AIPS - Recherche individuelle

Empliciti^®

Bristol-Myers Squibb SA

Composition

Principes actifs

Elotuzumab

L'élotuzumab est un anticorps monoclonal recombinant humanisé, produit par recombinaison de l'ADN dans des cellules NS0.

Excipients

Saccharose (produit à partir de betterave sucrière génétiquement modifiée), citrate de sodium, acide citrique monohydraté, polysorbate 80 (produit à partir de maïs génétiquement modifié).

Empliciti 300 mg, poudre pour solution pour perfusion: chaque flacon perforable de 300 mg contient 0,17 mmol (3,9 mg) de sodium.

Empliciti 400 mg, poudre pour solution pour perfusion: chaque flacon perforable de 400 mg contient 0,23 mmol (5,3 mg) de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution pour perfusion: flacon perforable de 300 mg ou 400 mg d'élotuzumab.

Après reconstitution, chaque ml du concentré pour perfusion contient 25 mg d'élotuzumab.

Indications/Possibilités d’emploi

Empliciti est indiqué en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone pour le traitement du myélome multiple chez les patients adultes ayant déjà reçu un ou plusieurs traitements et qui ont présenté une progression ou une intolérance sous leur dernier traitement.

Empliciti est indiqué en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone pour le traitement du myélome multiple chez les patients adultes ayant déjà reçu au préalable au moins deux traitements, dont le lénalidomide et un inhibiteur du protéasome, et qui ont présenté une progression sous leur dernier traitement.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par élotuzumab doit être instauré et surveillé par des médecins expérimentés dans le traitement du myélome multiple.

Avant chaque dose d'Empliciti, les patients doivent recevoir un prétraitement, voir «Prétraitement».

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Prétraitement

Le prétraitement composé de dexaméthasone, d'antihistaminiques H1 et H2 et de paracétamol doit être administré avant la perfusion d'élotuzumab (voir «Mises en garde et précautions»).

Les jours d'administration d'Empliciti, l'administration de dexaméthasone est divisée en une dose orale et une dose intraveineuse, administrées conformément aux tableaux 1 et 2.

En outre, le prétraitement suivant doit être administré 45 à 90 minutes avant la perfusion d'Empliciti:

antihistaminique H1: diphénhydramine (25 à 50 mg par voie orale ou par voie intraveineuse) ou un antihistaminique H1 équivalent;

antihistaminique H2: ranitidine (50 mg par voie intraveineuse ou 150 mg par voie orale) ou un antihistaminique H2 équivalent;

paracétamol (650 à 1000 mg par voie orale).

Posologie usuelle

Posologie pour l'administration en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone

La dose recommandée d'Empliciti est de 10 mg/kg pour l'administration intraveineuse hebdomadaire (cycle de 28 jours), aux jours 1, 8, 15 et 22 pour les deux premiers cycles, puis toutes les 2 semaines aux jours 1 et 15 lorsqu'il est administré avec le lénalidomide et la dexaméthasone.

Le schéma d'administration est représenté dans le tableau 1.

Tableau 1: Schéma d'administration recommandé pour Empliciti associé au lénalidomide et à la dexaméthasone

* Administrer le prétraitement suivant 45 à 90 minutes avant la perfusion d'Empliciti: 8 mg de dexaméthasone^‡ intraveineuse, antihistaminique H1: diphénhydramine (25 à 50 mg par voie orale ou intraveineuse) ou équivalent; antihistaminique H2: ranitidine (50 mg par voie intraveineuse ou 150 mg par voie orale) ou équivalent; paracétamol (650 à 1000 mg, par voie orale).

^† La dose orale recommandée de lénalidomide est de 25 mg une fois par jour aux jours 1 à 21 en cycles récurrents de 28 jours; s'il est administré le même jour qu'Empliciti, il doit l'être au plus tôt 2 heures après l'administration d'Empliciti.

^‡ Il convient d'administrer la dexaméthasone comme suit: les jours d'administration d'Empliciti, prendre 28 mg de dexaméthasone orale une fois par jour, de 3 à 24 heures avant Empliciti, avec administration supplémentaire de 8 mg en intraveineuse de 45 à 90 minutes avant la perfusion d'Empliciti. Les jours où Empliciti n'est pas administré, prendre 40 mg de dexaméthasone par voie orale une fois par jour.

Vous trouverez de plus amples informations sur le lénalidomide et la dexaméthasone dans leurs informations professionnelles respectives.

Posologie pour l'administration en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone

La dose recommandée d'Empliciti est de 10 mg/kg pour l'administration intraveineuse hebdomadaire (cycle de 28 jours), aux jours 1, 8, 15 et 22 pour les deux premiers cycles, suivie de 20 mg/kg le premier jour de chaque cycle.

Le schéma d'administration est représenté dans le tableau 2.

Tableau 2: Schéma d'administration recommandé pour Empliciti associé au pomalidomide et à la dexaméthasone

* Administrer le prétraitement suivant 45 à 90 minutes avant la perfusion d'Empliciti: 8 mg de dexaméthasone^‡ intraveineuse, antihistaminique H1: diphénhydramine (25 à 50 mg par voie orale ou intraveineuse) ou équivalent; antihistaminique H2: ranitidine (50 mg par voie intraveineuse ou 150 mg par voie orale) ou équivalent; paracétamol (650 à 1000 mg, par voie orale).

