AIPS - Ricerca individuale

Olumiant^®

Eli Lilly (Suisse) SA

Composizione

Principi attivi

Baricitinib.

Sostanze ausiliarie

Cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica (corrisponde a 0.8 mg di sodio), magnesio stearato, mannitolo, ossido di ferro (E172), lecitina (E322), macrogol, alcol polivinilico, talco, titanio diossido (E171).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 2 mg:

compresse a rilascio immediato di colore rosa chiaro, forma oblunga, con impresso «Lilly» su di un lato e «2» sull'altro lato.

Compresse rivestite con film da 4 mg:

compresse a rilascio immediato di colore rosa, forma rotonda, con impresso «Lilly» su di un lato e «4» sull'altro lato.

Le compresse presentano una rientranza su ogni lato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Artrite reumatoide

Olumiant è indicato in associazione ai medicamenti antireumatici modificanti la malattia (DMARD, disease-modifying anti-rheumatic drugs) compreso il metotrexato (MTX) per il trattamento dell'artrite reumatoide (AR) in fase attiva da moderata a grave nei pazienti adulti che hanno avuto una risposta inadeguata o che sono intolleranti a uno o più DMARD.

In caso di incompatibilità con il MTX o quando un trattamento con MTX non è opportuno, Olumiant può essere somministrato in monoterapia.

Nei pazienti con AR da moderata a grave non precedentemente trattati, è stata dimostrata l'efficacia di Olumiant in monoterapia o in associazione a MTX (vedere «Proprietà/effetti»).

In associazione con metotrexato, Olumiant ha evidenziato una riduzione del tasso di progressione dei danni articolari misurati tramite radiografie e un miglioramento della funzione fisica.

Dermatite atopica

Olumiant è indicato per il trattamento di pazienti adulti con dermatite atopica (DA) da moderata a grave, quando una terapia con medicamenti topici non consente un controllo adeguato della malattia o è sconsigliata.

Alopecia areata

Olumiant è indicato per il trattamento dell'alopecia areata grave (≥50% del cuoio capelluto interessato) in pazienti adulti fino a massimo 60 anni, la cui malattia non può essere sufficientemente controllata con trattamenti topici (vedere «Proprietà/effetti, Efficacia clinica»). Olumiant non dovrebbe essere utilizzato in associazione con altri trattamenti sistemici per l'alopecia areata.

COVID-19

Olumiant, in associazione con Remdesivir, è indicato per il trattamento della malattia da Coronavirus 2019 (COVID-19) confermata da identificazione diretta del virus SARS-CoV-2 negli adulti ospedalizzati bisognosi di ossigeno che necessitano di una supplementazione di ossigeno «low-flow», di una terapia con ossigeno «high-flow» o di una respirazione non invasiva (vedere «Proprietà/effetti»).

Posologia/Impiego

Il trattamento deve essere iniziato da medici esperti nella diagnosi e nel trattamento delle malattie indicate per Olumiant.

Posologia abituale

Artrite reumatoide

La dose raccomandata di Olumiant è 4 mg una volta al giorno. Una dose di 2 mg una volta al giorno può essere appropriata per i pazienti di età ≥75 anni e per i pazienti con una storia di infezioni croniche o ricorrenti. Una dose di 2 mg una volta al giorno può essere sufficiente come dose di mantenimento anche per i pazienti che hanno raggiunto un controllo persistente dell'attività della malattia con 4 mg una volta al giorno (vedere «Proprietà/effetti, Efficacia clinica, Olumiant 4 mg rispetto a 2 mg»).

L'associazione con DMARD biologici o con altri inibitori delle Janus chinasi (JAK) non è stata esaminata e non è raccomandata.

Dermatite atopica

La dose iniziale raccomandata di Olumiant è di 4 mg una volta al giorno. Nei pazienti con infezioni croniche o ricorrenti la dose iniziale è di 2 mg. Se dopo un trattamento di 8 settimane non subentra alcun miglioramento, l'assunzione del farmaco deve essere sospesa. Nei pazienti che hanno raggiunto un controllo perdurante dell'attività della malattia con 4 mg al giorno, il dosaggio deve essere ridotto a 2 mg al giorno (vedere «Proprietà/effetti, Efficacia clinica, Riduzione della dose»).

Olumiant può essere utilizzato con o senza corticosteroidi topici.

L'associazione con agenti immunomodulatori biologici, altri inibitori delle JAK, ciclosporina o altri forti immunosoppressori non è stata esaminata e non è raccomandata.

Alopecia areata

Il trattamento deve essere iniziato e monitorato da dermatologi esperti nella diagnosi e nel trattamento dell'alopecia areata dopo evaluazione individuale del rapporto rischio/benefici (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

La dose raccomandata di Olumiant è di 4 mg una volta al giorno. Non sono disponibili dati per pazienti con infezioni croniche e/o ricorrenti (vedere «Efficacia clinica»).

Non appena i pazienti manifestano una risposta continuata (ricrescita soddisfacente dei capelli, che rimane stabile per diversi mesi) al trattamento con 4 mg, la dose deve essere ridotta a 2 mg una volta al giorno (vedere «Proprietà/effetti, Efficacia clinica, Riduzione della dose»). Si deve utilizzare la dose minima attiva.

Il rapporto rischio/benefici deve essere rivalutato a intervalli regolari su base individuale.

Interrompere il trattamento nei pazienti che non mostrano alcuna risposta clinica dopo un trattamento di 36 settimane (miglioramento almeno del 25% nel punteggio SALT).

Non sono disponibili dati attendibili sull'efficacia e la sicurezza di un trattamento protratto oltre 1 anno. Il trattamento deve quindi essere interrotto al massimo dopo 1 anno, a meno che i benefici non superino nettamente i rischi potenziali.

L'associazione con agenti immunomodulatori biologici, altri inibitori delle JAK, ciclosporina o altri forti immunosoppressori non è stata esaminata e non è raccomandata.

COVID-19

La dose raccomandata di Olumiant è di 4 mg una volta al giorno per 14 giorni o fino alla dimissione dall'ospedale, a secondo di quale delle due circostanze si verifichi per prima.

Nello studio ACTT-2 la dose consigliata di remdesivir in associazione con Olumiant (baricitinib) era per il giorno 1 una dose iniziale di 200 mg come infusione IV, seguita da dosi di mantenimento di 100 mg una volta al giorno a partire dal giorno 2 fino al massimo al giorno 10 o fino alla dimissione dall'ospedale, a secondo di quale delle due circostanze si sia verificata per prima. Le dosi di remdesivir già somministrate prima del ricovero erano incluse nel conteggio, in modo da non superare un massimo di 10 infusioni di remdesivir.

Il trattamento con baricitinib e remdesivir deve essere proseguito anche se il paziente diventa negativo al test diretto del virus SARS-CoV-2.

Avvio della terapia

Artrite reumatoide, dermatite atopica e alopecia areata

Il trattamento non deve essere iniziato o deve essere temporaneamente interrotto nei pazienti con una conta assoluta dei linfociti (ALC) inferiore a 0.5 x 10⁹ cellule/l, una conta assoluta dei neutrofili (ANC) inferiore a 1 x 10⁹ cellule/l o che hanno un valore di emoglobina inferiore a 8 g/dl. Il trattamento può essere ripreso una volta che i valori sono tornati al di sopra di questi limiti (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Somministrazione contemporanea di inibitori OAT3

La dose raccomandata è di 2 mg una volta al giorno nei pazienti che assumono inibitori del trasportatore anionico organico 3 (OAT3) probenecid (vedere «Interazioni»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Artrite reumatoide, dermatite atopica e alopecia areata

Non sono necessarie modifiche della dose nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato. L'impiego di Olumiant in pazienti affetti da compromissione epatica grave non è consigliato (vedere «Farmacocinetica»).

COVID-19

Olumiant non è stato studiato nei pazienti con compromissione grave della funzionalità epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Artrite reumatoide, dermatite atopica e alopecia areata

La dose raccomandata per pazienti con una GFR (velocità di filtrazione glomerulare) stimata fra 30 e 60 ml/min/1.73 m² è di 2 mg una volta al giorno. L'impiego di Olumiant in pazienti con una GFR stimata < 30 ml/min/1.73 m² non è consigliato (vedere «Farmacocinetica»).

COVID-19

La dose consigliata per i pazienti con una GFR stimata fra 30 e 60 ml/min/1.73m² è di 2 mg una volta al giorno. L'uso di Olumiant non è raccomandato nei pazienti con GFR stimata < 30 ml/min/1.73 m² (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali, COVID-19» e «Effetti indesiderati, lista degli effetti indesiderati, nota d»).

Pazienti anziani

Artrite reumatoide e dermatite atopica

L'esperienza clinica con pazienti ≥75 anni è molto limitata e per questi pazienti è probabilmente opportuna una dose iniziale di 2 mg.

Alopecia areata

L'esperienza clinica con pazienti di età ≥60 anni è molto limitata, pertanto questi pazienti non dovrebbero essere trattati con baricitinib.

COVID-19

Nei pazienti ≥75 anni non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Olumiant nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state studiate.

Modo di somministrazione

Olumiant deve essere preso una volta al giorno per via orale, indipendentemente dai pasti, e può essere assunto in qualsiasi momento della giornata.

Somministrazione alternativa nel COVID-19

Per i pazienti che non sono in grado di ingerire compresse intere si possono prendere in considerazione modalità di somministrazione alternative:

·dispersione orale

·sondino per gastrostomia (sondino G)

·sondino naso-gastrico (sondino NG) o oro-gastrico

Vedere «Altre indicazioni/indicazioni per la manipolazione»

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.

COVID-19

Nei pazienti COVID-19, una controindicazione a una profilassi per tromboembolismi venosi (TEV) rappresenta anche una controindicazione alla terapia con baricitinib (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Avvertenze e misure precauzionali

Uso nei pazienti di età superiore ai 65 anni

In considerazione del rischio aumentato di infezioni gravi, infarto del miocardio e neoplasie maligne in associazione all'impiego di inibitori JAK nei pazienti di età superiore ai 65 anni, in questi pazienti Olumiant deve essere utilizzato solo se non sono disponibili trattamenti alternativi adeguati (vedere ulteriori dettagli in «Avvertenze e misure precauzionali»).

Infezioni

Olumiant, rispetto al placebo, è associato a un aumento del tasso di infezioni come infezioni delle vie respiratorie superiori (vedere «Effetti indesiderati»). Olumiant non deve essere somministrato a pazienti con infezione sistemica attiva (eccezione: infezione da SARS-CoV-2 (COVID-19) se Olumiant viene somministrato in questa indicazione). In pazienti con artrite reumatoide trattati con Olumiant si sono verificate infezioni gravi e talvolta fatali causate da batteri, micobatteri, funghi invasivi, virus o altri agenti patogeni opportunisti. Nei gruppi di pazienti seguenti devono essere soppesati i rischi e i vantaggi del trattamento prima dell'assunzione di Olumiant: i pazienti con infezioni croniche o ricorrenti e quelli con un'infezione grave o opportunistica nella propria anamnesi.

Nell'artrite reumatoide, la dermatite atopica e l'alopecia areata: se si sviluppa un'infezione, il paziente deve essere attentamente monitorato e la terapia con Olumiant deve essere temporaneamente interrotta se il paziente non risponde alla terapia standard. Il trattamento non deve essere ripreso fino alla risoluzione dell'infezione.

Alterazioni ematologiche

Nell'artrite reumatoide, la dermatite atopica e l'alopecia areata: durante gli studi clinici, in meno dell'1% dei pazienti sono stati riportati una conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1 x 10⁹ cellule/l, una conta assoluta dei linfociti (ALC) < 0.5 x 10⁹ cellule/l e un valore di emoglobina < 8 g/dl. Il trattamento con Olumiant non deve essere iniziato o deve essere temporaneamente interrotto nei pazienti con una ANC inferiore a 1 x 10⁹ cellule/l, una ALC inferiore a 0.5 x 10⁹ cellule/l o che hanno un valore di emoglobina inferiore a 8 g/dl (vedere «Posologia/impiego»).

Riattivazione virale

Durante gli studi clinici sono state segnalate riattivazioni virali, inclusi i casi di riattivazione del virus herpes (ad es. herpes zoster, herpes simplex) (vedere «Effetti indesiderati»). Se un paziente sviluppa l'herpes zoster, il trattamento con Olumiant deve essere temporaneamente interrotto fino a risoluzione dell'episodio.

Conformemente alle linee guida cliniche è necessario eseguire uno screening per l'epatite virale prima di iniziare la terapia con Olumiant. I pazienti con evidenza di epatite B in fase attiva o con infezione C sono stati esclusi dagli studi clinici. I pazienti che sono risultati positivi per gli anticorpi dell'epatite C ma negativi per l'RNA del virus dell'epatite C sono stati autorizzati a partecipare. Anche i pazienti con anticorpi di superficie e anticorpi core dell'epatite B, senza antigene di superficie dell'epatite B, sono stati autorizzati a partecipare; tali pazienti dovevano essere monitorati per l'espressione del DNA del virus dell'epatite B (HBV). Se viene individuato il DNA dell'HBV, va consultato un epatologo.

