2x wöchentlich 25 mg Etanercept. Die Sicherheits- und Wirksamkeitsprofile der beiden Behandlungsregime für Etanercept waren in der achten Woche bezüglich des Effektes auf Zeichen und Symptome der rheumatoiden Arthritis vergleichbar.

Nach 16 Wochen Behandlung ergab sich jedoch keine Äquivalenz zwischen beiden Dosierungen, bei einem nicht-signifikanten Trend zugunsten der häufigeren Gabe von Etanercept.

Eine Einzel-Injektion von 50 mg/ml Etanercept war bioäquivalent mit zwei zum gleichen Zeitpunkt verabreichten Injektionen zu je 25 mg.

Die Studie V untersuchte 89 Patienten mit ähnlichen Einschlusskriterien wie in der zuerst aufgeführten Studie, ausser dass die Patienten in Studie V zusätzlich mindestens 6 Monate lang Methotrexat mit einer stabilen Dosis (12.5 bis 25 mg/Woche) für mindestens 4 Wochen erhalten hatten und mindestens 6 schmerzhafte Gelenke hatten. Die Patienten erhielten zusätzlich zu ihrer stabilen Dosis von Methotrexat 6 Monate lang eine Dosis von 25 mg Etanercept oder Placebo 2x wöchentlich subkutan.

In der Studie VI schliesslich wurden 559 Patienten untersucht, die ähnliche Einschlusskriterien wie in der zuerst aufgeführten Studie erfüllten. Die Patienten wurden bis zu 6 Monate lang mit einem von vier Dosierungsschemata von Etanercept (10 mg 1x wöchentlich, 10 mg 2x wöchentlich, 25 mg 1x wöchentlich oder 25 mg 2x wöchentlich) behandelt.

Die Ergebnisse der kontrollierten Studien V und VI wurden als prozentuale Besserung der RA gemäss den Ansprechkriterien des American College of Rheumatology (ACR) angegeben. In der Studie V war der primäre Endpunkt war das Erreichen eines Ansprechens von ACR 20 nach 6 Monaten. Definitionsgemäss wird ein ACR 20 erreicht, wenn ein Patient eine 20%ige Besserung der Anzahl seiner schmerzhaften Gelenke und der Anzahl seiner geschwollenen Gelenke plus ≥20% Besserung in mindestens drei der folgenden fünf Kriterien erreicht: (1) Schmerzbeurteilung durch den Patienten, (2) globale Beurteilung durch den Patienten, (3) globale Beurteilung durch den Arzt, (4) Selbstbeurteilung der Funktionseinschränkung durch den Patienten und (5) Akute-Phase-Reaktion (BSG oder CRP). Die Ansprechgrade ACR 50 und 70 sind gemäss denselben Kriterien als 50%ige bzw. 70%ige Besserung definiert. In der Studie VI war der primäre Endpunkt die prozentuale Besserung der schmerzhaften und geschwollenen Gelenke nach 3 Monaten.

Der Grad des Ansprechens war bei den mit Etanercept behandelten Patienten nach 3 und 6 Monaten in den Studien V und VI höher.

In der Studie V erreichten etwa 15% der Patienten, die Etanercept erhielten, einen Ansprechgrad von ACR 70 nach 3 Monaten und nach 6 Monaten im Vergleich zu weniger als 5% der Patienten in den Placebo-Armen. Bei den Patienten, die Etanercept erhielten, trat die klinische Besserung im Allgemeinen innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Therapiebeginn und fast in allen Fällen nach 3 Monaten ein.

Kinder und Jugendliche mit juveniler idiopathischer Arthritis

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etanercept wurde in einer zweiphasigen Studie bei 69 Kindern mit polyartikulär verlaufender juveniler idiopathischer Arthritis untersucht, bei denen die Erkrankung in unterschiedlichen Formen (Polyarthritis, Oligoarthritis, systemischer Beginn) einsetzte. In die Studie wurden Patienten im Alter zwischen 4 und 17 Jahren mit mässiger bis schwerer aktiver, polyartikulär verlaufender juveniler idiopathischer Arthritis aufgenommen, die nicht auf eine Behandlung mit Methotrexat ansprachen oder bei denen eine Methotrexatintoleranz bestand. Die Patienten erhielten weiterhin eine stabile Dosis eines einzelnen nichtsteroidalen Antirheumatikums und/oder Prednisolon (<0.2 mg/kg/d bzw. maximal 10 mg). In der ersten Phase der Studie erhielten alle Patienten 0.4 mg/kg Etanercept (maximal 25 mg pro Dosis) subkutan 2x wöchentlich. In der zweiten Phase wurden die Patienten mit einer klinischen Reaktion an Tag 90 über 4 Monate in die Behandlungsarme Etanercept oder Placebo randomisiert und auf ein Aufflammen der Erkrankung überwacht. Das Ansprechen wurde anhand des American College of Rheumatology Pedatric (ACR Pedi) 30-Score beurteilt. Diese wird als eine Verbesserung von ≥30% bei mindestens 3 von 6 und einer Verschlechterung von ≥30% bei nicht mehr als 1 von 6 JRA-Schlüsselkriterien definiert, u.a. die Anzahl der aktiven Gelenke, Bewegungseinschränkung, Gesamtbeurteilung durch Arzt und Patient/Eltern, funktionale Beurteilung und Blutsenkungsreaktion (BSR). Ein Aufflammen der Erkrankung wurde als eine Verschlechterung von ≥30% bei 3 von 6 JRA-Schlüsselkriterien, eine Verbesserung von ≥30% bei nicht mehr als 1 der 6 JRA-Schlüsselkriterien sowie ein Minimum von zwei aktiven Gelenken definiert.

