CUVITRU
Takeda Pharma AG
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Immunglobulin vom Menschen (SCIg) 200 mg/ml. Protein mit ≥98% Immunglobulin.
Verteilung der IgG-Subklassen:
IgG1≥56.9%, IgG2 ≥26.6%, IgG3 ≥3.4%, IgG4 ≥1.7%
IgA-Gehalt: ≤280 µg/ml.
Hilfsstoffe
Glycin, Wasser für Injektionszwecke.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Injektionslösung (s.c.).
Eine 5 ml Durchstechflasche enthält: 1 g Immunglobulin vom Menschen (mit einem Immunglobulingehalt von mindestens 98%).
Eine 10 ml Durchstechflasche enthält: 2 g Immunglobulin vom Menschen (mit einem Immunglobulingehalt von mindestens 98%).
Eine 20 ml Durchstechflasche enthält: 4 g Immunglobulin vom Menschen (mit einem Immunglobulingehalt von mindestens 98%).
Eine 40 ml Durchstechflasche enthält: 8 g Immunglobulin vom Menschen (mit einem Immunglobulingehalt von mindestens 98%).
Eine 50 ml Durchstechflasche enthält: 10 g Immunglobulin vom Menschen (mit einem Immunglobulingehalt von mindestens 98%).
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Substitutionstherapie bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen (0-18 Jahre) bei:
路Primären Immunmangelkrankheiten (PID) mit eingeschränkter Antikörperbildung.
路Sekundären Immunmangelkrankheiten (SID) bei Patienten, die an schweren oder rezidivierenden Infektionen leiden, bei denen eine antimikrobielle Therapie unwirksam ist und die entweder ein nachgewiesenes Versagen spezifischer Antikörper (PSAF)* oder IgG-Serum-Spiegel von < 4 g/l aufweisen.
*PSAF = fehlender Anstieg des IgG-Antikörpertiters gegen Pneumokokken-Polysaccharid- und Polypeptid-Antigen-Impfstoffe um mindestens das 2-Fache
Dosierung/Anwendung
Die Behandlung sollte durch einen in der Behandlung von Immunmangelkrankheiten erfahrenen Arzt begonnen und überwacht werden.
Dosierung
Dosierung und Dosierungsintervalle sind abhängig von der Indikation.
Das Arzneimittel sollte subkutan verabreicht werden.
Bei einer Substitutionstherapie muss eine individuelle Dosierung für jeden Patienten in Abhängigkeit von den Talspiegeln und der klinischen Antwort erfolgen. Bei unter- oder übergewichtigen Patienten kann eine Anpassung der körpergewichtsbasierten Dosis erforderlich sein.
Die folgenden Dosierungen gelten als Empfehlung:
Substitutionstherapie bei primären Immunmangelkrankheiten (wie unter «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten» definiert)
Die Dosierung sollte so eingestellt werden, dass ein IgG-Talspiegel (gemessen vor der nächsten Infusion) von mindestens 5- 6 g/L aufrechterhalten werden kann und darauf abzielen, sich innerhalb des Serumreferenzintervalls für IgG für das entsprechende Alter zu befinden.
Eine Initialdosis («Loading Dose») von mindestens 0.2 – 0.5 g/kg (1 – 2.5 ml/kg) Körpergewicht (KG) kann erforderlich sein. Es kann nötig sein, diese im Laufe von verschiedenen Tagen als maximale Tagesdosis von 0.1 – 0.15 g/kg KG aufzuteilen. Nachdem ein Gleichgewicht des IgG-Plasmaspiegels erreicht wurde, werden wiederholte Erhaltungsdosen verabreicht mit Dosierungsintervallen von einmal täglich bis einmal alle zwei Wochen, um eine Gesamtmonatsdosis von ca. 0.3 – 1.0 g/kg zu erreichen. Es kann erforderlich sein, jede Einzeldosis an verschiedenen anatomischen Stellen zu verabreichen.
Der Talspiegel sollte gemessen und im Zusammenhang mit der Infektionsinzidenz beurteilt werden. Es kann erforderlich sein, die Dosierung zu erhöhen und höhere Talspiegel anzustreben, um die Infektionsrate zu reduzieren.
Substitutionstherapie bei sekundären Immunmangelkrankheiten (wie unter «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten» definiert)
Empfohlen wird eine Dosis, mit der nach Verabreichung in wiederholten Intervallen eine kumulative monatliche Dosis im Bereich von 0,2-0,4 g/kg erreicht wird. Für jede Einzeldosis muss möglicherweise die Infusionsstelle gewechselt werden.