Tubercolosi

I pazienti con un'infezione da tubercolosi attiva sono stati esclusi dagli studi clinici. La tubercolosi, compresa la riattivazione e la ricomparsa della tubercolosi, è descritta nei pazienti trattati con Olumiant. Prima di iniziare la terapia con Olumiant occorre ricercare in tutti i pazienti l'eventuale presenza di una tubercolosi attiva o inattiva (latente). Si consiglia di includere in questa ricerca una anamnesi medica accurata che consenta di fare emergere qualsiasi eventuale pregresso contatto con persone affette da tubercolosi attiva nonché qualsiasi trattamento immunosoppressore anteriore o in corso. Si raccomanda l'esecuzione di test di screening idonei (ad es. radiografia del torace e un test della tubercolina) in conformità alle raccomandazioni locali. Il trattamento della tubercolosi attiva deve essere iniziato prima dell'avvio della terapia con Olumiant. Quando viene eseguito un test cutaneo della tubercolina per una tubercolosi latente, un indurimento di 5 mm o più deve essere considerato positivo anche qualora sia stata anteriormente praticata una vaccinazione con il bacillo di Calmette e Guerin (BCG).

Occorre prestare particolare attenzione alla possibilità di una tubercolosi non rilevata nei pazienti provenienti da paesi in cui la prevalenza della tubercolosi è elevata o che hanno viaggiato in tali paesi, così come nei pazienti a stretto contatto con persone affette da tubercolosi attiva.

Nel caso di una diagnosi di una tubercolosi latente è necessario avviare una profilassi della tubercolosi in linea con le raccomandazioni locali prima di iniziare la terapia con Olumiant. L'istituzione di una profilassi per la tubercolosi prima di una terapia con Olumiant deve essere presa in considerazione anche in pazienti che, nonostante un test negativo per la tubercolosi, presentano fattori di rischio significativi per un'infezione da tubercolosi e nei pazienti con una tubercolosi latente o attiva nell'anamnesi medica nei quali non può essere confermato un trattamento adeguato. La decisione di iniziare una terapia antitubercolare in questi pazienti deve dipendere tanto dal rischio di un'infezione da tubercolosi latente quanto dal rischio della terapia antitubercolare. Se necessario, si dovrà consultare un medico che vanti esperienza nel trattamento della tubercolosi.

Vaccinazione

Non sono disponibili dati sulla risposta alla vaccinazione con vaccini vivi in pazienti che ricevono Olumiant. L'utilizzo di vaccini vivi direttamente prima o durante il trattamento con Olumiant non è raccomandato. L'intervallo di tempo tra un vaccino vivo e il trattamento con baricitinib deve attenersi alle linee guida attuali sulle vaccinazioni per principi attivi immunomodulatori.

L'effetto di baricitinib sulla risposta immunitaria umorale a vaccini inattivati è stato esaminato su 106 pazienti AR sotto terapia stabile con baricitinib, 2 o 4 mg, a cui era stato somministrato un vaccino antipneumococcico o antitetanico inattivato. La maggioranza di questi pazienti (n = 94) aveva ricevuto contemporaneamente metotrexato. Il vaccino antipneumococcico ha portato nella popolazione complessiva a una risposta immunitaria IgG soddisfacente nel 68.0% dei pazienti (95% CI: 58.4%, 76.2%). Nel 43.1% (95% CI: 34.0%, 52.8%) dei pazienti è stata raggiunta una risposta immunitaria IgG soddisfacente al vaccino antitetanico. Questi dati non escludono una significativa compromissione della risposta al vaccino, in particolar modo alle tossine del tetano, in caso di trattamento contemporaneo con Olumiant.

Prima di iniziare il trattamento con Olumiant, viene raccomandato che tutti i pazienti abbiano effettuato tutte le vaccinazioni, incluse quelle contro la varicella e l'herpes zoster, in accordo alle linee guida attuali sulle vaccinazioni. In conformità a queste linee guida, un vaccino vivo contro l'herpes zoster dovrebbe essere somministrato solo a pazienti con anamnesi nota di varicella o varicella-zona-positivi. Il vaccino dovrebbe essere somministrato almeno 2 settimane, preferibilmente 4 settimane, prima del trattamento con un principio immunomodulatore attivo come baricitinib.

Mortalità globale

In un ampio studio randomizzato sulla sicurezza condotto in seguito all'introduzione sul mercato di un altro inibitore JAK su pazienti con RA di età pari o superiore ai 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare, nei pazienti trattati con l'inibitore JAK si è osservato un tasso più elevato di mortalità, inclusa la morte improvvisa per cause CV, rispetto ai pazienti trattati con inibitori TNF. Valuti i rischi e i benefici per ogni paziente, prima di iniziare o proseguire la terapia con Olumiant.

Patologie tumorali maligne

Il rischio di patologie maligne è aumentato nei pazienti con artrite reumatoide (AR). In un ampio studio randomizzato, con controllo attivo, con un altro inibitore JAK su pazienti con RA di età pari o superiore ai 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo si è osservata una maggiore incidenza di patologie maligne, in particolare carcinomi polmonari e linfomi, rispetto ai pazienti trattati con inibitori TNF. In questo studio, i pazienti di età superiore ai 65 anni e i pazienti fumatori o con storia di uso di tabacco hanno evidenziato un ulteriore aumento del rischio di patologie maligne.

Linfomi e altri tumori maligni sono stati segnalati anche in pazienti trattati con baricitinib.

Baricitinib deve essere utilizzato nei seguenti pazienti solo se non sono disponibili trattamenti alternativi adeguati:

·pazienti di età superiore ai 65 anni,

·pazienti fumatori o con storia di uso di tabacco,

·pazienti con altri fattori di rischio per patologie maligne (ad es. patologia maligna in corso o nell'anamnesi, ad eccezione dei tumori cutanei non melanocitari trattati con successo).

Tumore cutaneo non melanocitario (NMSC)

Nei pazienti trattati con Olumiant sono stati riportati casi di NMSC. Il tasso di incidenza è stato di 0.3 ogni 100 pazienti-anno nelll'artrite reumatoide, 0.2 nella dermatite atopica e 0.1 nell'alopecia areata.

In un ampio studio randomizzato sulla sicurezza condotto in seguito all'introduzione sul mercato di un altro inibitore JAK su pazienti con RA di età pari o superiore ai 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare, nei pazienti trattati con l'inibitore JAK si è osservato complessivamente un aumento dei casi di NMSC, inclusi i carcinomi cutanei spinocellulari, rispetto ai pazienti trattati con inibitori TNF. Poiché nei pazienti più anziani e nei pazienti con NMSC nell'anamnesi l'incidenza di NMSC è maggiore, occorre procedere con cautela nel trattamento di questi pazienti. Nei pazienti ad aumentato rischio di tumore cutaneo, sono raccomandati test cutanei periodici.

Tromboembolismo venoso (TEV)

Eventi di trombosi venosa profonda (TVP) e di embolia polmonare (EP) sono stati riportati nei pazienti che ricevono baricitinib. In un ampio studio randomizzato con controllo attivo con un altro inibitore delle JAK in pazienti con AR di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, è stata osservata una maggiore e dose-correlata incidenza di TEV incluse le embolie polmonari nei pazienti trattati con l'inibitore delle JAK rispetto ai pazienti che avevano ricevuto inibitori del TNF. La maggior parte di questi eventi sono stati gravi e alcuni hanno provocato la morte. In uno studio osservazionale retrospettivo, un tasso più alto di eventi tromboembolici venosi è anche stato osservato nei pazienti con AR trattati con baricitinib rispetto ai pazienti trattati con inibitori del TNF.

Prima dell'inizio e durante il trattamento il medico prescrittore deve valutare i pazienti regolarmente in riferimento ai fattori di rischio per TVP/EP. Si raccomanda di esaminare immediatamente i pazienti con segni e sintomi di un evento TVP/EP e di interrompere il trattamento con Olumiant in caso di sospetto di un evento TVP/EP, indipendentemente dalla dose o indicazione.

Eventi cardiovascolari indesiderati gravi (major adverse cardiovascular events, MACE):

Rispetto agli inibitori del TNF in un ampio studio randomizzato con controllo attivo con un altro inibitore delle JAK, è stata osservata una maggiore incidenza di MACE nei pazienti con AR di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare, incluso infarto del miocardio (IM), ictus e decesso cardiovascolare (CV). In questo studio, i pazienti di età superiore ai 65 anni, i pazienti fumatori o con storia di uso di tabacco e i pazienti con fattori di rischio cardiovascolari hanno evidenziato un ulteriore aumento del rischio di eventi cardiaci avversi maggiori (MACE).

In uno studio osservazionale retrospettivo con baricitinib in pazienti con AR, è stato osservato un tasso più alto di MACE rispetto ai pazienti trattati con inibitori del TNF..

Baricitinib deve essere utilizzato nei seguenti pazienti solo se non sono disponibili trattamenti alternativi adeguati:

·pazienti di età superiore ai 65 anni,

·pazienti fumatori o con storia di uso di tabacco,

·pazienti con altri fattori di rischio cardiovascolari.

Lipidi

Un aumento dei parametri lipidici rispetto al placebo è stato riportato nei pazienti trattati con Olumiant (vedere «Effetti indesiderati»). I valori aumentati del colesterolo LDL si sono ridotti ai livelli pre-trattamento in risposta alla terapia con statine. L'effetto di questi aumenti dei parametri lipidici sulla morbilità e la mortalità cardiovascolare non è stato determinato. I parametri lipidici devono essere valutati circa 12 settimane dopo l'inizio della terapia con Olumiant. I pazienti devono essere trattati in linea con le direttive cliniche locali per l'iperlipidemia.

Aumenti delle transaminasi epatiche

Aumenti dell'alanina transaminasi (ALT) e dell'aspartato transaminasi (AST) fino a ≥5 e ≥10 volte il limite superiore del valore normale sono stati riportati in meno dell'1% dei pazienti negli studi clinici. Se si osservano aumenti di ALT o AST o se si sospetta un danno epatico indotto dal farmaco, il trattamento con Olumiant deve essere temporaneamente interrotto fino a quando questa diagnosi sia esclusa.

Ipersensibilità

Dall'introduzione sul mercato sono stati riferiti casi di ipersensibilità al medicamento correlati con la somministrazione di baricitinib. In caso di reazioni allergiche gravi o anafilattiche il trattamento con baricitinib deve essere sospeso immediatamente.

Diverticolite

In studi clinici e dopo l'introduzione sul mercato sono stati riferiti casi di diverticolite e perforazione gastrointestinale. Baricitinib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con malattie dei diverticoli, in particolare nei pazienti trattati cronicamente con medicamenti concomitanti associati a un elevato rischio di diverticolite, come antinfiammatori non steroidei, corticosteroidi e oppioidi. I pazienti con segni e sintomi addominali recenti devono essere esaminati tempestivamente ai fini del riconoscimento precoce di una diverticolite o perforazione gastrointestinale.

COVID-19

Nei pazienti che hanno ricevuto baricitinib sono stati riferiti casi di tromboembolismi venosi (TEV). Una infezione da COVID-19 aumenta il rischio di TEV. -L'incidenza di TEV nello studio pivotale di fase 3 ACTT-2 (vedere la descrizione dello studio nel paragrafo «Efficacia clinica») era del 3.2% o 0.7% per i pazienti con punteggio ordinale 5, del 4.9% o 6.3% per i pazienti con punteggio ordinale 6 e del 19.2% o 10.9% per i pazienti con punteggio ordinale 7 che erano stati trattati con baricitinib + remdesivir o solo con remdesivir. I pazienti COVID-19 che devono essere trattati con baricitinib devono ricevere una profilassi per TEV (vedere «Controindicazioni» ed «Effetti indesiderati»).

L'associazione con DMARD biologici o con altri inibitori delle Janus chinasi (JAK) non è stata esaminata e non è raccomandata.

La funzionalità renale dovrebbe essere monitorata. Nei pazienti COVID-19 che sono stati trattati con baricitinib + remdesivir È stata osservata una riduzione crescente della GFR con l'aumento del punteggio ordinale. L'incidenza di una diminuzione della GFR nello studio ACTT-2 è stata dell'8.5% o 8.4% nei pazienti con punteggio ordinale 5 e dell'11.7% o 9.0% nei pazienti con punteggio ordinale 6 trattati con baricitinib + remdesivir o solo con remdesivir (vedere anche «Posologia/impiego, pazienti con disturbi della funzionalità renale» ed «Effetti indesiderati»).

I dati disponibili relativi all'uso di Olumiant nei pazienti con alterazioni ematologiche sono molto limitati: una conta assoluta dei linfociti (ALC) < 0.2 x 10⁹ cellule/l, una conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1 x 10⁹cellule/L o un valore di emoglobina < 8 g/dl si riscontrano nell'1.6%, 3.6% e 7.5% dei pazienti COVID-19 dello studio pivotale ACTT-2 trattati con Olumiant. Per tali pazienti, i rischi e i benefici di un trattamento con Olumiant devono essere attentamente ponderati prima dell'inizio della terapia.

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Effetto di baricitinib su altri medicamenti

Enzimi del citocromo P450

In vitro baricitinib non ha evidenziato alcuna inibizione significativa dell'attività degli enzimi CYP 3A, 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 2D6. In vitro, baricitinib ha indotto CYP1A2, 2B6, 2C8, 2D6, 3A4 e 3A5. CYP2C9, 2C19 e la Pgp non sono stati indotti. La rilevanza clinica di tali risultati non è nota. In studi di farmacologia clinica, la co-somministrazione di baricitinib con il substrato dell'enzima CYP3A simvastatina non ha comportato cambiamenti clinicamente significativi nell'esposizione a questo medicamento.