In der ersten Phase der Studie zeigten 51 von 69 Patienten (74%) eine klinische Reaktion und wurden in die zweite Phase aufgenommen. In dieser zweiten Phase kam es bei 6 von 25 Patienten (24%), die weiterhin Etanercept erhielten, zu einem Aufflammen der Erkrankung im Vergleich zu 20 von 26 Patienten (77%), die Placebo erhielten (p=0.007). Vom Beginn der zweiten Phase an betrug die mittlere Zeit bis zum Aufflammen ≥116 Tage bei Patienten, die Etanercept erhielten und 26 Tage bei Patienten unter Placebo. Jede Komponente der JRA-Schlüsselkriterien verschlimmerte sich im Behandlungsarm Placebo und blieb im Behandlungsarm Etanercept stabil bzw. verbesserte sich sogar. Die Daten legten die Möglichkeit einer höheren Aufflammrate unter Patienten mit einer höheren BSR zur Baseline nahe. Von den Patienten, die an Tag 90 eine klinische Reaktion aufwiesen und in der zweiten Phase der Studie aufgenommen wurden, zeigten einige der Patienten, die weiterhin Etanercept erhielten, von Monat 3 bis Monat 7 weitere Verbesserungen, während jene, die Placebo erhielten, keine Verbesserungen aufwiesen.

Bei 58 pädiatrischen Patienten (Alter bei Studieneinschluss ab 4 Jahre) aus der oben beschriebenen Studie wurde die Behandlung mit Etanercept bis zu 10 Jahre in einer offenen Langzeitstudie zur Prüfung der Sicherheit fortgesetzt. Die Häufigkeit von schwerwiegenden Nebenwirkungen und schwerwiegenden Infektionen nahm während der Langzeitanwendung nicht zu.

Die Langzeitsicherheit einer Etanercept-Monotherapie (n=103), Etanercept in Kombination mit Methotrexat (n=294) oder einer Methotrexat-Monotherapie (n=197) wurde in einer Registerstudie über 3 Jahre an 594 Kindern im Alter von 2-18 Jahren mit juveniler idiopathischer Arthritis untersucht. Davon waren 39 Kinder im Alter von 2-3 Jahren. Bei Patienten, die mit Etanercept im Vergleich zu Methotrexat alleine behandelt wurden, wurden allgemein häufiger Infektionen berichtet (3.8 versus 2%) und die mit der Anwendung von Etanercept assoziierten Infektionen waren von schwerwiegenderer Art.

In einer anderen offenen, einarmigen Studie (n=127) wurden 60 Patienten mit erweiterter (extended) Oligoarthritis (EO) (15 Patienten im Alter von 2-4, 23 Patienten im Alter von 5-11 und 22 Patienten im Alter von 12-17 Jahren), 38 Patienten mit Enthesitis-assoziierter Arthritis (12-17 Jahre alt) und 29 Patienten mit Psoriasis-Arthritis 12-17 Jahre alt) über 12 Wochen mit einer wöchentlichen Dosis von 0.8 mg/kg KG Etanercept (bis zu einer Maximaldosis von 50 mg) behandelt. In jedem JIA-Subtyp erfüllte die Mehrheit der Patienten die ACR-Pedi-30-Kriterien und zeigten klinische Verbesserungen in sekundären Endpunkten wie Anzahl schmerzhafter Gelenke und Gesamtbeurteilung des Arztes. Das Sicherheitsprofil war mit demjenigen aus anderen JIA-Studien konsistent.

Von den 127 Patienten der Hauptstudie nahmen 109 an der offenen Verlängerungsstudie teil und wurden weitere 8 Jahre lang beobachtet, insgesamt also bis zu 10 Jahren. Am Ende der Verlängerungsstudie hatten 84/109 (77%) Patienten die Studie abgeschlossen; 27 (25%) nahmen noch aktiv Etanercept ein, 7 (6%) hatten die Behandlung aufgrund einer schwachen/inaktiven Erkrankung abgebrochen; 5 (5%) hatten nach einem früheren Abbruch der Behandlung erneut mit Etanercept begonnen; und 45 (41%) hatten Etanercept abgesetzt (blieben aber unter Beobachtung); 25/109 (23%) Patienten hatten die Studie endgültig abgebrochen (davon 1 Patient aufgrund ungenügenden Ansprechens und 1 Patient aufgrund von unerwünschten Wirkungen (Morbus Hodgkin)). Die in der Hauptstudie erzielten Verbesserungen des klinischen Zustands blieben im Allgemeinen für alle Wirksamkeitsendpunkte während des gesamten Nachbeobachtungszeitraums erhalten. Patienten, die Etanercept einnahmen, konnten einmal während der Verlängerungsstudie an einer optionalen Absetzphase teilnehmen, gemäss Beurteilung des klinischen Ansprechens durch den Prüfarzt. 30 Patienten nahmen an der Absetzphase teil. Bei 17 (57%) Patienten kam es zu einem Krankheitsschub (definiert als ≥30%ige Verschlechterung in mindestens 3 der 6 ACR-Pedi-Komponenten mit ≥30%iger Verbesserung in nicht mehr als 1 der verbleibenden 6 Komponenten und mindestens 2 aktiven Gelenken); die mediane Zeit bis zum Auftreten eines Krankheitsschubs nach Absetzen von Etanercept betrug 190 Tage (EO 190 Tage, Enthesitis-assoziierte Arthritis 533 Tage, Psoriasis-Arthritis 110 Tage).

Eine maligne Erkrankung, Morbus Hodgkin, wurde im ersten Jahr der Verlängerungsstudie bei einem 18-jährigen EO-JIA-Patienten gemeldet. Die Anzahl (expositionsbereinigte Rate pro 100 Patientenjahre) der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, malignen Erkrankungen und schweren Infektionen betrug 40 (5.85 EP100PY), 1 bzw. 14 (2.05 EP100PY).

Es wurden keine Studien an Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis durchgeführt, um den Einfluss einer kontinuierlichen Etanercept-Behandlung bei Patienten zu beurteilen, die nicht innerhalb von 3 Monaten nach Therapiebeginn auf Etanercept ansprechen. Es wurden ebenfalls keine Studien bei Patienten mit JIA durchgeführt, um die Auswirkungen einer Reduktion der empfohlenen Etanercept-Dosis nach Langzeitanwendung zu untersuchen.