Die IgG-Talspiegel sollten bestimmt und in Verbindung mit der Inzidenz von Infektionen beurteilt werden. Die Dosis sollte nach Bedarf angepasst werden, um optimalen Schutz gegen Infektionen zu bieten. Bei Patienten mit persistierenden Infektionen kann eine Dosissteigerung erforderlich sein. Bleibt ein Patient infektionsfrei, kann eine Dosisreduktion erwogen werden.
Beim Übergang von anderen subkutanen oder intravenösen Immunglobulinprodukten können sich die Talspiegel ändern und eine Dosisanpassung notwendig machen.
Spezielle Patientenpopulationen
Pädiatrie
Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen (0-18 Jahre) ist nicht anders als diejenige bei Erwachsenen für jede Indikation. Sie wird durch das Körpergewicht bestimmt und dem klinischen Ergebnis bei Substitutionstherapien angepasst.
Im Rahmen klinischer Studien wurden 28 Kinder im Alter von 2-11 Jahren und 25 Patienten im Alter von 12-17 Jahren mit CUVITRU behandelt.
Anwendung
Nur zur subkutanen Anwendung. Die Infusion sollte unverzüglich nach dem Aufziehen von CUVITRU in die Spritze erfolgen. Die Verabreichungszeit muss kürzer als 2 Stunden sein. Falls wegen der erforderlichen Menge von CUVITRU oder wegen der erforderlichen Infusionsrate eine kürzere Verabreichungszeit als 2 Stunden nicht möglich ist, muss die erforderliche Dosis in kleinere Dosen aufgeteilt werden und an zusätzlichen Infusionsstellen verabreicht werden. Die Lösung darf nicht verdünnt werden.
Die Behandlung sollte durch einen Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Immunmangelkrankheiten durchgeführt, überwacht und regelmässig nachverfolgt werden. Bei guter Verträglichkeit unter Spitalbedingungen und falls der Arzt es als angemessen erachtet, kann die subkutane Infusion im Rahmen einer Heimselbsttherapie durchgeführt werden. Die Selbstbehandlung zu Hause sollte durch medizinisches Fachpersonal eingeleitet und zu Beginn begleitet und überwacht werden. Das Fachpersonal sollte Erfahrung mit der Betreuung von Patienten, die unter Selbstbehandlung stehen, haben. Die Verabreichung ist mittels Infusionspumpe oder manueller Methode mit für die subkutane Verabreichung von Immunglobulinen geeigneter Spritzen möglich. Die diesbezügliche Schulung des Personals und der Patienten beinhaltet insbesondere die Anwendung spezifischer Infusionspumpen für die subkutane Infusion von Immunglobulinen (geräteunterstützt) oder die Anwendung einer Spritze (manuelle Verabreichung), die Infusionstechnik, das Führen von Behandlungstagebüchern und das Erkennen von schweren Nebenwirkungen sowie die Anwendung der für diesen Fall erforderlichen Massnahmen.
CUVITRU kann am Abdomen, Oberschenkel, Oberarm und Hüfte infundiert werden.
Die Infusionsrate und das Infusionsvolumen pro Infusionsstelle sind gemäss der Verträglichkeit für jeden Patienten individuell anzupassen.
Infusionsgeschwindigkeit
CUVITRU kann infundiert werden:
路mit Hilfe eines Infusionsgerätes oder
路durch manuelle Verabreichung mit einer Spritze.
Die empfohlene Anfangsinfusionsrate hängt von den Bedürfnissen des einzelnen Patienten ab. Eine Erhöhung der Infusionsrate der darauffolgenden Infusionen kann nach dem Ermessen des Patienten und nach der Beurteilung durch das medizinische Fachpersonal in Erwägung gezogen werden.
Infusion mittels eines Infusionsgeräts
Eine Anfangsgeschwindigkeit von 10 ml/Std./Infusionsstelle wird empfohlen. Bei guter Verträglichkeit kann bei den ersten zwei Infusionen die Infusionsrate in Abständen von mindestens 10 Minuten auf maximal 20 ml/Std./Infusionsstelle gesteigert werden. Bei nachfolgenden Infusionen kann die Infusionsrate je nach Verträglichkeit erhöht werden.
Es können mehrere Pumpen gleichzeitig verwendet werden. Die Produktmenge, die an einer bestimmten Stelle infundiert wird, variiert. Bei Kleinkindern und Kindern sollte die Infusionsstelle alle 5-15 ml gewechselt werden. Bei Erwachsenen sollten Dosen über 30 ml je nach Vorliebe des Patienten aufgeteilt werden. Für die Zahl der Infusionsstellen gibt es keine Beschränkung.
