CUVITRU
Takeda Pharma AG
Composition
Principes actifs
Immunoglobuline humaine (SCIg) 200 mg/ml. Protéine avec ≥98 % Immunoglobuline.
Distribution des sous-classes d'IgG:
IgG1 ≥56,9 %, IgG2 ≥26,6 %, IgG3 ≥3,4 %, IgG4 ≥1,7 %
Contenu d'IgA: ≤280 µg/ml.
Excipients
Glycine, eau pour préparations injectables.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Solution injectable (SC).
Un flacon 5 ml contient: 1 g Immunoglobuline humaine (avec teneur en immunoglobuline d'au moins 98 %).
Un flacon 10 ml contient: 2 g Immunoglobuline humaine (avec teneur en immunoglobuline d'au moins 98 %).
Un flacon 20 ml contient: 4 g Immunoglobuline humaine (avec teneur en immunoglobuline d'au moins 98 %).
Un flacon 40 ml contient: 8 g Immunoglobuline humaine (avec teneur en immunoglobuline d'au moins 98 %).
Un flacon 50 ml contient: 10 g Immunoglobuline humaine (avec teneur en immunoglobuline d'au moins 98 %).
Indications/Possibilités d’emploi
Traitement substitutif chez l'adulte, l'enfant et l'adolescent (de 0 à 18 ans) atteint de:
·déficits immunitaires primaires (DIP) avec production défaillante d'anticorps
·déficits immunitaires secondaires (DIS) chez les patients souffrant d'infections sévères ou récurrentes, sous traitement antimicrobien inefficace, et présentant soit un déficit avéré des anticorps spécifiques (DAAS, proven specific antibody failure)*, soit un taux d'IgG sérique de < 4 g/l.
* DAAS: défaut de réponse vaccinale définie par un échec du doublement du titre des anticorps IgG après un vaccin pneumococcique utilisant des antigènes polypeptidiques et polysaccharidiques.
Posologie/Mode d’emploi
Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des déficits immunitaires.
Posologie
La posologie et l'intervalle entre les administrations dépendent de l'indication thérapeutique.
Le médicament doit être administré par voie sous-cutanée.
Dans le traitement substitutif, la posologie individuelle doit être adaptée à chaque patient en fonction des taux résiduels et de la réponse clinique. La posologie selon le poids corporel peut nécessiter un ajustement chez les patients maigres ou obèses.
Les schémas posologiques suivants sont donnés à titre indicatif:
Traitement substititutif pour les déficits immunitaires primaires (telles que définies en «Indications/Possibilités d'emploi»).
Le schéma posologique doit assurer un taux résiduel d'IgG (mesuré avant la perfusion suivante) d'au moins 5 à 6 g/l et, se trouver dans l'intervalle de référence de l'IgG sérique pour l'âge.
Une dose de charge («loading dose» d'au moins 0,2 à 0,5 g/kg (1 à 2,5 ml/kg) de poids corporel peut être requise. Il peut être nécessaire de la répartir sur plusieurs jours, avec une dose quotidienne maximale de 0,1 à 0,15 g/kg de poids corporel. Après équilibre des taux d'IgG est atteint, des doses d'entretien sont administrées à intervalles de dosage dans l'ordre d'une fois par jour à une fois tous les deux semaines de façon à atteindre une dose cumulative mensuelle de l'ordre de 0,3 à 1,0 g/kg. Il peut être nécessaire d'injecter chaque dose dans différents sites anatomiques.
Le taux résiduel doit être mesuré et évalué en association avec l'apparition d'infections. Pour réduire la fréquence des infections, il peut être nécessaire d'augmenter la dose et de viser un taux résiduel plus élevé.
Traitement substitutif pour les déficits immunitaires secondaires (telles que définies en «Indications/Possibilités d'emploi»)
La dose recommandée est administrée à intervalles répétés pour parvenir à une dose mensuelle cumulée de l'ordre de 0,2 à 0,4 g/kg. Il peut être nécessaire d'administrer chaque dose unique sur des sites anatomiques différents.