Erwachsene Patienten mit Psoriasis-Arthritis

Die Wirksamkeit von Etanercept wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei 205 Patienten mit Psoriasis-Arthritis untersucht. Die Patienten waren in einem Alter von 18 bis 70 Jahren und hatten eine aktive Psoriasis-Arthritis (≥3 geschwollene Gelenke, ≥3 druckempfindliche Gelenke) in mindestens einer der folgenden Verlaufsformen: (1) Befall der distalen Interphalangealgelenke (DIP); (2) polyartikuläre Arthritis (Fehlen von Rheumaknoten und Vorliegen einer Psoriasis); (3) Arthritis mutilans; (4) asymmetrische Psoriasis-Arthritis; oder (5) Spondylitis-ähnliche Ankylose. Die Patienten hatten auch Psoriasis (Plaque-Typ), bei der die charakteristische Zielläsion einen Durchmesser von ≥2 cm aufwies. Die Patienten waren zuvor mit nicht-steroidalen Antirheumatika (86%), Basistherapeutika (80%) und Kortikosteroiden (24%) behandelt worden. Die Patienten, die gleichzeitig mit Methotrexat behandelt wurden (konstante Dosis für ≥2 Monate), konnten die Methotrexat-Therapie mit der eingestellten Dosis von ≤25 mg Methotrexat/Woche fortsetzen. Etanercept in einer Dosierung von 25 mg (basierend auf Dosis-Findungsstudien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis) oder Placebo wurden 2x wöchentlich subkutan über eine Dauer von 6 Monaten verabreicht. Am Ende der doppelblinden Studie konnten die Patienten an einer offenen Langzeit-Fortsetzungsstudie mit einer Gesamtlaufzeit von bis zu 2 Jahren teilnehmen.

Das klinische Ansprechen wurde als Prozentsätze der Patienten, die eine Ansprechrate von ACR 20, 50 oder 70 erreichten, und als Prozentsätze der Patienten mit einer Besserung der Psoriasis-Arthritis-Ansprechkriterien (Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC) ausgedrückt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.

Ansprechraten der Patienten mit Psoriasis-Arthritis in Placebo-kontrollierten Studien

^a: 25 mg Etanercept subkutan 2× wöchentlich

^b : p<0.001, im Vergleich zu Placebo.

^c : p<0.01, im Vergleich zu Placebo.

Bei den Patienten mit Psoriasis-Arthritis, die mit Etanercept behandelt wurden, war das klinische Ansprechen bereits beim ersten Besuch (nach 4 Wochen) feststellbar und hielt über die gesamte Therapiedauer von 6 Monaten an. Etanercept war signifikant besser als Placebo in allen Parametern der Krankheitsaktivität (p<0.001). Die Ansprechraten waren mit und ohne Methotrexat als Begleitmedikation miteinander vergleichbar. Die Lebensqualität der Patienten mit Psoriasis-Arthritis wurde zu jedem Zeitpunkt mit Hilfe der im HAQ aufgeführten Fragen zu physischen Einschränkungen ermittelt. Im Vergleich zu Placebo zeigte sich bei den mit Etanercept behandelten Patienten zu allen Zeitpunkten eine signifikante Besserung der Parameter zu physischen Einschränkungen (p<0.001).

In der Studie zur Psoriasis-Arthritis wurden röntgenologische Veränderungen bewertet. Röntgenbilder von Händen und Handgelenken wurden zu Studienbeginn und nach einer Behandlungsdauer von 6, 12 und 24 Monaten ausgewertet. Der modifizierte Total Sharp Score (TSS) nach 12 Monaten wird in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt:

Mittlere jährliche Abweichung des Total Sharp Score vom Ausgangswert

^a: p=0.0001, im Vergleich zu Placebo.

Die Etanercept-Behandlung führte zu einer Besserung der körperlichen Funktionsfähigkeit während der doppelblinden Phase, die während des längeren Behandlungszeitraums von bis zu 2 Jahren anhielt.

Aufgrund der geringen untersuchten Patientenzahl gibt es nur unzureichende Indizien zur Wirksamkeit von Etanercept bei Patienten mit einer der ankylosierenden Spondylitis ähnlichen Verlaufsform der Psoriasis-Arthritis.

Es wurde keine Studie bei Patienten mit Psoriasis Arthritis unter Anwendung des Dosierungsschemas von 50 mg Etanercept 1x wöchentlich durchgeführt. Die Evidenz zur Wirksamkeit dieses Verabreichungsschemas bei Patienten mit Psoriasis Arthritis stützt sich auf die Resultate einer Studie bei Patienten mit Morbus Bechterew.

Erwachsene Patienten mit Morbus Bechterew

Die Wirksamkeit von Etanercept bei Morbus Bechterew wurde in vier randomisierten, doppelblinden Studien bei 401 Patienten mit Morbus Bechterew untersucht, indem die 2-mal wöchentliche Gabe von 25 mg Etanercept verglichen wurde mit Placebo. Insgesamt wurden 401 Patienten in die Studie aufgenommen, von denen 203 mit Etanercept behandelt wurden. Die umfangreichste Studie schloss Patienten (n=277) im Alter von 18 bis 70 Jahren mit aktivem Morbus Bechterew ein. Der aktive Morbus Bechterew war definiert durch jeweils ≥30 Punkte auf den visuellen Analogskalen (VAS) für die jeweils durchschnittliche Dauer und Intensität der Morgensteifigkeit sowie mit einem VAS-Wert ≥30 bei mindestens 2 der folgenden 3 Parametern: globale Einschätzung durch den Patienten, durchschnittliche VAS-Werte für nächtliche und globale Rückenschmerzen, Durchschnittswert aus den 10 Fragen des Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI). Patienten, die auf Basistherapeutika, nicht-steroidale Antirheumatika oder Kortikosteroide eingestellt waren, konnten diese in unveränderter Dosierung fortführen. Patienten mit vollständiger Ankylose der Wirbelsäule wurden nicht in die Studie aufgenommen. Etanercept in einer Dosierung von 25 mg (basierend auf Dosisfindungsstudien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis) oder Placebo wurde für die Dauer von 6 Monaten 2x wöchentlich subkutan verabreicht.

