AIPS - Einzelabfrage

Venclyxto^®

AbbVie AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Venetoclax.

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Copovidon K28, Polysorbat 80 (E433), hochdisperses Siliciumdioxid (E551), wasserfreies Calciumhydrogenphosphat, Natriumstearylfumarat (entspricht 0,03 mg, 0,15 mg oder 0,31 mg Natrium pro Filmtablette à 10 mg, 50 mg oder 100 mg).

Filmüberzug: Polyvinylalkohol, Titandioxid (E171), Macrogol 3350, Talk, Eisenoxid gelb (E172), Eisenoxid rot und schwarz (E172; nur in Filmtabletten zu 50 mg).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtablette

Venclyxto 10 mg Filmtablette

Hellgelbe, runde, bikonvexe Tablette mit einem Durchmesser von 6 mm sowie der Prägung «V» auf einer Seite und «10» auf der anderen Seite.

Jede Filmtablette enthält 10 mg Venetoclax.

Venclyxto 50 mg Filmtablette

Beige, ovale, bikonvexe, 14 mm lange und 8 mm breite Tablette mit der Prägung «V» auf einer Seite und «50» auf der anderen Seite.

Jede Filmtablette enthält 50 mg Venetoclax.

Venclyxto 100 mg Filmtablette

Hellgelbe, ovale, bikonvexe, 17,2 mm lange und 9,5 mm breite Tablette mit der Prägung «V» auf einer Seite und «100» auf der anderen Seite.

Jede Filmtablette enthält 100 mg Venetoclax.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Chronisch lymphatische Leukämie

Venclyxto wird in Kombination mit Obinutuzumab angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit bisher unbehandelter chronisch lymphatischer Leukämie (CLL) und zusätzlichen Komorbiditäten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Venclyxto wird in Kombination mit Rituximab angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung von CLL, die mindestens eine Vortherapie erhalten haben.

Venclyxto wird als Monotherapie angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung einer CLL, die eine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen und die unter einer Behandlung mit einem Inhibitor des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs ein Therapieversagen zeigten.

Akute myeloische Leukämie

Venclyxto wird in Kombination mit Azacitidin oder Decitabin oder niedrig dosiertem Cytarabin angewendet bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML), für die eine intensive Chemotherapie nicht infrage kommt. Ausgenommen sind Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie (APL) (siehe auch «Klinische Wirksamkeit» und «Dosierung/Anwendung»).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Venetoclax sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Anwendung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krebserkrankungen eingeleitet und überwacht werden.

Dosierung

Chronisch lymphatische Leukämie

Aufdosierungsschema

Die Anfangsdosis beträgt 20 mg Venetoclax einmal täglich über 7 Tage. Die Dosis muss über einen Zeitraum von 5 Wochen schrittweise bis zur Tagesdosis von 400 mg entsprechend den Angaben in Tabelle 1 erhöht werden.

Tabelle 1. Aufdosierungsschema bei Patienten mit CLL

Der 5-wöchige Aufdosierungsplan ist so konzipiert, dass eine schrittweise Verringerung der Tumorlast (Debulking) und des Risikos eines Tumorlysesyndroms (TLS) erreicht wird.

Venclyxto in Kombination mit Obinutuzumab

Venclyxto wird über insgesamt 12 Zyklen angewendet, wobei jeder Zyklus 28 Tage umfasst: 6 Zyklen in Kombination mit Obinutuzumab, gefolgt von 6 Zyklen Venclyxto als Monotherapie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» für Einzelheiten des Kombinationsregimes).

Die Obinutuzumab Anwendung sollte an Tag 1 des Zyklus 1 mit einer Dosis von 100 mg begonnen werden, gefolgt von 900 mg an Tag 1 oder Tag 2. An den Tagen 8 und 15 des Zyklus 1 sowie an Tag 1 jedes darauffolgenden 28-tägigen Zyklus sollte eine Dosis von 1000 mg angewendet werden (über insgesamt 6 Zyklen).

Für zusätzliche Informationen zur Dosierung siehe Fachinformationen von Obinutuzumab.

Das 5-wöchige Vencylxto Aufdosierungsschema (Tabelle 1) sollte an Tag 22 des ersten Zyklus beginnen und bis zu Tag 28 des zweiten Zyklus dauern.

Nach abgeschlossener Aufdosierung beträgt die empfohlene Dosis für Venclyxto 400 mg einmal täglich ab Tag 1 des Zyklus 3 von Obinutuzumab bis zum letzten Tag des Zyklus 12.

Dosis nach abgeschlossener Aufdosierung für die Venclyxto/Rituximab Kombination

Die empfohlene Dosis für Venclyxto in Kombination mit Rituximab beträgt 400 mg einmal täglich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» für Einzelheiten des Kombinationsregimes).

Rituximab sollte angewendet werden nachdem der Patient die Aufdosierungsphase abgeschlossen und die empfohlene Tagesdosis von 400 mg Venclyxto über 7 Tage erhalten hat.

Venclyxto sollte vom Tag 1 des Zyklus 1 der Rituximab Anwendung über 24 Monate eingenommen werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Für Dosierungsanweisungen bezüglich Rituximab siehe «Klinische Studien» und dessen entsprechende Fachinformation.

Dosis nach abgeschlossener Aufdosierung für die Venclyxto Monotherapie

Die empfohlene Dosis von Venclyxto beträgt 400 mg einmal täglich. Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis die Erkrankung fortschreitet oder der Patient sie nicht mehr verträgt.

Akute myeloische Leukämie

Dosierungsschema

Die Venclyxto Dosis ist abhängig von der Kombinationssubstanz. Das empfohlene Venclyxto Dosierungsschema (inklusive der Aufdosierung) und die jeweilige Dosierung der Kombinationssubstanzen ist in Tabelle 2 abgebildet.

Tabelle 2. Dosierungsschema von Venclyxto und den Kombinationssubstanzen bei Patienten mit AML

Die Behandlung mit Venclyxto kann für die Handhabung von hämatologischen Toxizitäten und zur Erholung des Blutbildes unterbrochen werden falls nötig (siehe Tabelle 6).

Für zusätzliche Informationen siehe Fachinformationen von Azacitidin, Decitabin oder von niedrig dosiertem Cytarabin.

Die Behandlung mit Venclyxto in Kombination mit Azacitidin oder Decitabin oder mit niedrig dosiertem Cytarabin sollte fortgesetzt werden bis die Erkrankung fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Vorbeugung eines Tumorlysesyndroms (TLS)

Patienten, welche mit Venclyxto behandelt werden, könnten ein TLS entwickeln. Die entsprechende Rubrik weiter unten im Text sollte zurate gezogen werden bezüglich spezifischer Details zur Handhabung je nach Indikation. Patienten sollten hinsichtlich ihres TLS Risikos beurteilt werden. Vor Gabe der ersten Venclyxto Dosis sollten die Patienten ausreichend hydriert werden und anti-hyperurikämische Substanzen erhalten, um das TLS-Risiko zu reduzieren.

Chronisch lymphatische Leukämie

Venclyxto kann zu einer raschen Verkleinerung der Tumorlast führen. In der anfänglichen 5-wöchigen Aufdosierungsphase besteht daher das Risiko eines Tumorlysesyndroms (TLS). Veränderungen der Elektrolytwerte, die auf ein TLS hindeuten und eine umgehende Behandlung erfordern, können bereits 6 bis 8 Stunden nach der ersten Dosis von Venetoclax und bei jeder Dosiserhöhung auftreten.

Das Risiko eines TLS besteht fortdauernd und basiert auf mehreren Faktoren, einschliesslich Tumorlast und Begleiterkrankungen; insbesondere eine eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CrCl] <80 ml/min) erhöht das Risiko weiter. Auch eine Splenomegalie kann zu einem erhöhten Risiko beitragen. Das Risiko kann sinken, wenn die Tumorlast unter Behandlung mit Venetoclax abnimmt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Vor Einleitung der Behandlung mit Venclyxto muss bei allen Patienten eine Beurteilung der Tumorlast einschliesslich einer radiologischen Untersuchung (z.B. mittels CT) erfolgen. Laborchemische Blutuntersuchungen (Kalium, Harnsäure, Phosphat, Kalzium und Kreatinin) sollten durchgeführt und vorbestehende Auffälligkeiten entsprechend behoben werden.

Die empfohlenen Massnahmen zur Vorbeugung des TLS während der Therapie mit Venclyxto basierend auf der Bestimmung der Tumorlast aus klinischen Studiendaten werden in Tabelle 3 beschrieben. Für ambulant sowie stationär behandelte Patienten sollen die individuellen Begleiterkrankungen in Betracht gezogen werden um eine risikogerechte Vorbeugung und Beobachtung zu gewährleisten.

Tabelle 3: Empfohlene Massnahmen zur Vorbeugung des TLS basierend auf der Tumorlast bei Patienten mit CLL

Akute myeloische Leukämie

Die Aufdosierung der täglichen Venclyxto Dosis wird mit Azacitidin oder Decitabin während 3 Tagen durchgeführt oder mit niedrig dosiertem Cytarabin während 4 Tagen (siehe Tabelle 2).

Die unten aufgeführten vorbeugenden Massnahmen sollten befolgt werden:

·Vor dem Behandlungsbeginn mit Venclyxto sollten alle Patienten eine Anzahl Leukozyten von < 25 x 10⁹/L vorweisen und eine Zytoreduktion könnte notwendig sein.

·Vor der Gabe der ersten Venclyxto Dosis und während der Aufdosierungsphase sollten alle Patienten ausreichend hydriert sein und anti-hyperurikämische Substanzen erhalten.

·Vor dem Behandlungsbeginn mit Venclyxto sollte ein laborchemisches Blutbild (Kalium, Harnsäure, Phosphor, Kalzium und Kreatinin) gemacht werden und bereits existierende Abweichungen sollten korrigiert werden.

·Die laborchemischen Blutwerte sollten vor der ersten Dosis sowie während der Aufdosierung 6 bis 8 Stunden nach jeder neuen Dosis und 24 Stunden, nachdem die finale Dosis erreicht wurde, auf ein TLS überwacht werden.

·Bei Patienten mit Risikofaktoren für ein TLS (z.B. zirkulierende Blasten, hohe Belastung des Knochenmarks durch die Leukämie, erhöhte Laktatdehydrogenase(LDH)-Werte vor der Behandlung oder reduzierte Nierenfunktion) sollten zusätzliche Massnahmen, inklusive eines vermehrten Überwachens der Laborwerte und eines Reduzierens der Anfangsdosis von Venclyxto, in Erwägung gezogen werden.

Dosisanpassungen bei Tumorlysesyndrom und anderen Toxizitäten

Chronisch lymphatische Leukämie

Ein Unterbruch der Venclyxto Behandlung kann angezeigt sein. Siehe Tabelle 4 und 5 für die empfohlenen Dosisanpassungen aufgrund von Toxizitäten während der Behandlung mit Venclyxto.

Tabelle 4: Empfohlene Dosisanpassung aufgrund von Toxizitäten^a während der Behandlung mit Venclyxto bei CLL

Tabelle 5: Dosisreduktion aufgrund von TLS und anderen Toxizitäten während der Behandlung mit Venclyxto bei CLL

Bei Patienten, bei denen die Behandlung während der ersten 5 Wochen der Aufdosierungsphase länger als 1 Woche bzw. nach Abschliessen der Aufdosierungsphase länger als 2 Wochen unterbrochen wurde, sollte das TLS-Risiko erneut beurteilt werden, um zu bestimmen, ob ein erneuter Behandlungsbeginn mit einer verringerten Dosis notwendig ist (z.B. alle oder einige Aufdosierungsschritte; siehe Tabelle 1).

Akute myeloische Leukämie

Das Blutbild sollte während des Rückgangs von Zytopenien regelmässig überwacht werden. Dosisanpassungen und -unterbrechungen aufgrund von Zytopenien sind abhängig vom Remissionsstatus. Tabelle 6 beschreibt die Richtlinien zur Dosisanpassung bei unerwünschten Wirkungen.