Manuelles Infundieren
CUVITRU kann mittels einer Spritze an einer einzelnen Infusionsstelle verabreicht werden. Wenn eine Verabreichung an weiteren Stellen erforderlich ist, muss eine neue sterile Injektionsnadel verwendet werden. Die vorgeschlagene maximale Infusionsgeschwindigkeit beträgt etwa 1-2 ml pro Minute. Die Verabreichungsgeschwindigkeit sollte an die lokale Verträglichkeit jedes Patienten angepasst werden. Diese kann vom Volumen und der Stelle jeder subkutanen Infusion und der Menge des subkutanen Gewebes des einzelnen Patienten an dieser Stelle abhängig sein.
Die Produktmenge, die in eine bestimmte Stelle infundiert wird, kann variieren. Bei Säuglingen und Kindern kann die Infusionsstelle alle 5-15 ml gewechselt werden. Bei Erwachsenen können Dosen über 30 ml je nach Präferenz des Patienten aufgeteilt werden.
Kontraindikationen
路Bekannte anaphylaktische oder schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf die subkutane Verabreichung des Wirkstoffs oder auf einen der Hilfsstoffe.
路Schwerer IgA-Mangel und Überempfindlichkeit auf Behandlungen mit humanen Immunglobulinen in der Vorgeschichte.
路CUVITRU darf nicht intravenös oder intramuskulär verabreicht werden.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Wenn CUVITRU versehentlich in ein Blutgefäss verabreicht wird, kann der Patient einen Schock entwickeln.
Die unter «Dosierung / Anwendung» empfohlene Infusionsgeschwindigkeit muss genau befolgt werden. Die Patienten sind während der Infusionsdauer genau zu überwachen und hinsichtlich des Auftretens von irgendwelchen Symptomen sorgfältig zu beobachten.
Bestimmte unerwünschte Reaktionen können bei Patienten, die erstmals Immunglobulin vom Menschen erhalten, häufiger vorkommen. In seltenen Fällen können solche Reaktionen auch bei einem Wechsel des Immunglobulinpräparates oder nach einer längeren Behandlungspause auftreten.
Systemische und lokale Überempfindlichkeitsreaktionen
Systemische Überempfindlichkeitsreaktionen, die sich in seltenen Fällen auch als anaphylaktische Reaktionen manifestieren, können bei allen Patienten auftreten, insbesondere jedoch bei Patienten mit anti-IgA-Antikörpern, und diese sollten mit besonderer Vorsicht behandelt werden. Patienten mit anti-IgA-Antikörpern, bei denen die Behandlung mit subkutanen IgG Präparaten die einzige Behandlungsoption darstellt, sollten nur unter engmaschiger medizinischer Überwachung mit CUVITRU behandelt werden. CUVITRU enthält IgA in einer Konzentration von weniger als 280 µg/ml.
Selten können Immunglobuline vom Menschen einen Blutdruckabfall mit anaphylaktischer Reaktion hervorrufen, sogar auch in Patienten, welche vorhergehend die Behandlung mit normalem Immunglobulin vom Menschen gut vertragen haben.
Während den Subkutaninfusionen von Immunglobulinen können Lokalreaktionen (Schmerzen, Erythem) auftreten. Diese können vorübergehend nach dem Wechsel von anderen Produkten häufiger vorkommen.
Systemische und lokale Komplikationen können oft vermieden werden, indem:
路dem Patienten das Präparat bei den ersten Infusionen langsam substituiert wird (siehe «Dosierung / Anwendung»).
路sichergestellt wird, dass Patienten während der gesamten Dauer der Applikationszeit sorgfältig auf Symptome hin überwacht werden. Insbesondere solche Patienten, die erstmals Immunglobulin vom Menschen erhalten, oder die von einem anderen Immunglobulin umgestellt werden, oder die eine längere Behandlungspause hatten, sollten während der ersten Infusion und eine Stunde danach überwacht werden, um mögliche Nebenwirkungen festzustellen. Alle anderen Patienten sind für mindestens 20 Minuten nach der Verabreichung zu beobachten.
Bei unerwünschten Reaktionen muss entweder die Infusionsrate reduziert werden oder die Infusion gestoppt werden.
Bei Verdacht auf schwere allergische oder anaphylaktische Reaktionen muss die Infusion sofort gestoppt werden. Die erforderliche Behandlung hängt von der Art und Schwere der unerwünschten Wirkungen ab.