Die primäre Messung der Wirksamkeit bestand in einer 20%igen Verbesserung gemäss Assessment in Ankylosing Spondylitis-Ansprechkriterien (ASAS 20). Schon 2 Wochen nach Therapiebeginn führte die Behandlung mit Etanercept im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verbesserung der ASAS 20, ASAS 50 und ASAS 70 Kriterien (siehe nachfolgende Tabelle).

Ansprechraten bei Patienten mit Morbus Bechterew in einer Placebo-kontrollierten Studie

^a : p<0.001, im Vergleich zu Placebo.

^b : p=0.002, im Vergleich zu Placebo.

Eine signifikante Verbesserung wurde ausserdem bei anderen Parametern zur Bestimmung der Krankheitsaktivität bei Patienten mit Morbus Bechterew beobachtet. Im Vergleich zu Placebo zeigte Etanercept eine signifikante Verbesserung aller Parameter der ASAS-Kriterien (globale Einschätzung durch den Patienten, nächtliche und globale Rückenschmerzen, BASFI und Entzündung), C-reaktives Protein und Blutsenkungsgeschwindigkeit, globale Einschätzung durch den Arzt sowie Beweglichkeit der Wirbelsäule (Schober-Test, Thoraxexpansion, Hinterkopf-Wand-Abstand).

Unter den mit Etanercept behandelten Patienten mit Morbus Bechterew traten die klinischen Ansprechraten zum Zeitpunkt des ersten Besuchs (nach 2 Wochen) auf und blieben während der 6-monatigen Therapie gleich. Die Ansprechraten waren bei den Patienten vergleichbar, unabhängig davon, ob sie zum Zeitpunkt der Baseline-Visite eine Begleitbehandlung erhielten.

In den zwei kleineren klinischen Studien bei Morbus Bechterew wurden ähnliche Ergebnisse erzielt.

In einer vierten Untersuchung wurde in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit 356 Patienten mit Morbus Bechterew die Sicherheit und Wirksamkeit von 50 mg Etanercept (2 subkutane Injektionen zu 25 mg) verabreicht 1x wöchentlich versus 25 mg Etanercept verabreicht 2x wöchentlich geprüft. Das Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil der beiden Verabreichungsschematas (50 mg 1x wöchentlich oder 25 mg 2x wöchentlich) waren ähnlich.

Erwachsene Patienten mit Plaque-Psoriasis

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etanercept wurde in vier randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien ermittelt.

Psoriasis-Erkrankte in der Bevölkerung, die «nicht angesprochen haben», sind definiert durch ein unzureichendes Ansprechen (PASI <50 oder PGA, Patient Global Assessment, weniger als gut) oder eine Verschlechterung der Erkrankung während der Behandlung. Dabei mussten die Patienten für eine ausreichend lange Dauer adäquat dosiert sein, um ein Ansprechen auf mindestens jede der drei massgeblichen verfügbaren systemischen Therapien beurteilen zu können.

Die Wirksamkeit von Etanercept im Vergleich zu anderen systemischen Therapien bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis (Ansprechen auf andere systemische Therapien) wurde im Rahmen von Studien, die Etanercept konkret mit anderen systemischen Therapien vergleichen, nicht untersucht. Stattdessen wurde die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Etanercept in vier randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien untersucht. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit in allen vier Studien war der Anteil an Patienten in jedem Behandlungsarm, der nach 12 Wochen PASI 75 (d.h. eine Verbesserung von mindestens 75% bezogen auf den PASI-Ausgangswert) erreicht hatte.

Bei der Studie 1 handelte es sich um eine Phase-II-Studie mit Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit einer aktiven, aber klinisch stabilen Plaque-Psoriasis, von der ≥10% der Körperoberfläche betroffen war. 112 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder 2x in der Woche eine Etanercept-Dosis von 25 mg (n=57) oder 2x in der Woche Placebo (n=55) für einen Zeitraum von 24 Wochen.

In Studie 2 wurden 652 Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis beurteilt; die Einschlusskriterien waren mit denen der Studie 1 identisch. Zusätzlich musste ein Psoriasis Area and Severity Index (PASI) von mindestens 10 während der Screeningphase vorliegen. Etanercept wurde subkutan in einer Dosierung von 25 mg 1x wöchentlich, 25 mg 2x wöchentlich oder 50 mg 2x wöchentlich über einen Zeitraum von 6 Monaten verabreicht. In den ersten 12 Wochen des doppelblinden Behandlungszeitraums erhielten die Patienten Placebo oder Etanercept in einer der drei oben genannten Dosierungen. Nach einer Behandlungsdauer von 12 Wochen wurde bei den Patienten der Placebo-Gruppe verblindet mit der Etanercept-Behandlung begonnen (25 mg 2x wöchentlich); die Patienten der aktiven Behandlungsgruppen fuhren bis Woche 24 mit der Behandlung in der bei der Randomisierung festgelegten Dosierung fort.

In Studie 3 wurden 583 Patienten beurteilt; die Einschlusskriterien waren mit denen der Studie 2 identisch. Den Patienten in dieser Studie wurde Etanercept in einer Dosierung von 25 mg oder 50 mg oder Placebo 2x wöchentlich für einen Zeitraum von 12 Wochen subkutan verabreicht. Anschliessend erhielten alle Patienten offen 25 mg Etanercept 2x wöchentlich für einen Zeitraum von weiteren 24 Wochen.

