AIPS - Recherche individuelle

Taltz^®

Eli Lilly (Suisse) SA

Composition

Principes actifs

Ixekizumab (produit à partir de cellules CHO [Chinese Hamster Ovary] génétiquement modifiées).

Excipients

Saccharose, polysorbate 80, eau pour préparation injectable q.s. ad solutionem pro 1 ml. De l'hydroxyde de sodium peut avoir été ajouté pour ajuster le pH.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Taltz 80 mg solution injectable en seringue préremplie

Chaque seringue préremplie contient 80 mg d'ixekizumab dans 1 ml (80 mg/ml).

Taltz 80 mg solution injectable en stylo prérempli

Chaque stylo prérempli contient 80 mg d'ixekizumab dans 1 ml (80 mg/ml).

Indications/Possibilités d’emploi

Psoriasis en plaques

Taltz est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez les patients adultes qui n'ont pas répondu à d'autres traitements systémiques (y compris la ciclosporine ou le méthotrexate, ou la puvathérapie) ou qui ne peuvent pas les suivre en raison de contre-indications ou d'intolérance.

Psoriasis en plaques chez les enfants et les adolescents

Taltz est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez les enfants et les adolescents dès 6 ans ayant un poids corporel d'au moins 25 kg, qui n'ont pas répondu à d'autres traitements systémiques (y compris la ciclosporine ou le méthotrexate ou la puvathérapie) ou qui ne peuvent pas les suivre en raison de contre-indications ou d'intolérance.

Arthrite psoriasique

Taltz, seul ou en association avec des antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARDs, disease-modifying anti-rheumatic drugs) conventionnels, est indiqué chez les patients adultes atteints d'arthrite psoriasique active n'ayant pas suffisamment répondu à un traitement par un ou plusieurs DMARDs ou ne l'ayant pas toléré.

Spondylarthrite axiale

• Spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew)

Taltz est indiqué dans le traitement de la spondylarthrite ankylosante active sévère chez les patients adultes n'ayant pas suffisamment répondu à une thérapie conventionnelle (par ex. anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS]) ou ne la tolérant pas.

• Spondylarthrite axiale non radiographique

Taltz est indiqué dans le traitement de la spondylarthrite axiale non radiographique active sévère chez les patients adultes qui ont répondu de manière inadéquate aux AINS. Les patients doivent présenter des signes objectifs d'inflammation comme indiqué par l'imagerie par résonance magnétique (IRM) et par un taux élevé de protéine C-réactive (CRP).

Posologie/Mode d’emploi

Taltz doit être utilisé sous la conduite et la surveillance d'un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des maladies pour lesquelles Taltz est indiqué.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Posologie usuelle

Psoriasis en plaques chez les adultes

La dose recommandée est de 160 mg en injection sous-cutanée (deux injections de 80 mg) à la semaine 0, suivie de 80 mg (une injection) aux semaines 2, 4, 6, 8, 10 et 12, puis 80 mg (une injection) toutes les 4 semaines.

Chez les patients <100 kg, un schéma posologique alternatif avec 160 mg à la semaine 0 et dès la semaine 2, 80 mg toutes les 4 semaines peut être pris en considération (voir «Propriétés/Effets»).

Psoriasis en plaques chez les enfants et les adolescents (dès 6 ans)

La dose recommandée pour l'injection sous-cutanée chez les patients pédiatriques dès 6 ans ayant un poids corporel d'au moins 25 kg se base sur les catégories de poids suivantes:

Chez les patients pédiatriques auxquels 80 mg sont prescrits, la dose complète peut être utilisée directement à partir de la seringue préremplie ou du stylo prérempli.

Les instructions pour la préparation d'une seringue pour injecter des doses de 40 mg de Taltz à partir d'une seringue préremplie de 80 mg se trouvent sous «Remarques particulières / Remarques concernant la manipulation».

L'utilisation de Taltz n'est pas recommandée chez les enfants pesant moins de 25 kg.