Tabelle 6. Empfohlene Dosisanpassungen bei Toxizitäten während der AML Behandlung mit Venclyxto

Dosisanpassungen bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Venclyxto mit starken oder mittelstarken CYP3A-Inhibitoren erhöht die Venetoclax-Exposition und kann das Risiko eines TLS zu Beginn und während der Aufdosierungsphase und für andere Toxizitäten (siehe «Interaktionen») erhöhen. Bei Patienten mit CLL ist die gleichzeitige Anwendung von Venclyxto mit starken CYP3A4 Inhibitoren zu Beginn der Behandlung und während der Aufdosierungsphase kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen», «Interaktionen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Falls ein CYP3A Inhibitor angewendet werden muss, sollten bei allen Patienten die Empfehlungen für die Handhabung von Arzneimittelinteraktionen befolgt werden, welche in Tabelle 7 zusammengefasst sind.

Die Patienten sollten engmaschiger auf Anzeichen von Toxizitäten überwacht werden und es kann sein, dass die Dosis weiter angepasst werden muss. 2 bis 3 Tage nach Absetzen des Inhibitors sollte wieder dieselbe Dosis von Venclyxto wie vor Beginn der Behandlung mit dem CYP3A-Inhibitor verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Tabelle 7: Handhabung potentieller Interaktionen von Venclyxto mit CYP3A Inhibitoren

Versäumte Einnahme

Versäumt ein Patient die Einnahme einer Dosis von Venclyxto und sind nicht mehr als 8 Stunden seit dem Zeitpunkt der üblichen Einnahme vergangen, sollte der Patient die versäumte Dosis so bald wie möglich am selben Tag nachholen. Sind mehr als 8 Stunden seit dem Zeitpunkt der üblichen Einnahme vergangen, sollte der Patient die versäumte Dosis nicht mehr nachholen und am folgenden Tag wieder mit der Einnahme gemäss Dosierungsplan fortfahren.

Falls sich ein Patient nach der Einnahme erbricht, sollte an diesem Tag keine weitere Dosis eingenommen werden. Am folgenden Tag sollte mit der nächsten verordneten Dosis zum üblichen Zeitpunkt fortgefahren werden.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥15 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl < 80 ml/min) kann eine intensivere Prophylaxe und Überwachung erforderlich sein, um das TLS-Risiko zu Beginn und während der Aufdosierungsphase zu senken (siehe «Vorbeugung eines Tumorlysesyndroms» oben). Für weitere Informationen zu unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung siehe «Unerwünschte Wirkungen».

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen. Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung sind zu Beginn und während der Aufdosierungsphase engmaschiger auf Anzeichen einer Toxizität zu überwachen.

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird eine Dosisreduktion um 50 % während der gesamten Behandlung empfohlen; diese Patienten sind engmaschiger auf Anzeichen einer Toxizität zu überwachen (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ist keine spezifische Dosisanpassung erforderlich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Für weitere Informationen zu unerwünschten Wirkungen bei älteren Patienten siehe «Unerwünschte Wirkungen». Es sind limitierte Daten verfügbar für Patienten ≥75 Jahren.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Venclyxto bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Anwendung

Venclyxto Filmtabletten sind zum Einnehmen. Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten im Ganzen mit Wasser jeden Tag jeweils ungefähr zur gleichen Zeit zu schlucken. Um das Risiko eines Wirksamkeitsverlustes zu vermeiden, sollten die Tabletten mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»). Die Tabletten sollten vor dem Schlucken nicht zerkaut, zerbrochen, zermahlt oder aufgelöst werden.

Während der Aufdosierungsphase sollte Venclyxto morgens eingenommen werden, um die laborchemische Überwachung zu erleichtern.

Der Verzehr von Grapefruitprodukten, Bitterorangen und Sternfrüchten (Karambole) sollte während der Behandlung mit Venclyxto vermieden werden (siehe «Interaktionen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe «Zusammensetzung»).

Bei Patienten mit CLL ist die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren zu Beginn und während der Aufdosierungsphase kontraindiziert (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).

Bei allen Patienten ist die gleichzeitige Anwendung von Zubereitungen, die Johanniskraut, einen P-gp- und starken CYP3A-Induktor, enthalten kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Tumorlysesyndrom

Bei Patienten trat unter der Behandlung mit Venclyxto ein Tumorlysesyndrom, einschliesslich Todesfällen und dialysepflichtiger Niereninsuffizienz, auf.

Venclyxto kann zu einer raschen Verringerung der Tumorlast führen. Zu Beginn der Behandlung und während der Aufdosierungsphase besteht daher das Risiko eines TLS. Veränderungen der Elektrolytwerte, die auf ein TLS hindeuten und eine umgehende Behandlung erfordern, können bereits 6 bis 8 Stunden nach der ersten Dosis von Venclyxto und bei jeder Dosiserhöhung auftreten.

Das Risiko eines TLS besteht fortlaufend und basiert auf mehreren Faktoren, einschliesslich Tumorlast und Begleiterkrankungen (im Speziellen eine eingeschränkte Nierenfunktion) und Splenomegalie bei Patienten mit CLL.

Alle Patienten sollten auf ein mögliches Risiko hin untersucht werden und eine entsprechende TLS-Prophylaxe mit Flüssigkeitszufuhr und anti-hyperurikämisch wirkenden Substanzen erhalten. Die laborchemischen Blutwerte sollten überwacht und Auffälligkeiten umgehend behandelt werden. Wenn das Gesamtrisiko steigt, sollten intensivere Massnahmen (intravenöse Flüssigkeitszufuhr, häufige Überwachung, Hospitalisierung) eingeleitet werden. Falls nötig, sollte die Behandlung unterbrochen werden. Bei Wiederaufnahme der Therapie sollten die Anweisungen zur Dosisänderung befolgt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Die gleichzeitige Anwendung von Venclyxto mit starken oder mittelstarken CYP3A-Inhibitoren erhöht die Venetoclax-Exposition und kann das Risiko eines TLS zu Beginn und während der Aufdosierungsphase erhöhen (siehe «Kontraindikationen», «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»). Auch Inhibitoren von P-gp oder BCRP können die Venetoclax-Exposition erhöhen (siehe «Interaktionen»).

Neutropenie

Bei 56,6 % der Patienten mit CLL, die mit Venclyxto in der Kombinationsstudie mit Obinutuzumab (CLL14) behandelt wurden, bei 63,9 % der Patienten, die mit Venclyxto in der Kombinationsstudie mit Rituximab (GO28667/MURANO) behandelt wurden und bei 48,0 % der Patienten der Monotherapie Studien, wurde eine Neutropenie vom Grad 3 oder 4 beobachtet.

Bei Patienten mit AML sanken die neutrophilen Granulozyten verglichen zum Ausgangswert bei 95 % bis 100 % der Patienten ab bei der Behandlung mit Venclyxto in Kombination mit Azacitidin oder Decitabin oder mit niedrig dosiertem Cytarabin. Eine Neutropenie kann wiederauftreten während den folgenden Zyklen der Behandlung.

Das grosse Blutbild sollte während des Behandlungszeitraums überwacht werden. Bei Patienten mit schwerer Neutropenie werden Dosisunterbrechungen oder -senkungen empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Schwerwiegende Infektionen

Es wurden schwerwiegende Infektionen, einschliesslich Sepsis und Ereignisse mit tödlichem Ausgang beobachtet bei Patienten, welche mit Venclyxto behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Eine Überwachung hinsichtlich Anzeichen auf Fieber und anderer Symptome einer Infektion ist erforderlich. Beim Verdacht auf eine Infektion muss eine sofortige Behandlung erfolgen, einschliesslich antimikrobieller Substanzen, Dosisunterbrechung oder -reduzierung und ggf. Anwendung von Wachstumsfaktoren (z.B. G-CSF).

Im Venetoclax + Obinutuzumab-Arm der Venclyxto-Kombinationsstudie mit Obinutuzumab (CLL14; Ende der Datenerhebung: 14. November 2022) traten bei 56,6 % der Patienten Infektionen aller Schweregrade auf. Die häufigsten Infektionen bei Patienten im Venetoclax + Obinutuzumab-Arm waren Pneumonie, Infektionen der oberen Atemwege und Nasopharyngitis. Schwerwiegende Infektionen wurden bei 24,5 % der Patienten berichtet, welche mit Venetoclax + Obinutuzumab behandelt wurden, davon 11 Patienten mit tödlichem Verlauf (6 Patienten starben an Sepsis, 2 Patienten starben an Pneumonie (wovon 1 Patient auch unter den 6 Patienten ist, die an Sepsis starben) und je ein Patient starb an Urosepsis, COVID-19, fungaler Pneumonie und an einer Enzephalitis).

Bei Patienten mit CLL, welche im Venetoclax + Rituximab-Arm der Venclyxto-Kombinationsstudie mit Rituximab (GO28667/MURANO) behandelt wurden, traten bei 74,7 % Infektionen aller Schweregrade auf. Die häufigsten Infektionen bei Patienten im Venetoclax + Rituximab Arm waren Infektionen der oberen und unteren Atemwege. Schwerwiegende Infektionen wurden bei 20,6 % der Patienten berichtet, welche mit Venclyxto + Rituximab behandelt wurden, davon 4 mit tödlichem Verlauf (3 Patienten starben an Pneumonie, und ein Patient an Sepsis).

In den zusammengefassten Sicherheitsdaten zu 400 mg Venclyxto als Monotherapie bei Patienten mit CLL wurde in 80,4 % von Infektionen berichtet. Die häufigsten Infektionen waren Infektionen der oberen Atemwege (30,7 %), Pneumonie (12,8 %), Nasopharyngitis (11,1 %) und Harnwegsinfektionen (9,4 %). Pneumonie (7,7 %) und Infektionen der oberen Atemwege (1,4 %) waren die am häufigsten berichteten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen betreffend Infektionen. Ein Kausalzusammenhang mit Venclyxto kann nicht ausgeschlossen werden. Es wurden schwerwiegende Infektionen, einschliesslich Sepsis, mit tödlichem Ausgang beobachtet.

Bei Patienten mit AML, welche mit Venclyxto in Kombination mit Azacitidin behandelt wurden (VIALE-A), traten Infektionen mit einer Häufigkeit von 84,5 % auf. Die häufigsten Infektionen waren Pneumonie (34,3 %), Infektionen der oberen Atemwege (9,2 %) und Harnwegsinfekte (9,2 %). Von schwerwiegenden Infektionen wurde bei 57,2 % der Patienten berichtet; bei den häufigsten handelte es sich um Pneumonie (23,3 %) und Sepsis (15,9 %). Die Häufigkeit von zu Tode führenden Infektionen in der VIALE-A Studie lag bei 9,2 %. In der Studie M14-358 traten fatale Infektionen bei 6,0 % der Patienten auf, welche mit Venclyxto in Kombination mit Azacitidin behandelt wurden und bei 6,5 % der Patienten, welche mit Venclyxto in Kombination mit Decitabin behandelt wurden.

Bei Patienten mit AML, welche mit Venclyxto in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin behandelt wurden (VIALE-C), traten Infektionen mit einer Häufigkeit von 64,8 % auf. Die häufigsten Infektionen waren Pneumonie (30,3 %), Sepsis (14,8 %) und Harnwegsinfekte (7 %). Von schwerwiegenden Infektionen wurde bei 37,3 % der Patienten berichtet; bei den häufigsten handelte es sich um Pneumonie (19,7 %) und Sepsis (2,73 %). Die Häufigkeit von zu Tode führenden Infektionen in der VIALE-C Studie lag bei 14,8 % und bei 7,3 % in der Studie M14-387.