^† La dose orale recommandée de pomalidomide est de 4 mg une fois par jour aux jours 1 à 21 en cycles récurrents de 28 jours; s'il est administré le même jour qu'Empliciti, il doit l'être au plus tôt 2 heures après l'administration d'Empliciti.

^‡ Il convient d'administrer la dexaméthasone comme suit: les jours d'administration d'Empliciti, pour les patients de ≤75 ans prendre 28 mg de dexaméthasone orale une fois par jour, de 3 à 24 heures avant Empliciti avec administration supplémentaire de 8 mg en intraveineuse de 45 à 90 minutes avant la perfusion d'Empliciti et pour les patients de >75 ans prendre 8 mg de dexaméthasone orale une fois par jour, de 3 à 24 heures avant Empliciti avec administration supplémentaire de 8 mg en intraveineuse de 45 à 90 minutes avant la perfusion d'Empliciti. Les jours où Empliciti n'est pas administré, pour les patients ≤75 ans prendre 40 mg de dexaméthasone par voie orale une fois par jour et pour les patients de >75 ans prendre 20 mg de dexaméthasone par voie orale une fois par jour.

Vous trouverez de plus amples informations sur le pomalidomide et la dexaméthasone dans leurs informations professionnelles respectives.

Durée du traitement

Le traitement sera poursuivi jusqu'à la survenue d'une progression de la maladie ou d'une toxicité inacceptable.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Empliciti est un anticorps monoclonal du type IgG1 qui, comme d'autres anticorps, peut être excrété de différentes manières. L'élimination hépatique ne devrait pas jouer un rôle important dans l'excrétion d'Empliciti. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, aucune adaptation de la dose d'Empliciti n'est recommandée pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère. Empliciti n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Dans une étude visant à évaluer Empliciti chez des patients atteints de trouble de la fonction rénale, les propriétés pharmacocinétiques de l'élotuzumab associé au lénalidomide et à la dexaméthasone n'ont présenté aucune différence significative entre les patients à fonction rénale normale, ceux atteints d'un trouble sévère de la fonction rénale ne nécessitant pas de dialyse et ceux atteints d'insuffisance rénale terminale nécessitant la dialyse. Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose d'Empliciti pour les patients atteints de trouble léger, modéré ou sévère de la fonction rénale ou d'insuffisance rénale terminale nécessitant la dialyse (voir «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose d'élotuzumab pour les patients de plus de 65 ans (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

Il n'y a pas d'utilisation justifiée d'Empliciti chez les enfants et les adolescents pour l'indication du myélome multiple.

Retard, interruption ou arrêt du traitement

Si l'administration d'un médicament figurant dans le schéma d'administration est retardée, interrompue ou arrêtée, le traitement avec les autres médicaments peut se poursuivre tel que prévu. Cependant, en cas de retard de l'administration ou d'arrêt de la dexaméthasone, poursuivre l'administration d'Empliciti après une évaluation clinique (basée sur le risque d'hypersensibilité) (voir «Mises en garde et précautions»).

Après une réaction à la perfusion de degré ≥2, modifier le débit de perfusion.

Mode d'administration

Empliciti est destiné exclusivement à l'administration intraveineuse.

Débit de perfusion d'Empliciti 10 mg/kg

Commencer l'administration de la solution reconstituée et diluée à un débit de 0,5 ml par minute. Si le médicament est bien toléré, on pourra augmenter le débit de perfusion conformément au tableau 3. Le débit maximal ne doit pas dépasser 5 ml par minute.

Tableau 3: Débit de perfusion d'Empliciti 10 mg/kg

* Poursuivre à ce débit jusqu'à ce que la perfusion soit terminée.

Débit de perfusion d'Empliciti 20 mg/kg

Commencer l'administration de la solution reconstituée et diluée à un débit de 3 ml par minute. Si le médicament est bien toléré, on pourra augmenter le débit de perfusion conformément au tableau 4. Le débit maximal ne doit pas dépasser 5 ml par minute.

Les patients dont le débit est passé à 5 ml par minute à la dose de 10 mg/kg doivent réduire le débit à 3 ml par minute à la première perfusion de 20 mg/kg.

Tableau 4: Débit de perfusion d'Empliciti 20 mg/kg

* Continuer avec ce débit de perfusion jusqu'à ce que la perfusion soit terminée.

Gestion des réactions à la perfusion

En cas de réaction à la perfusion de degré ≥2 pendant l'administration d'Empliciti, arrêter la perfusion. Après le retour à un degré ≤1, Empliciti peut à nouveau être administré à un débit de 0,5 ml/min. En fonction de la tolérance, le débit peut être augmenté par incréments de 0,5 ml/min toutes les 30 minutes, jusqu'au débit sous lequel la réaction à la perfusion est apparue. Si la réaction à la perfusion ne se reproduit pas, il est possible de continuer à augmenter le débit (voir tableaux 3 et 4).

Chez les patients qui présentent une réaction à la perfusion, surveiller les paramètres vitaux toutes les 30 minutes jusqu'à la fin de la perfusion d'Empliciti et pendant 2 heures ensuite. Si la réaction se reproduit, arrêter la perfusion d'Empliciti; celle-ci ne pourra pas reprendre le même jour (voir «Mises en garde et précautions»). Des réactions très sévères à la perfusion peuvent nécessiter l'arrêt définitif de la thérapie par Empliciti et un traitement d'urgence.