In Studie 4 wurden 142 Patienten untersucht, die Einschlusskriterien waren ähnlich zu Studie 1 und 2. Den Patienten in dieser Studie wurde Etanercept in einer Dosierung von 50 mg oder Placebo 1x pro Woche für einen Zeitraum von 12 Wochen verabreicht. Anschliessend erhielten alle Patienten offen 50 mg Etanercept 1x wöchentlich für einen Zeitraum von weiteren 12 Wochen.

In Studie 1 wies die Gruppe der Patienten, die mit Etanercept behandelt worden war, in Woche 12 eine signifikant höhere PASI 75-Ansprechrate (30%) auf als die mit Placebo behandelte Gruppe (2%) (p<0.0001). Nach 24 Wochen hatten 56% der Patienten in der mit Etanercept behandelten Gruppe den PASI 75 erreicht, im Vergleich zu 5% der mit Placebo behandelten Patienten. Die wichtigsten Ergebnisse der Studien 2, 3 und 4 sind unten aufgeführt.

Ansprechraten bei Patienten mit Psoriasis in Studie 2, 3 und 4

*: p≤0.0001, im Vergleich zu Placebo.

^a: In Studie 2 und 4 wurden in Woche 24 keine statistischen Vergleiche zu Placebo durchgeführt, weil die ursprüngliche Placebo-Gruppe von Woche 13 bis Woche 24 Etanercept in einer Dosierung von 25 mg 2x wöchentlich oder 50 mg 1x wöchentlich erhalten hatte.

^b: Dermatologist Static Global Assessment. Befallsfrei bzw. nahezu befallsfrei, definiert als 0 oder 1 auf einer Skala von 0 bis 5.

Bei den Patienten mit Plaque-Psoriasis, die Etanercept erhielten, zeigten sich im Vergleich zu Placebo bereits zum Zeitpunkt des ersten Besuches (nach 2 Wochen) signifikante Ansprechraten, die während der 24-wöchigen Behandlung aufrecht erhalten wurden.

Bei Studie 2 gab es zudem einen Absetz-Zeitraum, innerhalb dessen die Behandlung bei Patienten mit einem PASI-Ansprechen von mindestens 50% in Woche 24 beendet wurde. In der behandlungsfreien Zeit wurde bei den Patienten das Auftreten von Rebounds (PASI ≥150% des Ausgangswertes) und die Zeit bis zum Rezidiv (definiert als Verschlechterung um mindestens die Hälfte des Wertes, der zwischen Baseline und Woche 24 erreicht worden war) beobachtet. Während des Absetz-Zeitraums kehrten die Symptome der Psoriasis allmählich zurück; bis zum Rezidiv der Erkrankung vergingen median 3 Monate. Es wurden weder ein Rebound-Effekt noch Psoriasis-bedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse beobachtet. Der Nutzen einer erneuten Etanercept-Behandlung bei Patienten, die ursprünglich auf die Behandlung angesprochen hatten, konnte belegt werden.

In Studie 3 blieb bei der Mehrzahl der Patienten (77%), die ursprünglich in die Gruppe mit 2x wöchentlich 50 mg randomisiert worden waren und deren Etanercept-Dosis in Woche 12 auf 2x wöchentlich 25 mg verringert wurde, die PASI 75-Ansprechrate bis Woche 36 gleich. Bei den Patienten, die während der gesamten Studie 2x wöchentlich 25 mg erhielten, verbesserte sich die PASI 75-Ansprechrate stetig zwischen Woche 12 und 36.

In Studie 4 wies in Woche 12 die Gruppe der mit Etanercept behandelten Patienten einen höheren Anteil an Patienten mit PASI-75-Rate auf (38%), verglichen mit der mit Placebo behandelten Gruppe (2%) (p<0.0001). Bei den Patienten, die während der ganzen Studie 50 mg 1x wöchentlich verabreicht erhielten, verbesserte sich die Wirksamkeit weiter, in Woche 24 erreichten 71% eine PASI-75-Rate.

In offenen Langzeitstudien (bis zu 34 Monate), in denen Patienten ohne Unterbruch Etanercept erhielten, war das klinische Ansprechen anhaltend und die Sicherheit war vergleichbar mit der in kürzeren Studien.

Eine Analyse der Daten aus klinischen Studien zeigte keine Krankheits-Charakteristika zu Beginn der Behandlung auf, die Ärzte bei der Auswahl der geeignetsten Dosierungsoption (intermittierend oder kontinuierlich) unterstützen würden. Demzufolge sollte die Therapiewahl (ob intermittierend oder kontinuierlich) basierend auf der individuellen Behandlungserfahrung des Patienten erfolgen.

Kinder und Jugendliche mit Plaque-Psoriasis

Die Wirksamkeit von Etanercept wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie mit 211 Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis (definiert durch einen sPGA-Score von ≥3, einschliesslich ≥10% an betroffener Körperoberfläche (BSA) und einem PASI von ≥12) untersucht. Geeignete Patienten hatten in der Vergangenheit eine Lichttherapie oder eine systemische Therapie erhalten oder hatten unzureichend auf eine topische Therapie angesprochen.

Die Patienten erhielten für einen Zeitraum von 12 Wochen 1x wöchentlich 0.8 mg Etanercept/kg KG (bis zu 50 mg) bzw. Placebo. In Woche 12 zeigten mehr der in der Etanercept-Gruppe randomisierten Patienten ein positives Ansprechen bzgl. der Wirksamkeit (z.B. PASI 75) als die randomisierten Patienten der Placebo-Gruppe.

Ergebnisse nach 12 Wochen bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis

Abkürzung: sPGA-static Physician Global Assessment.

^a: p<0.0001, im Vergleich zu Placebo.

Nach 12 Wochen der doppelblinden Behandlungs-Phase erhielten alle Patienten 1x wöchentlich 0.8 mg Etanercept/kg KG (bis zu 50 mg) für weitere 24 Wochen. Die jeweils beobachteten Ansprechraten der offenen und der doppelblinden Studienphasen waren vergleichbar.