Bei einem Schock sind die aktuellen Standardmassnahmen für eine Schockbehandlung durchzuführen.
Thromboembolie
Arterielle und venöse thromboembolische Ereignisse, einschliesslich Myokardinfarkt, Schlaganfall, tiefe Venenthrombose und Lungenembolie wurden mit der Verwendung von Immunglobulinen in Verbindung gebracht. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren für thrombotische Ereignisse (wie fortgeschrittenes Alter, Bluthochdruck, Diabetes mellitus und eine Anamnese mit vaskulärer Erkrankung oder thrombotischen Ereignissen, erworbene oder angeborene Thromboseneigung, längere Phasen einer Immobilität, schwere Hypovolämie und Krankheiten, welche die Blutviskosität erhöhen).
Die Patienten sollten über die ersten Symptome von thromboembolischen Ereignissen wie Atemnot, Schmerzen und Schwellungen einer Extremität, fokale neurologische Defizite und Schmerzen in der Brust informiert werden und es sollte ihnen geraten werden, ihren Arzt sofort nach Auftreten der ersten Symptome zu kontaktieren.
Patienten sollten vor der Verabreichung von Immunglobulinen ausreichend hydriert werden.
Es sollte auf Zeichen und Symptome einer Thrombose geachtet und die Blutviskosität bei Patienten mit einem Risiko für Hyperviskosität überprüft werden.
Nierenkomplikationen
Fälle von schweren renalen unerwünschten Reaktionen wurden bei Patienten unter Immunglobulin-Therapie berichtet, insbesondere bei Präparaten, die Sucrose enthielten (CUVITRU enthält keine Sucrose). Dazu zählen akutes Nierenversagen, akute Nierentubulusnekrose, proximale Tubulopathie und osmotische Nephrose. Faktoren, die das Risiko für Nierenkomplikationen erhöhen sind unter anderem vorbestehende Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, Hypovolämie, nephrotoxische Begleitmedikation, Alter über 65 Jahre, Sepsis, Hyperviskosität oder Paraproteinämie.
Aseptisches Meningitis Syndrom (AMS)
Es sind Fälle von aseptischem Meningitis Syndrom (AMS) bei der Behandlung mit intravenösem Immunglobulin, einschliesslich CUVITRU (siehe «Unerwünschte Wirkungen») aufgetreten. AMS kann bei weiblichen Patienten häufiger auftreten. Der Abbruch der Behandlung führte innerhalb weniger Tage zu einer Remission der AMS. Nach Absetzen der IG-Behandlung kann das AMS innerhalb einiger Tage ohne Folgewirkungen abklingen. Das Syndrom tritt in der Regel innerhalb weniger Stunden bis 2 Tage nach Beginn der Behandlung mit intravenösem Immunglobulin auf.
Liquoruntersuchungen sind häufig positiv mit einer Pleozytose bis zu mehreren Tausend Zellen pro mm3 (überwiegend Granulozyten) und mit erhöhten Proteinspiegel bis zu mehreren Hundert mg/dl.
AMS kann häufiger bei weiblichen Patienten auftreten.
Die Patienten sollten über Frühsymptome aufgeklärt werden (starke Kopfschmerzen, Nackensteifigkeit, Benommenheit, Fieber, Photophobie, Übelkeit und Erbrechen).
Hämolytische Anämie
CUVITRU enthält Blutgruppenantikörper, die als Hämolysine wirken können und eine Bindung der Immunglobuline an die roten Blutkörperchen veranlassen können. Dies kann eine positive direkte Antiglobulin Reaktion (Coombs Test) und selten eine Hämolyse auslösen. Eine verzögerte hämolytische Anämie kann sich nach einer Behandlung mit Immunglobulinen entwickeln wegen der erhöhten Sequestrierung der roten Blutkörperchen. Es wurde über akute hämolytische Anämie mit intravaskulärer Hämolyse berichtet.
Übertragbare Erreger
CUVITRU wird aus humanem Plasma hergestellt. Standardmassnahmen zur Vorbeugung von Infektionen, die sich durch den Einsatz von Arzneimitteln ergeben, die aus Blut oder Blutplasma hergestellt sind, schliessen die Auswahl der Spender und das Screening der einzelnen Spenden und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie den Einsatz effektiver Schritte zur Inaktivierung/Entfernung von Viren im Herstellungsverfahren ein. Dennoch kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma die Möglichkeit der Übertragung von Krankheitserregern nicht völlig ausgeschlossen werden. Dasselbe gilt auch für bislang unbekannte oder neu aufgetretene Viren und andere Pathogene.