Les taux résiduels d'IgG doivent être mesurés et évalués conjointement à l'incidence des infections. La dose doit être ajustée si nécessaire pour obtenir une protection optimale contre les infections. Il peut être nécessaire d'augmenter la dose chez les patients présentant une infection persistante; une diminution de la dose peut être envisagée lorsque le patient reste exempt d'infection.
Lors du passage à d'autres produits d'immunoglobulines sous-cutanés ou intraveineux, les taux résiduels peuvent changer et exiger par conséquence un ajustement de la dose.
Populations de patients particulières
Pédiatrie
La posologie chez l'enfant et l'adolescent (de 0 à 18 ans) n'est pas différente à celle de l'adulte pour chaque indication. La posologie est calculée en fonction du poids corporel et ajustée aux résultats cliniques des traitements de substitution.
Dans les essais cliniques, 28 enfants âgés de 2-11 ans et 25 patients âgés de 12-17 ans ont été traités avec CUVITRU.
Mode d'administration
Administration par voie sous-cutanée uniquement. La perfusion doit être effectuée immédiatement après la mise en place de CUVITRU dans la seringue. Le temps d'administration doit être inférieur à 2 heures. Si un temps d'administration plus court que 2 heures n'est pas possible en raison de la quantité requise de CUVITRU ou en raison de la vitesse de perfusion requise, la dose requise doit être divisée en plus petites doses et administrée dans des sites de perfusion supplémentaires. La solution ne doit pas être diluée.
Le traitement devrait être effectué, surveillé et suivi régulièrement par un médecin expérimenté dans le traitement des patients atteints d'immunodéficience. En cas de bonne tolérance dans des conditions hospitalières et si le médecin le juge opportun, la perfusion sous-cutanée peut être effectuée dans le cadre d'un traitement à domicile. Le traitement à domicile doit être démarré par des professionnels de santé et doit être accompagné et surveillé au début par ceux-ci. Les professionnels de santé doivent être expérimentés dans l'encadrement des patients en traitement à domicile. Des pompes à perfusion ou une méthode d'administration manuelle à l'aide d'une seringue adaptée pour administrer des immunoglobulines par voie sous-cutanée peuvent être utilisées. La formation du personnel et du patient à cet égard comprend en particulier le fonctionnement des pompes à perfusion spécifiques pour la perfusion sous-cutanée d'immunoglobulines (assistée par dispositif) ou l'utilisation d'une seringue (administration manuelle), la technique de perfusion, la tenue des carnets de traitement et la reconnaissance des effets indésirables sévères ainsi que l'application de mesures nécessaires pour ce cas.
CUVITRU peut être injecté dans des sites tels que l'abdomen, la cuisse, le haut du bras et la hanche.
La vitesse de perfusion et le volume de perfusion par site doivent être ajustés individuellement selon la tolérance du patient.
Débit de perfusion
CUVITRU peut être perfusé:
·à l'aide d'un dispositif de perfusion ou
·d'une seringue par administration manuelle.
Le débit de perfusion initial recommandé dépend des besoins individuels du patient. Une augmentation du débit des perfusions successives peut être envisagée selon l'appréciation du patient et sur la base de l'avis des professionnels de santé.
Perfusion assistée par un dispositif
Il est recommandé d'utiliser une vitesse d'administration initiale de 10 ml/h/site de perfusion. Si elle est bien tolérée, la vitesse d'administration peut être augmentée à intervalles de 10 minutes au moins jusqu'à un maximum de 20 ml/heure/site de perfusion pour les deux premières perfusions. Pour les perfusions suivantes, le débit de perfusion peut être augmenté selon la tolérance.
Plusieurs pompes peuvent être utilisées simultanément. La quantité de produit perfusée varie selon les sites. Chez le nourrisson et l'enfant, le site de perfusion devrait être changé tous les 5 à 15 ml. Chez l'adulte, les doses supérieures à 30 ml devraient être divisées selon les préférences du patient. Le nombre de sites de perfusion est illimité.