Suppression von CD19+ B Lymphozyten

Aufgrund seines Wirkmechanismus verursacht Venclyxto eine Abnahme der peripheren CD19+ B-Lymphozytenzahl. In klinischen Studien zu Venclyxto in Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL und bei Patienten mit neu diagnostizierter AML wurden Infektionen, einige davon schwerwiegend, beobachtet.

Sekundäre primäre Malignitäten

Im Venetoclax + Obinutuzumab-Arm der Venclyxto- Kombinationsstudie mit Obinutuzumab (BO25323/CLL14) traten sekundäre primäre Malignitäten bei 13,7 % der Patienten auf. Nicht-melanomatöse Formen von Hautkrebs traten in 6,1 % der Patienten auf.

Im Venetoclax + Rituximab-Arm der Venclyxto- Kombinationsstudie mit Rituximab (GO28667/MURANO) bei Patienten mit CLL lag die Häufigkeit des Auftretens von sekundären primären Malignitäten in der primären Analyse bei 10,8 %, davon waren 6,7 % nicht-melanomatöse Formen von Hautkrebs (Nachbeobachtungszeit im Median 24,8 Monate). In der finalen Analyse (Nachbeobachtungszeit im Median 86,8 Monate) lag die Häufigkeit des Auftretens von sekundären primären Malignitäten im Venetoclax + Rituximab-Arm bei 18,0 %, davon waren 7,2 % nicht-melanomatöse Formen von Hautkrebs.

In den zusammengefassten Sicherheitsdaten zu 400 mg Venclyxto als Monotherapie bei Patienten mit CLL, traten bei 18,8 % der Patienten andere Malignitäten auf, davon am häufigsten Formen von Hautkrebs. Nicht-melanomatöse Formen von Hautkrebs traten in 9,4 % der Patienten auf und nicht die Haut betreffende Malignitäten in 9,4 % der Patienten. Ein Kausalzusammenhang mit Venclyxto konnte nicht festgestellt werden. Die Patienten sollten hinsichtlich des Auftretens von nicht-melanomatösem Hautkrebs überwacht werden. Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.

Bei Patienten mit AML, welche mit Venclyxto in Kombination mit Azacitidin in der VIALE-A Studie behandelt wurden, waren die häufigsten sekundären Malignitäten Basalzellkarzinome (1,1 %) und Plattenepithelkarzinome (0,7 %). Bei der Behandlung mit Venclyxto in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin in der VIALE-C Studie, waren die häufigsten sekundären Malignitäten Plattenepithelkarzinome (0,7 %).

Impfungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Impfung mit attenuierten Lebendimpfstoffen während oder nach der Behandlung mit Venclyxto wurden nicht untersucht. Während und nach der Behandlung sollten keine Lebendimpfstoffe verabreicht werden, bis eine Erholung der B Zellen eingetreten ist.

CYP3A-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren kann zu einer verminderten Venetoclax-Exposition führen, sodass das Risiko einer mangelnden Wirksamkeit besteht. Die gleichzeitige Anwendung von Venclyxto mit starken oder mittelstarken CYP3A4-Induktoren sollte vermieden werden (siehe «Kontraindikationen und Interaktionen»).

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Anwendung von Venetoclax eine hoch zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Natrium

Venclyxto Filmtabletten enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Venetoclax wird in erster Linie durch CYP3A metabolisiert.

Substanzen, die zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Venetoclax führen können

CYP3A Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von 400 mg Ketoconazol, einem starken CYP3A-, P-gp- und BCRP-Inhibitor, einmal täglich über einen Zeitraum von 7 Tagen bei 11 Patienten führte zu einem Anstieg der C_max von Venetoclax um 130 % und der AUC_∞ um 540 %. Die gleichzeitige Verabreichung von 50 mg Ritonavir, einem starken CYP3A-, P-gp- und OATP1B1/B3-Inhibitor, einmal täglich über einen Zeitraum von 14 Tagen bei 6 gesunden Freiwilligen führte zu einem Anstieg der C_max von Venetoclax um 140 % und der AUC_∞ um 690 %.

Verglichen mit der Verabreichung von nur 400 mg Venetoclax, führte die gleichzeitige Anwendung von 300 mg Posaconazol, einem starken CYP3A- und P-gp Inhibitor, mit Venetoclax 50 mg und 100 mg über 7 Tage hinweg bei 12 neu diagnostizierten AML Patienten zu einer um 61 % bzw. um 86 % höheren C_max von Venetoclax. Die AUC₂₄ von Venetoclax war um 90 % bzw. um 144 % höher.

Die gleichzeitige Anwendung von Venetoclax mit anderen starken CYP3A4-Inhibitoren führt voraussichtlich zu einem durchschnittlichen Anstieg der Venetoclax AUC um 480 % bis 680 %.

Bei Patienten, welche eine gleichzeitige Anwendung von Venclyxto mit starken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol) oder mit mittelstarken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Ciprofloxacin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil) benötigen, sollte Venclyxto gemäss Tabelle 7 dosiert werden.

Die Patienten sollten engmaschiger auf Anzeichen von Toxizitäten hin überwacht werden und es kann notwendig sein, die Dosis weiter anzupassen. 2 bis 3 Tage nach Absetzen des Inhibitors sollte wieder dieselbe Dosis von Venclyxto wie vor Beginn der Behandlung mit dem CYP3A-Inhibitor verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Der Verzehr von Grapefruitprodukten, Bitterorangen und Sternfrüchten (Karambole) sollte während der Behandlung mit Venclyxto vermieden werden, da sie CYP3A-Inhibitoren enthalten.

P-gp und BCRP Inhibitoren

Venetoclax ist ein Substrat von P-gp und BCRP. Die gleichzeitige Anwendung einer Einfachdosis von 600 mg Rifampicin, eines P-gp-Inhibitors, bei 11 gesunden Probanden führte zu einem Anstieg der C_max von Venetoclax um 106 % und der AUC_∞ um 78 %. Die gleichzeitige Verwendung von Venclyxto in Kombination mit P-gp- und BCRP-Inhibitoren sollte bei Therapiebeginn und während der Aufdosierungsphase vermieden werden. Sollte ein P-gp- und BCRP-Inhibitor angewendet werden müssen, sollten die Patienten engmaschig auf Anzeichen von Toxizitäten überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Substanzen, die zu einer Senkung der Plasmakonzentration von Venetoclax führen können

CYP3A-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von 600 mg Rifampicin, eines starken CYP3A-Induktors, einmal täglich über einen Zeitraum von 13 Tagen bei 10 gesunden Probanden führte zu einer Senkung der C_max von Venetoclax um 42 % und der AUC_∞ um 71 %. Die gleichzeitige Anwendung von Venclyxto mit starken CYP3A-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin) oder mittelstarken CYP3A-Induktoren (z.B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nafcillin) sollte vermieden werden. Es sollten alternative Behandlungen mit einer geringeren CYP3A-Induktion in Betracht gezogen werden. Zubereitungen mit Johanniskraut sind während der Behandlung mit Venclyxto kontraindiziert, da die Wirksamkeit herabgesetzt sein kann (siehe «Kontraindikationen»).

Magensäurereduzierende Substanzen

Auf Basis von populationsbezogenen pharmakokinetischen Analysen ist davon auszugehen, dass Magensäure reduzierende Substanzen (z.B. Protonenpumpeninhibitoren, H2-Rezeptor-Antagonisten, Antazida) die Bioverfügbarkeit von Venetoclax nicht beeinflussen.

Gallensäure-Komplexbildner

Die gleichzeitige Anwendung von Gallensäure-Komplexbildnern (z.B. Colestyramin, Colestipol) mit Venclyxto wird nicht empfohlen, da dies die Resorption von Venetoclax verringern kann. Wenn ein Gallensäure-Komplexbildner gleichzeitig mit Venclyxto angewendet werden muss, sollte die Fachinformation des Gallensäure-Komplexbildners beachtet werden, um das Risiko für eine Wechselwirkung zu reduzieren. Venclyxto sollte mindestens 4 – 6 Stunden nach dem Komplexbildner angewendet werden.

Azithromycin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Venclyxto und Azithromycin ist keine Dosisanpassung empfohlen. In einer mit 12 gesunden Probanden durchgeführten Studie zur Untersuchung von Arzneimittelwechselwirkungen führte die gleichzeitige Anwendung von 500 mg Azythromycin am 1. Tag, gefolgt von 250 mg an den folgenden 4 Tagen zu einer Abnahme der C_max und der AUC_∞ von Venetoclax um 25 %-35 %.

Substanzen, deren Plasmakonzentration durch Venetoclax verändert werden kann

Warfarin

Basierend auf Daten einer mit drei gesunden Probanden durchgeführten Studie zur Untersuchung von Arzneimittelwechselwirkungen wird empfohlen, das internationale normalisierte Verhältnis (international normalized ratio, INR) bei Patienten, die Warfarin und Venetoclax erhalten, engmaschig zu überwachen.

Substrate von P-gp, BCRP und OATP1B1

Venetoclax ist in vitro ein P-gp-, BCRP und OATP1B1-Inhibitor. In einer mit zehn gesunden Probanden durchgeführten Studie zur Untersuchung von Arzneimittelwechselwirkungen führte die Gabe einer Einzeldosis von 100 mg Venetoclax zusammen mit 0,5 mg Digoxin, einem P-gp Substrat, zu einem Anstieg der C_max von Digoxin um 35 % und der AUC_∞ von Digoxin um 9 %. Die gleichzeitige Anwendung von P-gp- oder BCRP-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (z.B. Digoxin, Dabigatran, Everolimus, Sirolimus) mit Venclyxto sollte vermieden werden.

Wenn ein P-gp- oder BCRP-Substrat mit geringer therapeutischer Breite erforderlich ist, sollte es vorsichtig angewendet werden. Bei einem oral anzuwendenden P-gp- oder BCRP-Substrat, das gegenüber einer Hemmung im Gastrointestinaltrakt empfindlich ist (z.B. Dabigatranetexilat), sollte die Anwendung zeitlich so lang wie möglich getrennt von der Anwendung von Venclyxto erfolgen, um eine mögliche Wechselwirkung zu minimieren.

Wenn ein Statin (OATP1B1-Substrat) gleichzeitig mit Venclyxto angewendet wird, wird eine engmaschige Überwachung der mit dem Statin verbundenen Toxizität empfohlen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Frauen

Es wird empfohlen, dass vor der Behandlung mit Venclyxto für alle Frauen im gebärfähigen Alter ein negatives Resultat eines Schwangerschaftstests vorliegt. Frauen sollten während der Anwendung von Venclyxto und mindestens bis zu 30 Tage nach Behandlungsende nicht schwanger werden. Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Anwendung von Venclyxto und bis zu 30 Tage nach der Behandlung hoch zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Derzeit ist nicht bekannt, ob Venetoclax die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringert. Aus diesem Grund sollten Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, zusätzlich eine Barrieremethode einsetzen.

Schwangerschaft

Auf Basis von Untersuchungen zur embryonalen/fötalen Toxizität bei Tieren (siehe «Präklinische Daten») kann Venetoclax bei Verabreichung an Schwangere zur Schädigung des Fötus führen.

Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Daten über die Anwendung von Venetoclax bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Die Anwendung von Venclyxto während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine hocheffektive Verhütung verwenden, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Venetoclax oder dessen Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Das Stillen soll während der Behandlung mit Venclyxto unterbrochen werden.