Im Vergleich mit den Patienten, die wieder zu der Etanercept-Gruppe randomisiert worden waren, entwickelten während einer randomisierten Absetzphase signifikant mehr Patienten einen Krankheitsrückfall (Verlust des PASI 75-Ansprechens), die wieder zu der Placebo-Gruppe randomisiert worden waren. Bei kontinuierlicher Therapie blieben die Ansprechraten für bis zu 48 Wochen erhalten.

Die über die oben erwähnte 48 Wochen Studie hinaus anhaltende Sicherheit und Wirksamkeit von Etanercept 0.8 mg/kg KG (bis zu einer Maximaldosis von 50 mg) 1x wöchentlich wurde in einer offenen Erweiterungsstudie mit 181 pädiatrischen Patienten mit Plaque-Psoriasis bis zu einer Dauer von 2 Jahren beurteilt. Die Langzeitanwendung von Etanercept zeigte keine neuen Sicherheitsaspekte. Das gesamte Nutzen-Risiko Profil blieb positiv und vergleichbar mit den ursprünglichen 48 Wochen Studienergebnissen.

Klinische Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Benepali

Rheumatoide Arthritis

Die Wirksamkeit, Sicherheit/Verträglichkeit, PK und Immunogenität von Benepali im Vergleich zum Etanercept-Referenzpräparat wurden in einer kontrollierten, randomisierten, doppelblinden Äquivalenzstudie der Phase III (Studie SB4-G31-RA) beurteilt. In die Studie eingeschlossen wurden Patienten mit aktiver RA, die vor der Randomisierung mindestens 6 Monate lang nicht hinreichend auf MTX angesprochen hatten.

In der Phase III Studie SB4-G31-RA wurden 596 Patienten im Alter von 18-75 Jahren mit einer trotz MTX-Therapie mässigen bis schweren aktiven Erkrankung beurteilt. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert dem Arm mit Benepali 50 mg (n = 299) oder Etanercept-Referenzpräparat 50 mg (n = 297) zugewiesen; die Produkte wurden 1× wöchentlich als subkutane Injektion angewendet. Darüber hinaus erhielt jeder Patient – beginnend in Woche 4 vor dem Screening bis zur Visite bei Behandlungsabschluss (Woche 52) – MTX in einer stabilen Dosis von 10-25 mg/Woche. Während der MTX-Gabe im Studienzeitraum mussten die Patienten Folsäure 5-10 mg/Woche einnehmen. Einschliesslich der Nachuntersuchungsphase waren die Patienten nach der Aufnahme und Randomisierung bis zu 56 Wochen lang in der Studie. Davon entfielen 52 Wochen auf die aktive Behandlung und 4 Wochen auf die Nachuntersuchungen zur Sicherheit.

Primäres Ziel war der Nachweis, dass Benepali und das Etanercept-Referenzprodukt in der Woche 24 im Hinblick auf ACR20 – das Kriterium für ein 20%iges Ansprechen nach der Definition des American College of Rheumatology – gleichwertig sind. Um eine Gleichwertigkeit zwischen den Behandlungsarmen feststellen zu können, musste das zweiseitige 95%-Konfidenzintervall für den Unterschied in den ACR20-Ansprechraten zwischen den Behandlungsarmen innerhalb der vordefinierten Äquivalenzgrenzen liegen [–15%, 15%]. Das zweite Ziel war die Beurteilung der Wirksamkeit mithilfe Wirksamkeitsendpunkten ausser ACR20 sowie die Beurteilung der Sicherheit/Verträglichkeit, PK und Immunogenität von Benepali im Vergleich zum Referenzpräparat.

Im Per-Protocol-Set (PPS) waren in Woche 24 die ACR20-Ansprechraten für Benepali und das Etanercept-Referenzpräparat gleichwertig. Der Anteil der Patienten, die im PPS1 eine ACR20-Response erreichten, betrug 78,1% (193/247) bzw. 80,5% (190/236) in den Behandlungsarmen mit Benepali und dem Etanercept-Referenzpräparat (adjustierte Behandlungsdifferenz -2,37% [95%-CI: -9,54%, -4,80%]). In der Intention-to-treat (ITT)-Analyse nach 24Wochen, die alle in die Phase III Studie SB4-G31-RA eingeschlossenen Patienten umfasste, wurde dieses Ergebnis mit 73,6% (220/299) Benepali versus 71,7% (213/297) Etanercept-Referenzpräparat (adjustierte Behandlungsdifferenz bei der Analyse der Non-Responder 1,66% [95%-CI -5,50% - 8,82%]) bestätigt.

Analyse der ACR20-Ansprechrate in Woche 24 (Phase III Studie SB4-G31-RA)

ACR20 = Kriterien für ein 20%iges Ansprechen nach der Definition des American College of Rheumatology

KI = Konfidenzintervall; N = Anzahl der Patienten in der Population

n’ = Anzahl der Patienten mit einer Beurteilung; n = Anzahl der Responder

^a: Per-Protocol-Set 1 (PPS1) = PPS1 bestand aus allen Patienten des Full-Analysis-Set, die die Woche 24 abgeschlossen hatten und deren Therapietreue (Baseline bis Woche 24) im Bereich 80-120% lag, und zwar sowohl in Bezug auf die erwartete Anzahl der Benepali-/Etanercept-Referenzpräparat-Injektionen als auch in Bezug auf die erwartete Summe der MTX-Dosen ohne grössere Abweichungen vom Prüfplan (PDs: protocol deviations), die die Beurteilung der Wirksamkeit beeinträchtigten. Der PPS1 war die primäre Analysegruppe.

^b: Full-Analysis-Set (FAS) = FAS bestand aus allen Patienten, die bei der Randomisierungsvisite randomisiert worden sind. In Übereinstimmung mit dem Intent-to-treat-Prinzip wurden die Patienten entsprechend der Behandlung analysiert, der sie bei der Randomisierung zugewiesen worden waren.