Trasportatori

In vitro, né i trasportatori Pgp né i polipeptidi trasportatori d'anioni organici (OATP) 1B1 sono stati inibiti da baricitinib. In vitro, baricitinib ha inibito l'OAT1, OAT2, OAT3, i trasportatori di cationi organici (OCT)1, OCT2, OATP1B3, BCRP e MATE1 e MATE2-K.Variazioni clinicamente significative della farmacocinetica dei medicamenti che sono substrati di questi trasportatori sono tuttavia improbabili. Negli studi di farmacologia clinica non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sull'esposizione quando baricitinib è stato somministrato in associazione con digossina (Pgp substrato) o con metotrexato (un substrato per alcuni trasportatori, vedere sopra).

Effetto di altri medicamenti su baricitinib

Enzimi del citocromo P450

In vitro baricitinib è un substrato per l'enzima del citocromo P450 (CYP)3A4. In studi di farmacologia clinica la co-somministrazione di baricitinib con ketokonazolo (inibitore del CYP3A) non ha determinato effetti clinicamente significativi. La co-somministrazione di baricitinib con fluconazolo (inibitore del CYP3A/CYP2C19/CYP2C9) o con rifampicina (induttore del CYP3A) non ha determinato variazioni clinicamente rilevanti dell'esposizione a baricitinib.

Trasportatori

In vitro baricitinib è un substrato per il trasportatore anionico organico (OAT)3, la glicoproteina P (Pgp), la proteina di resistenza del tumore mammario (BCRP) e la proteina di estrusione multifarmaco e di tossine (MATE)2-K. In uno studio di farmacologia clinica, la somministrazione di probenecid (un inibitore di OAT3) ha determinato un aumento di circa 2 volte della AUC_(0-∞) con nessun cambiamento nella C_max o nella T_max di baricitinib. Per i pazienti che utilizzano l'inibitore OAT3 probenecid, la dose raccomandata è pertanto di 2 mg una volta al giorno (vedere «Posologia/impiego»). Diclofenac e ibuprofene, anch'essi inibitori di OAT3, hanno avuto un influsso minimo sull'esposizione a baricitinib in un'analisi farmacocinetica di popolazione. La co-somministrazione di baricitinib con ciclosporina (inibitore della Pgp/BCRP) o metotrexato (un substrato per alcuni trasportatori, tra cui OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3, e MRP4) non ha comportato effetti clinicamente significativi sull'esposizione a baricitinib.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

Occorre consigliare alle donne in età fertile di evitare una gravidanza durante l'assunzione di Olumiant e fino ad almeno una settimana dopo la fine del trattamento.

Gravidanza

È stato dimostrato che la trasduzione di segnale mediata dai JAK/STAT è coinvolta nell'adesione cellula-cellula e nella polarità cellulare che possono influenzare lo sviluppo embrionale precoce. I dati sull'utilizzo di Olumiant durante la gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva. Baricitinib si è dimostrato teratogeno nei ratti e nei conigli (vedere «Dati preclinici»).

Olumiant non deve essere utilizzato durante la gravidanza, salvo nel caso in cui non sia chiaramente necessario. Nel caso in cui una paziente resti incinta durante il trattamento con Olumiant, dovrà essere informata del potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se baricitinib o i metaboliti siano escreti nel latte materno. I dati relativi ai ratti in allattamento hanno mostrato l'escrezione di baricitinib nel latte (vedere «Dati preclinici»).

Non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti. Le donne non devono pertanto allattare durante il trattamento con Olumiant.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

L'influsso di Olumiant sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine non è stato valutato in modo specifico.

Effetti indesiderati

In studi clinici sull'artrite reumatoide, le reazioni avverse più frequentemente riportate che si sono verificate in ≥2% dei pazienti trattati con Olumiant in monoterapia o in associazione con DMARD sintetici convenzionali sono state l'aumento del colesterolo LDL, le infezioni del tratto respiratorio superiore e la nausea. La maggior parte delle reazioni avverse sono state di grado da lieve a moderato.

In studi clinici sulla dermatite atopica, le reazioni avverse più frequentemente riportate che si sono verificate in ≥2% dei pazienti trattati con Olumiant in monoterapia o in associazione con corticosteroidi topici sono state infezioni del tratto respiratorio superiore (17.5%), aumento del colesterolo LDL (13.2%) e cefalea (6.3%). Fra le infezioni riferite in relazione al trattamento con Olumiant rientrava l'herpes simplex (6.1%).

In studi clinici sull'alopecia areata, gli effetti indesiderati più frequentemente riportati che si sono verificati in ≥2 % dei pazienti trattati con Olumiant sono stat l'aumento del colesterolo LDL, le infezioni del tratto respiratorio superiore, cefalea, acne, CPK elevata >5 x ULN, infezioni delle vie urinarie e nausea.

In uno studio sul COVID-19, gli effetti indesiderati riferiti più di frequente che si sono presentati in un numero di pazienti trattati con Olumiant ≥2% erano trombocitosi, AST ≥3 x ULN, ALT ≥3 x ULN, neutropenia e trombosi venosa profonda.

Artrite reumatoide

Un totale di 3770 sono stati trattati con Olumiant negli studi clinici sull'artrite reumatoide (AR), che rappresenta un'esposizione pari a 14'744 pazienti-anno. Di questi, il 79% dei pazienti è stato trattato con Olumiant per almeno un anno e l'esposizione mediana è stata di 4.6 anni.

Per valutare il profilo di reazioni avverse di Olumiant rispetto al placebo fino a 16 settimane, sono stati integrati sette studi controllati con placebo (1142 pazienti con 4 mg una volta al giorno e 1215 pazienti con placebo).

Dermatite atopica

In studi clinici sulla dermatite atopica sono stati trattati con Olumiant in totale 2636 pazienti, il che corrisponde a un'esposizione totale di 4628 pazienti-anno. Di questi, il 63% dei pazienti ha ricevuto Olumiant almeno per un anno e l'esposizione mediana è stata di 1.6 anni.

Sono stati integrati cinque studi controllati con placebo- (489 pazienti con 4 mg una volta al giorno e 743 pazienti con placebo), per valutare la sicurezza di Olumiant rispetto al placebo fino a 16 settimane dopo l'inizio del trattamento.

Alopecia areata

In studi clinici sull'alopecia areata sono stati trattati con Olumiant in totale 1303 pazienti, il che corrisponde a un'esposizione totale di 1868.3 pazienti-anno. Di questi, l'80% dei pazienti ha ricevuto Olumiant almeno per un anno e l'esposizione mediana è stata di 1.5 anni.

Sono stati integrati due studi controllati con placebo (540 pazienti con 4 mg una volta al giorno e 371 pazienti con placebo), per valutare la sicurezza di Olumiant rispetto al placebo fino a 36 settimane dopo l'inizio del trattamento.

COVID-19

In uno studio controllato con placebo, 507 pazienti in totale sono stati trattati fino a un massimo di 14 giorni con Olumiant in associazione con remdesivir.

Elenco degli effetti indesiderati (dati dagli studi clinici e dopo l'introduzione sul mercato)

Le frequenze degli effetti indesiderati vengono indicate come segue: «molto comune» (≥1/10), «comune» (<1/10, ≥1/100), «non comune» (<1/100, ≥1/1000), «raro» (<1/1000, ≥1/10'000) «molto raro» (<1/10'000).

Se non diversamente indicato, le frequenze si basano su dati integrati delle due indicazioni artrite reumatoide (AR), dermatite atopica (DA) e alopecia areata (AA).

Infezioni e infestazioni

Molto comune: infezioni del tratto respiratorio superiore (16.9%)

Comune: herpes zoster^a, herpes simplex, infezioni delle vie urinarie, infezione polmonare ⁱ

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: trombocitosi >600 x 10⁹ cellule/l*^{, b, d, f}

Non comune: neutropenia <1 x 10⁹ cellule/l* ^d

Patologie cardiache

Non comune: eventi cardiovascolari indesiderati gravi (MACE) (inclusi infarto del miocardio, ictus e morte cardiovascolare)**

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ipercolesterolemia da LDL ≥3.36 mmol/l* (26.0%)

Non comune: ipertrigliceridemia ≥5.65 mmol/l*

Neoformazioni benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi)

Non comune: malattie tumorali maligne (inclusi linfomi)**, tumore cutaneo ad eccezione dei melanomi **

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea^b, dolori addominali.

Non comune: diverticolite.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento delle ALT ≥3 x ULN*^,b

Non comune: aumento delle AST ≥3 x ULN* ^d,g

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, acne^c

Non comune: gonfiore del viso, orticaria.

Patologie vascolari

Non comune: trombosi venosa profonda ^d

Patologie renali e urinarie

Molto comune: diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare (GFR) ^{d, e}

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: embolia polmonare ^{d, h}

Esami diagnostici

Comune: aumento della creatinfosfochinasi >5 x ULN*^,c

Non comune: aumento di peso

^a molto raro negli studi clinici sulla dermatite atopica

^b non comune negli studi clinici sulla dermatite atopica

^c non comune negli studi clinici sull'artrite reumatoide

^d nei pazienti trattati con baricitinib nello studio clinico sul COVID-19 si sono verificati casi molto frequenti di trombocitosi (13.2%), AST ≥3 x ULN (10.5%) e diminuzione della GFR (OS 5: 8.5%; OS 6: 11.7%, OS 7: 19.2%) e casi frequenti di embolia polmonare, trombosi venosa profonda e neutropenia (vedere anche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

^e specifico per pazienti con COVID-19

^f non comune negli studi clinici sull'alopecia areata.

^g comune negli studi clinici sull'alopecia areata.

^h frequenza basata su studi clinici sull'artrite reumatoide e sulla dermatite atopica.

ⁱ non comune nella dermatite atopica e nell'alopecia areata.

*Sulla base dei risultati di laboratorio di routine. ULN (upper limit of normal) = limite superiore della norma.

** vedere «Descrizione di alcuni effetti collaterali»

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Infezioni

Negli studi controllati sull'artrite reumatoide fino a 16 settimane, il tasso di incidenza di tutte le infezioni (tasso di pazienti con ≥1 evento per 100 pazienti-anno di esposizione) è stato 101 con Olumiant rispetto a 83 nel gruppo placebo. La maggior parte delle infezioni è stata di gravità da lieve a moderata. Le percentuali di reazioni avverse correlate ad infezioni riportate per Olumiant rispetto al placebo sono state: infezioni del tratto respiratorio superiore (14.7% vs. 11.7%), herpes simplex (1.8 % vs. 0.7 %) e herpes zoster (1.4% vs. 0.4%). La percentuale di infezioni gravi con Olumiant (1.1%) è stata simile al placebo (1.2%). Per Olumiant, le infezioni gravi più comuni sono state herpes zoster e cellulite. La percentuale di infezioni gravi è rimasta stabile durante l'esposizione a lungo termine. Il tasso di incidenza globale di infezioni gravi nel programma di studi clinici per AR è stato di 3.2 per 100 pazienti-anno.

Negli studi controllati sulla dermatite atopica fino a 16 settimane, il tasso di incidenza di tutte le infezioni (tasso di pazienti con ≥1 evento per 100 pazienti-anno di esposizione) è stato di 155 con Olumiant 4 mg, rispetto a 118 nel gruppo placebo. La maggior parte delle infezioni è stata di gravità da lieve a moderata. Sono state riferite infezioni nel 31.5%, 29.8% e 24.2% dei pazienti fino a 16 settimane nei gruppi trattati con 4 mg, 2 mg risp. placebo. La percentuale dei pazienti che hanno riferito effetti collaterali di tipo infettivo per Olumiant 4 mg rispetto al placebo è stata la seguente: infezioni del tratto respiratorio superiore (17.5% vs. 14.1%) infezioni delle vie urinarie (2.0% vs. 0.8%), herpes simplex (6.1% vs. 2.7%), herpes zoster (0% vs. 0.3%). Negli studi clinici sulla dermatite atopica, la frequenza delle infezioni è stata in generale simile a quella dei pazienti con artrite reumatoide, ad eccezione dell'herpes zoster che è stato molto raro. Si sono manifestate meno infezioni cutanee che hanno richiesto un trattamento antibiotico con Olumiant 4 mg (3.4%) rispetto al placebo (4.4%). È stata osservata la stessa percentuale di pazienti con infezioni gravi con Olumiant 4 mg e con il placebo (0.6%). Il tasso di incidenza globale di infezioni gravi nel programma di studi clinici per DA è stato di 2.1 per 100 pazienti-anno.

Negli studi controllati sull'alopecia areata fino a 36 settimane, il tasso di incidenza di tutte le infezioni, calcolato sulla base di pazienti con ≥1 evento per 100 pazienti-anno di esposizione, è stato di 57 con Olumiant 4 mg, rispetto a 56 nel gruppo placebo. La maggior parte delle infezioni è stata di gravità da lieve a moderata. Sono state riferite infezioni nel 30.6 %, 32.3 % e 29.1 % dei pazienti fino a 36 settimane nei gruppi trattati con 4 mg, 2 mg risp. placebo. La percentuale dei pazienti che hanno riferito effetti collaterali relative all'infezione per Olumiant 4 mg rispetto al placebo è stata la seguente: infezioni del tratto respiratorio superiore (17.8 % vs. 16.2 %), infezioni delle vie urinarie (3.3 % vs. 1.6 %), herpes simplex (1.3 % vs. 3.2 %), herpes zoster (0.9 % vs. 0.5 %). Sono state riferite infezioni gravi nello 0.2% dei pazienti trattati con Olumiant 4 mg rispetto allo 0% dei pazienti trattati con placebo. Il tasso di incidenza globale di infezioni gravi nel programma di studi clinici per AA è stato di 0.8 per 100 pazienti-anno.