Männliche Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten über den Effekt von Venclyxto auf die männliche Fertilität vor. Testikuläre Keimzelldepletion wurde in Hunden bei klinisch relevanten Expositionen beobachtet. Es ist unbekannt, ob diese reversibel ist. Basierend auf diesen Ergebnissen kann die männliche Fertilität möglicherweise durch die Behandlung mit Venclyxto beeinträchtigt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Venclyxto hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei Patienten, die Venclyxto anwendeten, wurde Fatigue und Schwindel beobachtet. Dies ist zu berücksichtigen, wenn die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen eines Patienten beurteilt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Chronisch lymphatische Leukämie

Das Gesamtsicherheitsprofil von Venclyxto beruht auf den Daten von 758 Patienten mit CLL, die in klinischen Studien mit der Venetoclax/Obinutuzumab Kombination, der Venetoclax/Rituximab-Kombination oder mit Venetoclax als Monotherapie behandelt worden waren. Bei der Sicherheitsanalyse wurden Patienten aus zwei Phase 3 Studien (CLL14 und MURANO), zwei Phase 2 Studien (M13-982 und M14-032) und einer Phase 1 Studie (M12-175) miteingeschlossen. CLL14 war eine randomisierte, kontrollierte Studie, in welcher 212 Patienten mit zuvor unbehandelter CLL und mit Komorbiditäten Venetoclax in Kombination mit Obinutuzumab erhielten. MURANO war eine randomisierte, kontrollierte Studie, in welcher 194 Patienten mit zuvor behandelter CLL Venetoclax in Kombination mit Rituximab erhielten. In den Phase 2 und Phase 1 Studien wurden 352 CLL Patienten mit der Venetoclax Monotherapie behandelt; davon 212 Patienten mit 17p-Deletion und 148 Patienten, bei denen ein Inhibitor des B Zell-Rezeptor-Signalwegs versagte und 5 Patienten ohne Vorbehandlung (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Die häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (≥20 %, alle Grade) bei Patienten, die mit Venclyxto in der Kombinationsstudie mit Obinutuzumab behandelt wurden, waren Neutropenie, Durchfall und Thrombozytopenie. Die häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (≥20 %, alle Grade) bei Patienten, die mit Venclyxto in der Kombinationsstudie mit Rituximab behandelt wurden, waren Neutropenie, Durchfall und Infektionen der oberen Atemwege. In den Monotherapiestudien waren die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (≥20 %) Neutropenie/Neutrophilenzahl vermindert, Durchfall, Übelkeit, Anämie/Hämoglobin vermindert, Infektionen der oberen Atemwege und Fatigue.

Bei den am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥2 %) bei Patienten, die mit der Venclyxto/Obinutuzumab Kombination in der CLL14 Studie, mit der Venclyxto/Rituximab Kombination in der MURANO Studie bzw. mit der Venclyxto Monotherapie behandelt wurden, handelte es sich um Pneumonie^b (CLL14 6,1 %; MURANO 9,3 %; Monotherapie 9,1 %), Sepsis^b (CLL14 3,8 %; MURANO <1 %; Monotherapie 5,4 %), febrile Neutropenie (CLL14 5,2 %; MURANO 3,6 %; Monotherapie 6,0 %), und TLS (CLL14 <1 %, MURANO 2,1 %; Monotherapie 1,4 %).

Akute myeloische Leukämie

Das Gesamtsicherheitsprofil von Venclyxto beruht auf den Daten von 622 Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML), welche in klinischen Studien mit Venetoclax in Kombination mit Azacitidin oder Decitabin (einer randomisierten Phase 3 Studie, VIALE-A, und einer nicht-randomisierten Phase 1 Studie, M14-358) oder in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin (einer randomisierten Phase 3 Studie, VIALE-C und einer nicht-randomisierten Phase 1 Studie, M14-387) behandelt wurden.

Die bei Patienten unter Behandlung mit Venclyxto in Kombination mit Azacitidin oder Decitabin am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen (≥30 % in irgendeiner Studie) jeden Grades waren Thrombozytopenie/verminderte Anzahl an Blutplättchen (71 %), febrile Neutropenie (65 %), Übelkeit (65 %), Durchfall (61 %), Hämorrhagie^b (58 %), Neutropenie/verminderte Anzahl an Neutrophilen (46 %), Fatigue (45 %), Pneumonie^b (45 %), Schwindel/Synkope^b (42 %), Erbrechen (39 %), Hypokaliämie (35 %), Hypotonie (35 %), verminderter Appetit (32 %) und Kopfschmerzen (32 %). Die bei Patienten unter Behandlung mit Venetoclax in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen (≥30 % in irgendeiner Studie) jeden Grades waren Übelkeit (70 %), Hämorrhagie^b (62 %), Thrombozytopenie/ verminderte Anzahl an Blutplättchen (61 %), Neutropenie/ verminderte Anzahl an Neutrophilen (53 %), Durchfall (50 %), Hypokaliämie (49 %), febrile Neutropenie (44 %), Fatigue (43 %), verminderter Appetit (37 %), Anämie/verminderte Hämoglobinwerte (32 %) und Erbrechen (30 %).

Die bei Patienten unter Behandlung mit Venclyxto in Kombination mit Azacitidin oder Decitabin am häufigsten auftretenden schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥5 % in irgendeiner Studie) waren febrile Neutropenie (42 %), Pneumonie (29 %), Sepsis^b (16 %), Bakteriämie (16 %), Hämorrhagie^b (9 %). Die am häufigsten auftretenden schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥5 % in irgendeiner Studie) mit Venclyxto in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin waren Pneumonie^b (18 %), febrile Neutropenie (28 %), Hämorrhagie^b (16 %) , und Sepsis (13 %).

Zusammenfassung der Nebenwirkungen^a

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs), die in Zusammenhang mit Venclyxto berichtet wurden sind nachstehend nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeit ist definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), Einzelfälle. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Pneumonie^b (45,2 %), Infektion der oberen Atemwege (30,7 %), Harnwegsinfektion (19,4 %), Sepsis^b (18,0 %).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Thrombozytopenie/Anzahl Blutplättchen vermindert (71,0 %), Neutropenie/Neutrophilenzahl vermindert (64,9 %), febrile Neutropenie (64,5 %), Anämie/Hämoglobin vermindert (33,5 %), Lymphopenie/Lymphozytenzahl vermindert (11 %).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypokaliämie (48,8 %), verminderter Appetit (36,6 %), Hyperphosphatämie/Phosphor im Blut erhöht (17,6 %), Gewichtsabnahme (16,7 %), Hypokalzämie/Kalzium im Blut vermindert (12,3 %), Hyperkaliämie/Kalium im Blut erhöht (11,1 %).

Häufig: Tumorlysesyndrom, Hyperurikämie/Harnsäure im Blut erhöht.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindel/ Synkope^b (41,9 %), Kopfschmerzen (32,3 %).

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hämorrhagie^b (62,2 %), Hypotonie (35,5 %).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Dyspnoe (29,8 %).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (69,5 %), Durchfall (60,7 %), Erbrechen (38,7 %), Abdominalschmerzen (29,0 %), Verstopfung (17,3 %), Stomatitis (16,1 %).

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Bilirubinkonzentration im Blut erhöht (23,2 %).

Häufig: Cholezystitis/ Cholelithiasis^b.

Skelettmuskulatur- Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie (19,0 %).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Kreatininkonzentration im Blut erhöht.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fatigue (45,2 %), Asthenie (15,5 %).

Bei Patienten, die mit Venetoclax behandelt wurden, wurden Fälle von peripheren Ödemen sowie generalisierten Ödemen berichtet.

^a Beinhaltet die höchste Frequenz, welche in den klinischen Studien berichtet und als unerwünschte Wirkung für die Indikation identifiziert wurde (basierend auf den Studien CLL14, MURANO, M13-982, M14-032, M12-175, M14-358, M14-387, VIALE-A und VIALE-C).

^b Begriff beinhaltet mehrere UAWs

Behandlungsabbruch und Dosisverringerung aufgrund von Nebenwirkungen

Chronisch lymphatische Leukämie

16 % der Patienten, welche in der CLL14 respektive in der MURANO Studie mit der Venetoclax/Obinutuzumab oder Rituximab Kombination behandelt wurden, brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. In den Monotherapiestudien mit Venetoclax brachen 10,5 % der Patienten die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab.

Eine Dosisverringerung aufgrund von Nebenwirkungen wurde bei 21 % der Patienten, welche in der CLL14 Studie mit der Venetoclax/Obinutuzumab Kombination behandelt wurden, bei 15% der Patienten, welche in der MURANO Studie mit der Venetoclax/Rituximab Kombination behandelt wurden und bei 14,2 % der Patienten, welche mit Venetoclax in Monotherapiestudien behandelt wurden, vorgenommen. Zu den häufigsten Nebenwirkungen, die in der CLL14 Studie zu einer Dosisverringerung führten, zählten Neutropenie (13,2 %), Neutrophilenzahl verringert (1,9 %) und Thrombozytopenie (1,9 %). Zu den häufigsten Nebenwirkungen, die in der MURANO Studie zu einer Dosisverringerung von Venetoclax führten, zählten Neutropenie (8,2 %) und febrile Neutropenie (1 %). Zu den häufigsten Nebenwirkungen, die in den Monotherapiestudien zu einer Dosisverringerung von Venetoclax führten, zählten Neutropenie/Neutrophilenzahl verringert (5,4 %), febrile Neutropenie (1,1 %), Durchfall (1,1 %), Fatigue (0,9 %) und Pneumonie (0,9 %).

Dosisunterbrüche aufgrund von unerwünschten Wirkungen traten bei 74 % der Patienten auf, welche mit der Venetoclax/Obinutuzumab Kombination in der CLL14 Studie behandelt wurden und bei 71 % der Patienten auf, welche mit der Venetoclax/Rituximab Kombination in der MURANO Studie behandelt wurden. Die häufigste unerwünschte Wirkung, welche zu einem Unterbruch der Dosierung führte, war Neutropenie (41% und 43 %) in der CLL14 bzw. der MURANO Studie.

Akute myeloische Leukämie

Venetoclax in Kombination mit Azacitidin oder Decitabin

Bei Patienten, welche mit Venetoclax in Kombination mit Azacitidin behandelt wurden, brachen in der VIALE-A Studie 24 % der Patienten die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab und 25 % der Patienten in der Studie M14-358. Eine Dosisverringerung oder ein Dosisunterbruch von Venetoclax aufgrund von unerwünschten Wirkungen wurde bei 2 % bzw. 72 % der Patienten in der VIALE-A Studie vorgenommen und in 1 % bzw. 68 % der Patienten in der M14-358 Studie. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, welche zu einem Dosisunterbruch von Venetoclax führten (>10 %) waren febrile Neutropenie, Neutropenie, Pneumonie und Thrombozytopenie.

In der M14-358 Studie brachen 26 % der Patienten, welche mit Venetoclax in Kombination mit Decitabin behandelt wurden, die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab. Eine Dosisverringerung oder ein Dosisunterbruch aufgrund von unerwünschten Wirkungen wurde bei 6 % bzw. 65 % der Patienten vorgenommen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, welche zu einem Dosisunterbruch von Venetoclax führten (>5 %) waren febrile Neutropenie, Neutropenie/Anzahl der Neutrophilen vermindert, Pneumonie, Plättchenanzahl vermindert und Anzahl weisser Blutkörperchen vermindert.

Venetoclax in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin

Bei Patienten, welche mit Venetoclax in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin behandelt wurden, brachen in der VIALE-C Studie 26 % der Patienten die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab und 33 % der Patienten in der M14-387 Studie. Eine Dosisverringerung oder ein Dosisunterbruch aufgrund von unerwünschten Wirkungen wurde bei 10 % bzw. 63 % der Patienten vorgenommen in der VIALE-C Studie und in 7 % bzw. 59 % der Patienten in der M14-387 Studie. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, welche zu einem Dosisunterbruch von Venetoclax führten (>5 %) waren Neutropenie, Thrombozytopenie, Pneumonie, febrile Neutropenie und Anämie.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Tumorlysesyndrom

Das Tumorlysesyndrom (TLS) wurde als ein bedeutendes Risiko bei Beginn der Behandlung mit Venclyxto identifiziert.