L'administration de la dose de dexaméthasone, de lénalidomide et de pomalidomide sera retardée ou adaptée en fonction d'une évaluation clinique.

Des instructions pour la reconstitution et la dilution d'Empliciti avant l'utilisation se trouvent au chapitre «Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation: précautions particulières pour l'élimination et autres remarques concernant la manipulation».

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients de la composition.

Empliciti s'utilise en association avec d'autres médicaments. Les contre-indications de ces médicaments s'appliquent donc aussi au traitement combiné avec Empliciti. Avant le début du traitement, consulter les informations professionnelles de tous les médicaments qui seront utilisés avec Empliciti.

Mises en garde et précautions

Réaction à la perfusion

L'élotuzumab peut causer des réactions à la perfusion. Dans l'étude CA204-004, des réactions à la perfusion ont été signalées chez environ 10% des patients traités par Empliciti, lénalidomide et dexaméthasone. Toutes les réactions signalées étaient de degré ≤3. Des réactions de degré 3 sont apparues chez 1% des patients. Les symptômes les plus fréquents d'une réaction à la perfusion étaient la fièvre, les frissons et l'hypertension. Dans l'étude CA204-004, il a été nécessaire d'interrompre l'administration d'Empliciti pendant une durée médiane de 25 minutes chez 5% des patients; l'administration a été arrêtée en raison de réactions à la perfusion chez 1% des patients. Parmi les patients ayant réagi à la perfusion, 70% (23/33) l'ont fait pendant l'administration de la première dose.

Dans l'étude CA204-125, des réactions à la perfusion ont été signalées chez environ 3% des patients traités par Empliciti, pomalidomide et dexaméthasone. Toutes les réactions signalées étaient de degré 1 où 2 et sont survenues pendant le premier cycle de traitement. Dans cette étude aucun patient n'a dû interrompre le traitement à cause d'une réaction à la perfusion.

Le prétraitement composé de dexaméthasone, d'antihistaminiques H1 et H2 et de paracétamol doit être administré avant la perfusion d'Empliciti (voir «Posologie/Mode d'emploi: Prétraitement»).

En cas de réaction à la perfusion de degré ≥2, interrompre la perfusion d'Empliciti et prendre des mesures médicales et auxiliaires appropriées. Surveiller les paramètres vitaux toutes les 30 minutes jusqu'à la fin de la perfusion d'Empliciti et pendant 2 heures ensuite. Dès la baisse de la réaction (degré ≤1), l'administration d'Empliciti peut reprendre au débit initial de 0,5 ml par minute. Si les symptômes ne réapparaissent pas, il est possible d'augmenter graduellement le débit de perfusion toutes les 30 minutes jusqu'à un maximum de 5 ml par minute (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Des réactions très sévères à la perfusion peuvent nécessiter l'arrêt définitif de la thérapie par Empliciti et un traitement d'urgence. Chez les patients qui présentent une réaction légère à la perfusion, Empliciti peut être administré à un débit réduit et sous surveillance assidue.

Infections

Dans les études cliniques, l'incidence de toutes les infections, incluant la pneumonie, était plus élevées chez les patients traités par Empliciti. Dans la plus grande étude clinique mené chez des patients présentant un myélome multiple (n=635), des infections ont été rapportées chez 81,4% des patients dans le bras Empliciti en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone (E-Ld) et 74,4% dans le bras lénalidomide et dexaméthasone (Ld). Des infections de Grade 3-4 ont été rapportées chez 28% des patients traités par E-Ld et chez 24,3% des patients traités par Ld. Les infections fatales ont été peu fréquentes et ont été rapportées chez 2,5% des patients traités par E-Ld et 2,2% des patients traités par Ld.

Dans une étude clinique menée chez des patients présentant un myélome multiple (CA204125; n=115) des infections ont été rapportées chez 65% des patients dans le bras Empliciti en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone (E-Pd) et 65,5% dans le bras pomalidomide et dexaméthasone (Pd). Des infections de Grade 3-4 ont été rapportées chez 13,3% des patients traités par E-Pd et chez 21,8% des patients traités par Pd. 6,7% des patients dans le bras E-Pd et 5,5% des patients dans le bras Pd ont dû arrêter le traitement à cause d'une infection. Les infections fatales ont été rapportées chez 5,0% des patients traités par E-Pd et chez 3,6% des patients traités par Pd.

Les patients doivent être surveillés et les infections prises en charge par un traitement standard.

Seconds cancers primitifs (SCP)

Dans l'essai clinique mené chez les patients présentant un myélome multiple qui comparait le traitement par Empliciti associé au lénalidomide et à la dexaméthasone à un traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone (CA204004), l'incidence des SCP, et particulièrement des tumeurs solides et cancer cutané autre que le mélanome, était plus élevée chez les patients traités par Empliciti (voir «Effets indésirables»). Les SCP sont connus pour être associés à l'exposition au lénalidomide, qui était étendue chez les patients traités par Empliciti en association au lénalidomide et la dexaméthasone versus le lénalidomide et la dexaméthasone. Le taux de cancers hématologiques était le même entre les deux bras de traitement. Les patients doivent être surveillés pour déceler le développement d'un SCP.