Aumenti delle transaminasi epatiche

Negli studi controllati sull'artrite reumatoide fino a 16 settimane sono stati osservati aumenti di alanina transaminasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) ≥3 volte il limite superiore del valore normale (ULN) nell'1.4% e nello 0.8 % dei pazienti trattati con Olumiant contro, rispettivamente, l'1.0% e lo 0.8% dei pazienti con placebo. La maggior parte dei casi di aumento delle transaminasi epatiche è stata asintomatica e transitoria.

L'associazione di Olumiant con medicamenti potenzialmente epatotossici, come metotrexato, ha determinato una maggiore frequenza di questi aumenti.

Il grado e l'incidenza dell'aumento di ALT/AST sono rimasti stabili nel tempo, incluso lo studio di estensione a lungo termine.

Negli studi controllati sulla dermatite atopica fino a 16 settimane sono stati osservati aumenti di ALT e AST ≥3 volte ULN non comuni nello 0.2% e nello 0.5% dei pazienti trattati con Olumiant 4 mg rispetto allo 0.8% e 0.8% dei pazienti con placebo. La maggior parte dei casi di aumento delle transaminasi epatiche sono stati asintomatici e transitori. Il modello e l'incidenza degli aumenti di ALT/AST sono rimasti stabili nel tempo, incluso durante lo studio di estensione a lungo termine.

Negli studi controllati sulla AA fino a 36 settimane sono stati osservati aumenti di ALT e AST ≥3 volte ULN nell'1.3 % e nell'1.1 % dei pazienti trattati con Olumiant 4 mg rispetto al 2.7 % e 2.2% dei pazienti con placebo. La maggior parte dei casi di aumento delle transaminasi epatiche ≥3 volte ULN sono stati asintomatici e transitori.

Aumenti dei lipidi

Nei dati integrati da studi clinici su AR, DA e AA, il trattamento con baricitinib è stato associato a un aumento dei trigliceridi e ad aumenti dipendenti dalla dose del colesterolo totale, del colesterolo LDL e del colesterolo HDL.

Nei pazienti con AR gli aumenti sono stati osservati a 12 settimane e in seguito sono rimasti stabili, incluso nello studio di estensione a lungo termine. Negli studi controllati fino a 16 settimane è stato osservato un aumento del colesterolo LDL a ≥3.36 mmol/l nel 33.6% dei pazienti trattati con Olumiant contro il 10.3% di quelli con placebo. Un aumento dei trigliceridi a ≥5.65 mmol/l è stato osservato nello 0.4% dei pazienti trattati con Olumiant contro lo 0.5% dei pazienti con placebo. Il rapporto LDL/HDL non è mutato.

I valori del colesterolo LDL si sono ridotti ai livelli pre-trattamento in risposta alla terapia con statine.

Nei pazienti con DA gli aumenti sono stati osservati dopo 12 settimane e il valore medio di colesterolo totale e LDL è aumentato fino alla settimana 52. Negli studi controllati, fino a 16 settimane, è stato osservato un aumento del colesterolo LDL a ≥3.36 mmol/l nel 13.2% dei pazienti trattati con Olumiant rispetto al 6.3% di quelli con placebo. Un aumento dei trigliceridi a ≥5.65 mmol/l è stato osservato nello 0.7% dei pazienti trattati con Olumiant rispetto allo 0.8% dei pazienti con placebo. Non c'è statato aumento del rapporto LDL/HDL. Negli studi controllati fino a 16 settimane non è stata osservata nessuna relazione dose-effetto per colesterolo totale, colesterolo LDL o colesterolo HDL. Non c'è stato aumento dei livelli di trigliceridi.

Nei pazienti con AA, degli aumenti sono stati osservati dopo 12 settimane e il valore medio del colesterolo totale e del colesterolo LDL è aumentato fino alla settimana 52. Negli studi controllati, fino a 36 settimane, è stato osservato un aumento del colesterolo LDL a ≥3.36 mmol/l nel 28.1% dei pazienti trattati con Olumiant rispetto al 17.7 % di quelli con placebo. Il tasso di incidenza totale con baricitinib nel programma di studi clinici sulla AA è stato di 17,2 ogni 100 pazienti-anno. È stato osservato un aumento dei trigliceridi a ≥5.65 mmol/l nello 0.8 % dei pazienti trattati con Olumiant 4 mg rispetto allo 0.9 % dei pazienti con placebo.

Creatinfosfochinasi (CPK)

Negli studi controllati sull'artrite reumatoide fino a 16 settimane sono stati osservati aumenti dei valori di CPK (> 5 x ULN) nello 0.8% dei pazienti trattati con Olumiant e nello 0.3% dei pazienti con placebo. Nella maggior parte dei casi l'aumento è stato transitorio e non ha richiesto la sospensione del trattamento.

Negli studi controllati sulla dermatite atopica gli aumenti fino a 16 settimane dei valori CPK sono stati comuni e si sono verificati nel 3.3%, 2.5% e 1.9% dei pazienti trattati con Olumiant 4 mg, 2 mg o placebo. La maggior parte dei casi è stata transitoria e non ha richiesto la sospensione del trattamento.

Negli studi clinici AR e DA non ci sono stati casi confermati di rabdomiolisi. Il modello e l'incidenza dell'aumento di CPK sono rimasti stabili nel tempo, incluso lo studio di estensione a lungo termine.

Negli studi controllati sulla AA degli aumenti dei valori CPK sono stati comuni fino a 36 settimane e si sono verificati nel 5.1 %, 2.2 % e 3.6 % dei pazienti trattati con Olumiant 4 mg, 2 mg o placebo. Il tasso di incidenza totale degli aumenti di CPK con baricitinib nel programma degli studi clinici sulla AA è stato di 4,1 ogni 100 pazienti-anno. Nella maggior parte dei casi l'aumento è stato transitorio e non ha richiesto la sospensione del trattamento. Non ci sono stati casi confermati di rabdomiolisi. La CPK media era aumentata nella settimana 4 e in seguito è rimasta a un valore superiore rispetto a quello iniziale.

Neutropenia

Negli studi controllati sull'artrite reumatoide e sulla dermatite atopica fino a 16 settimane sono state osservate diminuzioni della conta dei neutrofili a valori inferiori a 1 x 10⁹ cellule/l nello 0.2% dei pazienti trattati con Olumiant e nello 0% dei pazienti con placebo. Non c'è stata una chiara correlazione fra le diminuzioni della conta dei neutrofili e il verificarsi di infezioni gravi. Tuttavia, negli studi clinici, il trattamento è stato interrotto in risposta ad una ANC < 1 x 10⁹ cellule/l. Il grado e l'incidenza delle diminuzioni della conta dei neutrofili sono rimasti stabili nel tempo, incluso lo studio di estensione a lungo termine.

Negli studi controllati sulla AA fino a 36 settimane sono state osservate diminuzioni della conta dei neutrofili a valori inferiori a 1 x 10⁹ cellule/l nello 0.9 % dei pazienti trattati con Olumiant 4 mg e nello 0% dei pazienti con placebo. È stata osservata una diminuzione della conta media dei neutrofili nella settimana 4, la conta dei neutrofili è tornata al valore iniziale nella settimane 16 e in seguito è rimasta stabile sul valore iniziale.

Trombocitosi

Negli studi controllati sull'artrite reumatoide fino a 16 settimane sono stati osservati aumenti della conta piastrinica superiori a 600 x 10⁹ cellule/l nel 2.0% dei pazienti trattati con Olumiant 4 mg e nell'1.1% dei pazienti con placebo.

Negli studi controllati sulla dermatite atopica, fino a 16 settimane, sono stati osservati aumenti della conta piastrinica superiori a 600 x 10⁹ cellule/l nello 0.6% dei pazienti trattati con Olumiant 4 mg e nello 0% dei pazienti con placebo. La frequenza di trombocitosi negli studi sulla dermatite atopica è stata non comune e più rara che nei pazienti con artrite reumatoide.

Non è stata osservata un'associazione fra aumenti della conta piastrinica ed eventi avversi di natura trombotica. Il modello e l'incidenza dell'aumento della conta piastrinica sono rimasti stabili nel tempo, a valori più elevati rispetto a quelli iniziali, anche nello studio di estensione a lungo termine.

Negli studi controllati sulla AA fino a 36 settimane sono stati osservati aumenti della conta piastrinica superiori a 600 x 10⁹ cellule/l nello 0.4 % dei pazienti trattati con Olumiant 4 mg e nello 0% dei pazienti con placebo. Sono stati osservati aumenti della conta piastrinica media, che sono rimasti stabili nel tempo a un valore superiore rispetto al valore iniziale.

Patologie tumorali maligne

I dati clinici non sono sufficienti ad analizzare la possibile incidenza di patologie tumorali maligne successivamente a esposizione a baricitinib. Negli studi a lungo termine il tasso di incidenza delle patologie tumorali maligne, tranne tumore cutaneo non-melanoma, è stato di 0.9 per 100 pazienti-anno nell'artrite reumatoide e 0.3 per 100 pazienti-anno nella dermatite atopica Sono in corso ulteriori analisi della sicurezza a lungo termine.

Nel programma clinico per AA, il tasso di incidenza globale delle patologie tumorali maligne, tranne tumore cutaneo non-melanoma, è stato di 0.2 per 100 pazienti-anno e il tasso di incidenza globale dei tumori cutanei, tranne melanoma, è stato di 0.1 per 100 pazienti-anno.

Eventi cardiovascolari indesiderati gravi (MACE)

Negli studi a lungo termine il tasso di incidenza di MACE, inclusi infarto del miocardio, ictus e morte cardiovascolare, è stato di 0.5 per100 pazienti-anno nell'artrite reumatoide e 0.1 per 100 pazienti-anno nella dermatite atopica.

Nel programma clinico per AA, il tasso di incidenza globale di MACE, inclusi infarto del miocardio, ictus e morte cardiovascolare, è stato di 0.1 per 100 pazienti-anno.

Eventi di tromboembolismo venoso (TEV)

Negli studi a lungo termine il tasso di incidenza di TEV, incluse trombosi venose profonde ed embolie polmonari, è stato di 0.5 per 100 pazienti-anno nell'artrite reumatoide e 0.1 per 100 pazienti-anno nella dermatite atopica.

Nel programma clinico per AA, il tasso di incidenza globale di TEV, incluse trombosi venose profonde ed embolie polmonari, è stato di 0.1 per 100 pazienti-anno.

COVID-19

Nello studio controllato con placebo ACTT-2, la proporzione di nuove infezioni o di infezioni gravi nei pazienti trattati con baricitinib + remdesivir (6% e 2.4%) è stata inferiore rispetto ai pazienti trattati con remdesivir + placebo (11% e 3.9%).

Una proporzione più alta di TEV dovute alla terapia è stata diagnosticata nel braccio dello studio baricitinib + remdesivir (4.1%) rispetto al braccio placebo (3.1%). Nell'1% e 2.4% dei pazienti del gruppo baricitinib + remdesivir è stata riferita un'embolia polmonare e una trombosi venosa profonda. Basse conte dei neutrofili e conte elevate dei trombociti sono state più frequenti nel braccio di trattamento con Baricitinib (11.1% vs. 5.6% e 50.5% vs. 42.2%).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Dosi singole fino a 40 mg e dosi multiple fino a 20 mg per 10 giorni sono state somministrate negli studi clinici in assenza di tossicità dose-limitanti. I dati di farmacocinetica di una dose singola di 40 mg in volontari sani indicano che più del 90% della dose somministrata dovrebbe essere eliminata entro 24 ore. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per rilevare l'eventuale comparsa di segni e sintomi di effetti indesiderati. I pazienti che manifestano effetti indesiderati dovrebbero ricevere un trattamento appropriato.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L04AA37

Meccanismo d'azione

Baricitinib è un inibitore selettivo e reversibile di Janus chinasi (JAK), con una più elevata selettività per JAK 1 e JAK 2. Nei saggi enzimatici isolati, baricitinib ha inibito le attività di JAK1, JAK2, tirosina chinasi 2 e JAK3 con valori di IC₅₀ rispettivamente di 5.9, 5.7, 53 e > 400 nM.

I Janus chinasi sono enzimi che trasducono segnali intracellulari dai recettori della superficie cellulare per una serie di citochine e di fattori di crescita coinvolti nella ematopoiesi, nell'infiammazione e nella funzione immunitaria. All'interno del percorso di segnalazione intracellulare, i JAK fosforilano e attivano trasduttori di segnale e attivatori della trascrizione (STAT, signal transducers and activators of transcription), che inducono l'espressione del gene all'interno della cellula. Baricitinib modula queste vie di segnalazione inibendo l'attività enzimatica di JAK1 e JAK2 e riducendo in tal modo la fosforilazione e l'attivazione degli STAT.

