AIPS - Einzelabfrage

Olumiant^®

Eli Lilly (Suisse) SA

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Baricitinib.

Hilfsstoffe

Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium (entspricht 0.8 mg Natrium), Magnesiumstearat, Mannitol, Eisenoxid (E172), Lecithin (E322), Macrogol, Polyvinylalkohol, Talk, Titandioxid (E171).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 2 mg:

Hellrosa-farbene, längliche, sofort freisetzende Tabletten, mit der Prägung «Lilly» auf der einen und «2» auf der anderen Seite.

Filmtabletten zu 4 mg:

Rosa-farbene, runde, sofort freisetzende Tabletten, mit der Prägung «Lilly» auf der einen und «4» auf der anderen Seite.

Die Tabletten besitzen auf jeder Seite eine Vertiefung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Rheumatoide Arthritis

Olumiant ist indiziert als Kombinationstherapie mit konventionellen krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs, disease-modifying anti-rheumatic drugs) einschliesslich Methotrexat (MTX) bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis (RA), die auf eine Behandlung mit einem oder mehreren DMARDs unzureichend angesprochen haben oder diese nicht vertragen haben.

Bei Unverträglichkeit gegenüber MTX oder wenn eine Behandlung mit MTX nicht angebracht ist, darf Olumiant als Monotherapie angewendet werden.

In zuvor unbehandelten Patienten mit mittelschwerer bis schwerer RA wurde die Wirksamkeit von Olumiant als Monotherapie oder in Kombination mit MTX nachgewiesen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Olumiant hat in Kombination mit Methotrexat eine Reduktion der Progressionsrate mittels Röntgenuntersuchung gemessener Gelenkschäden und eine Verbesserung der körperlichen Funktion gezeigt.

Atopische Dermatitis

Olumiant ist indiziert für die Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis (AD), wenn eine Therapie mit topischen Medikamenten keine angemessene Krankheitskontrolle ermöglicht oder nicht empfohlen wird.

Alopecia areata

Olumiant ist indiziert für die Behandlung von schwerer Alopecia areata (≥50 % der Kopfhaut betroffen) bei erwachsenen Patienten bis maximal 60 Jahre, deren Erkrankung durch topische Therapien nicht ausreichend kontrolliert werden kann (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»). Olumiant sollte nicht in Kombination mit anderen systemischen Therapien für Alopecia areata angewendet werden.

COVID-19

Olumiant ist in Kombination mit Remdesivir indiziert zur Behandlung der durch direkten SARS-CoV-2 Virusnachweis bestätigten Coronavirus-Krankheit-2019 (COVID-19) bei hospitalisierten, sauerstoffpflichtigen Erwachsenen, die einer «Low-Flow»-Sauerstoffsupplementation, einer «High-Flow»-Sauerstofftherapie oder einer nichtinvasiven Beatmung bedürfen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte von Ärzten eingeleitet werden, die über Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von der für Olumiant indizierten Erkrankungen verfügen.

Übliche Dosierung

Rheumatoide Arthritis

Die empfohlene Dosis von Olumiant ist 4 mg einmal täglich. Bei Patienten ≥75 Jahre und für Patienten mit chronischen oder wiederkehrenden Infektionen ist möglicherweise eine Anfangsdosis von 2 mg angemessen. Für Patienten, die mit 4 mg einmal täglich eine anhaltende Kontrolle der Krankheitsaktivität erreicht haben, kann eine Erhaltungsdosis mit 2 mg ausreichend sein (siehe «Eigenschaften Wirkungen, klinische Wirksamkeit, Olumiant 4 mg versus 2 mg»).

Die Kombination mit biologischen DMARDs oder mit anderen Janus-Kinasen (JAK) Inhibitoren wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen.

Atopische Dermatitis

Die empfohlene Dosis von Olumiant ist initial 4 mg einmal täglich. Bei Patienten mit chronischen oder wiederkehrenden Infektionen ist die Anfangsdosis 2 mg. Falls nach 8-wöchiger Behandlung keine Besserung eintritt, soll das Arzneimittel abgesetzt werden. Bei Patienten, die mit 4 mg täglich eine anhaltende Kontrolle über die Krankheitsaktivität erreicht haben, soll die Dosierung auf 2 mg täglich reduziert werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, klinische Wirksamkeit, Dosisreduktion»).

Olumiant kann mit oder ohne topische Kortikosteroide angewendet werden.

Die Kombination mit biologischen Immunmodulatoren, anderen JAK Inhibitoren, Ciclosporin oder anderen starken Immunsuppressiva wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen.

Alopecia areata

Die Behandlung sollte von in der Diagnose und Behandlung von Alopecia areata erfahrenen Dermatologen nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung eingeleitet und überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die empfohlene Dosis von Olumiant beträgt 4 mg einmal täglich. Für Patienten mit chronischen und/oder wiederkehrenden Infektionen liegen keine Daten vor (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Sobald die Patienten ein anhaltendes Ansprechen (zufriedenstellendes Nachwachsen der Haare, das über mehrere Monate stabil bleibt) auf die Behandlung mit 4 mg erreichen, muss die Dosis auf 2 mg einmal täglich reduziert werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, klinische Wirksamkeit, Dosisreduktion»). Es soll die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden.

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Behandlung sollte in regelmässigen Abständen auf individueller Basis neu bewertet werden.

Die Behandlung ist bei Patienten, die nach 36-wöchiger Behandlung kein klinisches Ansprechen (mindestens 25% Verbesserung im SALT-Score) zeigen, zu beenden.

Es gibt keine aussagekräftigen Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten für eine Behandlung über 1 Jahr. Deshalb muss die Behandlung nach maximal 1 Jahr beendet werden, es sei denn, der Nutzen übersteigt die potentiellen Risiken eindeutig.

Die Kombination mit biologischen Immunmodulatoren, anderen JAK Inhibitoren, Ciclosporin oder anderen starken Immunsuppressiva wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen.

COVID-19

Die empfohlene Dosis von Olumiant ist 4 mg einmal täglich über 14 Tage oder bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus, je nachdem, was zuerst eintritt.

In der ACTT-2 Studie war die empfohlene Dosis von Remdesivir in Kombination mit Olumiant (Baricitinib) am Tag 1 eine Initialdosis von 200 mg als IV Infusion, gefolgt von Erhaltungsdosen von 100 mg einmal täglich ab Tag 2 bis maximal Tag 10 oder bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus, je nachdem, was zuerst eintrat. Remdesivir-Dosen, die bereits vor der Hospitalisierung verabreicht wurden, wurden mitgezählt, so dass ein Maximum von 10 Remdesivir-Infusionen nicht überschritten wurde.

Die Behandung mit Baricitinib und Remdesivir sollte auch fortgesetzt werden, wenn der Patient bei direkten SARS-CoV-2 Virustests negativ wird.

Therapieeinleitung

Rheumatoide Arthritis, atopische Dermatitis und Alopecia areata

Bei Patienten mit einer absoluten Lymphozytenzahl (ALC) unter 0.5 x 10⁹ Zellen/l, einer absoluten Neutrophilenzahl (ANC) unter 1 x 10⁹ Zellen/l oder bei einem Hämoglobinwert unter 8 g/dl sollte die Behandlung mit Olumiant nicht begonnen werden oder vorübergehend unterbrochen werden. Die Behandlung kann bei Besserung auf Werte oberhalb dieser Grenzwerte begonnen oder wiederaufgenommen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Gleichzeitige Gabe von OAT3 Inhibitoren

Die empfohlene Dosis beträgt 2 mg einmal täglich bei Patienten, die den Inhibitor des organischen Anionen Transporters 3 (OAT3) Probenecid anwenden (siehe «Interaktionen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Rheumatoide Arthritis, atopische Dermatitis und Alopecia areata

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Anwendung von Olumiant wird bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).

COVID-19

Olumiant wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht untersucht.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Rheumatoide Arthritis, atopische Dermatitis und Alopecia areata

Die empfohlene Dosis für Patienten mit einer geschätzten GFR (glomeruläre Filtrationsrate) zwischen 30 und 60 ml/min/1.73 m² beträgt 2 mg einmal täglich. Die Anwendung von Olumiant wird bei Patienten mit einer geschätzten GFR < 30 ml/min/1.73 m² nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).

COVID-19

Die empfohlene Dosis für Patienten mit einer geschätzten GFR zwischen 30 und 60 ml/min/1.73 m² beträgt 2 mg einmal täglich. Die Anwendung von Olumiant wird bei Patienten mit einer geschätzten GFR < 30 ml/min/1.73 m² nicht empfohlen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, COVID-19» und «Unerwünschte Wirkungen, Liste der unerwünschten Wirkungen, Fussnote d»).

Ältere Patienten

Rheumatoide Arthritis und atopische Dermatitis

Die klinische Erfahrung bei Patienten ≥75 Jahre ist sehr begrenzt und für diese Patienten ist möglicherweise eine Anfangsdosis von 2 mg angemessen.

Alopecia areata

Die klinische Erfahrung bei Patienten ≥60 Jahre ist sehr begrenzt, so dass diese Patienten nicht mit Baricitinib behandelt werden sollten.

COVID-19

Bei Patienten ≥75 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olumiant bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.

Art der Anwendung

Olumiant wird oral einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten und zu einer beliebigen Tageszeit eingenommen.

Alternative Verabreichung bei COVID-19

Bei Patienten, die nicht in der Lage sind, ganze Tabletten zu schlucken, können alternative Verabreichungsarten in Betracht gezogen werden:

·orale Dispersion

·Gastrostomie-Sonde (G-Sonde)

·nasogastrale Sonde (NG-Sonde) oder orogastrale Sonde (OG-Sonde)

Siehe «Sonstige Hinweise / Hinweise für die Handhabung»

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

COVID-19

Bei COVID-19-Patienten stellt eine Kontraindikation gegen eine venöse Thromboembolie (VTE)-Prophylaxe zugleich eine Kontraindikation gegen die Therapie mit Baricitinib dar (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Anwendung bei Patienten über 65 Jahre

Angesichts des erhöhten Risikos für schwere Infektionen, Myokardinfarkt und maligne Erkrankungen im Zusammenhang mit JAK-Inhibitoren bei Patienten über 65 Jahre sollte Olumiant bei diesen Patienten nur angewendet werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen (siehe weitere Einzelheiten in «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Infektionen

Olumiant ist im Vergleich mit Placebo mit einer erhöhten Rate von Infektionen wie Infektionen der oberen Atemwege verbunden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Olumiant soll nicht an Patienten mit aktiver systemischer Infektion abgegeben werden (Ausnahme SARS-CoV-2 Infektion (COVID-19), wenn Olumiant in dieser Indikation verabreicht wird). Schwere und manchmal tödliche Infektionen durch Bakterien, Mykobakterien, invasive Pilze, Viren oder andere opportunistische Erreger sind bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit Olumiant behandelt wurden, aufgetreten. In folgenden Patientengruppen sind Risiken und Vorteile der Behandlung vor Beginn der Gabe von Olumiant abzuwägen: Patienten mit chronischen oder rekurrierenden Infektionen und Patienten mit einer schwerwiegenden oder opportunistischen Infektion in der Vorgeschichte.

Bei rheumatoider Arthritis, atopischer Dermatitis und Alopecia areata: Wenn sich eine Infektion entwickelt, ist eine sorgfältige Überwachung und bei fehlendem Ansprechen auf Standardtherapie die vorübergehende Unterbrechung der Therapie mit Olumiant erforderlich. Die Therapie soll erst wieder fortgesetzt werden, wenn die Infektion abklingt.

Hämatologische Auffälligkeiten

Bei rheumatoider Arthritis, atopischer Dermatitis und Alopecia areata: Eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1 x 10⁹ Zellen/l, eine absolute Lymphozytenzahl (ALC) < 0.5 x 10⁹ Zellen/l und ein Hämoglobinwert < 8 g/dl wurden bei weniger als 1 % der Patienten in klinischen Studien berichtet. Bei Patienten mit einer ANC unter 1 x 10⁹ Zellen/l, einer ALC unter 0.5 x 10⁹ Zellen/l, oder bei einem Hämoglobinwert unter 8 g/dl sollte die Behandlung mit Olumiant nicht begonnen werden oder vorübergehend unterbrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Virusreaktivierung

Virusreaktivierung, einschliesslich Fälle einer Reaktivierung von Herpesviren (z.B. Herpes zoster, Herpes simplex) wurden in klinischen Studien berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn ein Patient einen Herpes zoster entwickelt, sollte die Behandlung mit Olumiant vorübergehend unterbrochen werden, bis die Episode abgeklungen ist.

Vor Beginn der Therapie mit Olumiant sollte entsprechend den klinischen Leitlinien ein Screening auf Virus-Hepatitis durchgeführt werden. Patienten mit Anzeichen für eine aktive Hepatitis B oder C Infektion waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten, die positiv auf Hepatitis C Antikörper aber negativ auf Hepatitis C Virus RNA testeten, durften teilnehmen. Patienten mit Hepatitis B Oberflächen Antikörpern und Hepatitis B Core Antikörpern, ohne Hepatitis B Oberflächen Antigen, durften auch teilnehmen; solche Patienten sollten hinsichtlich der Expression von Hepatitis B Virus (HBV) DNA überwacht werden. Ein Leberspezialist ist zu konsultieren, wenn HBV DNA festgestellt wird.

Tuberkulose

Patienten mit einer aktiven Tuberkuloseinfektion waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Tuberkulose, einschliesslich Reaktivierung und Neuauftreten von Tuberkulose, ist in mit Olumiant behandelten Patienten beschrieben. Bevor eine Therapie mit Olumiant eingeleitet wird, sind alle Patienten sowohl auf eine aktive als auch auf eine inaktive (latente) Tuberkuloseinfektion zu untersuchen. Es wird empfohlen, dass diese Untersuchung eine genaue medizinische Anamnese enthält, aus der ein eventueller früherer Kontakt mit Personen mit einer aktiven Tuberkulose sowie eine frühere bzw. laufende immunsuppressive Therapie hervorgeht. Die Durchführung geeigneter Screening-Tests (z.B. die Röntgenaufnahme des Thorax und ein Tuberkulintest) im Einklang mit den örtlichen Empfehlungen wird empfohlen. Die Behandlung der aktiven Tuberkulose soll vor Beginn der Therapie mit Olumiant eingeleitet werden. Wenn ein Tuberkulin-Hauttest für eine latente Tuberkulose durchgeführt wird, soll eine Induration von 5 mm oder grösser als positiv gewertet werden, selbst dann, wenn vorgängig mit Bacille Calmette Guerin (BCG) geimpft wurde.