Dans un essai clinique mené chez les patients présentant un myélome multiple, qui comparait le traitement par Empliciti associé au pomalidomide et à la dexaméthasone à un traitement par le pomalidomide et la dexaméthasone (CA204125), des SCP ont été observés uniquement chez les patients traités par Pd (1,8%). Aucun SCP n'a été observé chez les patients traités par E-Pd.

Médicaments utilisés en association avec Empliciti

Empliciti s'utilise en association avec d'autres médicaments. Les mises en garde et précautions de ces médicaments s'appliquent donc aussi au traitement combiné avec Empliciti, y compris le risque potentiel de lésions fœtales, de transmission du principe actif dans le sperme ou le sang et l'interdiction des dons du sang et/ou de sperme. Avant le début du traitement, consulter les informations professionnelles de tous les médicaments qui seront utilisés avec Empliciti (voir «Grossesse/Allaitement»). Les patients recevant Empliciti en association avec le lénalidomide ou le pomalidomide doivent respecter les mesures de contraception du lénalidomide respectivement du pomalidomide.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon perforable c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

L'élotuzumab est un anticorps monoclonal humanisé. Pour cette raison, aucune étude d'interaction pharmacocinétique n'a été réalisée. Étant donné que les anticorps monoclonaux ne sont pas métabolisés par les cytochromes P450 (CYP) ou d'autres enzymes métabolisant les médicaments, l'inhibition ou l'induction de ces enzymes par des médicaments administrés simultanément ne devrait pas affecter négativement la pharmacocinétique de l'élotuzumab.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'élotuzumab chez la femme enceinte. Aucune étude de reproduction avec l'élotuzumab n'a été réalisée chez l'animal. Empliciti associé au lénalidomide ou au pomalidomide ne doit pas être administré pendant la grossesse, ni aux femmes aptes à procréer qui n'utilisent pas de contraception efficace, à moins que l'état clinique de la femme nécessite un traitement par élotuzumab.

Médicaments utilisés en association avec Empliciti

Lorsqu'Empliciti est utilisé avec le lénalidomide ou le pomalidomide, il existe un risque de lésions fœtales, y compris celui de malformations humaines sévères et potentiellement mortelles qui sont associées à ces principes actifs. L'obligation de prévenir une grossesse (y compris avec contraception et tests) doit être strictement respectée. Le lénalidomide et le pomalidomide sont présents dans le sang et le sperme des patients qui reçoivent ces médicaments. Les patients recevant Empliciti en association avec le lénalidomide ou le pomalidomide doivent respecter les mesures de contraception relatives au lénalidomide ou au pomalidomide (voir l'information professionnelle de ce médicament).

Allaitement

On ignore si Empliciti passe dans le lait maternel. Les données publiées suggèrent qu'aucune quantité significative d'anticorps ne passe dans le sang des nouveau-nés et des nourrissons. Toutefois, en raison de la possibilité d'effets indésirables sur les nourrissons allaités, il est impératif de décider, en fonction de l'utilité de l'allaitement pour l'enfant et de celle du traitement pour la mère, s'il faut cesser l'allaitement ou cesser le traitement par Empliciti, ou encore renoncer au traitement.

Fertilité

Aucune étude de toxicologie préclinique sur la fertilité n'a été réalisée pour l'élotuzumab. L'effet de l'élotuzumab sur la fertilité masculine ou féminine est donc inconnu.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Sur la base des effets indésirables signalés, Empliciti ne devrait pas affecter négativement l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il convient d'informer les patients qui réagissent à la perfusion qu'ils ne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser de machines tant que les symptômes n'ont pas régressé.

Effets indésirables

Les données de sécurité décrites ci-dessous sont basées sur l'administration de diverses doses d'élotuzumab en association avec d'autres principes actifs antimyélome (n=682). La plupart des effets indésirables étaient légers à modérés (grade 1 ou 2).

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables des patients atteints de myélome multiple traités par élotuzumab sont présentés dans le tableau 5.

Ces réactions sont classées par discipline médicale et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); occasionnel (≥1/1000 à <1/100); rare (≥1/10'000 à <1/1000); très rare (<1/10'000).

Tableau 5: Effets indésirables du traitement par Empliciti chez les patients atteints de myélome multiple.

^a Le terme pneumonie regroupe les termes suivants: pneumonie, pneumonie atypique, bronchopneumonie, pneumonie lobaire, pneumonie bactérienne, pneumonie fongique, pneumonie virale (virus influenza) et pneumonie à pneumocoque.

^b Le terme herpès zoster regroupe les termes suivants: herpès zoster, herpes oral, infection par le virus de l'herpès et zona ophtalmique.

^c Le terme lymphopénie regroupe les termes suivants: lymphopénie et diminution du nombre de lymphocytes.

^d Le terme toux regroupe les termes suivants: toux, toux productive et syndrome de toux des voies respiratoires supérieures.

^e La réaction à la perfusion est basée sur l'évaluation par les médecins investigateurs d'après le CRF pour les études CA204-004, CA204-007, CA204-009, CA204-125, CA204-142 et la deuxième partie de l'étude HuLuc63-1703 et se base sur le terme préféré «réaction liée à la perfusion» pour les études CA204-005, HuLuc63-1702 et la première phase de l'étude HuLuc63-1703.

Description de certains effets indésirables

Immunogénicité

Comme toutes les protéines thérapeutiques, Empliciti possède un certain potentiel d'immunogénicité.