Perfusion par administration manuelle
CUVITRU peut être administré à l'aide d'une seringue en un site de perfusion unique. Une nouvelle aiguille d'injection stérile doit être utilisée s'il est nécessaire d'administrer sur d'autres sites. Le débit de perfusion maximal proposé est d'environ 1 à 2 ml par minute. Le débit d'administration doit être adapté à la tolérance locale de chaque patient, qui peut dépendre du volume et du site de chaque perfusion sous-cutanée et de l'épaisseur du tissu sous-cutané du patient au niveau de ce site.
La quantité de produit perfusé en un site particulier peut varier. Chez le nourrisson et l'enfant, le site de perfusion peut être changé tous les 5 à 15 ml. Chez l'adulte, les doses supérieures à 30 ml peuvent être divisées selon les préférences du patient.
Contre-indications
·Réaction anaphylactique ou hypersensibilité sévère connue à l'administration sous-cutanée de la substance active ou à l'un des excipients.
·Déficit sévère en IgA et antécédents d'hypersensibilité à un traitement par immunoglobuline humaine.
·CUVITRU ne doit pas être administré par voie intravasculaire ni intramusculaire.
Mises en garde et précautions
Si CUVITRU est accidentellement administré dans un vaisseau sanguin, les patients pourraient développer un choc.
Il convient de respecter scrupuleusement le débit de perfusion recommandé indiqué à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Les patients doivent être étroitement surveillés pendant toute la durée de la perfusion afin d'observer soigneusement l'apparition de tout symptôme éventuel.
Certains effets indésirables peuvent survenir plus fréquemment chez les patients recevant pour la première fois une immunoglobuline humaine normale ou, dans de rares cas, lors d'un changement d'immunoglobuline humaine ou lorsqu'un long intervalle s'est écoulé depuis la perfusion précédente.
Réactions d'hypersensibilité systémiques et locales
Les réactions d'hypersensibilité systémiques qui dans des cas rares peuvent se manifester comme réaction anaphylactique peuvent survenir chez tous les patients mais en particulier chez les patients avec présence d'anticorps anti-IgA qui doivent être traités avec une prudence particulière. Les patients avec présence d'anticorps anti-IgA, pour lesquels le traitement avec des médicaments IgG par voie sous-cutanée reste la seule option, doivent être traités avec CUVITRU uniquement sous surveillance médicale étroite. CUVITRU contient d'IgA dans une concentration de moins de 280 microgrammes/ml.
Dans de rares cas, l'immunoglobuline humaine peut provoquer une chute de la pression artérielle associée à une réaction anaphylactique, même chez les patients ayant présenté une bonne tolérance à de précédentes administrations d'immunoglobuline humaine normale.
Pendant les perfusions sous-cutanées des immunoglobulines des réactions locales (douleur, érythème) peuvent survenir. Celles-ci peuvent survenir transitoirement plus fréquemment après changement des autres produits.
Les complications systémiques et locales peuvent souvent être évitées:
·En perfusant le produit lentement aux patients pendant les premières administrations (voir «Posologie/mode d'emploi»).
·En s'assurant que les patients sont étroitement suivis pendant toute la durée de la perfusion afin de détecter tout symptômes. En particulier, lors de la première administration d'une immunoglobuline humaine, lors d'un changement d'immunoglobuline humaine ou en cas d'interruption prolongée du traitement, le patient doit être maintenu sous surveillance pendant toute la durée de la première perfusion et pendant l'heure qui suit la fin de l'injection, afin de détecter les effets indésirables éventuels. Tous les autres patients devront être maintenus en observation pendant au moins 20 minutes après la fin de la perfusion.
En cas d'effet indésirable, le débit d'administration doit être réduit ou la perfusion interrompue.
En cas de suspicion de réactions de type allergique ou anaphylactique sévère, l'injection doit immédiatement être interrompue. Le traitement requis dépend de la nature et de la sévérité de l'effet indésirable.
En cas de choc, un traitement médical standard du choc doit être instauré.