Die Möglichkeit einer unentdeckten Tuberkulose soll besonders bei Patienten beachtet werden, welche aus Ländern mit einer hohen Tuberkuloseprävalenz eingewandert sind oder solche bereist haben, wie auch bei Patienten mit engem Kontakt zu Personen mit aktiver Tuberkulose.

Im Falle der Diagnose einer latenten Tuberkulose muss eine Tuberkuloseprophylaxe entsprechend den örtlichen Empfehlungen eingeleitet werden, bevor die Therapie mit Olumiant begonnen wird. Die Einleitung einer Tuberkuloseprophylaxe vor einer Therapie mit Olumiant soll ebenfalls bei Patienten erwogen werden, welche trotz negativem Tuberkulosetest mehrere oder signifikante Risikofaktoren für eine Tuberkuloseinfektion haben und bei Patienten mit einer latenten oder aktiven Tuberkulose in der medizinischen Anamnese, bei denen eine adäquate Behandlung nicht bestätigt werden kann. Die Entscheidung eine Tuberkulosetherapie bei diesen Patienten einzuleiten soll sowohl vom Risiko für eine latente Tuberkulose-infektion als auch vom Risiko der Anti-Tuberkulosetherapie abhängen. Falls nötig soll ein Arzt resp. eine Ärztin mit Erfahrung in der Tuberkulosebehandlung konsultiert werden.

Impfungen

Daten zum Ansprechen auf eine Impfung mit Lebendimpfstoffen bei Patienten, die Olumiant erhalten, sind nicht verfügbar. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen unmittelbar vor oder während der Behandlung mit Olumiant wird nicht empfohlen. Das Zeitintervall zwischen einer Lebendimpfung und der Behandlung mit Baricitinib muss den aktuellen Impfleitlinien für immunmodulatorische Wirkstoffe entsprechen.

Die Wirkung von Baricitinib auf die humorale Immunantwort auf inaktivierte Impfstoffe wurde bei 106 RA Patienten unter stabiler Therapie mit Baricitinib 2 bzw. 4 mg, die eine inaktivierte Pneumokokken- oder Tetanus-Impfung verabreicht bekamen, untersucht. Die Mehrheit dieser Patienten (n = 94) erhielt gleichzeitig Methotrexat. Die Pneumokokken-Impfung führte für die Gesamtpopulation zu einer zufriedenstellenden IgG-Immunantwort bei 68.0 % der Patienten (95% KI: 58.4 %, 76.2%). Bei 43.1% (95 % KI: 34.0 %, 52.8%) der Patienten wurde eine zufriedenstellende IgG-Immunantwort auf die Tetanus-Impfung erreicht. Diese Daten schliessen eine signifikante Beeinträchtigung der Impfantwort, speziell auf Tetanustoxine, bei gleichzeitiger Behandlung mit Olumiant, nicht aus.

Der Impfstatus aller Patienten, einschliesslich Varizellen-/Herpes-Zoster-Impfungen, sollte vor der Einleitung der Behandlung mit Olumiant entsprechend den aktuellen Impfleitlinien aktualisiert werden. In Übereinstimmung mit diesen Leitlinien sollte ein Lebendimpfstoff gegen Herpes zoster nur an Patienten mit bekannter Windpockenanamnese oder Windpocken-Zona-positiv verabreicht werden. Der Impfstoff sollte mindestens 2 Wochen, vorzugsweise jedoch 4 Wochen vor der Behandlung mit einem aktiven immunmodulatorischen Wirkstoff wie Baricitinib verabreicht werden.

Gesamtmortalität

In einer grossen, randomisierten Sicherheitsstudie nach Markteinführung eines anderen JAK-Inhibitors bei RA-Patienten 50 Jahre und älter mit mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor wurde bei Patienten, die mit dem JAK-Inhibitor behandelt wurden, eine höhere Gesamtmortalitätsrate einschliesslich plötzlichem kardiovaskulärem Tod, im Vergleich zu mit TNF-Inhibitoren behandelten Patienten, beobachtet. Wägen Sie Nutzen und Risiken für den einzelnen Patienten ab, bevor Sie eine Therapie mit Olumiant beginnen oder fortsetzen.

Maligne Tumorerkrankungen

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) ist das Risiko einer malignen Erkrankung erhöht. In einer grossen randomisierten, aktiv kontrollierten Studie mit einem anderen JAK-Inhibitor bei RA-Patienten 50 Jahre und älter mit mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor wurde eine erhöhte Inzidenz maligner Erkrankungen insbesondere Lungenkarzinome und Lymphome im Vergleich zu mit TNF-Inhibitoren behandelten Patienten beobachtet. In dieser Studie zeigte sich bei Patienten über 65 Jahren und bei Patienten, die aktuell rauchen oder in der Vergangenheit geraucht haben, ein zusätzlich erhöhtes Risiko für maligne Tumorerkrankungen.

Auch bei Patienten, die Baricitinib erhielten, wurde über Lymphome und andere maligne Erkrankungen berichtet.

Baricitinib sollte bei folgenden Patienten nur eingesetzt werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen:

·Patienten über 65 Jahre,

·Patienten, die gegenwärtig rauchen oder früher geraucht haben,

·Patienten mit anderen Risikofaktoren für maligne Erkrankungen (z.B. aktuelle maligne Erkrankung oder solche in der Vorgeschichte mit Ausnahme eines erfolgreich behandelten nicht-melanozytären Hautkrebses).

Nicht-melanozytärer-Hautkrebs (NMSC)

NMSC wurde bei mit Olumiant behandelten Patienten berichtet. Die Inzidenzrate war 0.3 pro 100 Patienten-Jahre in rheumatoider Arthritis, 0.2 in atopischer Dermatitis und 0.1 in Alopecia areata.

In einer grossen, randomisierten Sicherheitsstudie nach Markteinführung eines anderen JAK-Inhibitors bei RA-Patienten 50 Jahre und älter mit mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor wurde bei Patienten, unter dem JAK-Inhibitor im Vergleich zu TNF-Inhibitoren insgesamt ein Anstieg von NMSC-Fällen, einschliesslich Plattenepithelkarzinome der Haut, beobachtet. Da die Inzidenz von NMSC bei älteren Patienten und bei Patienten mit NMSC in der Vorgeschichte höher ist, sollten diese Patienten mit Vorsicht behandelt werden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hautkrebs werden regelmässige Hautuntersuchungen empfohlen.

Venöse Thromboembolie (VTE)

Tiefe Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) wurden bei Patienten, die Baricitinib einnehmen, berichtet. In einer grossen randomisierten, aktiv kontrollierten Studie mit einem anderen JAK-Inhibitor bei RA-Patienten 50 Jahre und älter mit mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor wurde eine erhöhte und dosisabhängige Inzidenz von VTE inklusive Lungenembolien bei Patienten beobachtet, die mit dem JAK Inhibitor behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die TNF-Inhibitoren erhielten. Die Mehrzahl dieser Ereignisse war schwerwiegend und einige führten zum Tod.

In einer retrospektiven Beobachtungsstudie wurde auch bei RA-Patienten, die mit Baricitinib behandelt wurden, eine höhere Rate venöser thromboembolischer Ereignisse im Vergleich zu Patienten, die mit TNF-Inhibitoren behandelt wurden, beobachtet.

Verschreibende Ärzte sollen Patienten vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung regelmässig auf Risikofaktoren für TVT / LE hin beurteilen. Untersuchen Sie Patienten mit Anzeichen und Symptomen eines TVT / LE Ereignisses sofort und beenden Sie die Behandlung mit Olumiant bei Patienten mit Verdacht auf ein TVT / LE Ereignis, unabhängig von der Dosis oder Indikation.

Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE):

Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren wurde in einer grossen randomisierten, aktiv kontrollierten Studie mit einem anderen JAK-Inhibitor bei RA-Patienten 50 Jahre und älter mit mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor eine erhöhte Inzidenz von MACE, einschliesslich Myokardinfarkt (MI), Schlaganfall und kardiovaskulärer Tod, beobachtet.

In dieser Studie zeigte sich bei Patienten über 65 Jahren, Patienten, die aktuell rauchen oder in der Vergangenheit geraucht haben, und Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren ein zusätzlich erhöhtes Risiko für MACE.

In einer retrospektiven Beobachtungsstudie zu Baricitinib bei RA-Patienten wurde eine höhere MACE-Rate im Vergleich zu Patienten, die mit TNF-Inhibitoren behandelt wurden, beobachtet.

Baricitinib sollte bei folgenden Patienten nur eingesetzt werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen:

·Patienten über 65 Jahre,

·Patienten, die gegenwärtig rauchen oder früher geraucht haben,

·Patienten mit anderen kardiovaskulären Risikofaktoren.

Lipide

Eine Erhöhung der Lipidparameter im Vergleich zu Placebo wurde bei mit Olumiant behandelten Patienten berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei einer Statintherapie sanken die erhöhten LDL-Cholesterinwerte auf die vor Behandlungsbeginn gemessenen Werte. Die Wirkungen dieser Lipidparameteranstiege auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurden nicht untersucht. Die Lipidparameter sollten etwa 12 Wochen nach Beginn der Olumiant Therapie bestimmt werden. Patienten sollten entsprechend der lokalen klinischen Richtlinien für Hyperlipidämie behandelt werden.

Anstiege der hepatischen Transaminasen

Eine Erhöhung der Alanintransaminase (ALT) und der Aspartattransaminase (AST) auf das ≥5-Fache und ≥10-Fache des oberen Normalwertes wurde bei weniger als 1 % der Patienten in klinischen Studien berichtet. Wenn Erhöhungen der ALT oder AST beobachtet werden und eine Arzneimittel-induzierte Lebererkrankung vermutet wird, ist Olumiant vorübergehend zu unterbrechen, bis diese Diagnose ausgeschlossen ist.

Überempfindlichkeit

Seit Markteinführung wurden Fälle von Arzneimittelüberempfindlichkeit in Zusammenhang mit der Verabreichung von Baricitinib berichtet. Bei schweren allergischen oder anaphylaktischen Reaktionen sollte die Behandlung mit Baricitinib sofort abgesetzt werden.

Divertikulitis

In klinischen Studien und nach der Markteinführung wurde über Fälle von Divertikulitis und Magen-Darm-Perforation berichtet. Baricitinib sollte bei Patienten mit Divertikelerkrankungen mit Vorsicht angewendet werden, insbesondere bei Patienten, die chronisch mit Begleitmedikamenten behandelt werden, die mit einem erhöhten Risiko für Divertikulitis verbunden sind, wie nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente, Kortikosteroide und Opioide. Patienten mit neu aufgetretenen abdominalen Anzeichen und Symptomen sollten unverzüglich im Hinblick auf eine Früherkennung einer Divertikulitis oder einer gastrointestinalen Perforation untersucht werden.

COVID-19

Bei Patienten, die Baricitinib erhielten, wurden Fälle von venösen Thrombembolien (VTE) berichtet. Eine COVID-19 Infektion erhöht das Risiko von VTE. -Die Inzidenz von VTE in der pivotalen Phase 3 Studie ACTT-2 (siehe Studienbeschreibung in Abschnitt «Klinische Wirksamkeit») war 3.2% bzw. 0.7% bei Patienten mit Ordinalem Score 5 und 4.9% bzw. 6.3% bei Patienten mit Ordinalem Score 6, die mit Baricitinib + Remdesivir bzw. mit Remdesivir allein behandelt wurden. COVID-19-Patienten, die mit Baricitinib behandelt werden sollen, müssen eine VTE-Prophylaxe erhalten (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Kombination mit biologischen DMARDs oder mit anderen Janus-Kinasen (JAK) Inhibitoren wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen.

Die Nierenfunktion sollte überwacht werden. Bei COVID-19 Patienten, die mit Baricitinib + Remdesivir behandelt wurden, wurde mit steigendem Ordinalem Score eine zunehmende Einschränkung der GFR beobachtet. Die Inzidenz einer Abnahme der GFR in der ACTT-2-Studie betrug 8.5% bzw. 8.4% bei Patienten mit Ordinalem Score 5, 11.7% bzw. 9.0% bei Patienten mit Ordinalem Score 6 und 19.2% bzw. 10.9% bei Patienten mit Ordinalem Score 7, die mit Baricitinib + Remdesivir bzw. mit Remdesivir allein behandelt wurden (siehe auch «Dosierung/Anwendung, Patienten mit Nierenfunktionsstörungen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Es liegen nur sehr begrenzte Daten zur Anwendung von Olumiant bei Patienten mit hämatologischen Auffälligkeiten vor: eine absolute Lymphozytenzahl (ALC) < 0.2 x 10⁹ Zellen/l, eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1 x 10⁹ Zellen/l oder einen Hämoglobinwert < 8 g/dl wiesen 1.6%, 3.6% bzw. 7.5% der mit Olumiant behandelten COVID-19-Patienten der pivotalen Studie ACTT-2 auf. Die Risiken und Vorteile einer Behandlung mit Olumiant sollten vor Beginn der Therapie bei diesen Patienten sorgfältig abgewogen werden.

Hilfsstoffe

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Wirkung von Baricitinib auf andere Arzneimittel

Cytochrom P450 Enzyme

In vitro zeigte Baricitinib keine signifikante Hemmung der Enzymaktivität von CYP 3A, 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 und 2D6. In vitro induzierte Baricitinib CYP1A2, 2B6, 2C8, 2D6, 3A4 und 3A5. Nicht induziert wurden CYP2C9, 2C19 und P-Gykoprotein (Pgp). Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist unbekannt. In klinisch-pharmakologischen Studien führte die gleichzeitige Anwendung von Baricitinib mit dem CYP3A-Substrat Simvastatin nicht zu einer klinisch bedeutsamen Veränderung der Exposition dieses Arzneimittels.