Die durchgeführten Massnahmen werden als wirksam gegen umhüllte Viren wie HIV, HBV und HCV und gegen nicht-umhüllte Viren wie HAV und Parvovirus B19 betrachtet.
Es liegen gesicherte klinische Erfahrungen hinsichtlich der Nichtübertragung von Hepatitis A oder Parvovirus B19 mit Immunglobulinen vor. Darüber hinaus wird angenommen, dass der Antikörpergehalt einen wichtigen Beitrag zur viralen Sicherheit leistet.
Es wird empfohlen, bei jeder Verabreichung von CUVITRU an einen Patienten den Namen und die Chargennummer des Produktes zu dokumentieren, um einen Zusammenhang zwischen Patient und Produktcharge herzustellen.
Interaktionen
Abgeschwächte Viruslebendimpfstoffe
Die Verabreichung von Immunglobulin kann die Wirkung von abgeschwächten Virus-Lebendimpfstoffen wie Masern, Röteln, Mumps und Varizellen über einen Zeitraum von mindestens 6 Wochen bis zu 3 Monaten beeinträchtigen. Nach Verabreichung von CUVITRU soll daher ein Zeitraum von 3 Monaten verstreichen, bevor eine Impfung mit abgeschwächten Virus-Lebendimpfstoffen erfolgt. Bei Masern kann dieser Zeitraum bis zu 1 Jahr andauern. Deshalb sollte bei Patienten, die eine Masernimpfung erhalten, der entsprechende Antikörpertiter überprüft werden.
Schwangerschaft, Stillzeit
Schwangerschaft
Über die Sicherheit dieses Arzneimittels bei Anwendung während der Schwangerschaft liegen keine kontrollierten klinischen Studien vor. Es liegen keine Daten beim Menschen vor, die auf das Vorhandensein oder Fehlen eines arzneimittelassoziierten Risikos hinweisen. Daher sollte es Schwangeren nur mit Vorsicht gegeben werden.
Es wurden keine tierexperimentellen Reproduktionsstudien mit CUVITRU durchgeführt.
Immunglobulin Präparate sind plazentagängig, zunehmend während des letzten Trimenons. Die klinische Erfahrung mit Immunglobulinen lässt jedoch keine schädlichen Wirkungen auf den Verlauf der Schwangerschaft oder den Fötus und das Neugeborene erwarten.
Stillzeit
Über die Sicherheit dieses Arzneimittels bei Anwendung bei stillenden Müttern liegen keine kontrollierten klinischen Studien vor. Daher sollte es stillenden Müttern nur mit Vorsicht gegeben werden. Der entwicklungsfördernde und gesundheitliche Nutzen des Stillens sollte nebst dem klinischen Bedarf der Mutter an CUVITRU und möglichen unerwünschten Wirkungen auf den gestillten Säugling durch CUVITRU oder die mütterliche Grunderkrankung berücksichtigt werden. Physiologischerweise werden Immunglobuline in die Muttermilch ausgeschieden und können zum Schutz des Neugeborenen vor Pathogenen, welche über die Schleimhaut übertragen werden, beitragen. Es ist nicht mit Daten belegt, dass ein solcher Nutzen auch für Neugeborene von stillenden Müttern mit Antikörpermangelsyndromen unter Immunglobulinsubstitution zutrifft.
Fertilität
Die Auswirkungen von CUVITRU auf die Fruchtbarkeit sind nicht bekannt.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Die Fähigkeit zu fahren und Maschinen zu bedienen kann durch einige mit CUVITRU in Verbindung gebrachte unerwünschte Wirkungen beeinträchtigt werden. Patienten, bei welchen unerwünschte Wirkungen während der Behandlung auftreten, sollten warten bis diese abklingen, bevor sie wieder fahren oder Maschinen bedienen.
Unerwünschte Wirkungen
Gelegentlich können unerwünschte Reaktionen wie Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Schwindel, Fieber, Erbrechen, allergische Reaktionen, Übelkeit, Arthralgie, niedriger Blutdruck und leichte Rückenschmerzen auftreten.
In seltenen Fällen können Immunglobuline vom Menschen einen plötzlichen Blutdruckabfall verursachen und in Einzelfällen kann ein anaphylaktischer Schock auftreten, auch wenn der Patient bei früheren Verabreichungen keine Überempfindlichkeit gezeigt hat.
Lokale Reaktionen an der Infusionsstelle: Schwellung, Berührungsempfindlichkeit, Rötung, Verhärtung, lokale Erwärmung, lokale Schmerzen, Juckreiz, Hämatom und Hautausschlag treten häufig auf.