Baricitinib è stato identificato come inibitore della NAK (numb-associated kinase), con elevata affinità per la protein-chinasi 1 associata ad AP2 (AAK1) - 8.2 nM, BIKE - 20 nM e GAK - 120 nM. In particolare, le NAK AAK1 e GAK sono associate alla penetrazione del SARS-CoV-2 (COVID-19) nelle cellule umane.

Farmacodinamica

Inibizione della fosforilazione di STAT3 indotta da IL-6

La somministrazione di baricitinib ha determinato un'inibizione dose-dipendente della fosforilazione di STAT3 indotta da IL-6 nel sangue intero di soggetti sani, con massima inibizione osservata 2 ore dopo la somministrazione e tornata prossima ai valori basali entro 24 ore. Gradi analoghi di inibizione sono stati osservati dopo l'impiego di IL-6 o trombopoietina (TPO) come stimolo.

Immunoglobuline

Dopo l'inizio del trattamento con Olumiant i valori sierici medi delle IgG, IgM e IgA sono diminuiti entro 12 settimane e sono rimasti stabili per almeno 104 settimane. Per la maggior parte dei pazienti, le variazioni nelle immunoglobuline si sono verificate entro il normale intervallo di riferimento.

Aumenti degli anticorpi IgG contro gli antigeni S1/S2 del SARS-CoV-2 sono stati osservati in un campione limitato di pazienti COVID-19 ospedalizzati in condizioni moderate a gravi che erano stati trattati con baricitinib.

Linfociti

Dopo l'inizio del trattamento con Olumiant la media della conta assoluta dei linfociti è aumentata entro la prima settimana, è tornata al valore basale entro la settimana 24 e poi è rimasta stabile per almeno 104 settimane. Per la maggior parte dei pazienti, le variazioni nella conta dei linfociti si sono verificate entro il normale intervallo di riferimento.

Trombociti

Sul piano clinico, le trombocitosi sono state osservate più di frequente con baricitinib rispetto al placebo (vedere «Effetti indesiderati, descrizione di alcuni effetti collaterali, trombocitosi»).

Proteina C-reattiva

Nei pazienti con artrite reumatoide sono state osservate diminuzioni sieriche della proteina C-reattiva (CRP) fin dalla prima settimana dopo l'inizio del trattamento con Olumiant, che sono state mantenute durante la somministrazione.

Cute

In un modello trattato con citochine proinfiammatorie della cute umana (cioè IL-4, IL-13, IL-31), baricitinib ha ridotto l'espressione pSTAT3 dei cheratinociti epidermici e ha aumentato l'espressione di filaggrina.

Biomarker per COVID-19

Baricitinib riduce i valori di citochine e biomarker correlati al COVID-19, tra cui IL-6, IFN-γ, MCP-3, CXCL10, IL-10, MCP-2, CCL19, PTX3 e IL-27. Inoltre, con l'impiego di baricitinib sono aumentati i valori dei marker che nei pazienti con malattia COVID-19 moderata a grave subiscono una riduzione; questo riguarda CCL17, GDF2 e SCF.

Efficacia clinica

Artrite reumatoide

L'efficacia e la sicurezza di Olumiant una volta al giorno è stata valutata in 4 studi multicentrici di fase III, pivotali, randomizzati, in doppio cieco, effettuati in pazienti con artrite reumatoide da moderata a grave, diagnosticata secondo i criteri ACR/EULAR 2010 (vedere Tabella 1). Sono stati inclusi negli studi i pazienti di età superiore ai 18 anni. Al basale era richiesta la presenza di almeno 6 articolazioni sensibili al tatto e 6 articolazioni tumefatte. Tutti i pazienti che hanno completato questi studi potevano essere arruolati nello studio di estensione a lungo termine della durata massima di 4 anni di trattamento continuato.

Tabella 1. Sintesi degli studi clinici

Abbreviazioni: QD = una volta al giorno; Q2W = una volta ogni 2 settimane; SC = via sottocutanea.

¹ Pazienti che avevano ricevuto meno di 3 dosi di metotrexato (MTX); naïve agli altri farmaci modificanti la malattia convenzionali (cDMARD) o biologici (bDMARD).

² Pazienti che avevano una risposta inadeguata al metotrexato (MTX) (+/- altri cDMARD); naïve ai biologici.

³ Pazienti che avevano una risposta inadeguata o erano stati intolleranti a ≥1 cDMARD; naïve ai biologici.

⁴ Pazienti che avevano una risposta inadeguata o erano stati intolleranti a ≥1 bDMARD; includendo almeno un inibitore TNF.

Risposta clinica

Nei 3 studi controllati con placebo, una proporzione statisticamente significativamente più alta di pazienti trattati con Olumiant 4 mg una volta al giorno ha raggiunto una risposta ACR20, ACR50 e ACR70 a 12 e 24 settimane rispetto al placebo (Tabella 2). Il tempo di insorgenza dell'efficacia è stato rapido attraverso le differenti misurazioni con risposte significativamente maggiori osservate fin dalla settimana 1. Sono stati osservati tassi di risposta durevole e continuata, con risposte ACR20/50/70 mantenute per almeno 2 anni includendo lo studio di estensione a lungo termine.

Nello studio con controllo attivo RA-BEAM una proporzione statisticamente significativamente più elevata dei pazienti trattati con Olumiant ha ottenuto una risposta ACR20/50/70 dopo 12 settimane rispetto ad adalimumab e le differenze sono state mantenute per oltre 52 settimane (Figura 1). All'esame radiografico sia Olumiant che adalimumab hanno evidenziato effetti statisticamente significativi sull'inibizione dei danni articolari strutturali rispetto al placebo; adalimumab è risultato numericamente migliore rispetto a Olumiant (vedere «Risposta radiografica»).

Il trattamento con Olumiant 4 mg, da solo o in associazione con cDMARD, ha determinato miglioramenti significativi in tutti i singoli componenti ACR, tra cui il numero delle articolazioni sensibili al tatto e tumefatte, le valutazioni globali del paziente e del medico, l'Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI), la valutazione del dolore e della proteina C-reattiva (PCR) rispetto al placebo o a MTX in monoterapia. Nello studio RA-BEAM il trattamento con Olumiant ha determinato un miglioramento significativo alle settimane 12, 24 e 52 delle valutazioni globali del paziente e del medico, dell'Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI), della valutazione del dolore e della proteina C-reattiva (PCR) rispetto ad adalimumab.

Remissione e bassa attività di malattia

Olumiant 4 mg ha mostrato rispetto al placebo o al MTX un miglioramento statisticamente significativo in termini di proporzione di pazienti che hanno ottenuto una remissione, stabilita mediante SDAI ≤3.3 e CDAI ≤2.8, alle settimane 12 e 24 (Tabella 2). Nello studio RA-BEAM, Olumiant e adalimumab, misurati mediante SDAI ≤3.3 alla settimana 12, sono risultati entrambi superiori al placebo e le differenze sono state mantenute fino alla settimana 52 (Figura 1).

In tutti e 4 gli studi, Olumiant 4 mg ha mostrato rispetto al placebo o al MTX un miglioramento statisticamente significativo in termini di proporzione di pazienti che hanno ottenuto una bassa attività di malattia o la remissione (DAS28-VES o DAS28-hsPCR ≤3.2 e DAS28-VES o DAS28-hsPCR < 2.6) alle settimane 12 e 24.

Includendo i dati derivanti da uno studio di estensione a lungo termine, le percentuali relative a remissione e bassa attività di malattia si sono mantenute per almeno 2 anni.

Tabella 2. Risposta, remissione e funzione fisica

ADA = adalimumab; MTX = metotrexato; OLU = Olumiant; PBO = placebo

* p ≤0.05; ** p ≤0.01; *** p ≤0.001 vs. placebo (vs. MTX per lo studio RA-BEGIN)

^† p ≤0.05; ^†† p ≤0.01; ^††† p ≤0.001 vs. adalimumab

Figura 1. ACR70 e remissione SDAI, studio RA-BEAM

Risposta radiografica

L'effetto di Olumiant sulla progressione del danno articolare strutturale è stato valutato radiograficamente negli studi RA-BEGIN (obiettivo principale dello studio), RA-BEAM (obiettivo principale dello studio) e RA-BUILD (obiettivo esplorativo dello studio) e stabilito utilizzando l'indice totale di Sharp (Total Sharp Score) modificato (mTSS) e i suoi componenti, l'indice di erosione (Erosions Score) e di riduzione della rima articolare (Joint Space Narrowing Score).

Nello studio RA-BEAM, il trattamento con Olumiant 4 mg, così come quello con adalimumab, hanno evidenziato effetti statisticamente significativi sull'inibizione dei danni articolari strutturali rispetto al placebo (Tabella 3). Le analisi dell'indice di erosione e di riduzione della rima articolare (Joint Space Narrowing Score) erano coerenti con i punteggi complessivi. La proporzione di pazienti senza progressione radiografica (variazione dell'mTSS ≤0) è stata significativamente più alta con Olumiant 4 mg rispetto al placebo alle settimane 24 e 52.

Tabella 3. Alterazioni radiografiche

ADA = adalimumab; MTX = metotrexato; OLU = Olumiant; PBO= Placebo

^a Dati con placebo alla settimana 52 ottenuti usando un'estrapolazione lineare

^b Assenza di progressione definita come una variazione del mTSS ≤0.

* p ≤0.05; ** p ≤0.01; *** p ≤0.001 vs. placebo (vs. MTX per lo studio RA-BEGIN)

° obiettivo dello studio esplorativo in RA-BUILD

Risposta relativa alla funzione fisica e risultati correlati alla salute

Il trattamento con Olumiant 4 mg, da solo o in associazione con cDMARD, ha determinato un significativo miglioramento della funzione fisica rispetto a tutti i comparatori (placebo, MTX, adalimumab), misurato attraverso l'HAQ-DI, a 12, 24 e 52 settimane (Tabella 2). I miglioramenti sono stati osservati fin dalla settimana 1 e, negli studi RA-BEGIN e RA-BEAM, sono stati mantenuti fino a 52 settimane. Nello studio RA-BEAM il 67% dei pazienti in trattamento con Olumiant 4 mg ha raggiunto almeno una differenza clinicamente rilevante (riduzione del punteggio HAQ-DI di ≥0.30) nella settimana 24 rispetto al 37% dei pazienti con placebo e al 60% di quelli trattati con adalimumab (rispettivamente p < 0.001 e p = 0.049). Il miglioramento con Olumiant è stato mantenuto per almeno 2 anni.

Il trattamento con Olumiant 4 mg, da solo o in associazione con cDMARD, ha determinato un significativo miglioramento nella riduzione del dolore rispetto a tutti i comparatori (placebo, MTX, adalimumab), misurato su una scala analogica visiva 0-100, a 12, 24 e 52 settimane. Una riduzione del dolore statisticamente significativa è stata osservata fin dalla settimana 1 e, negli studi RA-BEGIN e RA-BEAM, è stata mantenuta fino a 52 settimane. Nello studio RA-BEAM la variazione media del valore del dolore nei pazienti trattati con Olumiant 4 mg rispetto al basale è stata di -33.6 alla settimana 24 rispetto a -17.5 nei pazienti con placebo e a -28.8 nel gruppo di trattamento con adalimumab (rispettivamente p < 0.001 e p = 0.004).

Negli studi RA-BEAM e RA-BUILD sono state valutate la durata e la severità della rigidità articolare mattutina utilizzando le agende giornaliere dei pazienti per 12 settimane. Nello studio RA-BEAM i pazienti trattati con Olumiant dopo 12 settimane hanno registrato una durata media della rigidità articolare mattutina di 27 minuti rispetto a 60 minuti dei pazienti con placebo e 37 minuti di quelli con adalimumab (rispettivamente p < 0.001 e p = 0.024). Nello studio RA-BEAM i pazienti trattati con Olumiant dopo 12 settimane hanno registrato una severità media della rigidità articolare mattutina di 3.0 rispetto a 4.1 dei pazienti con placebo e 3.5 di quelli trattati con adalimumab, misurati sulla base di una scala di valutazione numerica da 0 a 10, dove 0 corrisponde ad assenza di rigidità articolare (rispettivamente p < 0.001 e p = 0.002). Nello studio RA-BUILD sono stati osservati risultati analoghi rispetto al placebo.

In tutti gli studi, i pazienti trattati con Olumiant hanno riportato miglioramenti nella qualità di vita riportata dal paziente, come risulta dal punteggio della componente fisica del Short Form (36) Health Survey (SF-36) e nella fatica, come risulta dal punteggio sulla valutazione funzionale del Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F) e dalla produttività sul lavoro sulla base del Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire: Rheumatoid arthritis (WPAI-RA).

Olumiant 4 mg vs. 2 mg

Negli studi clinici che includevano le dosi di Olumiant di 2 mg e 4 mg una volta al giorno (RA-BUILD e RA-BEACON), è stata dimostrata l'efficacia sui segni e sui sintomi con entrambi i dosaggi. Con la dose di 4 mg è stato rilevato un più rapido inizio d'azione con una proporzione numericamente più alta di pazienti che presentava una bassa attività di malattia e una minore progressione del danno articolare valutato radiograficamente rispetto alla dose di 2 mg. Le differenze sono state osservate soprattutto nei pazienti della popolazione bDMARD-IR (RA-BEACON), ma in misura molto esigua nei pazienti che non erano mai strati trattati con un medicamento biologico.