Transporter

In vitro wurden die Transporter Pgp oder organische-Anionen-transportierendes Polypeptid (OATP) 1B1 durch Baricitinib nicht gehemmt. In vitro hemmte Baricitinib OAT1, OAT2, OAT3, organische-Kationen-Transporter (OCT)1, OCT2, OATP1B3, BCRP und MATE1 und MATE2-K; klinisch bedeutsame Veränderungen der Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporter sind, sind aber unwahrscheinlich. In klinisch-pharmakologischen Studien gab es keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen, wenn Baricitinib in Kombination mit Digoxin (Pgp Substrat) oder Methotrexat (ein Substrat verschiedener Transporter, siehe oben) angewendet wurde.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Baricitinib

Cytochrom P450 Enzyme

In vitro ist Baricitinib ein Substrat des Enzyms Cytochrom P450 (CYP)3A4. In klinisch-pharmakologischen Studien hatte die gleichzeitige Anwendung von Baricitinib mit Ketokonazol (CYP3A Inhibitor) keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen. Die gleichzeitige Anwendung von Baricitinib mit Fluconazol (CYP3A/CYP2C19/CYP2C9 Inhibitor) oder Rifampicin (CYP3A Induktor) führte zu keinen klinisch bedeutsamen Veränderungen der Baricitinib-Exposition.

Transporter

In vitro ist Baricitinib ein Substrat für OAT3, für Pgp, für Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) und für Multidrug and Toxic Extrusion Protein (MATE)2-K. In einer klinisch-pharmakologischen Studie führte die Gabe von Probenecid (einem OAT3-Inhibitor) zu einer etwa 2-fachen Erhöhung der AUC_(0-∞) ohne Einfluss auf die C_max. oder T_max von Baricitinib. Für Patienten, die den OAT3-Inhibitor Probenecid anwenden, beträgt die empfohlene Dosis daher 2 mg einmal täglich (siehe «Dosierung/Anwendung»). Diclofenac und Ibuprofen, ebenfalls OAT3-Inhibitoren, hatten in einer populationspharmakokinetischen Auswertung minimalen Einfluss auf die Baricitinib-Exposition. Die gleichzeitige Anwendung von Baricitinib mit Cyclosporin (Pgp/BCRP Inhibitor) oder Methotrexat (ein Substrat verschiedener Transporter, einschliesslich OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3, und MRP4) hatte keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Baricitinib-Exposition.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Gebärfähigen Frauen muss geraten werden, während der Einnahme von Olumiant und bis mindestens 1 Woche nach Beendigung der Behandlung eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Schwangerschaft

Eine Beteiligung der JAK/STAT vermittelten Signaltransduktion bei der Zelladhäsion und Zellpolarität wurde gezeigt, welche die frühe embryonale Entwicklung beeinflussen kann. Die Daten der Anwendung von Olumiant während der Schwangerschaft sind begrenzt. Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität. Baricitinib erwies sich als teratogen in Ratten und Kaninchen (siehe «Präklinische Daten»).

Olumiant darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist eindeutig erforderlich. Wenn eine Patientin während der Behandlung mit Olumiant schwanger wird, muss sie über das potentielle Risiko für den Foetus aufgeklärt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Baricitinib oder Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Daten bei laktierenden Ratten zeigten eine Ausscheidung von Baricitinib in die Milch (siehe «Präklinische Daten»).

Ein Risiko für das Neugeborene oder das Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Frauen sollten daher während der Behandlung mit Olumiant nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Der Einfluss von Olumiant auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurde nicht speziell untersucht.

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien zur rheumatoiden Arthritis waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die bei ≥2 % der Patienten unter Olumiant in Monotherapie oder in Kombination mit konventionellen synthetischen DMARDs beobachtet wurden, erhöhte LDL-Cholesterin, Infektionen der oberen Atemwege und Übelkeit. Die Mehrzahl der Nebenwirkungen war von leichtem bis mittlerem Schweregrad.

In klinischen Studien zur atopischen Dermatitis waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkugen, die bei ≥2 % der Patienten unter Olumiant in Monotherapie oder in Kombination mit topischen Kortikosteroiden beobachtet wurden, Infektionen der oberen Atemwege (17.5 %), erhöhtes LDL-Cholesterin (13.2 %) und Kopfschmerzen (6.3 %). Zu den mit der Olumiant-Behandlung gemeldeten Infektionen gehörte Herpes simplex (6.1 %).

In klinischen Studien zur Alopecia areata waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die bei ≥2 % der Patienten unter Olumiant auftraten, erhöhte LDL-Cholesterin, Infektionen der oberen Atemwege, Kopfschmerzen, Akne, erhöhte CPK >5 x ULN, Infektionen der Harnwege und Übelkeit.

In einer Studie zu COVID-19 waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die bei ≥2 % der Patienten unter Olumiant auftraten, Thrombozytose, AST ≥3 x ULN, ALT ≥3 x ULN, Neutropenie und tiefe Venenthrombose.

Rheumatoide Arthritis

Insgesamt 3770 Patienten erhielten in klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis eine Behandlung mit Olumiant, entsprechend 14'744 Patientenjahren Exposition. Hiervon waren 79% der Patienten über mindestens ein Jahr Olumiant exponiert und die mediane Exposition betrug 4.6 Jahre.

Sieben Placebo kontrollierte Studien (1142 Patienten unter 4 mg einmal täglich und 1215 Patienten unter Placebo) wurden kombiniert, um das Nebenwirkungsprofil von Olumiant bis zu 16 Wochen zu beurteilen.

Atopische Dermatitis

Insgesamt 2636 Patienten wurden in klinischen Studien zur atopischen Dermatitis mit Olumiant behandelt, was einer Gesamtexposition von 4628 Patienten-Jahren entspricht. Hiervon waren 63% der Patienten über mindestens ein Jahr Olumiant exponiert und die mediane Exposition betrug 1.6 Jahre.

Es wurden fünf Placebo-kontrollierte Studien integriert (489 Patienten mit 4 mg einmal täglich und 743 Patienten mit Placebo), um die Sicherheit von Olumiant im Vergleich zu Placebo für bis zu 16 Wochen nach Behandlungsbeginn zu bewerten.

Alopecia areata

Insgesamt 1303 Patienten wurden in klinischen Studien zur Alopecia areata mit Olumiant behandelt, was einer Gesamtexposition von 1868.3 Patienten-Jahren entspricht. Hiervon waren 80% der Patienten über mindestens ein Jahr Olumiant exponiert und die mediane Exposition betrug 1.5 Jahre.

Es wurden zwei Placebo-kontrollierte Studien integriert (540 Patienten mit 4 mg einmal täglich und 371 Patienten mit Placebo), um die Sicherheit von Olumiant im Vergleich zu Placebo für bis zu 36 Wochen nach Behandlungsbeginn zu bewerten.

COVID-19

Insgesamt 507 Patienten wurden in einer Placebo-kontrollierten Studie bis zu 14 Tage lang mit Olumiant in Kombination mit Remdesivir behandelt.

Liste der unerwünschten Wirkungen (Daten aus klinischen Studien und nach der Markteinführung)

Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen werden wie folgt angegeben: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Sofern nicht anders angegeben, basieren die Häufigkeiten auf integrierten Daten über die Indikationen rheumatoide Arthritis (RA), atopische Dermatitis (AD) und Alopecia areata (AA).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege (16.9 %)

Häufig: Herpes zoster^{a, f}, Herpes simplex, Infektionen der Harnwege, Pneumonieⁱ

Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems

Häufig: Thrombozytose >600 x 10⁹ Zellen/l*^{, b, d, f}

Gelegentlich: Neutropenie <1 x 10⁹ Zellen/l* ^d

Herzerkrankungen

Gelegentlich: schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) (einschliesslich Myokardinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskulärer Tod)**

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: erhöhtes LDL-Cholesterin ≥3.36 mmol/l* (26.0 %)

Gelegentlich: erhöhte Triglyceride ≥5.65 mmol/l*

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Gelegentlich: maligne Tumorerkrankungen (einschliesslich Lymphome)**, Hautkrebs mit Ausnahme von Melanomen**

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit^b, Bauchschmerzen^f

Gelegentlich: Divertikulitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: erhöhte ALT ≥3 x ULN*^{, b}

Gelegentlich: erhöhte AST ≥3 x ULN ^{*, d, g}

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Hautausschlag, Akne^c

Gelegentlich: Schwellung des Gesichts, Urtikaria

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: tiefe Venenthrombose^d

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Abnahme der Glomerulären Filtrationsrate (GFR)^{d, e}

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Lungenembolie^{d, h}

Untersuchungen

Häufig: erhöhte Kreatinphosphokinase >5 x ULN*^{, c}

Gelegentlich: Gewichtszunahme

^a sehr selten in den klinischen Studien zur atopischen Dermatitis

^b gelegentlich in den klinischen Studien zur atopischen Dermatitis.

^c gelegentlich in den klinischen Studien zur rheumatoiden Arthritis

^d bei Patienten, die in der klinischen Studie zu COVID-19 mit Baricitinib behandelt wurden, kam es sehr häufig zu Thrombozytose (13.2%), AST ≥3 x ULN (10.5%) und Abnahme der GFR (OS 5: 8.5%; OS 6: 11.7%; OS 7: 19.2%) sowie häufig zu Lungenembolie, tiefer Venenthrombose, und Neutropenie (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).

^e spezifisch für Patienten mit COVID-19

^f gelegentlich in den klinischen Studien zur Alopecia areata.

^g häufig in den klinischen Studien zur Alopecia areata.

^h Häufigkeit basiert auf klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis und atopischen Dermatitis.

ⁱ gelegentlich bei atopischer Dermatitis und Alopecia areata.

* auf Grundlage der routinemässigen Überwachung von Laborwerten. ULN (upper limit of normal)= Obergrenze des Normalwertes.

** siehe «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen»

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infektionen

In kontrollierten Studien zur rheumatoiden Arthritis (RA) über bis zu 16 Wochen betrug die Inzidenzrate aller Infektionen auf Basis von Patienten mit ≥1 Ereignis auf 100 Patientenjahre Exposition unter Olumiant 101 im Vergleich zu 83 unter Placebo. Die meisten Infektionen waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad. Die Berichtsraten für Olumiant im Vergleich zu Placebo für mit Infektionen zusammenhängende Nebenwirkungen waren: Infektionen der oberen Atemwege (14.7 % vs. 11.7 %), Herpes simplex (1.8 % vs. 0.7 %) und Herpes zoster (1.4 % vs. 0.4 %). Die Rate schwerwiegender Infektionen unter Olumiant (1.1 %) war ähnlich wie Placebo (1.2 %). Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen unter Olumiant waren Herpes zoster und Cellulitis. Die Rate schwerwiegender Infektionen blieb während der Langzeit-Exposition stabil. Die Inzidenzrate insgesamt für schwerwiegende Infektionen im klinischen Studienprogramm für RA betrug 3.2 auf 100 Patientenjahre.

In kontrollierten Studien zur atopischen Dermatitis (AD) über bis zu 16 Wochen betrug die Inzidenzrate aller Infektionen, auf Basis von Patienten mit ≥1 Ereignis auf 100 Patientenjahre Exposition, unter Olumiant 4 mg 155 im Vergleich zu 118 unter Placebo. Die meisten Infektionen waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad. Infektionen wurden bei 31.5 %, 29.8 % und 24.2% der Patienten bis zu 16 Wochen in den Gruppen mit 4 mg, 2 mg bzw. Placebo gemeldet. Der Prozentsatz der Patienten, die infektionsbezogene Nebenwirkungen für Olumiant 4 mg im Vergleich zu Placebo meldeten, war wie folgt: Infektionen der oberen Atemwege (17.5 % vs. 14.1%) Harnwegsinfektionen (2.0 % vs. 0.8 %), Herpes simplex (6.1 % vs. 2.7 %), Herpes zoster (0 % vs. 0.3 %). In klinischen Studien zur atopischen Dermatitis war die Häufigkeit der Infektionen im Allgemeinen ähnlich wie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, mit Ausnahme von Herpes zoster der sehr selten war. Es gab weniger Hautinfektionen, die eine antibiotische Behandlung erforderten, mit Olumiant 4 mg (3.4 %) als mit Placebo (4.4 %). Der gleiche Prozentsatz von Patienten mit schweren Infektionen wurde mit Olumiant 4 mg und Placebo beobachtet (0.6 %). Die Inzidenzrate insgesamt für schwerwiegende Infektionen im klinischen Studienprogramm für AD betrug 2.1 auf 100 Patientenjahre.

In kontrollierten Studien zur Alopecia areata (AA) über bis zu 36 Wochen betrug die Inzidenzrate aller Infektionen, auf Basis von Patienten mit ≥1 Ereignis auf 100 Patientenjahre Exposition, unter Olumiant 4 mg 57 im Vergleich zu 56 unter Placebo. Die meisten Infektionen waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad. Infektionen wurden bei 30.6 %, 32.3 % und 29.1 % der Patienten bis zu 36 Wochen in den Gruppen mit 4 mg, 2 mg bzw. Placebo gemeldet. Der Prozentsatz der Patienten, die infektionsbezogene Nebenwirkungen für Olumiant 4 mg im Vergleich zu Placebo meldeten, war wie folgt: Infektionen der oberen Atemwege (17.8 % vs. 16.2 %), Harnwegsinfektionen (3.3 % vs. 1.6 %), Herpes simplex (1.3 % vs. 3.2 %), Herpes zoster (0.9 % vs. 0.5 %). Schwerwiegende Infektionen wurden bei 0.2 % der mit Olumiant 4 mg behandelten Patienten im Vergleich zu 0 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Die Inzidenzrate insgesamt für schwerwiegende Infektionen im klinischen Studienprogramm für AA betrug 0.8 auf 100 Patientenjahre.

Anstiege der hepatischen Transaminasen

In kontrollierten Studien zur RA über bis zu 16 Wochen wurden Anstiege der Alanintransaminase (ALT) und Aspartattransaminase (AST) auf das ≥3-fache des oberen Normalwertes (ULN) bei 1.4 % und 0.8 % der Patienten unter Olumiant beobachtet, im Vergleich zu 1.0 % bzw. 0.8 % unter Placebo. Die meisten Fälle von erhöhten hepatischen Transaminasen waren asymptomatisch und nur vorübergehend.