Die Sicherheit der subkutanen Verabreichung von CUVITRU wurde in zwei prospektiven open-Label, nicht kontrollierten multizentrischen Studien an 122 Patienten mit primärer Immundefizienz (PID) durchgeführt. Die Mehrheit (98.8 %) der lokalen unerwünschten Wirkungen waren von milder Intensität. Bei einem Patienten wurde die Behandlung wegen einer lokalen unerwünschten Wirkung (Schmerz) unterbrochen. 112 von 122 Patienten, die mit CUVITRU behandelt wurden, haben eine Studie abgeschlossen.
Die Sicherheit von CUVITRU, mittels Infusionspumpe oder manuell verabreicht, wurde in einer Post-hoc-Analyse der CANCUN-Studie bewertet. Die nicht-interventionelle Studie untersuchte bei Patienten, die von einem anderen subkutanen Immunglobulin wechselten, die real-world Anwendung von CUVITRU. Die Studie umfasste 126 Patienten im Alter zwischen 19 und 83 Jahren und umfasste 51,86 Patientenjahre. Im Safety Analysis Set (n = 125) insgesamt war die Inzidenz von unerwünschten Wirkungen sowohl in der Gruppe mit der Infusionspumpe (n = 71) als auch in der Gruppe mit manueller Verabreichung (n = 54) gering, und entsprach den Ergebnissen früherer Studien. In der Gruppe mit manueller Verabreichung waren alle unerwünschten Wirkungen von leicht bis mittelschwerem Schweregrad, und keine schwerwiegend. Die meisten unerwünschten Wirkungen waren selbstlimitierend. Fünf Patienten (9.3 %) in der Gruppe mit manueller Verabreichung brachen die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab.
Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind untenstehend zusammengefasst und gemäss MedDRA Systemorganklassen und Häufigkeit kategorisiert. Im Folgenden sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (als MedDra Preferred Terms) beschrieben, für welche ein kausaler Zusammenhang mit der Immunglobulin Behandlung nicht ausgeschlossen werden kann. Um konservativerweise den grösstmöglichen Schätzwert für die Häufigkeit des Auftretens eines unerwünschten Ereignisses während der Studiendauer anzugeben, wurden die Häufigkeiten für jeden «preferred term» auf der Grundlage der Anzahl aller Patienten berechnet, bei denen das jeweilige Ereignis, unabhängig von der Einschätzung des Kausalzusammenhangs (sowohl unerwünschte Ereignisse als auch unerwünschte Arzneimittelwirkungen), beobachtet wurde.
Die Häufigkeit wurde anhand der folgenden Kriterien definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1000) und sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen von klinischen Studien mit CUVITRU und im Rahmen von Post-marketing Anwendungen mit subkutanen Immunglobulinen:
Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt: Anaphylaxie
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerz (22.1 %)
Häufig: Schwindelgefühl, Migräne, Somnolenz
Gelegentlich: Parästhesie (Brennen)
Selten: Tremor
Nicht bekannt: Aseptische Meningitis
Herzerkrankungen
Selten: Tachykardie
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypotonie
Nicht bekannt: Thromboembolie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Gelegentlich: Beschwerden in der Brust
Sehr selten: Laryngospasmus
Nicht bekannt: Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhö (16.4 %), Übelkeit (11.5 %)
Häufig: Abdominalschmerz
Gelegentlich: Schmerzen im Unterbauch
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: generalisierter Pruritus, generalisierte Urtikaria
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Myalgie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Müdigkeit (10.7 %), Lokalreaktion an der Injektionsstelle (32.0 %) einschliesslich Erythem (14.8 %) und Schmerzen (20.5 %)
Häufig: Schmerz, folgende Reaktionen an der Infusionsstelle: Schwellung, Pruritus, Nesselfieber, Bluterguss
Gelegentlich: Ödem an Infusionsstelle
Laboruntersuchungen und Virussicherheit
vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Post-Marketing
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen von Post-Marketing Anwendungen beobachtet.
Erkrankungen des Nervensystems
Nicht bekannt: Aseptische Meningitis
Pädiatrie
Das Sicherheitsprofil in der Pädiatrie war ähnlich zu demjenigen von Erwachsenen. In klinischen Studien wurden 28 Patienten im Alter von 2-11 Jahren und 25 Patienten im Alter von 12-17 Jahren untersucht.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
Überdosierung
Folgen einer Überdosierung sind nicht bekannt.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
J06BA01
Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsera und Immunglobuline: Immunglobulin vom Menschen zur extravaskulären Anwendung.