Thromboembolie
Des événements thromboemboliques artériels et veineux, tels qu'un infarctus du myocarde, un ictus, une thrombose veineuse profonde et une embolie pulmonaire, ont été associés à l'utilisation d'immunoglobulines. Il convient d'être particulièrement prudent avec les patients présentant des facteurs de risque pré-existants d'événements thromboemboliques (tels qu'un âge avancé, de l'hypertension, du diabète ou des antécédents de maladie vasculaire ou d'épisodes thrombotiques, de troubles thrombophiliques acquis ou congénitaux, d'immobilisation prolongée, hypovolémies sévères, des maladies augmentant la viscosité du sang).
Les patients doivent être informés des premiers symptômes d'événements thromboemboliques, notamment la difficulté respiratoire, la douleur et le gonflement d'un membre, les troubles neurologiques focaux et la douleur thoracique, et ils doivent être avertis de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas d'apparition de ces symptômes.
Les patients doivent être suffisamment hydratés avant l'administration d'immunoglobulines.
Il convient de surveiller les signes et symptômes de thrombose et d'évaluer la viscosité du sang des patients présentant un risque d'hyperviscosité.
Complications rénales
Des cas d'effets indésirables rénaux sévères ont été rapportés chez des patients traités par immunoglobuline, particulièrement avec des produits contenant du saccharose (CUVITRU ne contient pas de saccharose). Il s'agissait notamment d'insuffisance rénale aiguë, de nécrose tubulaire aiguë, de néphropathie tubulaire proximale et de néphrose osmotique. Les facteurs d'exacerbation du risque de complications rénales sont entre autres, une insuffisance rénale pré-existante, un diabète, une hypovolémie, l'administration concomitante de médicaments néphrotoxiques, un âge avancé (plus de 65 ans), une septicémie, une hyperviscosité et une paraprotéinémie.
Syndrome de méningite aseptique (SMA)
Le syndrome de méningite aseptique (SMA) a été signalé en association avec l'administration intraveineuse d'immunoglobuline, y compris CUVITRU (voir «Effets indésirables»). Le SMA peut être plus fréquent chez les patientes de sexe féminin. L'interruption du traitement peut résulter en une rémission de l'SMA en peu de jours. Après l'interruption du traitement par immunoglobuline l'SMA peut disparaître après plusieurs jours sans séquelles. Le syndrome se déclare généralement dans les quelques heures à 2 jours après le traitement intraveineux par immunoglobuline.
Les analyses du liquide céphalo-rachidien montrent fréquemment une pléocytose pouvant atteindre plusieurs milliers de cellules par mm3, majoritairement de la lignée granulocytaire, ainsi que des taux de protéines élevés, jusqu'à plusieurs centaines de mg/dl.
Le SMA peut survenir plus fréquemment chez les patientes de sexe féminin.
Les patients doivent être informés des symptômes anticipés (fortes céphalées, raideur de la nuque, endormissement, fièvre, photophobie, nausées et vomissements).
Anémie hémolytique
CUVITRU contient des anticorps à des groupes sanguins susceptibles d'agir comme des hémolysines et d'induire une liaison des globules rouges avec de l'immunoglobuline. Cela peut entraîner un résultat positif au test direct à l'antiglobuline (test direct de Coombs) et, dans de rares cas, une hémolyse. Une anémie hémolytique différée peut se développer suite à un traitement par immunoglobuline en raison de la séquestration accrue de globules rouges. Des cas d'anémie hémolytique aiguë avec une hémolyse intravasculaire, ont été rapportés.
Agents transmissibles
CUVITRU est fabriqué à partir de plasma humain. Les mesures standard de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma, ainsi que la mise en œuvre dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/élimination virale. En dépit de cela, le risque de transmission d'agents infectieux par l'administration de médicaments préparés à base de sang ou de plasma humain ne peut être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents et aux autres types d'agents infectieux.
Les mesures prises sont considérées comme efficaces pour les virus enveloppés, tels que le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) et le virus de l'hépatite C (VHC) et pour les virus non enveloppés de l'hépatite A et du parvovirus B19.