In uno studio di estensione a lungo termine, i pazienti provenienti dagli studi RA-BEAM, RA-BUILD e RA-BEACON, che hanno ottenuto una costante bassa attività di malattia o una remissione (CDAI ≤10) dopo almeno 15 mesi di trattamento con Olumiant 4 mg una volta al giorno, sono stati ri-randomizzati 1:1 in doppio cieco, continuando con 4 mg una volta al giorno o riducendo la dose a 2 mg una volta al giorno.

La maggior parte dei pazienti ha mantenuto, anche dopo la riduzione a 2 mg, una bassa attività di malattia o una remissione:

·alla settimana 12: 234/251 pazienti (93%) che hanno continuato con 4 mg, e 207/251 (82%) che hanno ridotto a 2 mg (p ≤0.001)

·alla settimana 24: 163/191 pazienti (85%) che hanno continuato con 4 mg, e 144/189 (76%) che hanno ridotto a 2 mg (p ≤0.05)

·alla settimana 48: 57/73 pazienti (78 %) che hanno continuato con 4 mg, e 51/86 (59 %) che hanno ridotto a 2 mg (p ≤0.05).

La maggior parte dei pazienti che dopo la riduzione della dose ha perso il proprio stato di bassa attività della malattia o di remissione ha potuto recuperare il controllo della malattia dopo avere riportato la dose a 4 mg.

Dermatite atopica

L'efficacia e la sicurezza di Olumiant in monoterapia o in associazione con corticosteroidi topici (TCS) è stata studiata in 3 studi randomizzati, a doppio cieco, controllati con placebo di fase III con una durata di 16 settimane (BREEZE-AD1, -AD2 e -AD7). Gli studi comprendevano 1568 pazienti con dermatite atopica da moderata a grave, definita tramite un punteggio Investigator's Global Assessment (IGA) ≥3, un punteggio Eczema Area and Severity Index (EASI) ≥16 e una proporzione di Body Surface Area (superficie corporea, BSA) ≥10%. I pazienti autorizzati a partecipare avevano un'età superiore ai 18 anni e avevano manifestato precedentemente una risposta insufficiente o un'incompatibilità nei confronti dei medicinali topici. I pazienti potevano ricevere una terapia rescue (inclusa terapia topica o sistemica), ma da quel momento in poi erano considerati Non-Responder. Tutti i pazienti che avevano concluso questi studi erano autorizzati a iscriversi a uno studio di estensione a lungo termine (BREEZE AD--3) con una durata di trattamento fino a due anni.

Lo studio randomizzato, a doppio cieco, controllato con placebo di fase III BREEZE-AD4 ha esaminato l'efficacia di baricitinib in associazione a corticosteroidi topici in pazienti con DA da moderata a grave con fallimento della terapia, incompatibilità o controindicazione per un trattamento orale con ciclosporina.

Tabella 4. Sintesi degli studi clinici

OLU = Olumiant; QD = una volta al giorno; TCI = inibitore topico della calcineurina; TCS = corticosteroide topico

^a I pazienti hanno utilizzato lenitivi per l'intera durata dello studio

^b Investigators Global Assessment Score di 0 («senza manifestazioni») o 1 («quasi senza manifestazioni») con una riduzione ≥2 punti su una scala di gravità di 5-punti da 0 a 4.

Caratteristiche iniziali

Negli studi in monoterapia (BREEZE-AD1 e BREEZE-AD2) l'età media in tutti i gruppi di trattamento era di 35.2 anni, il peso medio di 73.3 kg, il 37.7% erano donne, il 63.5% caucasici, il 30% asiatici e lo 0.2% neri. In questi studi il 54% dei pazienti aveva un punteggio IGA al basale di 3 (DA moderata) e il 46% un punteggio IGA al basale di 4 (DA grave); il 59.9% dei pazienti aveva ricevuto precedentemente un trattamento sistemico per la dermatite atopica. Il punteggio EASI al basale medio era 32.2, il punteggio BSA al basale medio 52.3, il valore medio settimanale secondo la NRS del prurito al basale 6.6, il punteggio SCORAD al basale medio 67.8, POEM al basale media 20.6, DLQI al basale medio 14.0, il punteggio HADS Depression al basale medio 5.0 e il punteggio HADS Anxiety al basale medio 6.1.

Nello studio con TCS in associazione (BREEZE-AD7) l'età media in tutti i gruppi di trattamento era di 33.8 anni, il peso medio di 72.9 kg, il 34.3% erano donne, il 45.6% caucasici e il 51.1% asiatici. In questo studio il 54.9% dei pazienti aveva un punteggio IGA al basale di 3 e il 45.1% un punteggio IGA al basale di 4; il 66.4% dei pazienti aveva ricevuto precedentemente un trattamento sistemico. Il punteggio EASI al basale medio era 29.6, il punteggio BSA al basale medio 50.3, il valore medio secondo la NRS del prurito al basale 7.1, il punteggio SCORAD al basale medio 67.2, POEM al basale media 21.1, DLQI al basale medio 14.9, il punteggio HADS Depression al basale medio 5.5 e il punteggio HADS Anxiety al basale medio 6.6.

Nello studio con TCS in associazione (BREEZE-AD4) l'età media in tutti i gruppi di trattamento era di 38.2 anni, il peso medio di 75.5 kg, il 35.9% erano donne, il 77.8% caucasici e il 19.2% asiatici. In questo studio il 48.7% dei pazienti aveva un punteggio IGA al basale di 3 e il 51.3% un punteggio IGA al basale di 4; il 78.8% dei pazienti aveva ricevuto precedentemente un trattamento sistemico. Il punteggio EASI al basale medio era 31.8, il punteggio BSA al basale medio 51.8, il valore medio secondo la NRS del prurito al basale 6.8, il punteggio SCORAD al basale medio 68.8, POEM al basale media 21.2, DLQI al basale medio 14.0, il punteggio HADS Depression al basale medio 5.0 e il punteggio HADS Anxiety al basale medio 6.2.

Risposta clinica

Studi in monoterapia di 16 settimane (BREEZE-AD1 e BREEZE-AD2)

Negli studi BREEZE-AD1 e BREEZE-AD2, una propozione significativamente superiore di pazienti, randomizzati a baricitinib 4 mg, ha raggiunto una risposta IGA di 0 o 1, EASI75 o un miglioramento ≥4 punti sulla scala Itch NRS rispetto al placebo nella settimana 16 (tabella 5).

Una proporzione significativamente superiore di pazienti, randomizzati a baricitinib 4 mg, ha raggiunto un rapido miglioramento sulla scala Itch NRS rispetto al placebo (definito come ≥4 punti di miglioramento entro la prima settimana di trattamento; p <0.001.

Le figure 2 e 3 mostrano rispettivamente la variazione percentuale media rispetto al basale nell'indice EASI e la proporzione di pazienti con almeno 4 punti di miglioramento sulla scala Itch NRS. I risultati per il periodo controllato con placebo sono mostrati fino alla settimana 16, mentre sono disponibili per le figure 2 o 3 risultati a lungo termine fino alla settimana 68 e 32.

Gli effetti del trattamento nei sottogruppi (peso, età, età, origine etnica, gravità della malattia e trattamento precedente, inclusi immunosoppressori) in BREEZE-AD1 e BREEZE-AD2 sono stati coerenti con i risultati nell'intera popolazione dello studio.

Tabella 5. Efficacia di baricitinib in monoterapia nella settimana 16 (FAS^a)

OLU = Olumiant; PBO = Placebo

*p ≤0.05; **p ≤0.01; ***p ≤0.001 ⁺non significativo, in parte a causa della gerarchia del test, vs. placebo.

^a Full analysis set (FAS, set di analisi completo), inclusi tutti i pazienti randomizzati.

^b È stato definito rispondente un paziente con IGA 0 o 1 («senza manifestazioni» o «quasi senza manifestazioni») con una riduzione ≥2 punti sulla scala IGA da 0-4.

^c Non-Responder Imputation: nei pazienti con terapia rescue il medicamento in studio è stato sospeso permanentemente. I pazienti con dati mancati sono stati valutati come Non Responder.

^d I risultati sono stati dimostrati in un sottogruppo di pazienti considerati per una valutazione (pazienti con Itch NRS ≥4 all'inizio dello studio).

Figura 2. Variazione percentuale media rispetto al basale dell'indice EASI in BREEZE-AD1 e BREEZE-AD2 (FAS)^a con dati a lungo termine in BREEZE-AD3^{b, c}

^a Full analysis set (FAS) inclusi tutti i pazienti randomizzati. I dati raccolti dopo la terapia rescue o dopo la sospensione permanente del medicamento in studio sono stati considerati mancati. I valori medi LS derivano da analisi MMRM.

^b È stata utilizzata la tecnica Modified last observation carried forward (mLOCF). La tecnica di imputazione mLOCF sostituisce i dati mancanti con l'ultima valutazione non mancante dopo il basale.

^c In BREEZE-AD3 le dimensioni del campione di pazienti per Olumiant 2 mg viene ridotta, poiché i Non Responder a questa dose in BREEZE-AD1 e BREEZE-AD2 sono stati ri-randomizzati in rapporto 1: 1 alla dose da 2 mg o 4 mg. Responder e Partial Responder rimangono alla stessa dose.

Avvertenza: le barre di errore rappresentano il 95% CI

Figura 3. Proporzione di pazienti con almeno 4 punti di miglioramento sulla scala Itch NRS in BREEZE-AD1 e BREEZE-AD2 ^a con dati a lungo termine in BREEZE-AD3^b

^a I risultati sono stati dimostrati in un sottogruppo di pazienti considerati per una valutazione (pazienti con Itch NRS ≥4 all'inizio dello studio). Nei pazienti con terapia rescue il medicamento in studio è stato sospeso permanentemente. I pazienti con dati mancati sono stati valutati come Non Responder (Non Responder Imputation).

^b In BREEZE-AD3 le dimensioni del campione di pazienti per Olumiant 2 mg viene ridotta, poiché i Non Responder a questa dose in BREEZE-AD1 e BREEZE-AD2 sono stati ri-randomizzati in rapporto 1: 1 alla dose da 2 mg o 4 mg. Responder e Partial Responder rimangono alla stessa dose. I pazienti per i quali il medicamento in studio è stato sospeso permanentemente o con dati mancanti sono stati valutati come Non Responder (Non Responder Imputation).

Avvertenza: le barre di errore rappresentano il 95% CI. L'aumento percentuale osservato in BREEZE-AD3 è da ricondurre al fatto che i pazienti salvati in BREEZE-AD1 e BREEZE-AD2 con TCS non sono stati considerati Non Responder.

Studio di 16-settimane con TCS in associazione (BREEZE-AD7)

In BREEZE-AD7 una proporzione significativamente superiore di pazienti, randomizzati a baricitinib 4 mg + TCS, ha raggiunto una risposta IGA di 0 o 1, EASI-75 o un miglioramento ≥4 punti sulla scala Itch NRS rispetto al placebo nella settimana 16 (tabella 6).

Una proporzione significativamente superiore di pazienti, randomizzati a baricitinib 4 mg, ha raggiunto un rapido miglioramento sulla scala Itch NRS rispetto al placebo (definito come ≥4 punti di miglioramento già dalla settimana 2; p <0.001)

Le figure 4 e 5 mostrano rispettivamente la variazione percentuale media rispetto al basale nell'indice EASI e la proporzione di pazienti con almeno 4 punti di miglioramento sulla scala Itch NRS. I risultati per il periodo controllato con placebo sono indicati fino alla settimana 16, mentre sono disponibili per le figure 4 o 5 risultati a lungo termine fino alla settimana 68 e 32.

Gli effetti del trattamento nei sottogruppi (peso, età, età, origine etnica, gravità della malattia e trattamento precedente, inclusi immunosoppressori) in BREEZE-AD7 sono stati coerenti con i risultati nell'intera popolazione dello studio.

Tabella 6. Efficacia di baricitinib in associazione con TCS^a nella settimana 16 (FAS)^b

OLU = Olumiant; PBO = Placebo

*p ≤0.05; **p ≤0.01; ***p ≤0.001 ⁺non significativo, in parte a causa della gerarchia del test, vs. placebo.

^a Tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia a base di corticosteroidi topici e potevano utilizzare inibitori topici della calcineurina.

^a Full Analysis Set (FAS) inclusi tutti i pazienti randomizzati.

^b È stato definito rispondente un paziente con IGA 0 o 1 («senza manifestazioni» o «quasi senza manifestazioni») con una riduzione ≥2 punti sulla scala IGA da 0 a 4.

^d Non-Responder Imputation: nei pazienti con terapia rescue il medicamento in studio è stato sospeso permanentemente. I pazienti con dati mancati sono stati valutati come Non Responder.

^e I risultati sono stati dimostrati in un sottogruppo di pazienti considerati per una valutazione (pazienti con Itch NRS ≥4 all'inizio dello studio).

Figura 4. Variazione percentuale media rispetto al basale dell'indice EASI in BREEZE-AD7 (FAS) ^a con dati a lungo termine in BREEZE-AD3 ^b

^a Full Analysis Set (FAS) inclusi tutti i pazienti randomizzati. I dati raccolti dopo la terapia rescue o dopo la sospensione permanente del medicamento in studio sono stati considerati mancati. I valori medi LS derivano da analisi MMRM.