Wirkungsmechanismus
Immunglobulin vom Menschen enthält hauptsächlich Immunglobulin G (IgG) mit einem breiten Spektrum an Antikörpern gegen infektiöse Erreger.
Immunglobulin vom Menschen enthält die IgG-Antikörper, die in der Normalbevölkerung vorhanden sind. Es wird in der Regel aus gepooltem Plasma von mindestens 1000 Spendern hergestellt. Die Verteilung der IgG-Subklassen entspricht nahezu der des natürlichen menschlichen Plasmas.
Pharmakodynamik
Adäquate Dosen dieses Arzneimittels können abnormal verminderte Immunglobulin-G-Spiegel wieder auf den Normbereich anheben.
Klinische Wirksamkeit
Die klinische Wirksamkeit von CUVITRU wurde in zwei prospektiven unkontrollierten multizentrischen Phase 2/3 Studien an erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit PID untersucht. Die pivotale Studie 170903, welche in Europa durchgeführt wurde, wurde entwickelt um die Wirksamkeit von CUVITRU zu untersuchen, wenn es in gleicher Wochendosis wie das bisher verwendete IG-Präparat verabreicht wird. In der supportiven Studie 170904, die in Nordamerika durchgeführt wurde, erhielten die Probanden CUVITRU in einer angepassten Dosis unter Berücksichtigung der reduzierten Bioverfügbarkeit von SCIG, bei welcher vergleichbare Expositionen der subkutan bzw. intravenös verabreichten Immunglobuline erreicht wurden.
In der Studie 170903 wurde CUVITRU an 48 Probanden (2 bis 67 Jahre) mit einer Dosis von 0.125 ± 0.042 g/kg/Woche (Mittelwert ± Standardabweichung) während einer medianen Behandlungsdauer von 358 Tagen (min. 127.0 - max. 399 Tage) verabreicht. Es wurden insgesamt 2349 CUVITRU Infusionen in dieser klinischen Studie verabreicht. 45/48 Probanden beendeten die Studie, einschliesslich 23/25 Probanden im Alter von 2 bis <18 Jahre. Der Schätzpunkt der jährlichen Rate von validierten akuten schweren bakteriellen Infektionen (VASBI) betrug 0.022 (Obergrenze des 99 % Konfidenzintervalls: 0.049).
In der Studie 170904 wurde CUVITRU an 74 Patienten mit einer mittleren Dosis von 0.222 ± 0.071 g/kg/Woche für eine mediane Behandlungsdauer von 380.5 Tage (min. 30 - max. 629 Tage) verabreicht. Es wurden insgesamt 4327 CUVITRU Infusionen in dieser klinischen Studie verabreicht. 67/74 der mit CUVITRU behandelten Probanden beendeten die Studie, einschliesslich 20/21 Probanden im Alter von 2 bis <16 Jahre. Der Schätzpunkt der jährlichen Rate von validierten akuten schweren bakteriellen Infektionen (VASBI) betrug 0.012 (Obergrenze des 99 % Konfidenzintervalls: 0.024).
In einer Post-hoc-Analyse der CANCUN-Studie zeigte die Subgruppenanalyse , dass 71 Patienten CUVITRU mittels Pumpe bzw. 54 Patienten manuell verabreichten. Trotz beobachteten Unterschieden in den Infusionsparametern (z.B. Dauer, Häufigkeit, Anzahl der Infusionsstellen und Infusionsvolumina) und der Dosierung, waren die medianen IgG-Talspiegel (sowie Bereiche) für die Untergruppen mit manueller Verabreichung und mittels Pumpe nach 12 Monaten ähnlich (9,1 [8,3–11,0] g/l bzw. 8,6 [7,9–10,6] g/l). Je drei Patienten in der Untergruppe mit manueller Verabreichung und mittels Pumpe, berichteten über eine akute schwere bakterielle Infektion (ASBI).
Pharmakokinetik
Absorption
Nach subkutaner CUVITRU Verabreichung wird der maximale IgG-Serumspiegel nach ca. 3 Tagen nach Infusion erreicht.
In der pivotalen klinischen Studie mit CUVITRU 170903 (n = 48) erreichten die Probanden IgG Talspiegel von 8.26 g/l (median) über einen Zeitraum von 52 Wochen, wobei die mittlere wöchentliche Dosis 0.125 g/ kg betrug. Daten aus dieser klinischen Studie mit CUVITRU zeigen, dass der IgG-Plasmaspiegel mit einer monatlichen Gesamtdosis von 0.3-1.0 g/kg Körpergewichtaufrechterhalten werden kann.