Die Prozentsätze basierten auf der Anzahl der Studienteilnehmer im Per-Protocol-Set 1 oder dem Full-Analysis-Set.

^c: Eine therapeutische Gleichwertigkeit der beiden Behandlungsarme wurde konstatiert, wenn das zweiseitige 95%-Konfidenzintervall (KI) für den Unterschied der 2 Anteile vollständig innerhalb der vordefinierten Äquivalenzgrenzen von [−15%, 15%] lag.

Im Anschluss an die 52-wöchige randomisierte Doppelblindphase (Studie SB4-G31-RA) wurden die Langzeitwirksamkeit, Sicherheit/Verträglichkeit und Immunogenität von Benepali bei Patienten mit RA beurteilt, die zuvor mit Benepali oder mit dem Referenzpräparat behandelt worden waren. In der offenen Verlängerungsphase (Woche 52 bis Woche 104) erhielten insgesamt 126 Patienten aus dem Benepali-Behandlungsarm weiterhin Benepali (Benepali/Benepali) und 119 Patienten aus dem Behandlungsarm mit dem Referenzpräparat wechselten zu Benepali (Etanercept-Referenzpräparat/Benepali).

Die Phase bestand aus 48 Wochen mit aktiver Behandlung (Benepali 50 mg 1× wöchentlich als s.c.-Injektion) und 4 Wochen Nachuntersuchungen zur Sicherheit.

Von Woche 52 bis Woche 100 waren die Ansprechraten nach den ACR-Kriterien zwischen den Behandlungsarmen Benepali/Benepali und Etanercept-Referenzpräparat/Benepali vergleichbar. Im Vergleich zwischen der randomisierten Doppelblindphase und der offenen Verlängerungsphase wurden keine relevanten Veränderungen anderer Wirksamkeitsparameter beobachtet.

Pharmakokinetik

Absorption

Etanercept wird langsam von der Einstichstelle der subkutanen Injektion resorbiert, wobei eine maximale Konzentration nach ca. 48 h nach Gabe einer Einzeldosis erreicht wird. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei 76%. Es ist zu erwarten, dass bei 2x wöchentlicher Gabe die Steady-State-Konzentrationen ungefähr doppelt so hoch sind wie die Konzentrationen nach Gabe einer Einzeldosis. Nach subkutaner Einzelgabe von 25 mg Etanercept wurden in gesunden Probanden durchschnittliche maximale Serumkonzentrationen von 1,65±0,66 µg/ml festgestellt; die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve betrug 235±96,6 µg x h/ml. Die Dosisproportionalität wurde nicht gezielt bestimmt, jedoch wurde innerhalb des Dosierungsbereiches keine Sättigung der Clearance festgestellt.

Distribution

Die Konzentrations-Zeit-Kurve von Etanercept verläuft biexponentiell. Für Etanercept beträgt das zentrale Verteilungsvolumen 7,6 l, wogegen das Verteilungsvolumen unter Steady-State-Bedingungen bei 10,4 l liegt.

Im Steady State betrugen die Mittelwerte des Serumkonzentrationsprofils bei Patienten mit rheumatoider Arthritis: C_max: 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, C_min: 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l; die partielle AUC betrug 297 mg x h/l vs. 316 mg x h/l [Angaben für 50 mg Etanercept 1x wöchentlich (n=21) versus 25 mg Etanercept 2x wöchentlich (n=16)]. In einer offenen «single-dose»- und «cross-over»-Studie mit zwei Behandlungsarmen bei gesunden Probanden zeigte sich, dass die Gabe einer einzigen Injektion von 50 mg Etanercept pro ml bioäquivalent zu zwei Simultan-Injektionen mit je 25 mg Etanercept pro ml war.

In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit Morbus Bechterew betrug der AUC Wert im Steady State 466 µg x h/ml nach Verabreichung von 50 mg Etanercept 1x wöchentlich (n=154) beziehungsweise 474 µg x h/ml bei der Gabe von 25 mg Etanercept 2x wöchentlich (n=148).

Metabolismus

Keine Angaben.

Elimination

Etanercept wird langsam aus dem Körper ausgeschieden. Die Halbwertszeit ist lang und liegt bei etwa 70 h. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis beträgt die Clearance ungefähr 0,066 l/h und liegt damit ein wenig unterhalb des in gesunden Probanden bestimmten Wertes von 0,11 l/h.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Etanercept bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, Morbus Bechterew und Plaque-Psoriasis sind ähnlich.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Obwohl nach Verabreichung von radioaktiv markiertem Etanercept an Patienten und Probanden eine Elimination der Radioaktivität im Urin festgestellt wurde, wurden bei Patienten mit akutem Nieren- oder Leberversagen keine erhöhten Etanercept-Konzentrationen festgestellt. Bei bestehender Nieren- oder Leberinsuffizienz sollte eine Dosisanpassung nicht erforderlich sein. Ein Unterschied in der Pharmakokinetik bei Männern und Frauen wurde nicht beobachtet.

Kombinationstherapie mit Methotrexat

Methotrexat hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Etanercept. Obwohl es unwahrscheinlich ist, kann ein Einfluss von Etanercept auf die Pharmakokinetik und Sicherheit von Methotrexat nicht ausgeschlossen werden.

Ältere Patienten

In einer Populations-Pharmakokinetik-Studie wurde der Einfluss des fortgeschrittenen Alters auf die Etanercept-Serumkonzentrationen untersucht. Die geschätzte Clearance und das geschätzte Verteilungsvolumen waren für Patienten zwischen 65 und 87 Jahren ähnlich wie die Schätzungen für Patienten unter 65.

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche mit juveniler idiopathischer Arthritis

In einer Etanercept-Studie zu polyartikulär verlaufender juveniler idiopathischer Arthritis erhielten 69 Patienten (im Alter von 4 bis 17 Jahren) 0.4 mg Etanercept/kg 2x wöchentlich über 3 Monate. Die Serumkonzentrationsprofile waren mit denjenigen bei Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis vergleichbar.