^b È stata utilizzata la tecnica Modified last observation carried forward (mLOCF). La tecnica di imputazione mLOCF sostituisce i dati mancanti con l'ultima valutazione non mancante dopo il basale.

Avvertenza: le barre di errore rappresentano il 95% CI

Figura 5. Proporzione di pazienti con almeno 4 punti di miglioramento sulla scala Itch NRS in BREEZE-AD7^a con dati a lungo termine in BREEZE-AD3^b

^a I risultati sono stati dimostrati in un sottogruppo di pazienti considerati per una valutazione (pazienti con Itch NRS ≥4 all'inizio dello studio). Nei pazienti con terapia rescue il medicamento in studio è stato sospeso permanentemente. I pazienti con dati mancati sono stati valutati come Non Responder (Non Responder Imputation).

^b In BREEZE-AD3 le dimensioni del campione di pazienti per Olumiant 2 mg viene ridotta, poiché i Non Responder a questa dose in BREEZE-AD7 sono stati ri-randomizzati in rapporto 1: 1 alla dose da 2 mg o 4 mg. Responder e Partial Responder rimangono alla stessa dose. I pazienti per i quali il medicamento in studio è stato sospeso permanentemente o con dati mancanti sono stati valutati come Non Responder (Non Responder Imputation).

Avvertenza: le barre di errore rappresentano il 95% CI

Mantenimento della risposta

Per valutare il mantenimento della risposta, 1373 pazienti trattati per 16 settimane con baricitinib in BREEZE-AD1 (N=541), BREEZE-AD2 (N=540) e BREEZE-AD7 (N =292), sono stati autorizzati a iscriversi a uno studio a lungo termine BREEZE-AD3. Sono disponibili dati fino a 68 settimane di trattamento cumulativo per pazienti da BREEZE AD1 e BREEZE AD2 e fino a 32 settimane di trattamento cumulativo per pazienti da BREEZE AD7. Nei bracci baricitinib è stata osservata una differenza perdurante rispetto al placebo. Tra la dose più alta da 4 mg e quella da 2 mg sono emerse differenze numeriche coerenti a favore della dose più alta da 4 mg (vedere figura 6).

Figura 6. Persistenza di IGA 0 o 1 per baricitinib 4 mg e 2 mg in BREEZE-AD3 fino alla settimana 68^a

^a È stata utilizzata la Non Responder Imputation. I pazienti per i quali il medicamento in studio è stato sospeso permanentemente o con dati mancanti sono stati valutati come Non Responder

Risposta clinica in pazienti con fallimento del trattamento con ciclosporina, o che non la tollerano o che hanno una controindicazione per il trattamento con ciclosporina (studio BREEZE-AD4)

In totale sono stati inclusi 462 pazienti con un fallimento della terapia (n = 173) o un'incompatibilità (n = 75) o una controindicazione (n = 126) per la ciclosporina orale.

L'endpoint primario era la proporzione di pazienti che nella settimana 16 avevano raggiunto EASI-75 ed è stato raggiunto nel gruppo di trattamento con baricitinib 4 mg. Gli endpoint nella settimana 24 sono riepilogati nella tabella 7.

Tabella 7. Efficacia di baricitinib in associazione con TCS nella settimana 24 in BREEZE-AD4 (FAS)^b

SE = standard error (errore standard). *p ≤0.05; **p ≤0.01; ***p ≤0.001 ⁺non significativo, in parte a causa della gerarchia del test, vs. placebo.

Avvertenza: IGA (0,1) e EASI75 sono endpoint gated. Tutti gli altri endpoint sono non gated.

^a Tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia a base di corticosteroidi topici e potevano utilizzare inibitori topici della calcineurina.

^b Full analysis set (FAS, set di analisi completo), inclusi tutti i pazienti randomizzati.

^c Non-Responder Imputation: nei pazienti con terapia rescue il medicamento in studio è stato sospeso permanentemente. I pazienti con dati mancati sono stati valutati come Non Responder.

^d I dati raccolti dopo la terapia rescue o dopo la sospensione permanente del medicamento in studio sono stati considerati mancati. I valori medi LS derivano da analisi MMRM che contengono più imputazioni per i dati mancanti.

^e È stato definito rispondente un paziente con IGA 0 o 1 («senza manifestazioni» o «quasi senza manifestazioni») con una riduzione ≥2 punti sulla scala IGA da 0-4.

^f Il set di analisi valutabili include pazienti con NRS non zero all'inizio dello studio.

Riduzione della dose

Nello studio di estensione a lungo termine BREEZE AD3 i pazienti che con Olumiant 4 mg una volta al giorno avevano raggiunto una cute senza manifestazioni o una malattia permanentemente minima o lieve (IGA 0, 1 o 2) sono stati ri-randomizzati a doppio cieco, per la continuazione con la terapia con 4 mg una volta al giorno o la riduzione della dose a 2 mg una volta al giorno. La maggioranza dei pazienti ri-randomizzati a Olumiant 2 mg ha mantenuto la propria risposta 16 settimane dopo la ri-randomizzazione. La maggioranza dei pazienti che, dopo la riduzione della dose, aveva perduto l'attività lieve della malattia o lo stato di cute senza manifestazioni, dopo il ritorno a Olumiant 4 mg ha ripreso il controllo della malattia.

Qualità della vita/risultati riferiti dai pazienti

Durante il periodo controllato con placebo di 16 settimane, i pazienti trattati con 2 mg e 4 mg di baricitinib hanno presentato miglioramenti di prurito, sonno (punteggi ADSS), cefalea e qualità della vita (punteggi DLQI) rispetto a pazienti randomizzati con placebo.

Alopecia areata

L'efficacia e la sicurezza di baricitinib una volta al giorno sono state valutate in uno studio adattivo di fase II/III (BRAVE-AA1) e in uno studio di fase III (BRAVE-AA2). Entrambi erano studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo di 36 settimane con fasi di estensione fino a 200 settimane. In entrambi gli studi i pazienti sono stati randomizzati con placebo, baricitinib 2 mg o baricitinib 4 mg in rapporto 2:2:3. Erano eleggibili a partecipare adulti tra i 18 e i 60 anni per i pazienti di sesso maschile e tra i 18 e i 70 per le pazienti di sesso femminile, con un episodio in corso da oltre 6 mesi di alopecia areata grave (perdita dei capelli estesa a ≥50% del cuoio capelluto). I pazienti con un episodio in corso da più di 8 anni non erano eleggibili a meno che negli ultimi 8 anni non si fossero osservati episodi di ricrescita dei capelli nelle aree interessate del cuoio capelluto. I pazienti con epatite virale cronica e/o infezioni attive sono stati esclusi dagli studi.

Le uniche terapie per AA concomitanti ammesse erano finasteride (o altri inibitori dell'enzima 5-alfa-reduttasi), minoxidil orale o topico e bimatoprost soluzione oftalmica per le ciglia, se a dose stabile all'ingresso nello studio.

L'obiettivo primario di entrambi gli studi era la percentuale di soggetti che hanno ottenuto un punteggio SALT ≤20 (almeno l'80% del cuoio capelluto con capelli) alla settimana 36. Inoltre, in entrambi gli studi è stata effettuata una valutazione della caduta dei capelli dai pazienti con una scala a 5 punti (Scalp Hair Assessment PRO™) e della caduta di ciglia e sopracciglia dal medico dello studio con una scala a 4 punti (ClinRO Measure for Eyebrow Hair Loss™, ClinRO Measure for Eyelash Hair Loss™).

Caratteristiche basali

La parte di fase III dello studio BRAVE-AA1 e lo studio di fase III BRAVE-AA2 hanno incluso 1200 pazienti adulti. Tra tutti i gruppi di trattamento, l'età media era di 37.5 anni, il 61% dei pazienti erano donne. La durata media dall'insorgenza della AA e la durata media dell'episodio in corso di perdita dei capelli erano rispettivamente di 12.2 e 3.9 anni. Il punteggio SALT medio attraverso gli studi era di 96, e circa il 44% presentava AA universale. Tra gli studi, il 69% dei pazienti presentava al basale una caduta significativa o completa delle sopracciglia e il 58 % una caduta significativa o completa delle ciglia, misurate mediante un punteggio ClinRO Measures for Eyebrow and Eyelash di 2 o 3. Circa il 90% dei pazienti aveva ricevuto prima dell'inizio dello studio almeno un trattamento contro la AA e il 50 % almeno un immunosoppressore sistemico. L'utilizzo di trattamenti AA concomitanti approvati durante gli studi è stato riferito solo dal 4.3% dei pazienti.

Risposta clinica

In entrambi gli studi una proporzione significativamente maggiore di pazienti randomizzati con baricitinib 4 mg una volta al giorno ha raggiunto un SALT ≤20 nella settimana 36 rispetto al placebo e ciò era già iniziato nella settimana 8 dello studio BRAVE-AA1 e nella settimana 12 dello studio BRAVE-AA2. Un'efficacia corrispondente è emersa per alcuni dei più importanti endpoint secondari (Tabella 8). La Figura 7 mostra la proporzione di pazienti che ha raggiunto SALT ≤20 dal valore iniziale entro la settimana 36.

Gli effetti del trattamento nei sottogruppi (sesso, età, peso, tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR), origine, regione geografica, gravità della malattia, durata dell'episodio AA attuale) corrispondevano nella settimana 36 con i risultati dell'intera popolazione dello studio.

Tabella 8. Efficacia di baricitinib fino alla settimana 36 (FAS^a)

BARI = baricitinib; PBO = placebo

* statisticamente significativo rispetto al placebo senza adattamento per molteplicità; ** statisticamente significativo rispetto al placebo con adattamento per molteplicità.

^a Full Analysis Set (FAS, popolazione complessiva), comprende tutti i pazienti randomizzati.

^b 0 = Nessuna caduta dei capelli, 1 = Caduta dei capelli in un'area limitata del cuoio capelluto (1% - 20%). In pazienti con un punteggio Scalp Hair PRO ≥3 all'inizio dello studio (n=181, 175 o 275 per BRAVE-AA1 e n=151, 149 o 215 per BRAVE-AA2)

^c 0 = Sopracciglia completamente estese senza aree di caduta, 1 = Spazi minimi nelle sopracciglia con distribuzione uniforme. In pazienti con un punteggio ClinRO Measure for Eyebrow Hair loss ≥2 all'inizio dello studio (n=124, 136 o 188 per BRAVE-AA1 e n = 112, 104 o. 161 per BRAVE-AA2)

^d 0 = Le ciglia formano una linea continua lungo le palpebre di entrambi gli occhi, 1 = Ci sono spazi minimi, le ciglia sono uniformemente distanziate lungo le palpebre di entrambi gli occhi. In pazienti con un punteggio ClinRO Measure for Eyelash Hair loss ≥2 all'inizio dello studio (n=96, 111 o 167 per BRAVE-AA1 e n=90, 89 o 140 per BRAVE-AA2)

Figura 7. Proporzione di pazienti con SALT ≤20

^aStatisticamente significativo dopo l'adattamento per molteplicità.

* Valore p per baricitinib rispetto al placebo ≤0.05; ** Valore p per baricitinib rispetto al placebo ≤0.01; *** Valore p per baricitinib rispetto al placebo ≤0.001.

Efficacia fino alla settimana 52

La proporzione di pazienti trattati con baricitinib che hanno raggiunto un valore SALT ≤20 è aumentata ulteriormente dopo la settimana 36 e ha raggiunto il 39.0% dei pazienti con baricitinib 4 mg nella settimana 52. I risultati per la sottopopolazione relativi a gravità della malattia all'inizio dello studio e durata degli episodi nella settimana 52 hanno corrispostoo con quelli osservati nella settimana 36 e con i risultati nell'intera popolazione dello studio.

Riduzione della dose

Nello studio BRAVE-AA2, i pazienti che nella randomizzazione iniziale avevano ricevuto 4 mg di baricitinib una volta al giorno e nella settimana 52 avevano raggiunto un valore SALT ≤20 sono stati ri-randomizzati a doppio cieco per continuare la terapia con 4 mg una volta al giorno o ridurre la dose a 2 mg una volta al giorno. I risultati dimostrano che il 96% dei pazienti che hanno continuato a ricevere baricitinib 4 mg, e il 74% dei pazienti che sono stati ri-randomizzati a baricitinib 2 mg, hanno mantenuto la loro risposta nella settimana 76.

COVID-19

In uno studio clinico randomizzato controllato con placebo in doppio cieco (ACTT-2), baricitinib 4 mg una volta al giorno + remdesivir è stato studiato a confronto con placebo + remdesivir in 1033 pazienti adulti ospedalizzati con COVID-19.

La seguente scala in 8 punti (Ordinal Score, OS) del NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases) è stata utilizzata per classificare il livello di gravità della patologia di base:

8. Decesso;

7. Ospedalizzato, con respirazione meccanica invasiva o ECMO (ossigenazione extracorporea a membrana);

6. Ospedalizzato, con respirazione non invasiva o terapia con ossigeno «Hig-Flow»;

5. Ospedalizzato, con supplementazione di ossigeno «Low-Flow»;

4. Ospedalizzato, senza supplementazione di ossigeno «Low-Flow», ma con trattamento medico (riferito a COVID-19 o altro);

3. Ospedalizzato, senza supplementazione di ossigeno «Low-Flow», che non necessità più di un trattamento medico;

2. Non ospedalizzato, con limitazioni dell'attività e/o supplementazione di ossigeno a domicilio;

1. Non ospedalizzato, senza limitazioni dell'attività

Lo studio comprendeva il 14% di pazienti con OS 4, il 55% di pazienti con OS 5, il 21% di pazienti con OS 6 e l'11% di pazienti con OS 7.