Chronisch lymphatische Leukämie

In den frühen Dosisfindungsstudien der Phase 1, die eine kürzere (2 bis 3 wöchige) Titrationsphase und eine höhere Anfangsdosis hatten, lag die Inzidenz des TLS bei 13 % (10/77, 5 laborwertbezogene TLS, 5 klinische TLS). Darunter waren 2 Todesfälle und 3 Fälle von akutem Nierenversagen, von denen einer eine Dialyse erforderte.

Nach Umstellung des Dosierungsschemas und Anpassung der Prophylaxe- und Überwachungsmassnahmen konnte das TLS-Risiko gesenkt werden. In klinischen Studien zu Venetoclax wurden Patienten mit einem messbaren Lymphknoten ≥10 cm oder solche mit sowohl ALC ≥25 x 10⁹/l und messbarem Lymphknoten ≥5 cm stationär aufgenommen, um eine intensivere Flüssigkeitszufuhr und Überwachung am Tag der ersten Dosis von 20 mg bzw. 50 mg während der Titrationsphase sicherzustellen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei 168 Patienten mit CLL mit einer Anfangsdosis von 20 mg pro Tag und einer Steigerung der Dosis über einen Zeitraum von 5 Wochen auf eine Tagesdosis von 400 mg betrug die TLS-Rate in den Studien M13-982 und M14-032 2,4 %. Bei allen Ereignissen handelte es sich um laborwertbezogene TLS (auffällige Laborwerte, die ≥2 der folgenden Kriterien innerhalb von 24 Stunden entsprachen: Kalium >6 mmol/l, Harnsäure >476 µmol/l, Kalzium <1,75 mmol/l oder Phosphat >1,5 mmol/l; oder die als TLS-Ereignisse berichtet wurden), die bei Patienten mit Lymphknoten ≥5 cm und/oder ALC ≥25 x 10⁹/l auftraten. Bei diesen Patienten wurde kein Fall von TLS mit klinischen Folgen wie akutes Nierenversagen, Herzrhythmusstörungen, Krampfanfälle oder plötzlicher Tod beobachtet. Alle Patienten wiesen eine CrCl ≥50 ml/min auf.

In der offenen, randomisierten Phase 3 Studie (CLL14) betrug die Inzidenz von laborwertbezogenem TLS bei mit Venetoclax + Obinutuzumab behandelten Patienten 1,4 % (3/212). Alle TLS-Ereignisse bildeten sich ohne Folgeerscheinungen zurück und führten nicht zum Studienabbruch. Die Obinutuzumab Verabreichung erfolgte in zwei Fällen auf Grund eines TLS- Ereignisses verspätet.

In der offenen, randomisierten Phase 3 Studie (MURANO) betrug die Inzidenz von TLS bei mit Venetoclax + Rituximab behandelten Patienten 3 % (6/194). Nach der Rekrutierung von 77/389 Patienten wurde das Protokoll dahingehend geändert, dass eine TLS-Prophylaxe sowie Überwachungsmassnahmen eingeführt wurden (siehe «Dosierung/ Anwendung»). Alle TLS-Ereignisse traten in der Aufdosierungsphase mit Venclyxto auf und gingen innerhalb von zwei Tagen zurück. Alle sechs Patienten schlossen die Aufdosierungsphase ab und erreichten die empfohlene Tagesdosis von 400 mg Venclyxto. Kein klinisches TLS wurde bei Patienten beobachtet, bei denen das aktuelle Dosierungsschema für die 5-wöchige Aufdosierungsphase eingehalten und eine TLS-Prophylaxe sowie Überwachungsmassnahmendurchgeführt wurden (siehe «Dosierung/ Anwendung»). Die Raten der Laborwertanomalien ≥ Grad 3 mit Relevanz für TLS waren Hyperkaliämie 1 %, Hyperphosphatämie 1 % und Hyperurikämie 1 %.

Akute myeloische Leukämie

In der randomisierten Phase 3 Studie (VIALE-A) mit Venetoclax in Kombination mit Azacitidin betrug die Inzidenz von TLS 1,1 % (3/283, 1 klinisches TLS) und in der Phase 3 Studie (VIALE-C) mit Venetoclax in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin betrug die Inzidenz für TLS 5,6 % (8/142, 4 klinische TLS, 2 davon waren tödlich). Die Studien verlangten eine Reduktion der weissen Blutzellen auf <25 x 10⁹/L vor Behandlungsbeginn mit Venetoclax und ein Aufdosierungsschema zusätzlich zu den Standardvorbeugungs- und überwachungsmassnahmen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Alle TLS Fälle traten während der Aufdosierung auf.

In der M14-358 Studie mit Venetoclax in Kombination mit Azacitidin oder Decitabin wurden keine Vorkommnisse von klinischem oder laborchemischem TLS berichtet. In der M14-387 Studie betrug die Häufigkeit des Auftretens von TLS 2,4 % (2/82) bei der Behandlung mit Venetoclax in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin.

Neutropenie

Neutropenie ist ein bekanntes Risiko bei der Behandlung mit Venclyxto.

Chronisch lymphatische Leukämie

In der CLL14 Studie trat Neutropenie (aller Schweregrade) bei 58 % der Patienten im Behandlungsarm mit Venetoclax + Obinutuzumab auf; bei 41 % der mit Venetoclax und Obinutuzumab behandelten Patienten musste die Verabreichung unterbrochen werden und 2 % der Patienten brachen die Behandlung mit Venetoclax wegen Neutropenie ab. Neutropenie Grad 3 wurde für 25 % der Patienten gemeldet und Neutropenie Grad 4 wurde für 28 % der Patienten gemeldet. Die mediane Dauer der Neutropenie von Grad 3 und 4 betrug 22 Tage (Spannweite: 2-363 Tage). Für die Behandlung mit Venetoclax + Obinutuzumab wurde febrile Neutropenie bei 6 % der Patienten gemeldet, Grad ≥3 Infektionen bei 19 % und schwerwiegende Infektionen bei 19 %.

In der MURANO-Studie trat Neutropenie (aller Schweregrade) bei 61 % der Patienten im Behandlungsarm mit Venetoclax + Rituximab auf. Bei 43 % der mit Venetoclax + Rituximab behandelten Patienten musste die Verabreichung unterbrochen werden und 3 % der Patienten brachen die Behandlung mit Venetoclax wegen Neutropenie ab. Neutropenie Grad 3 wurde für 32 % der Patienten gemeldet und Neutropenie Grad 4 für 26 %. Die mediane Dauer der Neutropenie von Grad 3 oder 4 betrug 8 Tage (Spannweite: 1–712 Tage). Unter der Behandlung mit Venetoclax in Kombination mit Rituximab wurde bei 4 % der Patienten eine febrile Neutropenie, bei 18 % Infektionen vom Grad ≥3 und bei 21 % schwerwiegende Infektionen berichtet.

Akute myeloische Leukämie

In der VIALE-A Studie trat Neutropenie vom Grad ≥3 bei 45 % der Patienten auf. Die folgenden Häufigkeiten wurden im Venetoclax und Azacitidin Arm verglichen zum Placebo und Azacitidin Arm berichtet: febrile Neutropenie 42 % vs. 19 %, Infektionen vom Grad ≥3 64 % vs. 51 % und schwerwiegende Infektionen 57 % vs. 44 %.

In der M14-358 Studie wurde im Venetoclax und Azacitidin Arm von Neutropenie aller Grade bei 46 % der Patienten berichtet und von Neutropenie vom Grad 3 oder 4 bei 46 % der Patienten. Im Venetoclax und Decitabin Arm wurde von Neutropenie aller Grade bei 35 % der Patienten berichtet und von Neutropenie vom Grad 3 oder 4 bei 35 % der Patienten.

In der VIALE-C Studie wurde bei 53 % der Patienten von Neutropenie vom Grad ≥3 berichtet. Die folgenden Häufigkeiten wurden im Venetoclax und niedrig dosiertem Cytarabin Arm verglichen zum Placebo und niedrig dosiertem Cytarabin Arm berichtet: febrile Neutropenie 32 % vs. 29 %, Infektionen vom Grad ≥3 43 % vs. 50 % und schwerwiegende Infektionen 37 % vs. 37 %. In der M14-387 Studie wurde bei 46 % der Patienten von Neutropenie aller Grade berichtet und bei 45 % der Patienten wurde von Neutropenie vom Grad 3 oder 4 berichtet.

Niereninsuffizienz

In der CLL14 Studie war in Abhängigkeit der Nierenfunktion (normal, mild, moderat) bei Patienten, die mit Venetoclax + Obinutuzumab behandelt wurden, eine Zunahme von Infektionen (46,5 %, 48,8 %, 62,8 % insbesondere Nasopharyngitis, HWIs), Anämie (4,7 %, 12,5 %, 25,6 %) und unerwünschte Wirkungen der Systemorganklasse «Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes» (46,5 %, 50 %, 62,8 %) zu beobachten.

Ältere Patienten

In der CLL14 Studie wurden bei Patienten, die mit Venetoclax + Obinutuzumab behandelt wurden, häufiger unerwünschte Wirkungen, Grad 3-4 AEs und SAEs bei Patienten ≥65 Jahre im Vergleich zu Patienten <65 Jahre detektiert (97,2 % vs. 80,6 %, 83,5 % vs. 55,6 % und 54,4 % vs. 22,2 %).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Ein spezielles Antidot für Venetoclax existiert nicht. Patienten, bei denen es zu einer Überdosierung kommt, sollten engmaschig überwacht werden und eine angemessene, unterstützende Behandlung erhalten. Während der Aufdosierungsphase sollte die Therapie unterbrochen werden und die Patienten sind sorgfältig auf Anzeichen und Symptome eines TLS (Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit, Erbrechen, Verwirrtheit, Kurzatmigkeit, Krampfanfälle, unregelmässiger Herzschlag, dunkler oder trüber Urin, ungewohnte Müdigkeit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Bauchschmerzen und Blähungen) sowie anderer Toxizitäten zu überwachen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Aufgrund des grossen Verteilungsvolumens und der hohen Eiweissbindung von Venetoclax ist es unwahrscheinlich, dass eine Dialyse zu einer signifikanten Entfernung von Venetoclax führt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XX52

Wirkungsmechanismus

Venetoclax ist ein potenter selektiver Inhibitor des antiapoptotischen B-Zell-Lymphom (BCL)-2-Proteins. Bei CLL- und AML-Zellen wurde eine Überexpression von BCL-2 nachgewiesen, welche das Überleben von Tumorzellen vermittelt, und es wurde mit Resistenzen gegen Chemotherapeutika in Zusammenhang gebracht. Venetoclax bindet direkt an die BH3-Bindungsfurche von BCL-2, wobei die BH3-Motiv enthaltenden proapoptotischen Proteine wie BIM verdrängt werden. Dies hat eine Permeabilisierung der äusseren Mitochondrienmembran (mitochondrial outer membrane permeabilization, MOMP), eine Aktivierung von Caspasen und die Einleitung des programmierten Zelltods zur Folge. In präklinischen Studien hat Venetoclax bei Tumorzellen, die BCL-2 überexprimieren, eine zytotoxische Wirkung gezeigt.

Pharmakodynamik

Kardiale Elektrophysiologie

Die Auswirkung von Mehrfachgaben von bis zu 1200 mg Venclyxto einmal täglich auf das QTc-Intervall wurde in einer offenen, einarmigen Studie mit 176 Patienten untersucht. Venclyxto hatte keine Auswirkung auf das QTc-Intervall und es bestand kein Zusammenhang zwischen der Venetoclax-Exposition und einer Veränderung des QTc-Intervalls.