Il existe des expériences cliniques sûres sur l'absence de transmission de l'hépatite A ou du Parvovirus B19 avec des immunoglobulines. On suppose également que la teneur en anticorps contribue largement à la sécurité virale.
Il est recommandé, à chaque administration de CUVITRU à un patient, d'enregistrer le nom et le numéro de lot du médicament afin de maintenir un lien entre le patient et le lot de médicament.
Interactions
Vaccins à virus vivant atténué
L'administration d'immunoglobuline peut entraver, pendant une période comprise entre 6 semaines et 3 mois, l'efficacité des vaccins à virus vivant atténué tels que la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle. Après administration de CUVITRU, un intervalle de 3 mois doit s'écouler avant une vaccination avec des vaccins constitués de virus vivants atténués. Dans le cas de la rougeole, cet intervalle peut persister jusqu'à 1 an. Par conséquent, pour les patients vaccinés contre la rougeole, un contrôle des anticorps protecteurs post-vaccinaux doit être effectué.
Grossesse, allaitement
Grossesse
La sécurité de ce médicament chez les femmes enceintes n'a pas été évaluée au cours d'études cliniques contrôlées. On ne dispose pas de données chez l'homme indiquant l'existence ou l'absence d'un risque associé au médicament. Il doit donc être prescrit avec vigilance aux femmes enceintes. CUVITRU n'a pas fait l'objet d'études sur la reproduction chez les animaux.
Les produits à base d'immunoglobuline pénètrent dans le placenta, et ceci de façon plus importante pendant le troisième trimestre. L'expérience clinique avec les immunoglobulines suggère qu'aucun effet néfaste n'est attendu sur le déroulement de la grossesse, sur le fœtus ni sur le nouveau-né.
Allaitement
Il n'y a pas d'études cliniques contrôlées sur la sécurité de ce médicament chez les mères allaitantes. Par conséquent, il devrait être administré avec précaution aux mères allaitantes. Les bienfaits de l'allaitement sur la santé et le développement doivent être pris en compte au même titre que le besoin clinique de la mère pour CUVITRU et que tout effet indésirable potentiel, dû à CUVITRU ou à la maladie sous-jacente de la mère, sur l'enfant nourri au sein. Physiologiquement, les immunoglobulines sont excrétées dans le lait maternel et peuvent contribuer à protéger le nouveau-né contre les agents pathogènes, qui sont transmises via la membrane muqueuse. Il n'est pas prouvé avec des données qu'un tel avantage est également vrai pour les nouveau-nés de mères allaitantes souffrant de syndromes d'immunodéficience par substitution d'immunoglobuline.
Fertilité
Les effets de CUVITRU sur la fertilité ne sont pas connus.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
L'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être affectée par certains effets indésirables associés à CUIVTRU. Les patients qui présentent des effets indésirables pendant le traitement doivent attendre leur disparition avant de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines.
Effets indésirables
Des effets indésirables de type frissons, céphalée, vertige, fièvre, vomissements, réactions allergiques, nausées, arthralgie, chute de la pression artérielle et légers maux de dos peuvent survenir occasionnellement.
Dans de rares cas, les immunoglobulines humaines peuvent provoquer une chute soudaine de la pression artérielle et, dans des cas isolés, un choc anaphylactique, même si le patient n'a pas présenté de réaction d'hypersensibilité lors d'administrations antérieures.
Des réactions locales au site de perfusion, telles que gonflement, sensibilité au toucher, rougeur, induration, sensation de chaleur locale, douleur locale, démangeaisons, hématome et rash surviennent fréquemment.
La sécurité de CUVITRU administré par voie sous-cutanée a été évaluée dans le cadre de deux études prospectives, multicentriques, ouvertes et non contrôlées menées chez 122 patients atteints d'immunodéficience primaire (PID). La majorité (98,8 %) des effets indésirables (EI) locaux étaient d'intensité légère. Un patient a interrompu le traitement en raison d'un EI local (douleur). Sur 122 patients traités par CUVITRU, 112 ont participé jusqu'à la fin de l'étude.