L'endpoint clinico primario era la guarigione entro 29 giorni dalla randomizzazione, definita come raggiungimento della categoria OS 1, 2 o 3.

I pazienti sono stati randomizzati 1:1, stratificati in base al livello di gravità della patologia al momento dell'inserimento nello studio e associati a un trattamento con baricitinib + remdesivir (n=515) o placebo + remdesivir (n=518). I pazienti sono stati trattati in base al seguente schema:

·baricitinib 4 mg o placebo una volta al giorno (orale) per 14 giorni o fino alla dimissione dall'ospedale

·remdesivir 200 mg il giorno 1, seguito da 100 mg una volta al giorno (mediante infusione intravenosa) nei giorni successivi, per una durata complessiva del trattamento di 10 giorni o fino alla dimissione dall'ospedale.

L'età media dei pazienti all'inizio dello studio era di 55 anni; il 30% dei pazienti aveva un'età uguale o superiore a 65 anni. Il 63% dei pazienti erano di sesso maschile, il 48% caucasici, il 15% neri e il 10% asiatici. L'83% dei pazienti presentava comorbidità, di cui le più frequenti erano obesità (56%), ipertensione (52%) e diabete di tipo 2 (37%). Le caratteristiche demografiche e patologiche erano equilibrate nel gruppo della terapia associata e in quello del placebo.

Per quanto concerne la popolazione totale (ITT), il tempo medio fino alla guarigione è stato di 7 giorni con baricitinib + remdesivir, rispetto agli 8 giorni con placebo + remdesivir [Hazard Ratio: 1.15 (95% CI 1.00, 1.31); p=0.047]. I vantaggi clinici più evidenti sono stati quelli di baricitinib + remdesivir nei pazienti che necessitavano di una supplementazione di ossigeno «Low-Flow» (OS 5), una respirazione non invasiva o una terapia con ossigeno «High-Flow» (OS 6) (vedere Tabella 9). Nei pazienti che necessitavano di una respirazione meccanica invasiva o ECMO (OS 7), non è stato possibile valutare il tempo medio fino alla guarigione. Nei pazienti che non necessitavano di ossigeno (OS 4) non c'è stato alcun beneficio evidente in termini di tempo medio fino alla guarigione con baricitinib + remdesivir (5 giorni) rispetto a remdesivir (4 giorni) (Recovery Rate Ratio 0.88 [95% CI 0.62–1.23]).

Tabella 9. Risultati di guarigione in base al punteggio ordinale all'inizio dello studio per pazienti con necessità di ossigeno - Studio ACTT-2^a

ECMO = ossigenazione extracorporea a membrana, ITT = Intention to Treat, RDV = remdesivir, PBO = placebo, BARI= baricitinib

^a Recovery Rate Ratio calcolato in base al modello di Cox stratificato. Un Recovery Rate Ratio >1 indica un beneficio per baricitinib + remdesivir. NV = non valutabile

La mortalità al giorno 29 nell'intera popolazione è stata del 4.7% (n=24/515) nel gruppo baricitinib/remdesivir rispetto al 7.1% (n=37/518) del gruppo placebo/remdesivir (Hazard Ratio: 0.65; [95% CI da 0.39 a 1.09]; p=0.102). Il beneficio clinico di baricitinib è stato più evidente nei pazienti che necessitavano di una supplementazione di ossigeno «Low-Flow», una respirazione non invasiva o una terapia con ossigeno «High-Flow» (vedere Tabella 10):

Tabella 10. Risultati della mortalità al giorno 29 in base al punteggio ordinale all'inizio dello studio per pazienti con necessità di ossigeno – Studio ACTT-2

^a Le percentuali si basano sul metodo di Kaplan-Meier.

^b Gli Hazard Ratio per i sottogruppi della scala ordinale all'inizio dello studio provengono da modelli dei rischi proporzionali di Cox non stratificati.

^c ITT = Intention-To-Treat Population = tutti i pazienti randomizzati.

Le analisi dei sottogruppi hanno mostrato per i pazienti sotto i 40 anni e per i pazienti senza comorbidità un tempo più lungo prima della guarigione se trattati con baricitinib+remdesivir invece di remdesivir solo, ma il loro tasso di guarigione (Recovery Rate Ratio) è risultato leggermente superiore rispetto al trattamento con remdesivir solo:

·Pazienti sotto i 40 anni (n=162/1033): 6 vs. 5 giorni; Recovery Rate Ratio (95% CI): 1.01 (0.74-1.38)

·Pazienti senza comorbidità (n=138/1033): 7 vs. 6 giorni; Recovery Rate Ratio (95% CI): 1.11 (0.79-1.55)

Per le pazienti di sesso femminile e per i pazienti non obesi, le analisi dei sottogruppi non hanno evidenziato differenze nel periodo necessario per la guarigione se trattati con baricitinib+remdesivir invece di remdesivir solo, ma il loro tasso di guarigione (Recovery Rate Ratio) è risultato leggermente superiore rispetto al trattamento con remdesivir solo:

·Pazienti di sesso femminile (n=316/1033): 7 vs. 7 giorni; Recovery Rate Ratio (95% CI): 1.06 (0.85-1.32)

·Pazienti non obesi (n=362/1033): 9 vs. 9 giorni; Recovery Rate Ratio (95% CI): 1.07 (0.87-1.32)

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, baricitinib viene rapidamente assorbito con un valore t_max mediano di circa 1 ora e una biodisponibilità assoluta di circa l'80%. La somministrazione con il cibo non è stata associata ad un effetto clinicamente rilevante sull'esposizione.

Distribuzione

Dopo somministrazione per infusione endovenosa, il volume medio di distribuzione era 76 l, indicando una distribuzione di baricitinib nei tessuti. Baricitinib è legato per circa il 50% alle proteine plasmatiche. Baricitinib è un substrato dei trasportatori di Pgp, BCRP, OAT3 e MATE2-K, che giocano un ruolo nella distribuzione del principio attivo.

Metabolismo

Il metabolismo di baricitinib è mediato dal CYP3A4, con circa il 6% della dose sottoposto a biotrasformazione. Nel plasma non sono stati quantificati metaboliti. Sono stati identificati solo 4 metaboliti ossidativi secondari (3 nell'urina e 1 nelle feci).

Eliminazione

L'eliminazione renale è il principale meccanismo per la clearance di baricitinib, attraverso la filtrazione glomerulare e la secrezione attiva attraverso OAT3 Pgp, BCRP e MATE2-K. Dopo somministrazione orale di baricitinib marcato al ¹⁴C, il 75.2% e il 19.9% della dose radioattiva sono stati escreti rispettivamente nell'urina e nelle feci, per lo più sotto forma di baricitinib inalterato.

La clearance media di baricitinib è 9.4 l/ora in pazienti con AR e circa 11 l/ora in pazienti con DA e AA.

Il tempo di emivita è di 13 fino a 16 ore nei pazienti con AR, DA e AA.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Fattori intrinseci

Peso corporeo, sesso, origine e appartenenza etnica non hanno avuto un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di baricitinib. Gli effetti medi dei fattori intrinseci sui parametri farmacocinetici (AUC e C_max) sono compresi generalmente nella variabilità farmacocinetica interindividuale di baricitinib. Pertanto, non è necessario un aggiustamento della dose in base a questi fattori del paziente.

Disturbi della funzionalità epatica

Nell'artrite reumatoide e nella dermatite atopica, una moderata compromissione della funzione epatica non ha avuto alcun influsso sulla farmacocinetica di baricitinib. Non sono pertanto necessarie modifiche della dose nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato. L'uso di baricitinib non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa e non è pertanto consigliato.

Per il COVID-19 baricitinib non è stato studiato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica.

Disfunzioni renali

La funzione renale influenzava in modo significativo l'esposizione a baricitinib. Nei soggetti con compromissione renale leggera, moderata e severa, l'AUC_0-inf è aumentata rispettivamente di 1.41, 2.22 e 4.05 volte rispetto ai soggetti con normale funzione renale. L'emivita è aumentata da 8.4 ore nei soggetti con normale funzione renale a 19 ore nei soggetti con grave compromissione renale. L'effetto della funzione renale sulla Cmax di baricitinib è stato invece esiguo. La dose raccomandata di baricitinib per pazienti con una GFR stimata fra 30 e 60 ml/min/1.73 m² è di 2 mg una volta al giorno. Baricitinib non è consigliato nei pazienti con una GFR stimata di < 30 ml/min/1.73 m².

Pazienti anziani

L'età non ha alcun effetto sull'esposizione a baricitinib (C_max e AUC).

Dati preclinici

Gli organi bersaglio della tossicità, associati all'effetto farmacologico di baricitinib in studi di tossicità a dosi ripetute, comprendono midollo osseo, sangue periferico e tessuto linfatico. Gli effetti primari sui parametri ematici, sugli organi linfatici e sul midollo osseo associati all'immunosoppressione erano generalmente reversibili e associati all'inibizione degli JAK. Le distanze di sicurezza determinate da tali effetti immunosoppressori negli studi di tossicità generale erano basse.

Mutagenicità

Baricitinib non è risultato né clastogeno né mutageno.

Carcinogenicità

Baricitinib non si è rivelato cancerogeno né in uno studio di 6 mesi in topi transgenici rasH2 né in uno studio di 2 anni sui ratti.

Tossicità per la riproduzione

In studi sullo sviluppo embriofetale condotti su ratti e conigli, baricitinib è risultato teratogeno (malformazioni scheletriche) e ha ridotto la crescita/il peso fetale in dosi pari, rispettivamente, a 10 e 39 volte l'esposizione sistemica nell'uomo (4 mg una volta al giorno).

Il no-observed-adverse-effect level (NOAEL) per lo sviluppo embriofetale è stato di 2 mg/kg/giorno nei ratti (pari a 2.2 volte l'esposizione sistemica con una dose di 4 mg/giorni nell'uomo) e 10 mg/kg/giorno nei conigli (pari a 6 volte l'esposizione sistemica con una dose di 4 mg/giorno nell'uomo).

In uno studio combinato sulla fertilità maschile e femminile nel ratto, baricitinib ha ridotto la capacità globalei di accoppiamento (diminuiti indici di fertilità e di concepimento). In ratti femmina sono state osservate riduzioni del numero dei corpi lutei e dei siti di impianto, aumenti delle perdite di pre-impianti e/o effetti indesiderati sulla sopravvivenza intrauterina degli embrioni. Poiché non sono stati osservati effetti sulla spermatogenesi (valutati mediante istopatologia) o sui criteri di valutazione delle cellule seminali/dello sperma nei ratti maschi, la riduzione complessiva della capacità globale di accoppiamento è probabilmente dovuta a questi effetti nelle femmine. Il NOAEL per la fertilità maschile è stato di 15 mg/kg/giorno (pari a 12 volte l'esposizione sistemica con una dose di 4 mg/giorno nell'uomo). Il NOAEL per la fertilità femminile e lo sviluppo embrionale precoce è stato di 5 mg/kg/giorno nel coniglio (pari a 4 volte l'esposizione sistemica con una dose di 4 mg/giorno nell'uomo).

Baricitinib è stato rinvenuto nel latte delle ratte in allattamento. La correlazione fra la minore sopravvivenza postnatale e il peso ridotto dei giovani animali, osservati in uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale, e l'esposizione a baricitinib durante l'allattamento non è chiara, poiché gli animali sono stati esposti a baricitinib anche durante la gravidanza.

In uno studio eseguito su ratti giovani, per un periodo di trattamento dal giorno 10 al giorno 90 dopo la figliata, si sono osservati effetti sulle ossa, incluse degenerazione/atrofia della testa e del collo del femore, nonché sul sistema immunitario. Il NOAEL dello studio era di 1 mg/kg/giorno.

Altri dati (Tossicità locale, Fototossicità, Immunotossicità)

Non è stata trovata alcuna prova di fototossicità di baricitinib.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Le compresse possono essere disperse intere o frantumate per la dispersione. In caso di frantumazione delle compresse si devono adottare misure di controllo adeguate o utilizzare dispositivi di protezione individuali.

·Mettere le compresse in un recipiente contenente acqua a temperatura ambiente per un volume almeno pari al volume minimo di dispersione (vedere tabella seguente); agitare con cautela per disperderle.

·Somministrare immediatamente.

·Sciacquare il recipiente con acqua a temperatura ambiente per un volume almeno pari al volume minimo (vedere tabella seguente) e somministrare subito.

Volumi di dispersione e risciacquo per la somministrazione alternativa

Nei sondini NG o sondini OG con Fr 8 o inferiore sono state osservate ostruzioni del tubo.

Numero dell'omologazione

66215 (Swissmedic).

Confezioni

Olumiant 2 mg: 28 compresse rivestite con film (B)

Olumiant 4 mg: 28 compresse rivestite con film (B)

Titolare dell’omologazione

Eli Lilly (Suisse) SA, 1214 Vernier/GE.

Stato dell'informazione

Gennaio 2024