Empliciti en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone:

Une évaluation des anticorps anti-produits a été pratiquée sur 390 patients traités par Empliciti dans quatre études cliniques. En utilisant un procédé d'électrochimiluminescence (ECL), 72 patients (18,5%) ont été testés positifs aux anticorps anti-produits liés au traitement. Dans l'étude CA204 004, des anticorps neutralisants ont été trouvés chez 19 patients sur 299. Chez la plupart des patients, l'immunogénicité est apparue vers le début du traitement, était transitoire et s'est résorbée en 2 à 4 mois.

Empliciti en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone:

53 patients traités avec Empliciti ont été évalués pour leurs anticorps anti-produits. En utilisant un test d'électrochimiluminescence (ECL-Assay), 19 patients (36%) ont été testés positifs pour les anticorps anti-produits liés au traitement.

Chez ces 19 patients, les anticorps anti-produits sont apparus dans les deux premiers mois suivant le début du traitement par Empliciti. Chez 18 (85%) de ces 19 patients, les anticorps anti-produits se sont résorbés après 2 à 3 mois.

Dans l'étude clinique CA204125, des anticorps neutralisants ont été détectés chez 2 des 53 patients évaluables pour la présence d'anticorps neutralisants.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

La dose d'Empliciti, à laquelle une grave toxicité se manifeste, n'est pas connue.

En cas de surdosage, surveiller étroitement les patients pour détecter d'éventuels signes ou symptômes d'effets indésirables et instaurer un traitement symptomatique approprié.

Un surdosage de 23,3 mg/kg d'élotuzumab associé au lénalidomide et à la dexaméthasone a été signalé pour un patient.

Le patient n'a pas présenté de réaction à la perfusion ni de symptôme, n'a pas eu besoin d'un traitement en raison du surdosage et a pu poursuivre le traitement par Empliciti.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01XC23

Classe pharmacothérapeutique: antinéoplasiques, anticorps monoclonaux.

Mécanisme d'action

L'élotuzumab est un anticorps monoclonal humanisé immunostimulant du type IgG1, dirigé spécifiquement contre la protéine SLAMF7 (Signaling Lymphocytic Activation Molecule Family Member 7). Le SLAMF7 est fortement exprimé sur les cellules du myélome multiple, indépendamment des anomalies cytogénétiques. Le SLAMF7 est aussi exprimé sur les lymphocytes NK, les plasmocytes et, dans une nettement moindre mesure, sur des sous-groupes spécifiques de cellules immunitaires. On ne le trouve cependant pas sur les tissus durs normaux ou les cellules souches hématopoïétiques.

L'élotuzumab active directement les lymphocytes NK via le SLAMF7 et via les récepteurs Fc, renforçant ainsi l'activité antimyélome in vitro. L'élotuzumab cible aussi le SLAMF7 sur les cellules de myélome et assiste l'interaction avec les lymphocytes NK pour favoriser la mort des cellules de myélome par cytotoxicité cellulaire dépendant des anticorps (antibody dependent cell mediated cytotoxicity, ADCC) et la phagocytose cellulaire dépendant des anticorps (antibody-dependant cellular phagocytosis, ADCP). Dans les modèles précliniques, l'élotuzumab s'est avéré exercer une activité synergique avec le lénalidomide ou le pomalidomide.

Pharmacodynamique

Electrophysiologie cardiaque

Aucun changement de la moyenne de l'intervalle QT n'a été constaté sur la base de la formule de Fridericia chez les patients traités par Empliciti. L'effet possible de l'élotuzumab à des doses de 10 et 20 mg/kg sur l'allongement de l'intervalle QTc a été évalué chez 41 patients, soit en monothérapie, soit en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone.

Efficacité clinique

Empliciti en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone (CA204004)

CA204004 est une étude randomisée en ouvert qui a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'Empliciti en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone chez des patients adultes atteints de myélome multiple ayant déjà reçu un à trois traitements. Chez tous les patients, une progression avait été documentée à la suite de leur dernier traitement.

Après randomisation à un rapport de 1:1, 646 patients au total ont reçu Empliciti en association avec le lénalidomide et une faible dose de dexaméthasone (n=321) ou avec le lénalidomide et une faible dose de dexaméthasone (n=325). Le traitement a été réalisé en cycles de 4 semaines, jusqu'à une progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. La réponse de la tumeur au traitement a été évaluée toutes les 4 semaines.

Les caractéristiques démographiques et les valeurs de référence étaient équivalentes dans les deux groupes. L'âge médian était de 66 ans (dans une plage de 37 à 91 ans); 57% des patients avaient plus de 65 ans; 60% des patients étaient des hommes; la population de l'étude comportait 84% de patients caucasiens, 10% de patients d'origine asiatique et 4% de patients de race noire. Le stade ISS était de I chez 43%, de II chez 32% et de III chez 21% des patients. Les catégories cytogénétiques à haut risque del17p et t(4;14) étaient présentes respectivement chez 32% et 9% des patients. En moyenne (médiane), les patients avaient déjà reçu deux traitements. 35% des patients étaient réfractaires (progression pendant le dernier traitement ou dans les 60 jours suivants) et 65% avaient eu une rechute (progression plus de 60 jours après le dernier traitement). Les traitements précédents comprenaient: transplantation de cellules souches (54%), bortézomib (70%), melphalane (65%), thalidomide (48%) et lénalidomide (6%).