Arthrite psoriasique

La dose recommandée est de 160 mg en injection sous-cutanée (deux injections de 80 mg) à la semaine 0, suivie de 80 mg (une injection) toutes les 4 semaines.

Chez les patients atteints d'arthrite psoriasique avec un psoriasis en plaques modéré à sévère concomitant, la posologie recommandée est identique à celle du traitement du psoriasis en plaques.

Spondylarthrite axiale

La dose recommandée est de 80 mg (une injection) en injection sous-cutanée toutes les 4 semaines.

Dans la spondylarthrite axiale, les DMARDs conventionnels (par ex. la sulfasalazine), les corticostéroïdes, les AINS et/ou les analgésiques peuvent être utilisés pendant le traitement par Taltz.

Durée du traitement

Dans toutes les indications (psoriasis en plaques, arthrite psoriasique, spondylarthrite axiale), un arrêt du traitement devrait être envisagé chez les patients qui n'ont pas répondu au bout de 16 à 20 semaines. Certains patients ayant montré une réponse initiale partielle peuvent obtenir une amélioration en poursuivant le traitement au-delà de 20 semaines.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Taltz n'a pas été étudié chez ce groupe de patients.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Taltz n'a pas été étudié chez ce groupe de patients.

Patients âgés

Sur les 7088 patients atteints de psoriasis en plaques exposés à Taltz dans les études cliniques de développement, 493 patients au total étaient âgés de 65 ans et plus, et 74 de 75 ans et plus. Sur les 1401 patients atteints d'arthrite psoriasique exposés à Taltz dans les études cliniques, 132 patients au total étaient âgés de 65 ans et plus, et 10 de 75 ans et plus. Aucune adaptation de dose n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»). Sur les 932 patients atteints de spondylarthrite axiale traités par Taltz dans les études cliniques, 40 patients au total étaient âgés de 65 ans ou plus et 4 patients étaient âgés de 75 ans ou plus.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Taltz n'ont pas encore été établies dans le traitement du psoriasis en plaques chez les enfants de moins de 6 ans. L'expérience chez les enfants et adolescents est limitée. L'efficacité et la sécurité lors de l'utilisation au-delà d'une année n'ont pas été suffisament établies.

La sécurité et l'efficacité de Taltz n'ont pas encore été établies chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans dans le traitement de l'arthrite psoriasique et de la spondylarthrite axiale.

Mode d'administration

Avant le début du traitement, le médecin doit vérifier ce qui suit:

Le patient ou son tuteur légal pour les enfants et adolescents comprend que Taltz est un traitement inédit dont l'expérience est limitée et les risques à long terme inconnus.

Taltz est administré en injection sous-cutanée, alternativement dans le haut du bras, le ventre ou la cuisse.

Il faut éviter d'effectuer les injections dans les zones de peau présentant des lésions psoriasiques.

Après une formation adaptée à la technique d'injection sous-cutanée, les patients adultes peuvent eux-mêmes s'injecter Taltz si le médecin estime que c'est approprié. Des instructions détaillées pour l'administration sont décrites dans le manuel d'utilisation de la seringue et du stylo.

Psoriasis en plaques chez les enfants et les adolescents

Chez les patients pédiatriques pesant plus de 50 kg, le personnel soignant peut faire les injections après une formation à la technique d'injection sous-cutanée.

Pour les patients pédiatriques pesant entre 25 kg et 50 kg, les doses d'ixekizumab de 40 mg doivent être préparées et administrées par un professionnel de santé qualifié. Utilisez uniquement la seringue préremplie Taltz 80 mg/1 ml disponible dans le commerce lorsque vous préparez les doses pédiatriques prescrites de 40 mg (voir «Remarques particulières / Remarques concernant la manipulation»).

Après l'administration de Taltz, les enfants et adolescents doivent faire l'objet d'une surveillance médicale pendant une période appropriée.

Contre-indications

Hypersensibilité sévère au principe actif ou à l'un des excipients.

Infections actives graves (par exemple tuberculose active, sepsis, infection opportuniste grave).