La sécurité de CUVITRU, administré au moyen d'une pompe à perfusion ou manuellement, a été évaluée dans une analyse post-hoc de l'étude CANCUN. L'étude non interventionnelle a examiné l'utilisation de CUVITRU en conditions réelles chez des patients qui utilisaient une autre immunoglobuline sous-cutanée jusqu'alors. L'étude comprenait 126 patients âgés de 19 à 83 ans et comprenait 51,86 années-patients. Dans l'analyse de la sécurité (n=125), l'incidence des effets indésirables était dans l'ensemble faible dans le groupe avec pompe à perfusion (n=71) comme dans le groupe d'administration manuelle (n=54) et correspondait aux résultats d'études précédentes. Dans le groupe avec administration manuelle, tous les effets indésirables étaient de degré de sévérité léger à modéré, aucun sévère. La plupart des effets indésirables étaient auto-limitants. Cinq patients (9,3 %) dans le groupe avec administration manuelle ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables.
Les effets indésirables sont résumés ci-dessous et classés en fonction de la classe de système d'organes MedDRA et la fréquence. Dans le suivant, les effets indésirables des médicaments sont décrits (comme MedDRA preferred Terms) pour lesquels une relation de causalité avec le traitement d'immunoglobuline ne peut pas être exclue. Pour donner strictement la plus grande estimation possible de la fréquence de survenue d'un événement indésirable au cours de la période de l'étude les fréquences pour chaque «preferred term» ont été calculées à la base du nombre total de patients chez lesquels l'événement respectif, indépendamment de l'évaluation du lien de causalité (à la fois les événements indésirables et les effets indésirables), a été observé.
Les fréquences ont été évaluées selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), et très rare (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Fréquence des effets indésirables (EI) dans les études cliniques menées sur CUVITRU et l'utilisation d'immunoglobulines sous-cutanées post-commercialisation:
Affections du système immunitaire
Inconnu: anaphylaxie
Affections du système nerveux
Très fréquent: céphalée (22,1%)
Fréquent: sensation vertigineuse, migraine, somnolence
Occasionnel: paresthésie (sensation de brûlure)
Rare: tremblement
Inconnu: méningite aseptique
Affections cardiaques
Rare: tachycardie
Affections vasculaires
Fréquent: hypotension
Inconnu: thromboembolie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnel: plainte thoracique
Très rare: laryngospasme
Inconnu: dyspnée
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: diarrhée (16,4%), nausées (11,5%)
Fréquent: douleur abdominale
Occasionnel: douleur abdominale basse
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: prurit généralisé, urticaire généralisé
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Occasionnel: myalgie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: fatigue (10,7%), réactions locales au site de perfusion (32,0%) incluant érythème (14,8%) et douleur (20,5%)
Fréquent: douleur, des réactions au site de perfusion: gonflement, prurit, urticaire, hématome
Occasionnel: œdème au site de perfusion
Tests de laboratoire et sécurité virale
Voir «Mises en garde et précautions».
Post-Marketing
Les effets indésirables suivants ont été observés dans le cadre de l'utilisation post-marketing.
Affections du système nerveux
Fréquence inconnue: méningite aseptique
Population pédiatrique
Le profil de sécurité dans la population pédiatrique était semblable à celui des patients adultes. Dans les essais cliniques, 28 enfants âgés de 2-11 ans et 25 patients âgés de 12-17 ans ont été examinés.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
Les conséquences d'un surdosage sont inconnues.
Propriétés/Effets
Code ATC
J06BA01
Classe pharmacothérapeutique: sérums immuns et immunoglobulines: immunoglobulines, humaines normales, pour administration extravasculaire.
Mécanisme d'action
L'immunoglobuline humaine contient essentiellement des immunoglobulines de type G (IgG), qui représentent un large spectre d'anticorps contre les agents infectieux.
L'immunoglobuline humaine contient les anticorps IgG présents dans la population normale. En général, elle est préparée à partir de pools de plasma humain provenant d'un minimum de 1 000 dons. La répartition de ses sous-classes d'IgG est proportionnelle à celle du plasma humain natif.