Klinische Wirksamkeit

Chronisch lymphatische Leukämie

Studie CLL14

In einer randomisierten (1:1), multizentrischen, offenen Phase-III-Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Venetoclax in Kombination mit Obinutuzumab im Vergleich zu Obinutuzumab in Kombination mit Chlorambucil bei Patienten mit zuvor unbehandelter CLL und mit Begleiterkrankungen (CIRS-Gesamtscore [Cumulative Illness Rating Scale] >6 oder Kreatinin-Clearance [CrCl] <70 ml/min) untersucht. Vor der Anwendung von Obinutuzumab wurde das TLS-Risiko der Patienten in der Studie bewertet und sie erhielten vor der Einleitung der Behandlung mit Obinutuzumab eine entsprechende Prophylaxe. Alle Patienten erhielten 100 mg Obinutuzumab an Tag 1 von Zyklus 1, gefolgt von 900 mg, die am Tag 1 oder 2 verabreicht werden konnten, danach 1 000 mg-Dosen an den Tagen 8 und 15 des Zyklus 1 und am Tag 1 jedes nachfolgenden Zyklus über insgesamt 6 Zyklen. Am Tag 22 von Zyklus 1 begannen die Patienten im Venetoclax + Obinutuzumab-Arm mit der 5-wöchigen Aufdosierungsphase von Venetoclax, die bis Tag 28 von Zyklus 2 dauerte. Nach Ende der Aufdosierungsphase setzten die Patienten von Zyklus 3 bis zum letzten Tag von Zyklus 12 die Anwendung von einmal täglich 400 mg Venetoclax fort. Jeder Zyklus dauerte 28 Tage. Die dem Behandlungsarm Obinutuzumab in Kombination mit Chlorambucil zugeteilten Patienten, erhielten an Tag 1 und Tag 15 der Zyklen 1–12 oral 0,5 mg/kg Chlorambucil. Nach Abschluss der 12 Zyklen Venetoclax erfolgte eine weitere Nachbeobachtung der Patienten im Hinblick auf die Krankheitsprogression und das Gesamtüberleben.

Die demografischen und krankheitsbezogenen Ausgangsmerkmale waren in beiden Studienarmen ähnlich. Das Alter betrug im Median 72 Jahre (Spannweite: 41 bis 89 Jahre), 89 % waren weiss und 67 % waren Männer; 36 % bzw. 43 % wiesen das Binet-Stadium B bzw. C auf. Der CIRS-Score betrug im Median 8,0 (Spannweite: 0 bis 28) und 58 % der Patienten hatten eine Kreatinin-Clearance <70 ml/min. Eine 17p-Deletion wurde bei 8 % der Patienten, TP53-Mutationen bei 10 %, eine 11q-Deletion bei 19 % und ein nicht mutiertes IgVH-Gen bei 57 % festgestellt. Zum Zeitpunkt der Auswertung betrug die Nachbeobachtungszeit im Median 28 Monate (Spannweite: 0 bis 36 Monate).

Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS), das von den Prüfärzten anhand der durch den International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukaemia (IWCLL) aktualisierten Leitlinien der vom National Cancer Institute gesponserten Arbeitsgruppe (NCI-WG) (2008) beurteilt wurde.

Zum Zeitpunkt der primären Auswertung (Ende der Datenerhebung: 17. August 2018) war auf der Basis der Beurteilung durch die Prüfärzte bei 14 % (30/216) der Patienten im Venetoclax- und Obinutuzumab-Arm ein PFS-Ereignis in Form einer Krankheitsprogression oder des Todes aufgetreten, verglichen mit 36 % (77/216) im Obinutuzumab- und Chlorambucil-Arm, (Hazard-Ratio [HR]: 0,35 [95 % Konfidenzintervall [KI]: 0,23; 0,53]; p<0,0001, stratifizierter Log-Rank-Test). Das PFS wurde im Median in keinem Behandlungsarm erreicht.

Das progressionsfreie Überleben wurde auch von einer unabhängigen Bewertungskommission (independent review committee, IRC) beurteilt. Dies war konsistent zu dem von den Prüfärzten beurteiltem PFS.

Die vom Prüfarzt beurteilte Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) betrug 85 % (95 % KI: 79,2; 89,2) im Venetoclax- und Obinutuzumab-Arm bzw. 71 % (95 % KI: 64,8; 77,2) im Obinutuzumab- und Chlorambucil-Arm. Die vom Prüfarzt beurteilte Rate der kompletten Remission (complete remission, CR) betrug 46 % im Venetoclax- und Obinutuzumab-Arm bzw. 22 % im Obinutuzumab- und Chlorambucil-Arm.

Aktualisierte Wirksamkeitsanalyse

Die Wirksamkeit wurde nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 76,4 Monaten (Spanne 0,0 bis 86,5 Monate; Ende der Datenerhebung: 14. November 2022) beurteilt. Das von den Prüfärzten bewertete mediane PFS betrug 76,2 Monate (95 % KI: 65,1; 83,3) im Venetoclax- und Obinutuzumab-Arm und 36,4 Monate (95 % KI: 34,1, 41,0) im Obinutuzumab- und Chlorambucil-Arm (Hazard Ratio: 0,40 [95 % KI: 0,31, 0,52]).

Der Medianwert für das Gesamtüberleben wurde in beiden Gruppen nicht erreicht. Todesfälle traten bei 22,2 % (48/216) der Patienten im Venetoclax- und Obinutuzumab-Arm und bei 32,4 (70/216) der Patienten im Obinutuzumab- und Chlorambucil-Arm ein (stratifizierte HR 0,69; 95 % KI: 0,48; 1,01).

Studie GO28667 (MURANO)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Venclyxto in Kombination mit Rituximab im Vergleich zu Bendamustin in Kombination mit Rituximab bei Patienten mit CLL, die zuvor mindestens eine Therapielinie erhalten hatten, wurde in einer randomisierten (1:1), multizentrischen, offenen Studie der Phase 3 (MURANO) evaluiert. Die Patienten im Behandlungsarm Venetoclax + Rituximab schlossen das 5-wöchige Aufdosierungsschema mit Venetoclax ab und erhielten 400 mg Venclyxto täglich über 24 Monate ab Zyklus 1 Tag 1 von Rituximab, sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftrat (siehe «Dosierung/Anwendung»). Rituximab wurde nach der 5-wöchigen Aufdosierungsphase mit einer Dosis von 375 mg/m² in Zyklus 1 und 500 mg/m² für die Zyklen 2–6 gegeben. Jeder Zyklus dauerte 28 Tage. Die dem Behandlungsarm Bendamustin + Rituximab zugeteilten Patienten erhielten Bendamustin in einer Dosis von 70 mg/m² an den Tagen 1 und 2 über 6 Zyklen und Rituximab wie oben beschrieben.

Insgesamt wurden 389 Patienten randomisiert: 194 in den Behandlungsarm mit Venetoclax + Rituximab und 195 in den Behandlungsarm mit Bendamustin + Rituximab. Das mediane Alter betrug 65 Jahre (Spannweite: 22 bis 85 Jahre); 73,8 % waren männlich und 96,8 % waren weiss. Die Zeit seit der Diagnosestellung betrug im Median 6,7 Jahre (Spannweite: 0,3 bis 29,5 Jahre). Die mediane Anzahl an vorgängigen CLL-Behandlungen lag bei 1 Vortherapie (Spannweite: 1 bis 5 Vortherapien); 94,3 % waren zuvor mit alkylierenden Substanzen behandelt worden, 81,0 % mit Purin Analoga (darunter 55% FCR), 77,4 % mit CD20 Antikörpern und 2 % mit Inhibitoren des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs. Der ECOG Performance Status bei Baseline war 0 für 56,4 % der Patienten und 1 für 42,8 % der Patienten. Bei Baseline hatten 46,6 % der Patienten einen oder mehrere Lymphknoten ≥5 cm und 67,6 % einen ALC ≥25 x 10⁹/l. 26,9 % der Patienten hatten eine 17p Deletion, 26,3 % hatte eine TP53 Mutation, 36,5 % (125/342) hatten eine 11q Deletion und 68,3 % wiesen das unmutierte IgVH-Gen auf. Die mediane Nachverfolgungszeit betrug beim Zeitpunkt der Analyse 23,8 Monate (Spannweite: 0,0 bis 37,4 Monate).

Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS) nach Einschätzung der Prüfärzte anhand der vom IWCLL (International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia) aktualisierten NCI-WG-(National Cancer Institute-sponsored Working Group-)Leitlinien (2008). Die Wirksamkeitsdaten für PFS zum Zeitpunkt einer vorab geplanten primären Interimsanalyse (Ende der Datenerhebung 8. Mai 2017) zeigten eine statistisch signifikante Reduktion bezüglich des Risikos für Progression oder Tod um 83 % für die Patienten, welche mit Venetoclax + Rituximab behandelt wurden (16,5 % Ereignisse), verglichen zu den Patienten, welche mit Bendamustin + Rituximab behandelt wurden (58,5 % Ereignisse) (Hazard Ratio: 0.17 [95 % KI: 0.11; 0.25]; P<0.0001). Das mediane PFS wurde im Venetoclax + Rituximab Arm nicht erreicht verglichen mit einem medianen PFS von 17 Monaten [95 % KI: 15.5; 21.6] im Bendamustin + Rituximab Arm. Die Gesamtansprechrate lag im Venetoclax + Rituximab Arm bei 93,3 % [95 % KI: 88.8; 96.4] und bei 67,7 % [95 % KI: 60.6; 74.2] im Bendamustin + Rituximab Arm. Beim Zeitpunkt der Analyse war das mediane Gesamtüberleben nicht erreicht.

Die 12-Monatsschätzung des PFS im Venetoclax + Rituximab Arm lag bei 92,7 % (95 % KI: 89,1; 96,4) und im Bendamustin + Rituximab Arm bei 72,5 % (95 % KI: 65,9; 79,1). Die 24-Monatsschätzung des PFS im Venetoclax + Rituximab Arm lag bei 84,9 % (95 % KI: 79,1; 90,6) und im Bendamustin + Rituximab Arm bei 36,3 % (95 % KI: 28,5; 44,0).

Die Wirksamkeitsresultate der festgelegten primären Analyse (Ende der Datenerhebung 8. Mai 2017) wurden auch durch eine unabhängige Bewertungskommission (independent review committee, IRC) bewertet. Die Bewertung zeigte für die mit Venetoclax + Rituximab behandelten Patienten eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos für Progression oder Tod um 81 % (Hazard Ratio: 0,19 [95% KI: 0,13; 0,28]; P<0,0001).

Aktualisierte Wirksamkeitsanalyse

Mit einer medianen Nachverfolgungszeit von 85,7 Monaten (Spannweite: 0,0 bis 99,2 Monate; Ende der Datenerhebung 3. August 2022) lag das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) beurteilt durch die Prüfärzte bei 54,7 Monaten im Venetoclax + Rituximab Arm (95 % KI: 52,3; 59,9) und bei 17,0 Monaten im Bendamustin + Rituximab Arm (95 % KI: 15,5; 21,7) (stratifiziertes HR: 0,23; [95 % KI: 0,18; 0,29]).

Insgesamt beendeten 130 Patienten im Venetoclax + Rituximab Arm eine 2 Jahre lange Behandlung mit Venetoclax ohne Progression.

Das mediane Gesamtüberleben (OS) wurde im Venetoclax + Rituximab Arm nicht erreicht und war im Bendamustin + Rituximab Arm 87,8 Monate. Todesfälle traten bei 30,9 % (60/194) der Patienten im Venetoclax + Rituximab Arm auf und bei 43,1 % (84/195) der Patienten im Bendamustin + Rituximab Arm (stratifiziertes HR: 0,53 [95 % KI: 0,37; 0,74]).

Studie M14-032

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Venclyxto bei Patienten mit CLL und einer 17p-Deletion/TP53-Mutation, die auf eine Vortherapie mit Ibrutinib oder Idelalisib progredierten, wurden in einer offenen, multizentrischen, nicht randomisierten Studie der Phase 2 (M14-032) untersucht. Die Patienten erhielten Venetoclax gemäss einem empfohlenen Aufdosierungsplan. Die Patienten erhielten weiterhin einmal täglich 400 mg Venclyxto bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis eine untragbare Toxizität beobachtet wurde.