Les critères d'évaluation primaires de l'étude étaient la survie sans progression (progression-free survival, PFS), évaluée selon les quotients de risque, et le taux de réponse global (overall response rate, ORR).

La survie sans progression était significativement améliorée dans le groupe traité par Empliciti associé au lénalidomide et à la dexaméthasone (E-Ld) par rapport au groupe traité par lénalidomide et dexaméthasone (Ld), avec un Hazard Ratio de 0,68 (IC à 97,61%: 0,55; 0,85; p = 0,0001). Les taux de PFS à 1 et 2 ans pour le traitement E-Ld étaient de 68% et 39%, respectivement, à comparer à 56% et 26%, respectivement, pour le traitement Ld. La PFS médiane était de 18,5 mois (IC à 95%: 16,5; 21,4) pour E-Ld et de 14,3 mois (IC à 95%: 12,0; 16,0) pour Ld.

La PFS améliorée se retrouvait dans tous les sous-groupes, indépendamment de l'âge (<65 vs ≥65), de la présence ou absence des catégories cytogénétiques del17p ou t(4;14), du stade ISS, de l'exposition préalable aux immunomodulateurs, de l'exposition préalable au bortézomib, du statut de récidive ou réfractaire et de la fonction rénale.

Le taux de réponse global était significativement supérieur sous E-Ld par rapport à Ld, avec 78,5% (252/321; IC à 95%: 73,6; 82,9) pour E-Ld et 65,5% (213/325; IC à 95%: 60,1; 70,7) pour Ld (p = 0,0002).

Bien que les données concernant la survie globale (overall survival, OS) ne soient pas encore disponibles, une tendance favorisant le traitement par Empliciti associé au lénalidomide et à la dexaméthasone semble se dessiner. Il y a eu moins de décès dans le groupe traité par E-Ld (94 [29%]) que dans celui sous Ld (116 [36%]).

Empliciti en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone (CA204-125)

CA204-125 est une étude randomisée en ouvert, de phase 2, qui a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'Empliciti en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone (E-Pd) chez des patients atteints de myélome multiple ayant déjà reçu au préalable au moins deux traitements, dont le lénalidomide et un inhibiteur du protéasome, et chez lesquels, une progression de la maladie a eu lieu.

Au total, 117 patients, randomisés dans un rapport de 1:1, ont reçu Empliciti en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone (E-Pd; n=60) ou le pomalidomide et la dexaméthasone (Pd; n=57). Le traitement a été effectué en cycles de 4 semaines (cycle de 28 jours) jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à une toxicité inacceptable. L'élotuzumab a été administré par voie intraveineuse à raison de 10 mg/kg par semaine pendant les deux premiers cycles et de 20 mg/kg toutes les 4 semaines par la suite.

La dexaméthasone a été administrée avant la perfusion d'Empliciti. La dexaméthasone a été administrée aux jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle. Dans les semaines avec une perfusion d'Empliciti, la dexaméthasone a été administrée en doses fractionnées: les patients ≤75 ans ont reçu une dose orale de 28 mg et une dose intraveineuse de 8 mg, les patients >75 ans ont reçu une dose orale de 8 mg et une dose intraveineuse de 8 mg. Dans les semaines sans perfusion d'Empliciti et dans le groupe témoin, 40 mg et 20 mg de dexaméthasone ont été administrés par voie orale aux patients respectivement de ≤75 ans et >75 ans. La réponse tumorale au traitement a été évaluée toutes les 4 semaines.

Les caractéristiques démographiques et les valeurs de référence étaient équivalentes dans les deux groupes. L'âge médian était de 67 ans (dans une plage de de 36 à 81 ans); 62% des patients étaient âgés de plus de 65 ans; 57% des patients étaient des hommes; la population de l'étude comportait 77% de patients caucasiens, 21% de patients d'origine asiatique et 1% de patients de race noire. Le stade ISS était de I chez 50% des patients, de II chez 38% et de III chez 12% des patients. Les anomalies chromosomiques, détectées par analyse FISH, del(17p), t(4;14) et t(14;16) étaient présentes chez 5%, 11% et 7% des patients, respectivement. En moyenne (médiane), les patients avaient déjà reçu trois traitements. 87% des patients étaient réfractaires au lénalidomide, 80% étaient réfractaires à un Inhibiteur du protéasome et 70% étaient réfractaires au lénalidomide et à un inhibiteur du protéasome. Les traitements précédents comprenaient: transplantation de cellules souches (55%), bortézomib (100%), lénalidomide (99%), cyclophosphamide (66%), melphalan (63%), carfilzomib (21%) et daratumumab (3%). Le nombre médian de cycles de traitement était de 9 dans le groupe E-Pd et de 5 dans le groupe Pd.

Le critère d'évaluation primaire était la survie sans progression (PFS), évaluée par l'investigateur selon les critères modifiés du Groupe de travail international sur le myélome (IMWG). La PFS médiane dans le groupe ITT était de 10,25 mois (IC 95%: 5,59; NE) dans le groupe E-Pd et de 4,67 mois (IC 95%: 2,83; 7,16) dans le groupe Pd. HR = 0,54 (IC 95%: 0,34, 0,86; p= 0,0078). La PFS de la population ITT, évaluée par l'investigateur, a été analysée dans différents sous-groupes, y compris l'âge (<65 ans vs ≥65 ans), l'ethnicité, le stade ISS, les traitements antérieurs, la transplantation, la catégorie de risque, le statut ECOG, la clairance de la créatinine, et les anomalies cytogénétiques. Quel que soit le sous-groupe analysé, la PFS correspondait généralement à la PFS dans la population ITT.