Pharmacodynamique
Des doses appropriées de ce médicament sont susceptibles de ramener à une valeur normale des taux d'IgG anormalement bas.
Efficacité clinique
L'efficacité clinique de CUVITRU a été étudiée dans deux études prospectives non contrôlées multicentriques de phase 2/3 chez les patients adultes et pédiatriques atteints de PID. L'étude pivotale 170903, qui a été menée en Europe, a été réalisé pour évaluer l'efficacité de CUVITRU si administré à des mêmes doses hebdomadaires comme la préparation IG utilisé précédemment. Dans l'étude de support 170904, qui a été menée en Amérique du Nord, les sujets ont reçu CUVITRU à une dose adaptée tenant compte de la biodisponibilité réduite des IGSC, avec laquelle des expositions similaires d'immunoglobulines sous-cutanées ou intraveineuses ont été atteints.
Dans l'étude 170903 CUVITRU a été administré à 48 sujets (2 à 67 ans) à une dose de 0,125 ± 0,042 g/kg/semaine (moyenne ± écart-type) pendant une durée médiane de traitement de 358 jours (min. 127 – max. 399 jours). Un total de 2349 perfusions de CUVITRU ont été administrés dans cet essai clinique. 45/48 sujets ont terminé l'étude, y compris 23/25 sujets âgés de 2 à <18 ans. Le point estimé du taux annuel d'infections graves aiguës validées bactériennes (VASBI) était de 0,022 (limite supérieure de l'intervalle de confiance de 99%: 0,049).
Dans l'étude 170904 CUVITRU a été administré à 74 patients avec une dose moyenne de 0,222 ± 0,071 g/kg/semaine pour une durée médiane de 380,5 jours (min. 30 – max. 629 jours). Un total de 4327 perfusions de CUVITRU ont été administrés dans cet essai clinique. 67/74 des sujets traité avec CUVITRU ont terminé l'étude, y compris 20/21 sujets âgés de 2 à <16 ans. Le point estimé du taux annuel d'infections bactériennes graves aiguës validé (VASBI) était à 0,012 (limite supérieure de l'intervalle de confiance de 99%: 0,024).
Dans une analyse post-hoc de l'étude CANCUN, l'analyse de sous-groupes a montré que 71 patients administraient CUVITRU au moyen d'une pompe et 54 patients procédaient à l'administration manuelle. Malgré les différences observées au niveau des paramètres de perfusion (p.ex. durée, fréquence, nombre de sites de perfusion et volumes de perfusion) et de la posologie, les taux résiduels d'IgG médians (ainsi que les fourchettes) étaient semblables au bout de 12 mois (9,1 [8,3-11,0] g/l, resp. 8,6 [7,9-10,6] g/l) pour les sous-groupes avec administration manuelle et administration au moyen d'une pompe. Trois patients dans chaque sous-groupe (administration manuelle et administration au moyen d'une pompe) ont rapporté une infection bactérienne sévère aiguë; non validée (IBSA).
Pharmacocinétique
Absorption
Après l'administration par voie sous-cutanée de CUVITRU, les taux sériques d'IgG maximales sont atteints au bout d'environ 3 jours.
Dans l'essai clinique pivot sur CUVITRU 170903 (n=48) les patients ont obtenu des taux résiduels d'IgG de 8,26 g/l (médiane) sur une période de 52 semaines lors de laquelle la dose hebdomadaire médiane était de 0,125 g/kg. Les résultats de cet essai clinique évaluant CUVITRU démontrent que les taux sériques résiduels d'IgG peuvent être maintenus à l'aide de schémas posologiques mensuels totales de 0,3 à 1,0 g/kg de poids corporel.
Le profil pharmacocinétique de CUVITRU a été évalué lors de cet étude d'efficacité et de sécurité chez 31 patients âgés de 12 ans ou plus.
Distribution
Pendant l'administration hebdomadaire de CUVITRU l'ASC pour IgG était de 62,52 g*jours/l (95% IC: 57,16-68,86).