Die Kombination von Olumiant mit potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln wie z.B. Methotrexat führte zu einer gesteigerten Häufigkeit dieser Erhöhungen.

Das Muster und die Häufigkeit der ALT/AST Anstiege blieben im Verlauf der Zeit stabil, auch in der anschliessenden Langzeitstudie.

In kontrollierten Studien zur AD über bis zu 16 Wochen wurden die Anstiege von ALT und AST ≥3 x ULN gelegentlich bei 0.2 % und 0.5 % der mit Olumiant 4 mg behandelten Patienten beobachtet, im Vergleich zu 0.8 % bzw. 0.8 % der Patienten unter Placebo. Die meisten Fälle von hepatischen Transaminaseerhöhungen waren asymptomatisch und vorübergehend. Das Muster und die Häufigkeit der ALT/AST Anstiege blieben im Verlauf der Zeit stabil, auch in der anschliessenden Langzeitstudie.

In kontrollierten Studien zur AA über bis zu 36 Wochen wurden die Anstiege von ALT und AST ≥3 x ULN bei 1.3 % und 1.1 % der mit Olumiant 4 mg behandelten Patienten beobachtet, im Vergleich zu 2.7 % bzw. 2.2 % der Patienten unter Placebo. Die meisten Fälle von hepatischen Transaminaseerhöhungen ≥3 x ULN waren asymptomatisch und vorübergehend.

Anstiege der Lipidwerte

In den integrierten Daten aus klinischen Studien zu RA, AD und AA war die Behandlung mit Baricitinib mit einer Erhöhung der Triglyceride und dosisabhängigen Erhöhungen von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin verbunden. Bei Patienten mit RA wurden die Anstiege nach 12 Wochen beobachtet und blieben danach stabil, auch in der anschliessenden Langzeitstudie. In kontrollierten Studien bis zu 16 Wochen wurde eine Erhöhung des LDL-Cholesterin auf ≥3.36 mmol/l bei 33.6 % der Patienten unter Olumiant beobachtet im Vergleich zu 10.3 % unter Placebo. Eine Erhöhung der Triglyzeride auf ≥5.65 mmol/l wurde bei 0.4 % der Patienten unter Olumiant beobachtet im Vergleich zu 0.5 % der Patienten unter Placebo. Das LDL/HDL Verhältnis veränderte sich nicht.

Bei einer Statintherapie reduzierten sich die Werte des LDL-Cholesterins auf die vor Behandlungsbeginn gemessenen Werte.

Bei Patienten mit AD wurden die Anstiege nach 12 Wochen beobachtet und der Mittelwert für Gesamt- und LDL-Cholesterin stieg bis zur Woche 52. In kontrollierten Studien bis zu 16 Wochen wurde eine Erhöhung des LDL-Cholesterin auf ≥3.36 mmol/l bei 13.2 % der Patienten unter Olumiant beobachtet im Vergleich zu 6.3 % unter Placebo. Eine Erhöhung der Triglyzeride auf ≥5.65 mmol/l wurde bei 0.7 % der Patienten unter Olumiant beobachtet im Vergleich zu 0.8 % der Patienten unter Placebo. Es gab keine Erhöhung des LDL/HDL-Verhältnisses. In kontrollierten Studien wurden keine Dosis-Wechselbeziehungen beobachtet, und zwar bis zu 16 Wochen für Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin oder HDL-Cholesterin. Es gab keinen Anstieg der Triglyzeridwerte.

Bei Patienten mit AA wurden die Anstiege nach 12 Wochen beobachtet und der Mittelwert für Gesamt- und LDL-Cholesterin stieg bis zur Woche 52. In kontrollierten Studien bis zu 36 Wochen wurde eine Erhöhung des LDL-Cholesterin auf ≥3.36 mmol/l bei 28.1 % der Patienten unter Olumiant beobachtet im Vergleich zu 17.7 % unter Placebo, und die Gesamtinzidenzrate mit Baricitinib im klinischen AA-Studienprogramm betrug 17,2 pro 100 Patientenjahre. Eine Erhöhung der Triglyzeride auf ≥5.65 mmol/l wurde bei 0.8 % der Patienten unter Olumiant 4 mg beobachtet im Vergleich zu 0.9 % der Patienten unter Placebo.

Kreatinphosphokinase (CPK)

In kontrollierten Studien zur RA bis zu 16 Wochen wurden Erhöhungen der CPK (> 5 x ULN) bei 0.8 % der Patienten unter Olumiant und 0.3 % der Patienten unter Placebo beobachtet. Die meisten Fälle waren vorübergehend und erforderten keinen Abbruch der Behandlung.

In kontrollierten Studien zur AD waren bis zu 16 Wochen Erhöhungen der CPK-Werte häufig und traten bei 3.3 %, 2.5 % und 1.9 % der mit Olumiant 4 mg, 2 mg bzw. Placebo behandelten Patienten auf. Die meisten Fälle waren vorübergehend und erforderten keinen Abbruch der Behandlung.

In RA und AD klinischen Studien gab es keine bestätigten Fälle von Rhabdomyolyse. Das Muster und die Häufigkeit der CPK Erhöhungen blieben im Verlauf der Zeit stabil, auch in der anschliessenden Langzeitstudie.

In kontrollierten Studien zur AA waren bis zu 36 Wochen Erhöhungen der CPK-Werte häufig und traten bei 5.1 %, 2.2 %, und 3.6 % der mit Olumiant 4 mg, 2 mg bzw. Placebo behandelten Patienten auf. Die Gesamtinzidenzrate von CPK-Zunahmen unter Baricitinib im klinischen AA-Studienprogramm betrug 4,1 pro 100 Patientenjahre. Die meisten Fälle waren vorübergehend und erforderten keinen Abbruch der Behandlung. Es gab keine bestätigten Fälle von Rhabdomyolyse. Die mittlere CPK war in Woche 4 erhöht und blieb danach auf einem höheren Wert als dem Ausgangswert.

Neutropenie

In kontrollierten Studien zur RA und AD bis zu 16 Wochen wurden Abnahmen der Neutrophilenzahl auf Werte unter 1 x 10⁹ Zellen/l bei 0.2 % der Olumiant behandelten Patienten und 0 % der Patienten unter Placebo beobachtet. Ein klarer Zusammenhang zwischen der Abnahme der Neutrophilenzahl und dem Auftreten schwerwiegender Infektionen war nicht vorhanden. In klinischen Studien wurde die Therapie jedoch bei ANC < 1 x 10⁹ Zellen/l unterbrochen. Das Muster und die Häufigkeit von Abnahmen der Neutrophilenzahl blieben im Verlauf der Zeit stabil, auch in der anschliessenden Langzeitstudie.

In kontrollierten Studien zur AA bis zu 36 Wochen wurden Abnahmen der Neutrophilenzahl auf Werte unter 1 x 10⁹ Zellen/l bei 0.9 % der mit Olumiant 4 mg behandelten Patienten und 0 % der Patienten unter Placebo beobachtet. Eine Abnahme der mittleren Neutrophilenzahl wurde in Woche 4 beobachtet, die Neutrophilenzahl kehrte in Woche 16 auf den Ausgangswert zurück und blieb danach auf dem Ausgangswert stabil.

Thrombozytose

In kontrollierten Studien zur RA bis zu 16 Wochen wurden Anstiege der Thrombozytenzahl über 600 x 10⁹ Zellen/l bei 2.0 % der Patienten unter Olumiant 4 mg und bei 1.1 % der Patienten unter Placebo beobachtet.

In kontrollierten Studien zur AD bis zu 16 Wochen wurden Anstiege der Thrombozytenzahl über 600 x 10⁹ Zellen/l bei 0.6 % der Patienten unter Olumiant 4 mg und bei 0 % der Patienten unter Placebo beobachtet. Die Häufigkeit von Thrombozytose in Studien zur atopischen Dermatitis war gelegentlich und seltener als bei den Patienten mit rheumatoider Arthritis.

Es wurde kein Zusammenhang zwischen erhöhten Thrombozytenzahlen und thrombotischen unerwünschten Ereignissen beobachtet. Das Muster und die Häufigkeit der Erhöhung der Thrombozytenzahl blieben im Verlauf der Zeit, auf höhere Werten im Vergleich zum Ausgangswerte, stabil, auch in der anschliessenden Langzeitstudie.

In kontrollierten Studien zur AA bis zu 36 Wochen wurden Anstiege der Thrombozytenzahl über 600 x 10⁹ Zellen/l bei 0.4 % der Patienten unter Olumiant 4 mg und bei 0 % der Patienten unter Placebo beobachtet. Anstiege der mittleren Thrombozytenzahl wurden beobachtet und blieben über die Zeit auf einem höheren Wert als dem Ausgangswert stabil.

Maligne Tumorerkrankungen

Die klinischen Daten sind nicht ausreichend, um die mögliche Inzidenz maligner Erkrankungen nach Exposition gegenüber Baricitinib zu untersuchen. In Langzeitstudien war die Inzidenzrate von malignen Tumorerkrankungen ausser nicht-melanozytärem Hautkrebs 0.9 pro 100 Patientenjahre in rheumatoider Arthritis und 0.3 pro 100 Patientenjahre in atopischer Dermatitis. Weitere Untersuchungen der Langzeit-Sicherheit sind am Laufen.

Im klinischen AA-Studienprogramm betrug die Gesamtinzidenzrate von malignen Tumoren, ausser nicht-melanozytärem Hautkrebs, 0.2 pro 100 Patientenjahre und die Gesamtinzidenzrate von Hautkrebs mit Ausnahme von Melanomen 0.1 pro 100 Patientenjahre.

Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE)

In Langzeitstudien war die Inzidenzrate von MACE, einschliesslich Myokardinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskulärem Tod, 0.5 pro 100 Patientenjahre in rheumatoider Arthritis und 0.1 pro 100 Patientenjahre in atopischer Dermatitis.

Im klinischen AA-Studienprogramm betrug die Gesamtinzidenzrate von MACE, einschliesslich Myokardinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskulärem Tod, 0.1 pro 100 Patientenjahre.

Venöse thromboembolische Ereignisse (VTE)

In Langzeitstudien war die Inzidenzrate von VTE, einschliesslich tiefe Venenthrombosen und Lungenembolien, 0.5 pro 100 Patientenjahre in rheumatoider Arthritis und 0.1 pro 100 Patientenjahre in atopischer Dermatitis.

Im klinischen AA-Studienprogramm betrug die Gesamtinzidenzrate von VTE, einschliesslich tiefe Venenthrombosen und Lungenembolien, 0.1 pro 100 Patientenjahre.

COVID-19

In der Placebo-kontrollierten Studie ACTT-2 war der Anteil neuer oder schwerwiegender Infektionen bei Patienten unter Baricitinib + Remdesivir (6 % bzw. 2.4 %) niedriger als bei Patienten unter Remdesivir + Placebo (11 % bzw. 3.9 %).

Ein höherer Anteil an therapiebedingter VTE wurde im Studienarm Baricitinib + Remdesivir (4.1 %) im Vergleich zum Placebo-Arm (3.1 %) diagnostiziert. Über eine Lungenembolie und eine tiefe Venenthrombose wurde in 1 % bzw. 2.4 % der Patienten in der Gruppe Baricitinib + Remdesivir berichtet. Niedrige Neutrophilenzahlen und hohe Thrombozytenzahlen waren im Baricitinib-Behandlungsarm häufiger (11.1 % vs. 5.6 % bzw. 50.5 % vs. 42.2 %).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Einmalgaben bis zu 40 mg und Mehrfachgaben bis zu 20 mg täglich über 10 Tage wurden in klinischen Studien ohne Dosis-limitierende Toxizitäten angewendet. Pharmakokinetische Daten zur Einmalgabe von 40 mg bei gesunden Freiwilligen weisen darauf hin, dass innerhalb von 24 Stunden die Elimination von mehr als 90 % der angewendeten Dosis zu erwarten ist. Im Falle einer Überdosis wird empfohlen, den Patienten auf Zeichen und Symptome von unerwünschten Wirkungen zu überwachen. Patienten, die unerwünschte Wirkungen entwickeln, sollten eine angemessene Behandlung erhalten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L04AA37

Wirkungsmechanismus

Baricitinib ist ein selektiver und reversibler Inhibitor von Janus-Kinasen (JAK), mit höherer Selektivität für JAK 1 und JAK 2. In Tests mit isolierten Enzymen hemmte Baricitinib die Aktivität JAK1, JAK2, Tyrosin Kinase 2 und JAK3 mit IC₅₀ Werten von 5.9, 5.7, 53 bzw. > 400 nM.

Die Janus-Kinasen sind Enzyme, die intrazelluläre Signale von Rezeptoren auf der Zelloberfläche für verschiedene Zytokine und Wachstumsfaktoren, die an der Hämatopoese, der Entzündung und der Immunfunktion beteiligt sind, weiterleiten. Innerhalb der intrazellulären Signalkaskade werden STATs (signal transducers and activators of transcription) von JAKs phosphoryliert und aktiviert, welches die Genexpression in der Zelle aktiviert. Baricitinib moduliert diese Signalkaskade durch die Hemmung der enzymatischen Aktivität von JAK1 und JAK2, welches die Phosphorylierung und Aktivierung der STATs vermindert.

Baricitinib wurde als Inhibitor der NAK (numb-associated kinase) identifiziert, mit hoher Affinität für AP2-assoziierte Proteinkinase 1 (AAK1) - 8.2 nM, BIKE - 20 nM und GAK - 120 nM. Speziell die NAKs AAK1 und GAK sind mit dem Eindringen von SARS-CoV-2 (COVID-19) in die menschlichen Zellen assoziiert.