In diese Studie wurden 58 Patienten (46 nach Ibrutinib-Therapieversagen und 12 nach Idelalisib-Therapieversagen) mit einer 17p-Deletion/TP53-Mutation eingeschlossen. Die Bewertung der Wirksamkeitsdaten erfolgte durch eine unabhängige Bewertungskommission (independent review committee, IRC). Das mediane Alter der Patienten betrug 66 Jahre (Spannweite: 48 bis 85 Jahre); 69 % waren männlich und 91,4 % weiss. Die Zeit seit Diagnosestellung betrug im Median 7,0 Jahre (Spannweite: 0,6 bis 18,5 Jahre, n=44). Bei Baseline hatten 47 % der Patienten einen oder mehrere Knoten ≥5 cm und 34 % eine ALC ≥25 x 10⁹/l. 66 % dieser 58 Patienten erhielten vorgängig ein Nukleosid-Analogon und 69 % ein Alkylanz, einschliesslich 31 %, die Bendamustin erhielten; 86 % wiesen das unmutierte IgVH-Gen auf. Die mediane Anzahl der onkologischen Vortherapien betrug 4 (Spannweite: 1 bis 15 Therapien) bei Patienten, die mit Ibrutinib behandelt worden waren, und 3 (Spannweite: 1 bis 9 Therapien) bei Patienten, die mit Idelalisib behandelt worden waren.

Zum Zeitpunkt der Beurteilung (Ende der Datenerhebung vom 31. Januar 2017) betrug die mediane Behandlungsdauer mit Venclyxto 10,5 Monate (Spannweite: 0,1 bis 23,8 Monate).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR), auf Basis der von der NCI WG aktualisierten Richtlinien des IWCLL bewertet durch ein IRC. Das Ansprechen wurde in Woche 8, Woche 24 und danach alle 12 Wochen für die Patienten der Hauptkohorte beurteilt, während für die Patienten in der Expansionskohorte die Krankheit in Woche 12 und 36 beurteilt wurde.

Aktualisierte Wirksamkeitsanalyse

Gepoolte Wirksamkeitsdaten nach Behandlung mit Venclyxto für alle 58 Patienten mit 17p-Deletion und/oder TP53-Mutation mit Therapieversagen eines Inhibitors des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs werden mit einem Ende der Datenerhebung vom 30. März 2018 und einer medianen Behandlungsdauer mit Venclyxto von 16,5 Monaten (Spannweite: 0,1 bis 37,5 Monate) gezeigt.

Die vom IRC bewertete ORR bei betrug 69 % (95 % KI: 55,5; 80,5) mit einer CR bei 3.4 %. Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen war 2,5 Monate (Spannweite: 1,5 bis 5,5 Monate). Das mediane PFS betrug 21,8 Monate (95 % KI: 13,6; nicht einschätzbar). Das mediane Gesamtüberleben wurde nicht erreicht.

Akute myeloische Leukämie

VIALE-A

VIALE-A war eine randomisierte (2:1), doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase 3 Studie, welche die Wirksamkeit und Sicherheit von Venclyxto in Kombination mit Azacitidin versus Placebo in Kombination mit Azacitidin bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, für welche eine intensive Chemotherapie nicht infrage kam, untersuchte.

Die Patienten in der VIALE-A Studie erhielten nach erfolgter Aufdosierungsphase (siehe «Dosierung/Anwendung») an den Tagen 1-28 Venclyxto 400 mg oder Placebo einmal täglich oral zusammen mit Azacitidin 75 mg/m² entweder intravenös oder subkutan an den Tagen 1-7 jedes 28-tägigen Zyklus beginnend am Tag 1 des Zyklus 1. Während der Aufdosierungsphase erhielten die Patienten eine TLS Prophylaxe und wurden zur Überwachung hospitalisiert. Sobald die Knochenmarksuntersuchung eine Remission bestätigte, welche definiert war als weniger als 5 % leukämische Blasten mit Zytopenie nach dem ersten Zyklus, wurde die Behandlung mit Venclyxto oder Placebo bis zu 14 Tagen unterbrochen oder bis ANC ≥500/µL und die Plättchenanzahl ≥50 × 10³/µL. Die Behandlung mit Azacitidin wurde am gleichen Tag wieder aufgenommen wie die Behandlung mit Venclyxto oder Placebo nach dem Unterbruch. Die Patienten erhielten weitere Behandlungszyklen bis zu einer Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität.

Insgesamt wurden 431 Patienten randomisiert: 286 im Venclyxto + Azacitidin Arm und 145 im Placebo + Azacitidin Arm. Insgesamt lag das mediane Alter bei 76 Jahren (Spannweite: 49 bis 91 Jahre), 76 % waren kaukasischer Abstammung, 60 % waren männlich und der ECOG Performance Status bei Baseline war 0 oder 1 bei 55 % der Patienten, 2 bei 40 % der Patienten und 3 bei 5 % der Patienten. 75 % der Patienten litten an einer de novo AML und 25 % an einer sekundären AML. Bei Baseline hatten 29 % der Patienten eine Anzahl Blasten im Knochenmark von <30 %, 22 % der Patienten hatten eine Anzahl Blasten im Knochenmark von ≥30% – <50 % und 49 % der Patienten hatten ≥50 %. 63 % der Patienten, respektive 37 % der Patienten hatte ein intermediäres oder hohes zytogenetisches Risiko. Die folgenden Mutationen wurden identifiziert: TP53 Mutation bei 21 % (52/249), IDH1 oder IDH2 Mutation bei 24 % (89/372), 9 % (34/372) mit IDH1; 16 % (58/372) mit IDH2, 16 % (51/314) mit FLT3 und 18 % (44/249) mit NPM1.

Die beiden primären Endpunkte der Studie waren das Gesamtüberleben (OS, overall survival) und die Composite Complete Remission (komplette Remission + komplette Remission mit nicht kompletter Erholung des Knochenmarks [CR+CRi]). Die gesamte mediane Nachbeobachtungszeit für das OS beim Zeitpunkt der Analyse betrug 20,5 Monate (Spannweite: <0,1 bis 30,7 Monate).

Die Behandlung mit Venclyxto + Azacitidin zeigte eine 34 %-ige Reduktion des Risikos für Tod verglichen mit Placebo + Azacitidin (Hazard Ratio: 0.66 [95% KI: 0.52, 0.85] P<0.001). Das mediane OS bei der Behandlung mit Venclyxto + Azacitidin betrug 14,7 Monate (95% KI: 11.9, 18.7) verglichen mit 9,6 Monaten (95% KI: 7.4, 12.7) bei der Behandlung unter Placebo + Azacitidin. Die CR+CRi Rate im Venclyxto + Azacitidin Arm lag bei 65 % (95% KI: 57, 73; N= 147, P<0.001) und war statistisch signifikant höher als die 25 % (95% KI: 16, 36; N=79) im Placebo + Azacitidin Arm bei einer geplanten Interimsanalyse der ersten 226 randomisierten Patienten mit einer Nachverfolgungszeit von 6 Monaten.

Weitere wichtige sekundäre Endpunkte, welche statistisch signifikant waren mit der Venclyxto + Azacitidin Behandlung versus der Placebo + Azacitidin Behandlung, waren: CR Rate (37 % vs 18 %; P<0.001), Blutplättchentransfusions-Unabhängigkeitsrate nach Baseline (69 % vs. 50 %; P<0.001), Rate der Transfusionsunabhängigkeit roter Blutkörperchen nach Baseline (60 % vs. 35 %; P<0.001) und ereignisfreies Überleben (Hazard Ratio: 0.63 [95% KI: 0.50, 0.80]; P<0.001).

M14-358

Die Studie M14-358 war eine nicht randomisierte klinische Studie von Venclyxto in Kombination mit Azacitidin (N=84) oder mit Decitabin (N=31) bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, für welche eine intensive Chemotherapie nicht infrage kam. Die Patienten erhielten nach erfolgter Aufdosierungsphase (siehe «Dosierung/Anwendung») Venclyxto 400 mg einmal täglich oral in Kombination mit entweder Azacitidin (75 mg/m² entweder intravenös oder subkutan an den Tagen 1-7 jedes 28-tägigen Zyklus beginnend am Tag 1 des Zyklus 1) oder Decitabin (20 mg/m² intravenös an den Tagen 1-5 jedes 28-Tage Zyklus verabreicht beginnend am Tag 1 des Zyklus 1).

Die mediane Nachverfolgungszeit für Venclyxto und Azacitidin lag bei 28,9 Monaten (Spannweite: 0,4 bis 42,0 Monate) und bei 40,4 Monaten (Spannweite: 0,7 bis 42,7 Monate) für Venclyxto und Decitabin.

Das mediane Alter der Patienten, welche mit Venclyxto + Azacitidin behandelt wurden lag bei 75 Jahren (Spannweite: 61-90 Jahre), 85 % waren kaukasischer Abstammung, 61 % waren männlich, 69 % hatten einen ECOG Score von 0 oder 1. Die CR+CRi Rate lag bei 71 % (95 % KI: 61, 81) und das mediane Gesamtüberleben lag bei 16,4 Monaten (95 % KI: 11.3, 24.5 Monate). Für Patienten, welche mit Venclyxto + Decitabin behandelt wurden, lag das mediane Alter bei 72 Jahren (Spannweite: 65-86 Jahre), 87 % waren kaukasischer Abstammung, 48 % waren männlich und 87 % hatten einen ECOG Score von 0 oder 1. Die CR+ CRi Rate lag bei 74 % (95 % KI: 55, 88). Das mediane Gesamtüberleben (OS) lag bei 16,2 Monaten (95% KI: 9.1, 27.8 Monate).

VIALE-C

VIALE-C war eine randomisierte (2:1), doppelblinde, Placebo kontrollierte Phase 3 Studie, welche die Wirksamkeit und Sicherheit von Venclyxto in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, für welche eine intensive Chemotherapie nicht infrage kam, untersuchte.

Die Patienten in der VIALE-C Studie erhielten nach erfolgter Aufdosierungsphase (siehe «Dosierung/Anwendung») Venclyxto 600 mg oder Placebo einmal täglich oral an den Tagen 1-28 zusammen mit einmal täglich niedrig dosiertem Cytarabin 20 mg/m² subkutan an den Tagen 1-10. Sobald die Knochenmarksuntersuchung eine Remission bestätigte, welche definiert war als weniger als 5 % leukämische Blasten, wurde die Behandlung mit Venclyxto oder Placebo bis zu 14 Tagen unterbrochen oder bis ANC ≥500/µL und die Plättchenanzahl ≥25 × 10³/µL. Die Patienten erhielten weitere Behandlungszyklen bis zu einer Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität.

Insgesamt wurden 211 Patienten randomisiert: 143 im Arm mit Venclyxto in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin und 68 im Arm mit Placebo in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin. Das mediane Alter lag bei 76 Jahren (Spannweite: 36 bis 93 Jahre), 55 % waren männlich, 71 % waren kaukasischer Abstammung und der ECOG Performance Status bei Baseline war 0 oder 1 bei 51 % der Patienten, 2 bei 42 % der Patienten und 3 bei 7 % der Patienten. 62 % der Patienten litten an einer de novo AML und 38 % an einer sekundären AML. Bei Baseline hatten 27 % der Patienten eine Anzahl Blasten im Knochenmark von ≥30 % – <50 % und 44 % hatten ≥50%. 63 % der Patienten, respektive 32 % der Patienten hatte ein intermediäres oder hohes zytogenetisches Risiko. Die folgenden Mutationen wurden unter Proben von 164 Patienten identifiziert: TP53 Mutation bei 19 % (31), IDH1 oder IDH2 Mutation bei 20 % (33), 18 % (29) mit FLT3 und 15 % (25) mit NPM1.