Métabolisme
La clairance plasmatique était de 1,70 ml/kg/jours (95%IC: 1,57-2,23), la Cmax était de 9,80 g/l (95%IC: 9,31-10,62), la Cmin médiane était de 8,04 g/l (95%IC: 7,30-8,99), et la Tmax était de 73,92 h (95%IC: 69,82-120,08) pour tous les âges.
Élimination
Les IgG et les complexes d'IgG sont métabolisés dans les cellules du système réticulo-endothélial.
Posologie hebdomadaire, bimensuelle ou plus fréquente (2-7 fois par semaine):
La caractérisation pharmacocinétique (PC) d'une posologie bimensuelle ou plus fréquente de CUVITRU a été réalisée à l'aide d'une simulation et d'une modélisation PC de population. Les données de concentration sérique d'IgG sont constituées de 724 échantillons prélevés auprès de 32 patients pédiatriques et adultes atteints de PID sous substitution hebdomadaire de CUVITRU dans l'étude 170903. La simulation de l'exposition systémique des sujets montre des taux équivalents de Cmax, ASC et IgG avec des doses de perfusion d'une fois par jour à une fois toutes les 2 semaines.
Données précliniques
Les immunoglobulines sont des composants normaux du corps humain.
Les données non cliniques ne révèlent pas de risque particulier pour l'homme après administration unique selon les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicité relatives aux immunoglobulines. CUVITRU était bien toléré localement en cas de perfusion par voie sous-cutanée chez l'animal. Les études de toxicologie en administration répétée et des fonctions de reproduction chez l'animal sont irréalisables en raison de l'induction du développement d'anticorps aux protéines hétérologues, à l'origine d'interférences.
Cancérogénicité
Les études de cancérogénicité n'ont pas été réalisées. Un test de mutagénicité in vitro (test AMES) n'a révélé aucune preuve de mutagénicité pour une solution d'IgG, 10 % pour administration intraveineuse.
Remarques particulières
Incompatibilités
L'administration de CUVITRU avec d'autres médicaments n'est pas recommandée.
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
CUVITRU ne doit pas être dilué.
Influence sur les méthodes de diagnostic
Après une perfusion d'immunoglobulines, l'augmentation transitoire de la concentration des divers anticorps transférés passivement dans le sang des patients peut être responsable de résultats faussement positifs lors de dosages sérologiques, notamment concernant l'hépatite virale A et B, la rougeole et la varicelle.
La transmission passive d'anticorps contre les antigènes de surface érythrocytaires (p.ex. A, B, D) peut interférer avec certains tests sérologiques portant sur les anticorps anti-érythrocytaires tels que le test direct à l'antiglobuline (TDA, test direct de Coombs).
L'administration de CUVITRU peut engendrer des résultats faussement positifs dans des tests qui dépendent de la détection de bêta-D-glucanes pour diagnostiquer des infections fongiques. Ces données peuvent persister pendant les semaines qui suivent la perfusion du produit.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.Une fois ouvert, la préparation doit être utilisée immédiatement.
Des conteneurs partiellement utilisé ne doivent pas être réutilisés.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25°C. Ne pas congeler.
Conserver dans l'emballage original afin de protéger le contenu de la lumière.
Tenir hors de la portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Si le produit est conservé au réfrigérateur, les flacons non ouverts doivent être placés à température ambiante pendant 90 minutes minimum avant utilisation et conservés à température ambiante pendant l'administration. CUVITRU doit être inspecté visuellement pour les particules et la décoloration avant l'administration. Ne pas utiliser en présence de particules ou décoloration. CUVITRU ne doit pas être dilué.
Ne pas utiliser d'appareil pour réchauffer, dont un four à micro-ondes.
Les solutions troubles ou présentant des dépôts ne doivent pas être utilisées.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé.
Numéro d’autorisation
65992 (Swissmedic)
Présentation
CUVITRU est disponible en emballages de 5 ml, 10 ml, 20 ml, 40 ml et 50 ml. [B]
Titulaire de l’autorisation
Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon
Mise à jour de l’information
Juin 2024