Mises en garde et précautions

Infections

Le traitement par Taltz est associé à une augmentation dose-dépendante du taux d'infections telles que les infections des voies respiratoires supérieures, la candidose buccale, la conjonctivite et les infections fongiques à dermatophytes (teigne) (voir «Effets indésirables»). Une réactivation d'infections latentes est possible sous traitement immunomodulateur.

Taltz doit être administré avec précaution chez les patients atteints d'une infection chronique ou active ou ayant des antécédents d'infections récidivantes. Taltz ne doit pas être administré à des patients présentant une infection active, en particulier les infections à VIH, VHB ou VHC. Si une telle infection se développe pendant le traitement avec Taltz, une étroite surveillance est nécessaire. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des symptômes indiquant une infection apparaissent. Le traitement avec Taltz doit être arrêtéen cas de non-réponse à un traitement anti-infectieux standard ainsi qu'en cas d'infection grave. Le traitement avec Taltz ne doit reprendre que lorsque l'infection a disparu.

Taltz ne doit pas être administré à des patients atteints de tuberculose active. Chez les patients présentant une tuberculose latente, il faut envisager un traitement antituberculeux avant l'instauration du traitement par Taltz.

Maladies malignes

Les études cliniques jusqu'à 3 ans chez les adultes n'ont montré aucune augmentation du risque de maladies malignes. D'autres études sur la sécurité à long terme ne sont pas encore terminées. Etant donné que les patients atteints de psoriasis sont une population à risque, les patients psoriasiques doivent être examinés, avant et pendant le traitement par Taltz pour détecter la présence de tumeurs cutanées.

Evénements cardiovasculaires indésirables graves (major adverse cardiovascular events, MACE)

Chez les patients atteints de spondylarthrite axiale, des MACE peuvent survenir. La prudence est recommandée chez les patients atteints de spondylarthrite axiale et à risque de MACE. Dans les études cliniques, des MACE y compris infarctus du myocarde (IR = 0.3 pour 100 patients-années d'exposition) ont été rapportés chez des patients atteints de spondylarthrite axiale recevant un traitement à long terme par ixekizumab. Tous les patients avaient des antécédents médicaux relevants avec des comorbidités cardiovasculaires ou des facteurs de risque.

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions graves d'hypersensibilité, y compris des cas d'anaphylaxie, d'angioedème et d'urticaire ont été rapportées. En cas de réaction d'hypersensibilité grave, l'administration de Taltz doit être interrompue immédiatement et un traitement approprié instauré.

Dépression

La dépression est une comorbidité connue chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante et de psoriasis en plaques (y compris psoriasis en plaques pédiatrique). La prudence est de mise chez les patients présentant un risque de dépression. Des tendances suicidaires et des comportements d'automutilation sont apparus dans les études cliniques contrôlées chez des adultes atteints de psoriasis en plaques (IR = 0.4 pour 100 patients-années d'exposition) et de spondylarthrite ankylosante (IR = 0.6 pour 100 patients-années d'exposition). Tous les patients avaient dans leur anamnèse des antécédents significatifs de comorbidités psychiatriques ou de facteurs de risque pour ces événements.

Maladie inflammatoire de l'intestin, y compris maladie de Crohn et colite ulcéreuse

Des cas de nouvelle apparition ou d'exacerbation de maladie inflammatoire de l'intestin ont été rapportés avec Taltz (voir «Effets indésirables»). Taltz n'est pas recommandé chez les patients atteints de maladie inflammatoire de l'intestin. Si un patient développe des signes et symptômes de maladie inflammatoire de l'intestin ou d'exacerbation d'une maladie inflammatoire de l'intestin préexistante, Taltz doit être interrompu et un traitement médical approprié doit être initié.

Vaccinations

Taltz ne doit pas être utilisé avec des vaccins vivants, car il n'y a pas de données disponibles concernant la vaccination avec des vaccins vivants sous Taltz.