Pharmakodynamik

Hemmung der IL-6 induzierten STAT3 Phosphorylierung

Die Gabe von Baricitinib führte zu einer dosisabhängigen Hemmung der IL-6-induzierten STAT3 Phosphorylierung im Vollblut gesunder Probanden, mit maximaler Hemmung 2 Stunden nach der Gabe und Rückkehr zu den ungefähren Ausgangswerten innerhalb von 24 Stunden. Ähnliche Grade der Inhibition wurden nach Verwendung von IL-6 oder Thrombopoietin (TPO) als Stimulus beobachtet.

Immunoglobuline

Nach Beginn der Behandlung mit Olumiant nahmen die mittleren Serumwerte von IgG, IgM und IgA bis Woche 12 ab und blieben bis mindestens Woche 104 stabil. Bei den meisten Patienten erfolgte die Veränderung der Immunglobuline innerhalb des Normalbereichs.

Anstiege der IgG-Antikörper gegen die S1/S2-Antigene von SARS-CoV-2 wurden in einer begrenzten Stichprobe von mittelschwer bis schwer erkrankten hospitalisierten COVID-19 Patienten, die mit Baricitinib behandelt wurden, beobachtet.

Lymphozyten

Die mittlere absolute Lymphozytenzahl stieg eine Woche nach Beginn der Behandlung mit Olumiant, ging bis Woche 24 auf die Ausgangswerte zurück und blieb dann über mindestens 104 Wochen stabil. Bei den meisten Patienten erfolgte die Veränderung der Lymphozytenzahlen innerhalb des Normalbereichs.

Thrombozyten

Klinisch wurden unter Baricitinib gegenüber Placebo häufiger Thrombozytosen beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen, Thrombozytose»).

C-reaktives Protein

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden schon eine Woche nach Beginn der Behandlung mit Olumiant Abnahmen des C-reaktiven Proteins (CRP) im Serum beobachtet und während der Therapie beibehalten.

Haut

In einem mit proinflammatorischen Zytokinen behandelten Modell der menschlichen Haut (d.h. IL-4, IL-13, IL-31) reduzierte Baricitinibdie pSTAT3-Expression der epidermalen Keratinozyten und erhöhte die Expression von Filaggrin.

Biomarker für COVID-19

Baricitinib senkt die Werte von Zytokinen und Biomarkern, die mit COVID-19 in Zusammenhang stehen, darunter IL-6, IFN-γ, MCP-3, CXCL10, IL-10, MCP-2, CCL19, PTX3 und IL-27. Darüber stiegen die Werte für Marker, die bei mittelschwer bis schwer erkrankten COVID-19-Patienten verringert sind, durch die Anwendung von Baricitinib; dies betrifft CCL17, GDF2 und SCF.

Klinische Wirksamkeit

Rheumatoide Arthritis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Olumiant einmal täglich wurde in 4 Phase III pivotalen, randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Studien untersucht, bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, diagnostiziert gemäss den Kriterien des ACR/EULAR 2010 (siehe Tabelle 1). Eingeschlossen werden konnten Patienten über 18 Jahre. Zu Studienbeginn mussten mindestens 6 berührungsempfindliche und 6 geschwollene Gelenke vorhanden sein. Alle Patienten, die diese Studien abgeschlossen hatten, konnten an einer anschliessenden Langzeitstudie mit bis zu 4 Jahren fortgesetzter Behandlung teilnehmen.

Tabelle 1. Zusammenfassung der klinischen Studien

QD = einmal täglich; Q2W = einmal alle 2 Wochen; SC = Subkutan.

¹ Patienten, die weniger als 3 Dosierungen Methotrexat (MTX) erhalten haben; naiv gegenüber anderen konventionellen (cDMARDs) oder biologischen (bDMARDs) krankheitsmodifizierenden Antirheumatika.

² Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX (+/- andere cDMARDs); naiv gegenüber Biologika.

³ Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf oder Unverträglichkeit von ≥1 cDMARDs; naiv gegenüber Biologika.

⁴ Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf oder Unverträglichkeit von ≥1 bDMARDs, darunter mindestens ein TNF Inhibitor.

Klinisches Ansprechen

In den 3 Placebo kontrollierten Studien erreichte ein statistisch signifikant grösserer Anteil der Patienten unter Olumiant 4 mg einmal täglich ein ACR20, ACR50 und ACR70 Ansprechen nach 12 und 24 Wochen im Vergleich zu Placebo (Tabelle 2). Die Zeit bis zum Eintritt der Wirkung war kurz über die Messwerte hinweg mit einem signifikant grösserem Ansprechen bereits in Woche 1. Anhaltende, dauerhafte Ansprechraten wurden beobachtet, die ACR20/50/70 Ansprechen blieben über mindestens 2 Jahre erhalten, einschliesslich in der anschliessenden Langzeitstudie.

In der aktiv kontrollierten Studie RA-BEAM erreichte ein statistisch signifikant grösserer Anteil der mit Olumiant behandelten Patienten ein ACR20/50/70 Ansprechen nach 12 Wochen im Vergleich zu Adalimumab und die Unterschiede blieben über 52 Wochen erhalten (Abbildung 1). Radiologisch zeigten sowohl Olumiant als auch Adalimumab statistisch signifikante Effekte auf die Hemmung der strukturellen Gelenkschäden im Vergleich zu Placebo; Adalimumab schnitt gegenüber Olumiant numerisch etwas besser ab (siehe unten «Radiologisches Ansprechen»).

Die Behandlung mit Olumiant 4 mg, allein oder in Kombination mit cDMARDs, führte zu einer signifikanten Verbesserung aller einzelnen ACR Komponenten, einschliesslich der Anzahl berührungsempfindlicher und geschwollener Gelenke, der Gesamteinschätzung durch Patient und Arzt, des Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI), der Schmerzbeurteilung und des C-reaktiven Proteins (CRP) im Vergleich zu Placebo oder MTX Monotherapie. In der Studie RA-BEAM führte die Behandlung mit Olumiant zu einer signifikanten Verbesserung der Gesamteinschätzung durch Patient und Arzt, des Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI), der Schmerzbeurteilung und des C-reaktiven Proteins (CRP) in Woche 12, 24 und 52 im Vergleich zu Adalimumab.

Remission und niedrige Krankheitsaktivität

Olumiant 4 mg zeigte im Vergleich zu Placebo oder MTX eine statistisch signifikante Verbesserung hinsichtlich des Anteils von Patienten, der eine Remission definiert als SDAI ≤3.3 und CDAI ≤2.8 erreichte, in den Wochen 12 und 24 (Tabelle 2). In der Studie RA-BEAM, waren Olumiant und Adalimumab im Vergleich zu Placebo beide überlegen, gemessen anhand des SDAI ≤3.3 in Woche 12 und die Unterschiede wurden bis Woche 52 beibehalten (Abbildung 1).

In allen 4 Studien zeigte Olumiant 4 mg eine signifikante Verbesserung im Vergleich zu Placebo oder MTX hinsichtlich des Anteils von Patienten, die eine niedrige Krankheitsaktivität oder Remission erreichten (DAS28-ESR oder DAS28-hsCRP ≤3.2 und DAS28-ESR oder DAS28-hsCRP < 2.6) in Woche 12 und 24.

Einschliesslich der Daten aus einer anschliessenden Langzeitstudie wurden die Raten für Remission und geringe Krankheitsaktivität über mindestens 2 Jahre beibehalten.

Tabelle 2: Ansprechen, Remission und körperliche Funktion

ADA = Adalimumab; MTX = Methotrexat; OLU = Olumiant; PBO = Placebo

* p ≤0.05; ** p ≤0.01; *** p ≤0.001 vs. Placebo (vs. MTX in Studie RA-BEGIN)

^† p ≤0.05; ^†† p ≤0.01; ^††† p ≤0.001 vs. Adalimumab

Abbildung 1. ACR70 und SDAI Remission, Studie RA-BEAM

Radiologisches Ansprechen

Die Wirkungen von Olumiant auf die Progression struktureller Gelenkschäden wurden in den Studien RA-BEGIN (Hauptstudienziel), RA-BEAM (Hauptstudienziel) und RA-BUILD (exploratives Studienziel) radiologisch gemessen und beurteilt unter Verwendung des modifizierten Total Sharp Score (mTSS) und seiner Komponenten, der Erosionen (Erosions-Score) und der Gelenksspaltverengung (Joint Space Narrowing Score).

Im RA-BEAM zeigten sowohl Olumiant 4 mg als auch Adalimumab statistisch signifikante Effekte auf die Hemmung der strukturellen Gelenkschäden im Vergleich zu Placebo (Tabelle 3). Auswertungen der Erosion und der Gelenksspaltverengung (Joint Space Narrowing Score) entsprachen den Gesamtwerten. Der Anteil der Patienten ohne radiologische Progression (mTSS Veränderung ≤0) war signifikant grösser unter Olumiant 4 mg im Vergleich zu Placebo nach 24 und 52 Wochen.

Tabelle 3. Radiologische Veränderungen

ADA = Adalimumab; MTX = Methotrexat; OLU = Olumiant; PBO = Placebo

^a Placebo Daten in Woche 52 stammen aus der linearen Extrapolation

^b Kein Progress definiert als Veränderung des mTSS ≤0.

* p ≤0.05; ** p ≤0.01; *** p ≤0.001 vs. Placebo (vs. MTX in Studie RA-BEGIN)

° exploratives Studienziel in RA-BUILD

Ansprechen der körperlichen Funktion und gesundheitsbezogene Ergebnisse

Die Therapie mit Olumiant 4 mg allein oder in Kombination mit cDMARDs zeigte eine signifikante Verbesserung im Vergleich zu allen Komparatoren (Placebo, MTX, Adalimumab) hinsichtlich der Verbesserung der körperlichen Funktion in Woche 12, 24 und 52, gemessen anhand des HAQ-DI (Tabelle 2). Verbesserungen wurden bereits in Woche 1 beobachtet, in den Studien RA-BEGIN und RA-BEAM blieben sie bis Woche 52 erhalten. In der Studie RA-BEAM erreichten 67 % der Patienten unter Olumiant 4 mg mindestens einen klinisch bedeutsamen Unterschied (Abnahme des HAQ-DI Score um ≥0.30) in Woche 24 im Vergleich zu 37 % unter Placebo und 60 % unter Adalimumab (p < 0.001 und p = 0.049 bzw.). Die Verbesserung mit Olumiant blieb mindestens 2 Jahre bestehen.

Die Therapie mit Olumiant 4 mg allein oder in Kombination mit cDMARDs zeigte eine signifikante Verbesserung im Vergleich zu allen Komparatoren (Placebo, MTX, Adalimumab) hinsichtlich der Schmerzreduktion in Woche 12, 24 und 52, gemessen anhand einer 0-100 visuellen Analogskala. Eine statistisch signifikante Schmerzreduktion wurde bereits in Woche 1 festgestellt und in den Studien RA-BEGIN und RA-BEAM blieb diese über bis zu 52 Wochen erhalten. In der Studie RA-BEAM betrug die mittlere Veränderung des Schmerzwertes unter Olumiant 4 mg ab Ausgangswert -33.6 in Woche 24 im Vergleich zu -17.5 unter Placebo und -28.8 in der Adalimumab Behandlungsgruppe (p < 0.001 und p = 0.004 bzw.).

In den Studien RA-BEAM und RA-BUILD wurden Dauer und Schweregrad der morgendlichen Gelenksteifigkeit mit Hilfe eines täglichen Patiententagebuchs über 12 Wochen beurteilt. In Studie RA-BEAM zeigten Patienten unter Olumiant nach 12 Wochen eine mediane Dauer der morgendlichen Gelenksteifigkeit von 27 Minuten im Vergleich zu 60 Minuten unter Placebo und 37 Minuten unter Adalimumab (p < 0.001 und p = 0.024 bzw.). In Studie RA-BEAM zeigten Patienten nach 12 Wochen unter Olumiant einen mittleren Schweregrad der morgendlichen Gelenkssteifigkeit von 3.0 im Vergleich zu 4.1 unter Placebo und 3.5 unter Adalimumab, gemessen anhand einer numerischen Beurteilungsskala von 0 bis 10 mit 0 für keine Gelenkssteifigkeit (p < 0.001 und p = 0.002 bzw.). In der Studie RA-BUILD wurden ähnliche Ergebnisse versus Placebo beobachtet.

In allen Studien berichteten Patienten unter Olumiant Verbesserungen der von Patienten berichteten Lebensqualität gemessen anhand von Short Form (36) Health Survey (SF-36) Physical Component Score, Müdigkeit gemessen anhand des Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue Score (FACIT-F) und der Arbeitsproduktivität gemessen anhand des Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire: Rheumatoid arthritis (WPAI-RA).

Olumiant 4 mg vs. 2 mg

In klinischen Studien, die Dosierungen von 2 mg und 4 mg Olumiant einmal täglich beinhalteten (RA-BUILD und RA-BEACON), wurde die Wirksamkeit auf Zeichen und Symptome bei beiden Dosierungen gezeigt. Unter der 4mg Dosis gegenüber 2 mg wurde ein schnellerer Wirkungseintritt mit einem numerisch höheren Anteil an Patienten, die eine niedrige Krankheitsaktivität und eine geringere Progression der radiologischen Gelenkschäden aufwiesen, festgestellt. Die Unterschiede wurden vorallem bei Patienten der bDMARD-IR Population (RA-BEACON) beobachtet, jedoch kaum bei Patienten, welche vorher noch nie mit einem Biologikum behandelt worden waren.

In einer langfristigen Verlängerungsstudie wurden Patienten aus den Studien RA-BEAM, RA-BUILD und RA-BEACON, die eine anhaltende niedrige Krankheitsaktivität oder Remission erreicht hatten (CDAI ≤10) nach mindestens 15 Monaten Behandlung mit Olumiant 4 mg einmal täglich doppelblind erneut 1:1 randomisiert um mit 4 mg einmal täglich fortzusetzen oder auf 2 mg einmal täglich zu reduzieren.

Die Mehrzahl der Patienten behielt auch nach Reduktion auf 2 mg eine niedrige Krankheitsaktivität oder Remission bei:

·In Woche 12: 234/251 Patienten (93 %) unter Fortsetzung von 4 mg, und 207/251 (82 %) nach Reduktion auf 2 mg (p ≤0.001).

·In Woche 24: 163/191 Patienten (85 %) unter Fortsetzung von 4 mg, und 144/189 (76 %) nach Reduktion auf 2 mg (p ≤0.05).