In dieser Wirksamkeits- und Sicherheitsstudie wurde bei 31 Patienten im Alter von 12 Jahren und älter die Pharmakokinetik von CUVITRU evaluiert.
Distribution
Während der einmal wöchentlichen Verabreichung von CUVITRU betrug die AUC für IgG 62.52 g*Tag/l (95 %CI: 57.16-68.86).
Metabolismus
Die Plasma Clearance (CL/F) betrug 1.70 ml/kg/Tage (95 %CI: 1.57-2.23), die Cmax betrug 9.80 g/l (95 %CI: 9.31-10.62), die mediane Cmin betrug 8.04 g/l (95 %CI: 7.30-8.99), und die Tmax betrug 73.92 h (95 %CI: 69.82-120.08) für alle Altersgruppen.
Elimination
IgG und IgG-Komplexe werden in den Zellen des retikuloendothelialen Systems abgebaut.
Wöchentliche, zweiwöchentliche oder häufigere Dosierung (2-7 Mal pro Woche):
Die pharmakokinetische (PK) Charakterisierung von zweiwöchentlicher oder häufigerer Dosierung von CUVITRU wurde anhand eines populations-pharmakokinetischen Modellings und Simulation untersucht. Die Daten zur IgG-Serumkonzentration stammten von 724 Proben von 32 pädiatrischen und erwachsenen PID-Patienten unter wöchentlicher CUVITRU- Substitution in der Studie 170903. Die Simulation der systemischen Exposition der Probanden zeigt äquivalente Cmax, AUC und IgG Talspiegel bei Infusionsgaben von einmal täglich bis einmal alle 2 Wochen.
Präklinische Daten
Immunglobuline sind normale Bestandteile des menschlichen Körpers.
Nicht-klinische Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität nach Einmalgabe zeigen für Immunglobuline kein besonderes Risiko für den Menschen. CUVITRU wurde bei subkutaner Verabreichung an Tieren lokal gut vertragen. Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe und zur Reproduktionstoxizität bei Tieren sind aufgrund der Induktion und Interferenz der Entwicklung von Antikörpern gegen heterologe Proteine nicht durchführbar.
Kanzerogenität
Kanzerogenesestudien wurden nicht durchgeführt. Ein in vitro Mutagenitätstest (AMES Test) zeigte keine Hinweise auf Mutagenität unter der Verwendung einer 10%igen IgG Lösung zur intravenösen Applikation.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Die Verabreichung von CUVITRU mit anderen Arzneimitteln wird nicht empfohlen.
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf CUVITRU nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
CUVITRU darf nicht verdünnt werden.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Nach Infusion von Immunglobulin kann es durch den vorübergehenden Anstieg der verschiedenen, passiv übertragenen Antikörper im Blut des Patienten zu falsch positiven Testergebnissen bei serologischen Untersuchungen kommen, z.B. Hepatitis A, Hepatitis B, Masern und Varizellen.
Die passive Übertragung von Antikörpern gegen Erythrozytenantigene z.B. A, B, D kann einige serologische Untersuchungen auf Erythrozythen-Alloantikörpern (z.B. den Coombs-Test) beeinträchtigen.
Die Behandlung mit CUVITRU kann zu falsch positiven Interpretationen bei Assays führen, die von der Erkennung von Beta-D-Glucanen abhängig sind, und zur Diagnose von Pilzinfektionen dienen. Dies kann in den Wochen nach der Infusion des Präparates bestehen bleiben.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Nach dem Öffnen muss das Präparat unmittelbar verwendet werden.
Angebrochene Behältnisse dürfen nicht wiederverwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Falls das Präparat im Kühlschrank aufbewahrt wird, müssen die ungeöffneten Durchstechflaschen vor der Verabreichung mindestens 90 Minuten bei Raumtemperatur gelagert und während der Verabreichung auf Raumtemperatur gehalten werden.
CUVITRU sollte vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Nicht verwenden bei Vorhandensein von Partikeln oder Verfärbung.
CUVITRU darf nicht verdünnt werden.
Keine Heizgeräte, einschliesslich Mikrowellen, benutzen.
Lösungen, die getrübt sind oder Ablagerungen enthalten, sind nicht zu verwenden.
Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind zu entsorgen.
Zulassungsnummer
65992 (Swissmedic)
Packungen
CUVITRU ist in Packungsgrössen von 5 ml, 10 ml, 20 ml, 40 ml und 50 ml erhältlich. [B]
Zulassungsinhaberin
Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon
Stand der Information
Juni 2024