Le taux de réponse global (ORR), évalué par l'investigateur, et le taux de survie global (OS) ont été évalués comme critères d'évaluation secondaires. L'ORR était de 53,3% dans le groupe E-Pd (IC à 95%: 40,0, 66,3) and 26,3% dans le groupe Pd (IC à 95%: 15,5, 39,7). Les données relatives à l'OS était encore immatures au moment du «data cut-off» (29 novembre 2018). Au total, 40 (67%) des patients du groupe E-Pd et 29 (51%) des patients du groupe Pd étaient vivants. HR = 0,54 (IC à 95%: 0,3, 0,96). Le taux de survie globale médian n'a pas été atteint pour le groupe traité par E-Pd et était de 17,41 mois (IC à 95%: 13,83, NE) pour le groupe traité par Pd.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l'élotuzumab a été étudiée à un dosage allant de 0,5 à 20 mg/kg chez des patients atteints de myélome multiple.

Absorption

Aucune donnée d'absorption n'est disponible

Distribution

Sur la base d'une analyse PK par population, le volume de distribution de l'élotuzumab correspondait grosso modo au volume sérique et semblait indépendant de la dose. Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre dans le schéma posologique recommandé en combinaison avec lénalidomide/dexaméthasone ou pomalidomide/dexaméthasone est de 5,7 respectivement 5,6 litres.

Métabolisme

Le métabolisme de l'élotuzumab n'a pas été étudié. L'élotuzumab est un anticorps monoclonal du type IgG1 qui, comme d'autres anticorps, peut être excrété de différentes manières.

Élimination

Avec une augmentation de la dose de 0,5 à 20 mg/kg, l'élotuzumab présente une pharmacocinétique non linéaire avec une clairance dégressive, ce qui semble indiquer une excrétion par la cible et entraîne des augmentations disproportionnées de l'ASC.

Sur la base d'une analyse de PK par population, le délai pour atteindre l'état d'équilibre est estimé à 6 semaines.

Cinétique pour certains groupes de patients

Sur la base d'une analyse PK par population en utilisant les données de 440 patients, l'excrétion de l'élotuzumab augmente proportionnellement au poids du patient. L'analyse PK par population indique que les facteurs suivants n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur l'excrétion de l'élotuzumab: âge, sexe, origine ethnique asiatique, LDH initiale, albumine, trouble de la fonction rénale, insuffisance hépatique légère et administration concomitante de lénalidomide/dexaméthasone ou pomalidomide/dexaméthasone.

Troubles de la fonction hépatique

L'effet de l'insuffisance hépatique sur la clairance d'Empliciti a été évalué sur la base d'analyses PK par population chez des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (bilirubine totale [BT] inférieure ou égale à la limite supérieure de la normale [LSN] et ASAT supérieure à la LSN ou BT inférieure à 1 à 1,5 x la LSN et ASAT quelconque; N = 33). Aucune différence cliniquement significative n'a été observée au niveau de la clairance d'Empliciti chez des patients atteints d'insuffisance hépatique légère et ceux à fonction hépatique normale. L'élotuzumab n'a pas été étudié chez des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (BT supérieure à 1,5 à 3 x la LSN et ASAT quelconque) ou sévère (BT supérieure à 3 x la LSN et ASAT quelconque) (voir «Posologie/Mode d'emploi»)

Troubles de la fonction rénale

La pharmacocinétique de l'élotuzumab associé au lénalidomide et à la dexaméthasone chez des patients atteints de myélome multiple atteints de divers degrés de troubles de la fonction rénale (classés selon les valeurs de ClCr) a été évaluée dans une étude (CA204007) en ouvert. L'influence des troubles de fonction rénale sur la pharmacocinétique de l'élotuzumab a été évaluée chez des patients à la fonction rénale normale (ClCr >90 ml/min; N = 8), des patients atteints d'un trouble sévère de la fonction rénale ne nécessitant pas de dialyse (ClCr <30 ml/min; N = 9) ou d'un trouble terminal de la fonction rénale nécessitant la dialyse (ClCr <30 ml/min; n = 9). Aucune différence cliniquement significative n'a été observée au niveau de la pharmacocinétique de l'élotuzumab entre les patients atteints de troubles sévères de la fonction rénale (avec ou sans dialyse) et ceux à fonction rénale normale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

L'élotuzumab ne reconnaît que la protéine SLAMF7 humaine. La pertinence des études précliniques réalisées est donc limitée.

Mutagénicité

Aucune donnée concernant le potentiel mutagène de l'élotuzumab chez l'humain ou l'animal n'est disponible.

Carcinogénicité

Aucune donnée concernant le potentiel cancérigène de l'élotuzumab chez l'humain ou l'animal n'est disponible.

Toxicité sur la reproduction

Aucune étude de fertilité n'a été réalisée pour l'élotuzumab

Remarques particulières

Incompatibilités

Étant donnée l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres préparations.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Après reconstitution et dilution

La solution reconstituée doit être transférée immédiatement du flacon à la poche de perfusion.