·In Woche 48: 57/73 Patienten (78 %) unter Fortsetzung von 4 mg, und 51/86 (59 %) nach Reduktion auf 2 mg (p ≤0.05).

Die Mehrzahl der Patienten, die nach der Dosisreduktion den Status einer niedrigen Krankheitsaktivität oder Remission verloren hatten, konnten die Krankheitskontrolle nach Rückkehr auf 4 mg wiedererlangen.

Atopische Dermatitis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Olumiant als Monotherapie oder in Kombination mit topischen Kortikosteroiden (TCS) wurde in 3 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien mit einer Dauer von 16 Wochen (BREEZE-AD1, -AD2 und -AD7) untersucht. Die Studien umfassten 1568 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis, definiert durch den Score Investigator's Global Assessment (IGA) ≥3, einen Score Eczema Area und Severity Index (EASI) ≥16 und einen Body Surface Area (Körperoberfläche, BSA) Anteil von ≥10 %. Die teilnahmeberechtigten Patienten waren über 18 Jahre alt und hatten zuvor ein unzureichendes Ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegenüber topischen Arzneimitteln. Die Patienten durften eine Rescue-Therapie (einschliesslich topischer oder systemischer Therapie) erhalten, galten dann aber ab diesem Zeitpunkt als Non-Responder. Alle Patienten, die diese Studien abgeschlossen hatten, waren berechtigt, sich für eine Langzeitverlängerungsstudie (BREEZE AD--3) für bis zu zwei Jahre Dauerbehandlung einzuschreiben.

Die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie BREEZE-AD4 untersuchte die Wirksamkeit von Baricitinib in Kombination mit topischen Kortikosteroiden bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer AD mit Therapieversagen, Unverträglichkeit oder Kontraindikation für eine orale Ciclosporin-Behandlung.

Tabelle 4. Zusammenfassung der klinischen Studien

OLU=Olumiant; QD = einmal täglich; TCI = Topical Calcineurin Inhibitor; TCS = Topical Kortikosteroid

^a Patienten verwendeten Linderungsmittel während der gesamten Studie

^b Investigators Global Assessment Score von 0 («erscheinungsfrei») oder 1 («fast erscheinungsfrei») mit einer Verringerung von ≥2 Punkten auf einer 5-Punkte-Schweregrad-Skala von 0 bis 4.

Ausgangs-Charakteristika

In den Monotherapiestudien (BREEZE-AD1 und BREEZE-AD2) lag das mittlere Alter über alle Behandlungsgruppen hinweg bei 35.2, das mittlere Gewicht bei 73.3 kg, 37.7 % waren weiblich, 63.5 % kaukasisch, 30 % asiatisch und 0.2 % mit schwarzer Hautfarbe. In diesen Studien hatten 54 % der Patienten einen Baseline-IGA-Score von 3 (mittelschwere AD), 46 % einen Baseline-IGA-Score von 4 (schwere AD), und 59.9 % der Patienten hatten zuvor eine systemische Behandlung für die atopische Dermatitis erhalten. Der mittlere Baseline-EASI-Score betrug 32.2, mittlere Baseline-BSA-Score 52.3, wöchentliche Durchschnittswert gemäss Pruritus-NRS bei Baseline 6.6, mittlere Baseline-SCORAD-Score 67.8, mittlere Baseline-POEM 20.6, mittlere Baseline-DLQI 14.0, mittlere Baseline-HADS Depression Score 5.0 und mittlere Baseline-HADS Anxiety Score 6.1.

In der Kombination-TCS-Studie (BREEZE-AD7) lag das mittlere Alter über alle Behandlungsgruppen hinweg bei 33.8, das mittlere Gewicht bei 72.9 kg, 34.3 % waren weiblich, 45.6 % kaukasisch und 51.1 % asiatisch. In dieser Studie hatten 54.9 % der Patienten einen Baseline-IGA-Score von 3, 45.1 % einen Baseline-IGA-Score von 4 und 66.4 % der Patienten hatten zuvor eine systemische Behandlung erhalten. Der mittlere Baseline-EASI-Score betrug 29.6, mittlere Baseline-BSA-Score 50.3, Durchschnittswert gemäss Pruritus-NRS bei Baseline 7.1, mittlere Baseline-SCORAD-Score 67.2, mittlere Baseline-POEM 21.1, mittlere Baseline-DLQI 14.9, mittlere Baseline-HADS Depression Score 5.5 und mittlere Baseline-HADS Anxiety Score 6.6.

In der Kombination-TCS-Studie (BREEZE-AD4) lag das mittlere Alter über alle Behandlungsgruppen hinweg bei 38.2, das mittlere Gewicht bei 75.5 kg, 35.9 % waren weiblich, 77.8 % kaukasisch und 19.2 % asiatisch. In dieser Studie hatten 48.7 % der Patienten einen Baseline-IGA-Score von 3, 51.3% einen Baseline-IGA-Score von 4 und 78.8 % der Patienten hatten zuvor eine systemische Behandlung erhalten. Der mittlere Baseline-EASI-Score betrug 31.8, mittlere Baseline-BSA-Score 51.8, Durchschnittswert gemäss Pruritus-NRS bei Baseline 6.8, mittlere Baseline-SCORAD-Score 68.8, mittlere Baseline-POEM 21.2, mittlere Baseline-DLQI 14.0, mittlere Baseline-HADS Depression Score 5.0 und mittlere Baseline-HADS Anxiety Score 6.2.

Klinisches Ansprechen

16-wöchige Monotherapie-Studien (BREEZE-AD1 und BREEZE-AD2)

In BREEZE-AD1 und BREEZE-AD2 erreichte ein signifikant höherer Anteil von Patienten, die auf Baricitinib 4 mg randomisiert waren, ein IGA-Ansprechen von 0 oder 1, EASI75 oder eine Verbesserung von ≥4 Punkten auf der Itch NRS im Vergleich zu Placebo in Woche 16 (Tabelle 5).

Ein signifikant höherer Anteil von Patienten, die auf Baricitinib 4 mg randomisiert waren, erreichte eine rasche Verbesserung auf der Itch NRS im Vergleich zu Placebo (definiert als ≥4 Punkte Verbesserung innerhalb der ersten Behandlungswoche; p <0.001).

Die Abbildungen 2 und 3 zeigen jeweils die mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in EASI und der Anteil von Patienten mit mindestens 4 Punkte Verbesserung auf der Itch NRS Die Ergebnisse für den placebokontrollierten Zeitraum werden bis Woche 16 angezeigt, wobei Langzeitergebnisse bis Woche 68 und 32 für die Abbildungen 2 bzw. 3 verfügbar sind.

Die Behandlungseffekte in den Untergruppen (Gewicht, Alter, Geschlecht, ethnischer Abstammung, Schweregrad der Erkrankung und frühere Behandlung, einschliesslich Immunsuppressiva) in BREEZE-AD1 und BREEZE-AD2 waren mit den Ergebnissen in der gesamten Studienpopulation konsistent.

Tabelle 5. Wirksamkeit der Baricitinib-Monotherapie in Woche 16 (FAS^a)

OLU = Olumiant; PBO = Placebo

*p ≤0.05; **p ≤0.01; ***p ≤0.001 ⁺nicht signifikant, teils aufgrund Testhierarchie, vs. Placebo.

^a Full analysis set (FAS, Gesamtanalyse-Datensatz), einschliesslich aller randomisierten Patienten.

^b Ansprechender war definiert als ein Patient mit IGA 0 oder 1 («erscheinungsfrei» oder «fast erscheinungsfrei») mit einer Verringerung von ≥2 Punkten auf der IGA-Skala von 0-4.

^c Non-Responder Imputation: Patienten mit Rescue-Therapie, wurden dauerhaft von der Studienmedikation abgesetzt. Patienten mit fehlenden Daten wurden als Non-Responder gewertet.

^d Die Ergebnisse wurden in einer Untergruppe von Patienten gezeigt, die für eine Beurteilung in Frage kommen (Patienten mit Itch NRS ≥4 zu Studienbeginn).

Abbildung 2. Mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in EASI in BREEZE-AD1 und BREEZE-AD2 (FAS)^a mit Langzeitdaten in BREEZE-AD3^{b, c}

^a Full analysis set (FAS) einschliesslich aller randomisierten Patienten. Daten, die nach der Rescue-Therapie oder nach einem dauerhaften Absetzen der Studienmedikation gesammelt wurden, galten als fehlend. LS-Mittelwerte stammen aus MMRM-Analysen.

^b Modified last observation carried forward (mLOCF) wurde verwendet. Die mLOCF-Imputationstechnik ersetzt fehlende Daten durch die letzte nicht fehlende Bewertung nach der Baseline.

^c In BREEZE-AD3 wird die Patientenprobengrösse für Olumiant 2 mg reduziert, da Non-Responder auf diese Dosis in BREEZE-AD1 und BREEZE-AD2 auf die 2-mg- oder 4-mg-Dosis 1: 1 re-randomisiert wurden. Responder und Partial Responder blieben auf der gleichen Dosis.

Hinweis: Fehlerbalken repräsentieren 95% CI

Abbildung 3. Anteil von Patienten mit mindestens 4 Punkte Verbesserung auf der Itch NRS in BREEZE-AD1 and BREEZE-AD2 ^a mit Langzeitdaten in BREEZE-AD3^b

^a Die Ergebnisse wurden in einer Untergruppe von Patienten gezeigt, die für eine Beurteilung in Frage kommen (Patienten mit Itch NRS ≥4 zu Studienbeginn). Patienten mit Rescue-Therapie wurden dauerhaft von der Studienmedikation abgesetzt. Patienten mit fehlenden Daten wurden als Non-Responder gewertet (Non Responder Imputation).

^b In BREEZE-AD3 wird die Patientenprobengrösse für Olumiant 2 mg reduziert, da Non-Responder auf diese Dosis in BREEZE-AD1 und BREEZE-AD2 auf die 2-mg- oder 4-mg-Dosis 1: 1 re-randomisiert wurden. Responder und Partial Responder blieben auf der gleichen Dosis. Patienten, die dauerhaft von der Studienmedikation abgesetzt wurden oder mit fehlenden Daten wurden als Non-Responder gewertet (Non Responder Imputation).

Hinweis: Fehlerbalken repräsentieren 95% CI. Der beobachtete prozentuale Anstieg in BREEZE-AD3 ist darauf zurückzuführen, dass Patienten, die in BREEZE-AD1 und -AD2 mit TCS gerettet wurden, nicht als Non-Responder angesehen wurden.

16-wöchige Kombination TCS-Studie (BREEZE-AD7)

In BREEZE-AD7 erreichte ein signifikant höherer Anteil von Patienten, die auf Baricitinib 4 mg + TCS randomisiert waren, ein IGA-Ansprechen von 0 oder 1, EASI-75 oder eine Verbesserung von ≥4 Punkten auf der Itch NRS im Vergleich zu Placebo in Woche 16 (Tabelle 6).

Ein signifikant höherer Anteil von Patienten, die auf Baricitinib 4 mg randomisiert waren, erreichte eine rasche Verbesserung auf der Itch NRS im Vergleich zu Placebo (definiert als ≥4 Punkte Verbesserung bereits ab Woche 2; p <0.001).

Die Abbildungen 4 und 5 zeigen jeweils die mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in EASI und der Anteil von Patienten mit mindestens 4 Punkte Verbesserung auf der Itch NRS. Die Ergebnisse für den placebokontrollierten Zeitraum werden bis Woche 16 angezeigt, wobei Langzeitergebnisse bis Woche 68 und 32 für die Abbildungen 4 bzw. 5 verfügbar sind.

Die Behandlungseffekte in den Untergruppen (Gewicht, Alter, Geschlecht, ethnische Abstammung, Schweregrad der Erkrankung und frühere Behandlung, einschliesslich Immunsuppressiva) in BREEZE-AD7 waren mit den Ergebnissen in der gesamten Studienpopulation konsistent.

Tabelle 6. Wirksamkeit von Baricitinib in Kombination mit TCS^a in Woche 16 (FAS)^b

OLU = Olumiant; PBO = Placebo

*p ≤0.05; **p ≤0.01; ***p ≤0.001 vs. ⁺nicht signifikant, teils aufgrund Testhierarchie Placebo.

^a Alle Patienten erhielten eine topische Kortikosteroidtherapie im Hintergrund und durften topische Calcineurinhemmer verwenden.

^b Full Analysis Set (FAS) einschliesslich aller randomisierten Patienten.

^c Ansprechender war definiert als ein Patient mit IGA 0 oder 1 («erscheinungsfrei») oder «fast erscheinungsfrei») mit einer Verringerung von ≥2 Punkten auf einer IGA-Skala von 0-4.

^d Non-Responder Imputation: Patienten mit Rescue-Therapie, wurden dauerhaft von der Studienmedikation abgesetzt. Patienten mit fehlenden Daten wurden als Non-Responder gewertet.

^e Die Ergebnisse wurden in einer Untergruppe von Patienten gezeigt, die für eine Beurteilung in Frage kommen (Patienten mit Itch NRS ≥4 zu Studienbeginn).

Abbildung 4. Mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in EASI in BREEZE-AD7 (FAS) ^a mit Langzeitdaten in BREEZE-AD3^b

^a Full Analysis Set (FAS) einschliesslich aller randomisierten Patienten. Daten, die nach der Rescue-Therapie oder nach einem dauerhaften Absetzen der Studienmedikation gesammelt wurden, gelten als fehlend. LS-Mittelwerte stammen aus MMRM-Analysen.

^b Modified last observation carried forward (mLOCF) wurde verwendet. Die mLOCF-Imputationstechnik ersetzt fehlende Daten durch die letzte nicht fehlende Bewertung nach der Baseline.

Hinweis: Fehlerbalken repräsentieren 95% CI

Abbildung 5. Anteil von Patienten mit mindestens 4 Punkte Verbesserung auf der Itch NRS in BREEZE-AD7 ^a mit Langzeitdaten in BREEZE-AD3 ^b

^a Die Ergebnisse wurden in einer Untergruppe von Patienten gezeigt, die für eine Beurteilung in Frage kommen (Patienten mit Itch NRS ≥4 zu Studienbeginn). Patienten mit Rescue-Therapiewurden dauerhaft von der Studienmedikation abgesetzt. Patienten mit fehlenden Daten wurden als Non-Responder gewertet (Non Responder Imputation).