Kinder und Jugendliche mit Plaque-Psoriasis

Kinder und Jugendliche mit Plaque-Psoriasis (im Alter von 4 bis 17 Jahren) erhielten 1x wöchentlich 0.8 mg Etanercept/kg KG (bis zu einer Maximaldosis von 50 mg pro Woche) für bis zu 48 Wochen. Im Steady State reichten die mittleren Serum-Talspiegel von 1.6 bis 2.1 µg/ml in Woche 12, 24 und 48. Bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis und Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (die 2x wöchentlich 0.4 mg Etanercept/kg KG bis zu einer Maximaldosis von 50 mg pro Woche erhielten) waren diese mittleren Konzentrationen vergleichbar. Das gleiche gilt für erwachsene Patienten mit Plaque-Psoriasis, die 2x wöchentlich 25 mg Etanercept erhielten.

Pharmakokinetische Daten von Benepali im Vergleich zum Etanercept-Referenzpräparat

In einer randomisierten, einfachblinden, 2x2 Crossover-Studie (SB4-G11-NHV; pivotale PK-Studie) waren Benepali und das Etanercept-Referenzpräparat bei gesunden Probanden bioäquivalent.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

In Studien zur Toxikologie von Etanercept wurde keine Dosis-begrenzende oder Zielorgan-Toxizität festgestellt.

Die subkutane Gabe von Einzeldosen von 2’000 mg Etanercept/kg KG oder die intravenöse Einzelgabe von 1’000 mg Etanercept/kg KG rief in Mäusen oder Ratten keine Letalität oder sichtbaren Anzeichen von Toxizität hervor. Nach 2x wöchentlicher subkutaner Gabe von Dosierungen (15 mg/kg KG), die, bezogen auf AUC, zu Serumspiegeln führten, die mehr als 27-fach höher waren als bei Patienten mit rheumatoider Arthritis nach Gabe der empfohlenen Dosis von 25 mg, über 4 oder 26 aufeinanderfolgende Wochen wurde keine Dosis-begrenzende oder Zielorgan-Toxizität durch Etanercept in Cynomolgus-Affen hervorgerufen.

Vergleichbare Studien zur Toxizität von Benepali

Die Studien mit Benepali wurden durchgeführt, ohne dass zusätzliche sicherheitsrelevante Befunde erhalten wurden.

Genotoxizität

Aufgrund der Ergebnisse einer Vielzahl von in vitro und in vivo Studien wird Etanercept für nicht-mutagen befunden.

Kanzerogenität

Bedingt durch die Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern in Nagetieren wurden mit Etanercept keine Kanzerogenitätsstudien durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Bedingt durch die Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern in Nagetieren wurden mit Etanercept keine Standarduntersuchungen zur Fertilität und postnatalen Toxizität durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» angegebenen Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Benepali Injektionslösung in einer Fertigspritze bzw. im Fertigpen kann während einer einzelnen Zeitperiode von bis zu 31 Tagen bei Raumtemperatur (bis zu einem Maximum von 30°C) gelagert werden. Benepali Injektionslösung in einer Fertigspritze bzw. im Fertigpen, welches nicht innerhalb von 31 Tagen nach Entnahme aus dem Kühlschrank und Lagerung bei 15–30 °C verwendet wurde, muss verworfen werden und darf nicht mehr gekühlt werden.

Der Patientin/dem Patienten sollte empfohlen werden, sich das Datum, an welchem sie/er Benepali aus dem Kühlschrank entnommen hat und das Datum, nach welchem Benepali nicht mehr verwendet werden darf auf der Faltschachtel zu notieren. Auf der Faltschachtel steht dazu ein Platz zur Verfügung.

Das Arzneimittel in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweise für die Handhabung

Injektionslösung in einer Fertigspritze

Vor der Verabreichung der Injektion sollte die Fertigspritze auf Raumtemperatur gebracht werden, weshalb sie ca. 30 Minuten vorher aus dem Kühlschrank zu entnehmen ist. Die Kanülenkappe bleibt während dieser Zeit aufgesetzt.

Die Lösung sollte klar bis schwach opaleszent, farblos bis leicht gelblich sein und kann kleine durchscheinende oder weisse Proteinpartikel enthalten. Wenn sie verfärbt ist oder Klumpen, Flocken oder andere als die beschriebenen Partikel enthält, darf sie nicht verwendet werden.

Injektionslösung im Fertigpen

Vor der Verabreichung der Injektion sollte der Fertigpen auf Raumtemperatur gebracht werden, weshalb er ca. 30 Minuten vorher aus dem Kühlschrank zu entnehmen ist. Die Kanülenkappe bleibt während dieser Zeit aufgesetzt. Prüfen Sie die Lösung durch das Sichtfenster; sie sollte klar bis schwach opaleszent, farblos bis leicht gelblich sein und kann kleine durchscheinende oder weisse Proteinpartikel enthalten. Wenn sie verfärbt ist oder Klumpen, Flocken oder andere als die beschriebenen Partikel enthält, darf sie nicht verwendet werden.

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind zu entsorgen.

Zulassungsnummer

66323, 66325 (Swissmedic).

Packungen

Injektionslösung in einer Fertigspritze:

Benepali Fertigspritze 25 mg/0.5 ml: Packungen zu 4 oder 8 Fertigspritzen. [B]

Benepali Fertigspritze 50 mg/1.0 ml: Packungen zu 2 oder 4 Fertigspritzen. [B]

Injektionslösung im Fertigpen:

Benepali Fertigpen 50 mg/1.0 ml: Packungen zu 2 oder 4 Fertigpens. [B]

Zulassungsinhaberin

Samsung Bioepis CH GmbH, Luzern.

Auslieferung

Biogen Switzerland AG, 6340 Baar.

Stand der Information

Juni 2024