Il est recommandé de compléter toute vaccination prévue avant le début du traitement par Taltz. Ceci est particulièrement important lors de l'utilisation dans la population pédiatrique. Il convient de respecter un certain délai entre les vaccins vivants et le début du traitement, conformément aux directives actuelles en matière de vaccination concernant les principes actifs immunosuppresseurs.

Dans une étude ouverte chez 83 volontaires sains avec randomisation 1:1 à un groupe de contrôle ou à ixekizumab 160 mg à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2, la réponse immunitaire a été examinée pour deux vaccins inactivés contre le tétanos (Boostrix^®) et le pneumocoque (Pneumovax-23^®) administrés à la semaine 2. Jusqu'à la semaine 6 après l'immunisation aucun problème de sécurité n'a en principe été constaté dans ce petit groupe de volontaires sains. Cependant, l'extrapolation de l'efficacité et la sécurité des vaccins inactivés à la population cible n'est possible que de manière limitée. Les données sur la réponse immunitaire n'étaient pas suffisantes pour pouvoir conclure à une réponse immunitaire adéquate à ces vaccins après l'administration de Taltz dans la population cible.

La réponse vaccinale n'a pas été étudiée chez les enfants et adolescents.

Association à d'autres médicaments biologiques

L'administration concomitante de Taltz avec d'autres médicaments biologiques n'a pas été étudiée et n'est pas recommandée.

Remarque complémentaire

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 80 mg, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Dans les études sur le psoriasis en plaques, la sécurité de Taltz en association avec d'autres agents immunomodulateurs ou de la photothérapie ainsi qu'avec des vaccins vivants n'a pas été étudiée.

Substrats du cytochrome P450

Les résultats d'une étude d'interaction médicamenteuse chez des patients présentant un psoriasis modéré à sévère ont montré que l'administration d'ixekizumab avec des médicaments métabolisés par le CYP3A4 (étudié: le midazolam), le CYP2C9 (étudié: la warfarine), le CYP2C19 (étudié: l'oméprazole), le CYP1A2 (étudié: la caféine) ou le CYP2D6 (étudié: le dextrométhorphane) n'a pas d'impact cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de ces médicaments.

Lors de l'administration de Taltz en association avec le méthotrexate (MTX) et / ou des corticostéroïdes chez des patients atteints d'arthrite psoriasique, ces médicaments n'avaient aucun effet sur la pharmacocinétique de Taltz.

La clairance de l'ixekizumab n'a pas été affectée par l'administration concomitante de corticostéroïdes oraux, d'AINS ou de DMARDs conventionnels (par ex. la sulfasalazine et le méthotrexate) chez les patients atteints de spondylarthrite axiale.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Il existe des données limitées concernant l'utilisation de l'ixekizumab chez la femme enceinte. Il est connu que les IgG humaines traversent la barrière placentaire et ixekizumab est une IgG. Par conséquent, il est possible que l'ixekizumab passe de la mère au fœtus. Pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de contraception efficace, Taltz ne doit pas être administré, à moins d'une nécessité absolue. Les patientes doivent être informées d'utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant au moins 10 semaines après la dernière dose de Taltz.

Les études réalisées sur l'animal n'ont pas mis clairement en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir «Données précliniques»). Comme la réponse chez l'homme ne peut pas toujours être prédite à partir des études de reproduction chez l'animal, Taltz ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice l'emporte clairement sur les risques.

Allaitement

On ne sait pas si l'ixekizumab est excrété dans le lait maternel chez l'être humain ou s'il passe dans la circulation sanguine après ingestion. Cependant, l'ixekizumab est excrété à de faibles taux dans le lait des guenons Cynomolgus. Comme beaucoup de médicaments, dont les anticorps, sont excrétés dans le lait maternel, un risque pour le nouveau-né / l'enfant en bas âge ne peut pas être exclu. En raison de possible dommages pour le nourrisson, il est recommandé de ne pas allaiter pendant le traitement avec Taltz et pendant au-moins 10 semaines après la dernière dose. Il convient donc de décider soit d'arrêter l'allaitement, soit d'interrompre le traitement par Taltz en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et de celui du traitement pour la mère.