^b In BREEZE-AD3 wird die Patientenprobengrösse für Olumiant 2 mg reduziert, da Non-Responder auf diese Dosis in BREEZE-AD7 auf die 2-mg- oder 4-mg-Dosis 1:1 re-randomisiert wurden. Responder und Partial Responder blieben auf der gleichen Dosis. Patienten, die dauerhaft von der Studienmedikation abgesetzt wurden oder mit fehlenden Daten wurden als Non-Responder gewertet (Non Responder Imputation).

Hinweis: Fehlerbalken repräsentieren 95% CI

Aufrechterhaltung des Ansprechens

Um die Aufrechterhaltung des Ansprechens zu bewerten, waren 1373 Patienten, die 16 Wochen lang mit Baricitinib in BREEZE-AD1 (N=541), und BREEZE-AD2 (N=540) und BREEZE-AD7 (N =292) behandelt wurden, berechtigt, sich für eine Langzeitverlängerungsstudie BREEZE-AD3 einzuschreiben. Daten sind bis zu 68 Wochen kumulativer Behandlung für Patienten aus BREEZE AD1 und BREEZE AD2 und bis zu 32 Wochen kumulativer Behandlung für Patienten aus BREEZE AD7 verfügbar. Es wurde in den Baricitinib-Armen ein anhaltender Unterschied zu Placebo beobachtet. Zwischen der höheren 4 mg und der 2 mg Dosis zeigten sich konsistent numerische Unterschiede zuungunsten der höheren Dosis von 4 mg (siehe Abbildung 6).

Abbildung 6. IGA 0 or 1 Persistenz für Baricitinib 4 mg und 2 mg in BREEZE-AD3 bis zu Woche 68^a

^a Non-Responder Imputation wurde verwendet. Patienten, die dauerhaft von der Studienmedikation abgesetzt wurden oder mit fehlenden Daten wurden als Non-Responder gewertet

Klinisches Ansprechen bei Patienten, mit Versagen der Ciclosporin-Behandlung oder die diese nicht vertragen oder die eine Kontraindikation für die Ciclosporin-Behandlung haben (BREEZE-AD4-Studie)

Insgesamt wurden 462 Patienten eingeschlossen, die entweder ein Therapieversagen hatten (n = 173) oder eine Unverträglichkeit (n = 75) oder eine Kontraindikation (n = 126) für orale Ciclosporin hatten.

Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, die in Woche 16 EASI-75 erreichten, und wurde in der Barictinib 4 mg Behandlungsgruppe erreicht. Endpunkte in Woche 24 sind in Tabelle 7 zusammengefasst.

Tabelle 7. Wirkung von Baricitinib in Kombination mit TCS in Woche 24 in BREEZE-AD4 (FAS)^b

SE = standard error (Standardfehler). *p ≤0.05; **p ≤0.01; ***p ≤0.001, ⁺nicht signifikant, teils aufgrund Testhierarchievs Placebo

Hinweis: IGA (0,1) und EASI75 sind gated Endpunkte. Alle anderen Endpunkte sind nicht gated.

^a Alle Patienten erhielten eine topische Kortikosteroidtherapie im Hintergrund und durften topische Calcineurinhemmer verwenden.

^b Full analysis set (FAS, Gesamtanalyse-Datensatz), einschliesslich aller randomisierten Patienten.

^c Non-Responder Imputation: Patienten mit Rescue-Therapie wurden dauerhaft von der Studienmedikation abgesetzt. Patienten mit fehlenden Daten wurden als Non-Responder gewertet.

^d Daten, die nach der Rescue-Therapie oder nach einem dauerhaften Absetzen der Studienmedikation gesammelt wurden, galten als fehlend. LS-Mittelwerte stammen aus MMRM-Analysen, die mehrere Imputationen für fehlende Daten beinhalten.

^e Ansprechender war definiert als ein Patient mit IGA 0 oder 1 («erscheinungsfrei» oder «fast erscheinungsfrei») mit einer Verringerung von ≥2 Punkten auf der IGA-Skala von 0-4.

^f Der auswertbare Analysensatz umfasst Patienten mit nicht-null NRS zu Studienbeginn.

Dosisreduktion

In der Langzeitverlängerungsstudie BREEZE AD3 wurden Patienten, die mit Olumiant 4 mg einmal täglich eine erscheinungsfreie Haut oder eine anhaltende minimale oder milde Erkrankung (IGA 0, 1 oder 2) erreichten, doppelblind re-randomisiert, um die Therapie mit 4 mg einmal täglich fortzusetzen oder die Dosis auf 2 mg einmal täglich zu reduzieren. Die Mehrheit der Patienten, die auf Olumiant 2 mg re-randomisiert wurden, behielten ihr Ansprechen 16 Wochen nach der Re-Randomisierung bei. Die Mehrheit der Patienten, die nach der Dosisreduktion ihre milde Krankheitsaktivität oder ihren erscheinungsfreien Hautstatus verloren hatten, erreichte nach Rückkehr zu Olumiant 4 mg die Krankheitskontrolle wieder.

Lebensqualität/Patientenberichtete Ergebnisse

Während des 16-wöchigen placebokontrollierten Zeitraums zeigten Patienten, die mit 2 mg und 4 mg Baricitinib behandelt wurden, Verbesserungen bei Juckreiz, Schlaf (ADSS-Scores), Hautschmerzen und Lebensqualität (DLQI-Scores) im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo randomisiert wurden.

Alopecia areata

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Baricitinib einmal täglich wurde in einer adaptiven Phase-II/III-Studie (BRAVE-AA1) und einer Phase-III-Studie (BRAVE-AA2) untersucht. Beide waren randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien über 36 Wochen mit Verlängerungsphasen bis zu 200 Wochen. In beiden Studien wurden die Patienten auf Placebo, 2 mg oder 4 mg Baricitinib im Verhältnis 2:2:3 randomisiert. Teilnahmeberechtigt waren Erwachsene im Alter zwischen 18 und 60 Jahren bei männlichen Patienten und zwischen 18 und 70 Jahren bei weiblichen Patienten mit einer aktuellen Episode von mehr als 6 Monaten schwerer Alopecia areata (Haarausfall, der ≥50 % der Kopfhaut umfasst). Patienten mit einer aktuellen Episode von mehr als 8 Jahren waren nicht teilnahmeberechtigt, es sei denn, es wurden in den letzten 8 Jahren Episoden von erneutem Wachstum der Haare auf den betroffenen Bereichen der Kopfhaut beobachtet. Patienten mit chronischer viraler Hepatitis und/oder aktiven Infektionen waren von den Studien ausgeschlossen.

Die einzigen erlaubten begleitenden AA-Therapien waren Finasterid (oder andere 5-alpha-Reduktase-Hemmer), orales oder topisches Minoxidil und ophthalmische Bimatoprost-Lösung für die Wimpern, wenn bei Studienbeginn eine stabile Dosis vorhanden war.

Primärer Endpunkt beider Studien war der Anteil der Probanden, die in Woche 36 einen SALT-Score ≤20 (mindestens 80 % der Kopfhaut behaart) erreichten. Zusätzlich bewerteten beide Studien den durch Patienten mit einer 5-Punkte-Skala beurteilten Haarausfall an der Kopfhaut (Scalp Hair Assessment PRO™) und den durch den Studienarzt mit einer 4-Punkte-Skala (ClinRO Measure for Eyebrow Hair Loss™, ClinRO Measure for Eyelash Hair Loss™) beurteilten Haarausfall an Augenbrauen und Wimpern.

Ausgangs-Charakteristika

Der Phase-III-Teil der BRAVE-AA1-Studie und die Phase-III-Studie BRAVE-AA2 umfassten 1200 erwachsene Patienten. Über alle Behandlungsgruppen hinweg lag das mittlere Alter bei 37.5 Jahren, 61 % der Patienten waren Frauen. Die mittlere Dauer der AA ab Beginn und die mittlere Dauer der aktuellen Episode von Haarausfall betrugen 12.2 bzw. 3.9 Jahre. Der mediane SALT-Score über die Studien hinweg betrug 96, und bei etwa 44 % der Patienten bestand eine AA universalis. Über die Studien hinweg wiesen 69 % der Patienten zu Studienbeginn einen relevanten oder vollständigen Haarausfall der Augenbrauen auf, und 58 % einen relevanten oder vollständigen Haarausfall der Wimpern, gemessen anhand eines ClinRO Measures for Eyebrow and Eyelash-Scores von 2 oder 3. Ungefähr 90 % der Patienten hatten vor Studienbeginn mindestens eine AA-Behandlung erhalten und 50 % mindestens ein systemisches Immunsuppressivum. Die Anwendung zugelassener begleitender AA-Behandlungen während der Studien wurde nur von 4.3 % der Patienten berichtet.

Klinisches Ansprechen

In beiden Studien erreichte ein signifikant grösserer Anteil der Patienten, die auf Baricitinib 4 mg einmal täglich randomisiert wurden, einen SALT ≤20 in Woche 36 im Vergleich zu Placebo, dies begann bereits in Woche 8 der Studie BRAVE-AA1 und Woche 12 der Studie BRAVE-AA2. Eine übereinstimmende Wirksamkeit zeigte sich über einige der wichtigsten sekundären Endpunkte hinweg (Tabelle 8). Abbildung 7 zeigt den Anteil der Patienten, die SALT ≤20 vom Ausgangswert bis Woche 36 erreichten.

Die Behandlungseffekte in den Subgruppen (Geschlecht, Alter, Gewicht, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR), Abstammung, geografische Region, Schwere der Erkrankung, Dauer der aktuellen AA-Episode) stimmten in Woche 36 mit den Ergebnissen in der gesamten Studienpopulation überein.

Tabelle 8. Wirksamkeit von Baricitinib bis Woche 36 (FAS^a)

BARI = Baricitinib; PBO = Placebo

* statistisch signifikant vs. Placebo ohne Anpassung für Multiplizität; ** statistisch signifikant im Vergleich zu Placebo mit Anpassung für Multiplizität.

^a Full Analysis Set (FAS, Gesamtpopulation), umfasst alle randomisierten Patienten.

^b 0 = Kein Haarausfall, 1 = Haarausfall in einem begrenzten Bereich der Kopfhaut (1% bis 20%). Bei Patienten mit einem Scalp Hair PRO-Score ≥3 zu Studienbeginn (n=181, 175 bzw. 275 für BRAVE-AA1 und n=151, 149 bzw. 215 für BRAVE-AA2)

^c 0 = vollständig abdeckende Augenbrauen ohne Bereiche mit Haarausfall, 1 = Minimale Lücken in den Augenbrauenhaaren bei gleichmässiger Verteilung. Bei Patienten mit ClinRO Measure for Eyebrow Hair loss Score ≥2 zu Studienbeginn (n=124, 136 bzw. 188 für BRAVE-AA1 und n = 112, 104 bzw. 161 für BRAVE-AA2)

^d 0 = Wimpern bilden eine durchgehende Linie entlang der Augenlider beider Augen, 1 = Es gibt minimale Lücken, die Wimpern stehen in gleichmässigen Abständen entlang der Augenlider beider Augen. Bei Patienten mit ClinRO Measure for Eyelash Hair loss Score ≥2 zu Studienbeginn (n=96, 111 bzw. 167 für BRAVE-AA1 und n=90, 89 bzw. 140 für BRAVE-AA2)

Abbildung 7. Anteil der Patienten mit SALT ≤20

^aStatistisch signifikant nach Adjustierung für Multiplizität.

* p-Wert für Baricitinib versus Placebo ≤0.05; **p- Wert für Baricitinib versus Placebo ≤0.01; ***p- Wert für Baricitinib versus Placebo ≤0.001.

Wirksamkeit bis Woche 52

Der Anteil der mit Baricitinib behandelten Patienten, die einen SALT ≤20 erreichten, stieg nach Woche 36 weiter an und erreichte 39.0 % der Patienten unter Baricitinib 4 mg in Woche 52. Die Ergebnisse für die Subpopulationen bezüglich Schweregrad der Erkrankung zu Studienbeginn und Episodendauer in Woche 52 stimmten mit denen überein, die in Woche 36 beobachtet wurden, und mit den Ergebnissen in der gesamten Studienpopulation.

Dosisreduktion

In der Studie BRAVE-AA2 wurden Patienten, die seit der initialen Randomisierung einmal täglich 4 mg Baricitinib erhalten hatten und in Woche 52 SALT ≤20 erreichten doppelblind re-randomisiert, um die Therapie mit 4 mg einmal täglich fortzusetzen oder die Dosis auf 2 mg einmal täglich zu reduzieren. Die Ergebnisse zeigen, dass 96 % der Patienten, die weiterhin Baricitinib 4 mg erhielten, und 74 % der Patienten, die auf Baricitinib 2 mg re-randomisiert wurden, ihr Ansprechen in Woche 76 aufrechterhielten.

COVID-19

In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studie (ACTT-2) wurde Baricitinib 4 mg einmal täglich + Remdesivir im Vergleich zu Placebo + Remdesivir in 1033 hospitalisierten erwachsenen Patienten mit COVID-19 untersucht.

Die folgende 8-Punkte-Ordnungsskala (Ordinal Score, OS) des NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases) wurde verwendet, um den Schweregrad der Grunderkrankung zu klassifizieren:

8. Tod;

7. Hospitalisiert, mit invasiver mechanischer Beatmung oder ECMO (Extrakorporaler Membranoxygenierung);

6. Hospitalisiert, mit nicht-invasiver Beatmung or «High-Flow» Sauerstofftherapie;

5. Hospitalisiert, mit «Low-Flow» Sauerstoffsupplementation;

4. Hospitalisiert, ohne «Low-Flow» Sauerstoffsupplementation, aber mit medizinischer Behandlung (COVID-19 bezogen oder anderweitig);

3. Hospitalisiert, ohne «Low-Flow» Sauerstoffsupplementation - nicht länger einer medizinischen Behandlung bedürfend;

2. Nicht hospitalisiert, mit Aktivitätseinschränkungen und/oder Sauerstoffsupplementation zu Hause;

1. Nicht hospitalisiert, ohne Aktivitätseinschränkungen

Die Studie umfasste 14% Patienten mit OS 4, 55% Patienten mit OS 5, 21% Patienten mit OS 6 und 11 % Patienten mit OS 7.