Beim Zeitpunkt der primären OS-Analyse, hatten die Patienten eine mediane Nachverfolgungszeit von 12 Monaten (Spannweite: 0,1 bis 17,6 Monate). Das mediane OS im Venetoclax + niedrig dosiertem Cytarabin Arm betrug 7,2 Monate (95% KI: 5.6; 10.1) und im Placebo + niedrig dosiertem Cytarabin Arm 4.1 Monate (95% KI: 3.1; 8.8) (HR: 0.75 (95% KI: 0.52; 1.07; P = 0.114). Die CR+CRi Rate im Venclyxto + niedrig dosierten Cytarabin Arm betrug 48 % (95 % KI: 39; 56; N=143) und 13 % (95 % KI: 6; 24; N=68) im Placebo + niedrig dosierten Cytarabin Arm.

Ältere Patienten

Von den 194 Patienten mit vorbehandelter CLL, die Venetoclax in Kombination mit Rituximab erhielten, waren 50 % 65 Jahre alt oder älter.

Von den 48 Patienten mit 17p-Deletion/TP53-Mutation mit Therapieversagen eines Inhibitors des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs, die in der Studie M14-032 hinsichtlich der Wirksamkeit ausgewertet wurden, waren 63 % (30/48) 65 Jahre oder älter.

Von den 296 Patienten, die in den 3 offenen Monotherapiestudien hinsichtlich der Sicherheit ausgewertet wurden, waren 57 % (168/296) 65 Jahre oder älter.

Von den 283 Patienten mit neu diagnostizierter AML, welche in der VIALE-A Studie (Venclyxto + Azacitidin Arm) behandelt wurden, waren 96 % 65 Jahre alt oder älter und 60 % waren 75 Jahre alt oder älter. Von den 84 Patienten, welche mit Venclyxto in Kombination mit Azacitidin in der M14-358 Studie behandelt wurden, waren 96 % 65 Jahre alt oder älter und 50 % waren 75 Jahre alt oder älter. Von den 31 Patienten, welche mit Venclyxto in Kombination mit Decitabin in der M14-358 Studie behandelt wurden, waren 100 % 65 Jahre alt oder älter und 26 % waren 75 Jahre alt oder älter. Von den 142 Patienten, welche in der VIALE-C Studie (Venclyxto + niedrig dosiertes Cytarabin Arm) behandelt wurden waren 92 % 65 Jahre alt oder älter und 57 % waren 75 Jahre alt oder älter.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach der Verabreichung oraler Mehrfachdosen wurde die maximale Plasmakonzentration von Venetoclax 5 bis 8 Stunden nach Dosisgabe erreicht. Die AUC von Venetoclax im Steady-State stieg über den Dosisbereich von 150 bis 800 mg proportional an. Bei fettarmer Ernährung und einmal täglicher Gabe von 400 mg betrug die mittlere (± Standardabweichung) C_max von Venetoclax im Steady-State 2,1 ± 1,1 μg/ml und die AUC₂₄ 32,8 ± 16,9 μg•h/ml.

Einfluss von Nahrung

Im Vergleich zum nüchternen Zustand führte die Verabreichung zusammen mit einer fettarmen Mahlzeit zu einer 3,4-fachen Erhöhung der Venetoclax-Exposition, während die Gabe zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit die Venetoclax-Exposition um das 5,1- bis 5,3-fache erhöhte. Es wird empfohlen, Venetoclax zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Distribution

Venetoclax wird stark an humane Plasmaproteine gebunden, wobei der ungebundene Anteil in einem Konzentrationsbereich von 1 bis 30 µM (0,87 bis 26 µg/ml) bei <0,01 liegt. Der mittlere Quotient aus Blut- und Plasmakonzentration betrug 0,57. Die populationsbezogene Schätzung des apparenten Verteilungsvolumens (Vd_ss/F) von Venetoclax lag bei den Patienten zwischen 261 und 312 l.

Metabolismus

In vitro Studien haben gezeigt, dass Venetoclax hauptsächlich durch Cytochrom P450 CYP3A4 metabolisiert wird. M27 wurde als Hauptmetabolit im Plasma mit einer inhibitorischen Wirkung gegen BCL-2 identifiziert, die in vitro mindestens 58-mal geringer als die von Venetoclax ist.

In-vitro-Wechselwirkungsstudien

Gleichzeitige Anwendung mit CYP- und UGT-Substraten

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Venetoclax in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor oder Induktor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4 ist. Venetoclax ist in vitro ein schwacher Inhibitor von CYP2C8, CYP2C9 und UGT1A1, es ist aber keine klinisch relevante Hemmung zu erwarten. Venetoclax ist kein Inhibitor von UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7.

Gleichzeitige Anwendung mit Transportersubstraten/-inhibitoren

Venetoclax ist in vitro ein P-gp- und BCRP-Substrat sowie ein P-gp- und BCRP-Inhibitor und ein schwacher OATP1B1-Inhibitor. Es wird nicht angenommen, dass Venetoclax in klinisch relevanten Konzentrationen OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 oder MATE2K hemmt.

Elimination

Die populationsbezogene Schätzung der terminalen Eliminationshalbwertszeit von Venetoclax betrug ca. 26 Stunden. Venetoclax weist mit einem Akkumulationsverhältnis von 1,30 bis 1,44 nur eine minimale Akkumulation auf. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 200 mg radiomarkiertem [¹⁴C]-Venetoclax an gesunde Probanden wurden >99,9 % der Dosis im Stuhl nachgewiesen und <0,1 % der Dosis wurde innerhalb von 9 Tagen mit dem Urin ausgeschieden. Der mit dem Stuhl ausgeschiedene Anteil an unverändertem Venetoclax betrug 20,8 % der verabreichten radiomarkierten Dosis. Die Pharmakokinetik von Venetoclax verändert sich im Laufe der Zeit nicht.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nierenfunktionsstörung

Auf Basis einer populationspharmakokinetischen Analyse, die 321 Studienteilnehmer mit leichter Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥60 und <90 ml/min), 219 Studienteilnehmer mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥30 und <60 ml/min), 6 Studienteilnehmer mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥15 und <30 ml/min) und 224 Studienteilnehmer mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥90 ml/min) umfasste, ist die Venetoclax-Exposition bei Personen mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ähnlich derer mit normaler Nierenfunktion. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Venetoclax wurden nicht bei Studienteilnehmern mit CrCl <15 ml/min und bei Dialysepatienten untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Leberfunktionsstörung

Auf Basis einer populationspharmakokinetischen Analyse, die 88 Studienteilnehmer mit leichter Leberfunktionsstörung, 10 Studienteilnehmer mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung und 453 Studienteilnehmer mit normaler Leberfunktion umfasste, ist die Venetoclax-Exposition von Personen mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ähnlich der Exposition von Personen mit normaler Leberfunktion. Leichte Leberfunktionsstörung wurde definiert als normale Gesamtbilirubin- und Aspartattransaminase (AST)-Konzentration > des oberen normalen Grenzwerts (upper limit of normal, ULN) oder als Gesamtbilirubin >1,0 bis 1,5 x ULN, mittelschwere Leberfunktionsstörung als Gesamtbilirubin >1,5 bis 3,0 x ULN und schwere Leberfunktionsstörung als Gesamtbilirubin >3,0 x ULN.

In einer spezifischen Studie zu Leberfunktionsstörungen waren die C_max und AUC von Venetoclax bei Personen mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelschwerer (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung ähnlich zu den Werten bei Personen mit normaler Leberfunktion. Bei Personen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C), waren die mittleren C_max ähnlich zu den Werten bei Personen mit normaler Leberfunktion, aber die Venetoclax AUC war 2,3- bis 2,7-fach höher als bei Personen mit normaler Leberfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Einfluss von Alter, Geschlecht, Ethnizität und Gewicht

Auf Basis von populationspharmakokinetischen Analysen ist davon auszugehen, dass Alter, Geschlecht, Ethnizität und Gewicht keinen Einfluss auf die Clearance von Venetoclax haben.

Präklinische Daten

Zu den Toxizitäten, die in tierexperimentellen Studien mit Venetoclax beobachtet wurden, zählten dosisabhängige Verringerungen der Lymphozytenzahl und der Erythrozytenzellmasse. Beide Wirkungen waren nach dem Absetzen der Behandlung mit Venetoclax reversibel und die Lymphozytenzahl hatte sich 18 Wochen nach der Behandlung wieder normalisiert. Es waren sowohl B- als auch T-Zellen betroffen, die signifikantesten Verringerungen traten aber bei den B-Zellen auf.

Venetoclax verursachte auch die Nekrose einzelner Zellen in verschiedenen Geweben, darunter in der Gallenblase und dem exokrinen Pankreas, wobei es keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Gewebeintegrität oder auf Organfunktionsstörungen gab. Diese Befunde waren nur von minimalem oder geringem Ausmass.

Nach ca. dreimonatiger täglicher Gabe verursachte Venetoclax bei Hunden einen progressiven Verlust der Fellfarbe (Weissfärbung) aufgrund einer Abnahme der Melaninpigmente in den Haaren.

Kanzerogenität/Genotoxizität

Venetoclax und der M27 Hauptmetabolit im Menschen waren nicht kanzerogen in einer 6-monatigen Kanzerogenitätsstudie mit transgenen Mäusen (Tg.rasH2) bei oralen Dosen von Venetoclax bis zu 400 mg/kg/Tag und einem Einzeldosislevel von M27 von 250/mg/kg/Tag. Die Expositionsgrenzbereiche (AUC) betrugen, relativ zur klinischen AUC von 400mg/Tag, bei Venetoclax das 2-fache und bei M27 das 5,8-fache.

Venetoclax zeigte in einem bakteriellen Mutagenitätstest, einem in vitro-Chromosomenaberrationstest und einem in vivo-Mikronukleustest mit Mäusen keine genotoxische Wirkung. Der M27 Metabolit erwies sich in Tests zur bakteriellen Mutagenität und Chromosomenaberration im Hinblick auf eine Genotoxizität als negativ.

Reproduktionstoxizität

In Untersuchungen zur Fertilität und zur frühen Embryonalentwicklung bei männlichen und weiblichen Mäusen wurde keine Wirkung auf die Fertilität beobachtet. Bei einer Exposition vom 0,5 bis 18-Fachen der AUC beim Menschen bei einer Dosis von 400 mg wurde im Rahmen allgemeiner Toxizitätsprüfungen bei Hunden eine testikuläre Toxizität (Keimzellenverlust) beobachtet. Diese Befunde waren nach einer 4-wöchigen behandlungsfreien Phase nicht reversibel.

Bei einer Exposition vom 1,2-Fachen der AUC beim Menschen bei einer Dosis von 400 mg wurde in Studien zur embryonalen/fötalen Entwicklung bei Mäusen Venetoclax mit einem vermehrten Postimplantationsverlust und verringertem fötalem Körpergewicht in Zusammenhang gebracht. M27 war bei einer Exposition vom ca. 9-fachen der M27-AUC, die beim Menschen bei einer Dosis von 400 mg Venetoclax vorliegt, mit einem Postimplantationsverlust und Resorption verbunden. Bei Kaninchen bewirkte Venetoclax bei einer Exposition vom 0,2-Fachen der AUC beim Menschen bei einer Dosis von 400 mg eine maternale, aber keine fötale Toxizität.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nicht über 30 °C lagern.

Zulassungsnummer

66235 (Swissmedic)

Packungen

Venclyxto Filmtabletten werden in PVC/PE/PCTFE-Aluminiumfolie-Blisterpackungen bereitgestellt, die entweder 1, 2 oder 4 Filmtabletten enthalten.

Venclyxto 10 mg Tabletten (A)

Erhältlich in Kartons mit 10 oder 14 Filmtabletten.

Venclyxto 50 mg Tabletten (A)

Erhältlich in Kartons mit 5 oder 7 Filmtabletten.

Venclyxto 100 mg Tabletten (A)

Erhältlich in Kartons mit 7 oder 14 Filmtabletten, oder mit 112 Filmtabletten (4 x 28).

Zulassungsinhaberin

AbbVie AG, 6330 Cham

Stand der Information

Juni 2024