La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée et diluée en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures, entre 2 °C et 8 °C et à l'abri de la lumière.

D'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. Si la solution n'est pas utilisée immédiatement, les durées et conditions de conservation avant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur. La solution pour perfusion ne doit normalement pas être conservée pendant plus de 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C et à l'abri de la lumière. Ne pas congeler la solution reconstituée ou diluée. La solution pour perfusion peut être conservée pour un maximum de 8 heures sur un total de 24 heures, entre 20 °C et 25 °C et à lumière ambiante. Cette période de 8 heures inclut la durée d'administration du produit.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2 à 8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.

Remarques concernant la manipulation

Nature et contenu de l'emballage extérieur

Empliciti est livré en flacon perforable de 20 ml (verre de type I), fermé par un bouchon de 20 mm et scellé par un opercule en aluminium. Chaque flacon contient 300 mg ou 400 mg d'élotuzumab. Après reconstitution, chaque ml du concentré contient 25 mg d'élotuzumab.

Précautions particulières pour l'élimination et autres remarques concernant la manipulation

Calcul de la dose

Calculer la dose (mg) et déterminer le nombre de flacons nécessaires pour la dose, à raison de 10 mg/kg ou 20 mg/kg de poids du patient. Plus d'un flacon d'Empliciti peut être nécessaire pour obtenir la dose totale pour le patient.

·La dose totale d'élotuzumab en mg est égale au poids du patient en kg multipliée par la dose d'élotuzumab (10 ou 20 mg/kg, voir «Posologie/Mode d'emploi»)

Reconstitution:

Comme l'indique le tableau 6, chaque flacon d'Empliciti doit être reconstitué avec une seringue adaptée et une aiguille d'injection de calibre 18 ou inférieur. Une légère résistance peut être ressentie pendant l'ajout de l'eau stérilisée pour l'injection; ceci est considéré comme normal.

Tableau 6: instructions de reconstitution

* Chaque flacon contient 40 mg de surremplissage, afin de garantir le prélèvement de 300 mg ou 400 mg à une concentration de 25 mg/ml.

·Tenir le flacon à la verticale et l'agiter doucement de manière à dissoudre le lyophilisat. Ensuite, le faire basculer plusieurs fois afin de dissoudre toute la poudre qui pourrait se trouver vers le goulot du flacon ou sur le bouchon. Éviter les mouvements vifs, NE PAS SECOUER. Le lyophilisat devrait se dissoudre en moins de 10 minutes.

·Après dissolution des matières solides restantes, laisser reposer la solution concentrée reconstituée pendant 5 à 10 minutes. La solution concentrée forme une solution incolore à légèrement jaunâtre, transparente à fortement opalescente. Avant l'utilisation d'Empliciti vérifier visuellement qu'il ne contient pas de particules ni de décolorations. Si la solution concentrée contient des particules ou des décolorations, elle ne doit pas être utilisée.

Une fois reconstituée, la solution concentrée d'Empliciti doit être ultérieurement diluée comme décrit ci-dessous:

·Une fois la reconstitution terminée, avant l'administration au patient, prélever 16 ml du flacon de 400 mg respectivement 12 ml du flacon de 300 mg et les diluer dans une solution de chlorure de sodium pour perfusion à 0,9% ou une solution de glucose pour perfusion à 5%. En fonction du poids et de la dose du patient, diluer la solution reconstituée avec 100 à 400 ml de la solution de chlorure de sodium pour perfusion à 0,9% ou de la solution de glucose pour perfusion à 5%, dans un sachet de perfusion en polychlorure de vinyle ou en polyoléfine. Mélanger délicatement la solution manuellement en retournant le flacon. NE PAS SECOUER. Ajuster le volume de la solution de chlorure de sodium pour perfusion à 0,9% ou de la solution de glucose pour perfusion à 5% de telle manière que chaque dose d'Empliciti ne dépasse pas 5 ml/kg de poids du patient. La concentration d'Empliciti obtenue doit être comprise entre 1,0 mg/ml et 6,0 mg/ml. La concentration des solutions pour perfusion d'Empliciti à la limite supérieure se traduit par un volume moindre de liquide perfusé, ce qui permet une perfusion moins longue.

Administration

L'intégralité de la perfusion d'Empliciti est administrée avec un kit de perfusion et un filtre stérile non pyrogène à faible absorption protéique (diamètre des pores de 0,2 à 1,2 µm), en utilisant une pompe à perfusion automatique. Administrer Empliciti à un débit initial de 0,5 ml par minute. Si le médicament est bien toléré, on pourra augmenter le débit de perfusion conformément aux tableaux 3 et 4. Le débit maximal ne doit pas dépasser 5 ml par minute.

Élimination

Ne pas garder les excédents de solution pour perfusion pour une utilisation ultérieure. Tous les médicaments ou déchets inutilisés doivent être éliminés conformément aux dispositions locales.

Numéro d’autorisation

65920 (Swissmedic)

Présentation

Empliciti 300 mg, poudre pour solution pour perfusion: 1 flacon perforable, sous emballage. [A]

Empliciti 400 mg, poudre pour solution pour perfusion: 1 flacon perforable, sous emballage. [A]

Titulaire de l’autorisation

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen

Mise à jour de l’information

Décembre 2019