Der primäre klinische Endpunkt war die Zeit bis zur Genesung innerhalb von 29 Tagen nach der Randomisierung, wobei diese als Erreichen der OS Kategorie 1, 2 oder 3 definiert war.

Die Patienten wurden 1:1 randomisiert, nach dem Schweregrad der Erkrankung bei Aufnahme in die Studie stratifiziert, einer Behandlung mit Baricitinib + Remdesivir (n=515) oder Placebo + Remdesivir (n=518) zugewiesen. Die Patienten wurden nach folgendem Schema behandelt:

·Baricitinib 4 mg oder Placebo einmal täglich (oral) über 14 Tage oder bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus

·Remdesivir 200 mg am Tag 1, gefolgt von 100 mg einmal täglich (mittels intravenöser Infusion) an den darauffolgenden Tagen über eine gesamte Behandlungsdauer von 10 Tagen oder bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus.

Das mittlere Alter der Patienten bei Studienbeginn lag bei 55 Jahren, wobei 30 % der Patienten 65 Jahre oder älter waren. 63 % der Patienten waren männlich, 48 % waren kaukasisch, 15 % waren schwarz und 10 % waren asiatisch. 83% der Patienten wiesen Komorbiditäten auf, wobei Adipositas (56 %), Bluthochdruck (52 %) und Typ-2-Diabetes (37 %) die häufigsten Komorbiditäten waren. Demografische und krankheitsbezogene Merkmale waren in der Kombinationsgruppe und der Placebogruppe ausgewogen.

Was die Gesamtpopulation (ITT) betrifft, so betrug die mediane Zeit bis zur Genesung 7 Tage bei Baricitinib + Remdesivir, im Vergleich zu 8 Tagen bei Placebo + Remdesivir [Hazard Ratio: 1.15 (95 % KI 1.00, 1.31); p=0.047]. Am ausgeprägtesten war der klinische Nutzen von Baricitinib + Remdesivir bei Patienten, die eine «Low-Flow»-Sauerstoffsupplementation (OS 5), eine nichtinvasive Beatmung oder eine «High-Flow»-Sauerstofftherapie (OS 6) benötigten (siehe Tabelle 9). Bei Patienten, die eine invasive mechanische Beatmung oder ECMO (OS 7) benötigten, war die mediane Zeit bis zur Genesung nicht einschätzbar. Bei nicht sauerstoffpflichtigen Patienten (OS 4) gab es keinen offensichtlichen Vorteil bei der medianen Zeit bis zur Genesung mit Baricitinib + Remdesivir (5 Tage) im Vergleich zu Remdesivir (4 Tage) (Recovery Rate Ratio 0.88 [95 % KI 0.62–1.23]).

Tabelle 9. Genesungs-Ergebnisse nach ordinalem Score bei Studienbeginn für sauerstoffpflichtige Patienten – Studie ACTT-2^a

ECMO = Extracorpora Membranoxygenation, ITT = Intention to Treat, RDV = Remdesivir, PBO = placebo, BARI= baricitinib

^a Recovery Rate Ratio berechnet nach dem stratifizierten Cox-Modell. Eine Recovery Rate Ratio >1 zeigt einen Vorteil für Baricitinib + Remdesivir an. NE = nicht einschätzbar

Die Mortalität am Tag 29 in der Gesamtpopulation betrug 4.7 % (n=24/515) in der Baricitinib/Remdesivir-Gruppe im Vergleich zu 7.1 % (n=37/518) in der Placebo/Remdesivir-Gruppe (Hazard Ratio: 0.65; [95 % KI 0.39 bis 1.09]; p=0.102). Der klinische Nutzen von Baricitinib war am ausgeprägtesten bei Patienten, die eine «Low-Flow»-Sauerstoffsupplementation, eine nichtinvasive Beatmung oder eine «High-Flow»-Sauerstofftherapie benötigten (siehe Tabelle 10):

Tabelle 10 . Mortalitätsergebnisse am Tag 29 nach ordinalem Score bei Studienbeginn für sauerstoffpflichtige Patienten– Studie ACTT-2

^a Die Prozentangaben basieren auf der Kaplan-Meier-Methode.

^b Die Hazard Ratios für die Subgruppen der ordinalen Skala bei Studienbeginn stammen aus unstratifizierten Cox-Proportional-Hazard-Modellen.

^c ITT = Intention-To-Treat Population = alle randomisierten Patienten.

Subgruppenanalysen zeigten für Patienten unter 40 Jahren und für Patienten ohne Komorbiditäten eine längere Zeit bis zur Genesung, wenn sie mit Baricitinib+Remdesivir statt mit Remdesivir allein behandelt waren, aber ihre Genesungschance (Recovery Rate Ratio) lag etwas über der bei alleiniger Remdesivirbehandlung:

·Patienten unter 40 Jahren (n=162/1033): 6 versus 5 Tage; Recovery Rate Ratio (95 % KI): 1.01 (0.74-1.38)

·Patienten ohne Komorbiditäten (n=138/1033): 7 versus 6 Tage; Recovery Rate Ratio (95 % KI): 1.11 (0.79-1.55)

Subgruppenanalysen zeigten für weibliche Patienten und für nicht adipöse Patienten keinen Unterschied in der Zeit bis zur Genesung, wenn sie mit Baricitinib+Remdesivir statt mit Remdesivir allein behandelt waren, aber ihre Genesungschance (Recovery Rate Ratio) lag etwas über der bei alleiniger Remdesivirbehandlung:

·Weibliche Patienten (n=316/1033): 7 versus 7 Tage; Recovery Rate Ratio (95 % KI): 1.06 (0.85-1.32)

·Nicht-adipöse Patienten (n=362/1033): 9 versus 9 Tage; Recovery Rate Ratio (95 % KI): 1.07 (0.87-1.32)

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Gabe wird Baricitinib rasch resorbiert mit einer medianen t_max von etwa 1 Stunde und einer absoluten Bioverfügbarkeit von etwa 80 %. Die Anwendung mit den Mahlzeiten hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition.

Distribution

Das mittlere Verteilungsvolumen nach intravenöser Infusion betrug 76 l, was auf eine Verteilung von Baricitinib in die Gewebe hinweist. Baricitinib wird zu etwa 50 % an Plasmaproteine gebunden. Baricitinib ist ein Substrat von Pgp, BCRP, OAT3 und MATE2-K Transportern, die bei der Verteilung des Wirkstoffs eine Rolle spielen.

Metabolismus

Baricitinib wird über CYP3A4 metabolisiert, wobei etwa 6 % der Dosis der Biotransformation unterliegen. Kein Metabolit war im Plasma quantifizierbar. Es wurden nur 4 untergeordnete oxidative Metabolite (3 im Urin und 1 in den Faeces) wurden identifiziert.

Elimination

Baricitinib wird hauptsächlich renal durch glomeruläre Filtration und aktive Sekretion über hauptsächlich OAT3 Pgp, BCRP und MATE2-K eliminiert. Nach oraler Gabe von ¹⁴C –markiertem Baricitinib wurden 75.2% und 19.9% der radioaktiven Dosis im Urin, bzw. im Stuhl ausgeschieden, grösstenteils als unverändertes Baricitinib.

Die mittlere Clearance von Baricitinib beträgt 9.4 L/Std. bei Patienten mit RA und etwa 11 L/Std. bei Patienten mit AD und AA.

Die Halbwertszeit beträgt 13 bis 16 Stunden bei Patienten mit RA, AD und AA.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Intrinsische Faktoren

Körpergewicht, Geschlecht, Abstammung und ethnische Zugehörigkeit hatten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Baricitinib. Die mittleren Auswirkungen der intrinsischen Faktoren auf die pharmakokinetischen Parameter (AUC und C_max) lagen im Allgemeinen innerhalb der interindividuellen pharmakokinetischen Variabilität von Baricitinib. Daher sind Dosisanpassungen aufgrund dieser patientenbezogenen Faktoren nicht erforderlich.

Leberfunktionsstörungen

In rheumatoïder Arthritis und atopischer Dermatitis hatte eine moderate Einschränkung der Leberfunktion keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Baricitinib. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist somit keine Dosisanpassung erforderlich. Die Anwendung von Baricitinib wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht untersucht und wird daher nicht empfohlen.

Bei COVID-19 wurde Barictinib bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Die Nierenfunktion hatte einen signifikanten Einfluss auf die Baricitinib Exposition. Die AUC_0-inf nahm bei Probanden mit mild, moderat oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion um das 1.41-, 2.22- und 4.05- fache im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion zu. Die Halbwertszeit verlängerte sich von 8.4 h bei Probanden mit normaler Nierenfunktion auf 19 h bei Probanden mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion. Der Effekt der Nierenfunktion auf die Baricitinib C_max war dagegen gering. Die empfohlene Dosis Baricitinib bei Patienten mit einer geschätzten GFR zwischen 30 und 60 ml/min/1.73 m² beträgt 2 mg einmal täglich. Baricitinib wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Patienten mit einer geschätzten GFR < 30 ml/min/1.73 m².

Ältere Patienten

Das Alter hatte keine Auswirkung auf die Baricitinib-Exposition (C_max und AUC).

Präklinische Daten

Zielorgane der Toxizität, die mit der pharmakologischen Wirkung von Baricitinib in Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe assoziiert waren, schlossen das Knochenmark, peripheres Blut und das Lymphgewebe ein. Primäre Effekte auf Blutparametern, Lymphorganen und Knochenmark, welche im Zusammenhang mit einer Immunsuppression standen, waren generell reversibel und mit der JAK Hemmung verbunden. Die durch diese immunsuppressiven Effekte in allgemeinen Toxizitätsstudien festgestellten Sicherheitsabstände waren gering.

Mutagenität

Baricitinib war weder klastogen noch mutagen.

Karzinogenität

Baricitinib war weder in einer 6-monatigen Studie bei transgenen rasH2-Mäusen noch in einer 2-jährigen Studie bei Ratten karzinogen.

Reproduktionstoxizität

In embryofetalen Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen erwies sich Baricitinib als teratogen (Skelettfehlbildungen) und verminderte das fetale Wachstum/Gewicht in Dosierungen entsprechend dem 10-Fachen bzw. dem 39-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen (4 mg einmal täglich). Der no-observed-adverse-effect level (NOAEL) für die embryofetale Entwicklung war 2 mg/kg/Tag bei Ratten (entsprechend dem 2.2-Fachen der systemischen Exposition bei einer Dosis von 4 mg/Tag beim Menschen) und 10 mg/kg/Tag bei Kaninchen (entsprechend dem 6-Fachen der systemischen Exposition bei einer Dosis von 4 mg/Tag beim Menschen).

In einer kombinierten Fertilitätsstudie bei männlichen und weiblichen Ratten verminderte Baricitinib das Gesamtpaarungsverhalten (verminderte Fertilität und Konzeptionsindices). Bei weiblichen Ratten zeigte sich eine verminderte Anzahl der corpora lutea und Implantationsstellen, ein Anstieg des Prä-Implantationsverlusts und/oder der unerwünschten Wirkungen auf das intrauterine Überleben der Embryos. Da Auswirkungen auf die Spermatogenese (beurteilt mit Histopathologie) oder Samen/Spermien-Endpunkte bei männlichen Ratten nicht beobachtet wurden, war das insgesamt verminderte Paarungsverhalten wahrscheinlich das Ergebnis dieser weiblichen Auswirkungen. Der NOAEL für männliche Fertilität war 15 mg/kg/Tag (entsprechend dem 12-Fachen der systemischen Exposition bei einer Dosis von 4 mg/Tag beim Menschen). Der NOAEL für weibliche Fertilität und frühe Embryonalentwicklung war 5 mg/kg/Tag bei Kaninchen (entsprechend dem 4-Fachen der systemischen Exposition bei einer Dosis von 4 mg/Tag beim Menschen).

Baricitinib wurde in der Milch laktierender Ratten gefunden. Der Zusammenhang zwischen dem niedrigeren postnatalen Überleben und dem verminderten Gewicht der Jungtiere, welche in einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie beobachtet wurden, und der Baricitinib-Exposition während der Laktation ist unklar, da die Tiere auch während der Trächtigkeit Baricitinib-exponiert waren.

In einer bei juvenilen Ratten durchgeführten Studie über einen Behandlungszeitraum von Tag 10 bis Tag 90 nach dem Wurf wurden Auswirkungen auf den Knochen, einschliesslich Degeneration / Atrophie des Femurkopfes und –halses sowie auf das Immunsystem beobachtet. Der NOAEL für die Studie lag bei 1 mg/kg/Tag.

Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)

Hinweise auf Phototoxizität wurden für Baricitinib nicht gefunden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Die Tabletten können als Ganzes dispergiert oder zum Dispergieren zerkleinert werden. Beim Zerkleinern der Tabletten ist auf angemessene Kontrollmassnahmen oder die Verwendung einer persönlichen Schutzausrüstung zu achten.

·Tabletten in einen Behälter geben, in dem sich wenigstens das Mindestdispergiervolumen (siehe untenstehende Tabelle) an Wasser bei Raumtemperatur befindet; vorsichtig umrühren, um sie zu dispergieren.

·Sofort verabreichen.

·Den Behälter wenigstens mit dem Mindestvolumen (siehe untenstehende Tabelle) an Wasser bei Raumtemperatur spülen und sofort verabreichen.

Dispergier- und Spülvolumina zur alternativen Verabreichung

Bei NG-Sonden oder OG-Sonden mit Fr 8 oder kleiner sind Verstopfungen des Schlauches beobachtet worden.

Zulassungsnummer

66215 (Swissmedic).

Packungen

Olumiant 2 mg: 28 Filmtabletten (B)

Olumiant 4 mg: 28 Filmtabletten (B)

Zulassungsinhaberin

Eli Lilly (Suisse) SA, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

Januar 2024