Fertilité

L'effet de l'ixekizumab sur la fertilité chez l'être humain n'a pas été évalué. Les études réalisées sur l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'effet de Taltz sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'a pas été étudié.

Effets indésirables

Au total, 10'117 patients ont été traités par Taltz au cours des études cliniques en aveugle et en ouvert dans le psoriasis en plaques, l'arthrite psoriasique, la spondylarthrite axiale et dans d'autres indications. Au total, 9421 patients atteints de psoriasis en plaques (7088 patients), d'arthrite psoriasique (1401 patients) et de spondylarthrite axiale (932 patients) ont été traités par Taltz ce qui représente une exposition cumulée de 22'371.0 patients-années adultes et 342.8 patients-années pédiatriques (196 patients pédiatriques). Parmi ces 9421 patients, 6805 patients avaient reçu Taltz pendant au moins un an.

Adultes

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des infections des voies respiratoires supérieures (y compris la nasopharyngite et la pharyngite) (38.7%)* et des réactions au site d'injection (19.2%)**.. La plupart des réactions étaient d'intensité légère à modérée.

* fréquence dans le psoriasis en plaques; la fréquence intégrée pour toutes les indications est de 36.6 %

** fréquence dans la spondylarthrite axiale; la fréquence intégrée pour toutes les indications est de 16.3 %

Liste des effets indésirables observés dans les études cliniques contrôlées contre placebo et non contrôlées (phase III, données intégrées des indications psoriasis en plaques, arthrite psoriasique et spondylarthrite axiale)

La fréquence des effets indésirables est indiquée comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1000), «très rares» (<1/10'000).

Infections et infestations

Très fréquent: infection des voies respiratoires supérieures.

Fréquent: infection fongique à dermatophytes (teigne), herpès simplex (mucocutané), candidose buccale, rhinite, grippe, conjonctivite.

Occasionnel: candidose oesophagienne.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnel: neutropénie, thrombocytopénie.

Affections du système immunitaire

Occasionnel: anaphylaxie (angioedème, oedème du larynx, urticaire).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: douleurs oropharyngées.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: nausées, diarrhée.

Occasionnel: maladie de Crohn, colite ulcéreuse (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections hépatobiliaires

Fréquent: enzymes hépatiques élevées.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: urticaire.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent: réactions au site d'injection..

Description de certains effets indésirables chez les adultes

Réactions au site d'injection

Les réactions au site d'injection les plus fréquemment observées étaient érythème et douleurs. Pour la majorité, ces réactions ont été d'intensité légère à modérée et n'ont pas donné lieu à l'arrêt de Taltz.

Les fréquences décrites ci-dessus se réfèrent à la formulation originale de Taltz. Dans une étude croisée randomisée en simple aveugle chez 45 sujets sains comparant la formulation originale à la formulation révisée sans citrate, une douleur statistiquement significativement plus faible a été signalée pendant et immédiatement après l'injection.

Infections

La majorité des infections étaient des effets indésirables non graves et d'intensité légère à modérée, tels que rhinopharyngite et infections des voies respiratoires supérieures qui n'ont pas nécessité l'arrêt du traitement.

Pendant la période contrôlée versus placebo des études cliniques de phase III dans le psoriasis en plaques chez l'adulte (au total 2328 patients ont été traités avec Taltz et 791 patients avec placebo jusqu'à 12 semaines), des infections ont été rapportées chez 27.2 % des patients traités par Taltz pendant une durée maximale de 12 semaines, contre 22.9 % des patients traités par placebo.

Des infections graves sont survenues chez 13 (0.6%) des patients recevant Taltz et 3 (0.4%) des patients recevant le placebo (voir «Mises en garde et précautions»). Les événements indésirables graves (SAE) liés aux infections, rapportés chez plus de 1 patient de l'ensemble du groupe ixekizumab, étaient cellulite (n = 3), appendicite (n = 2) et érysipèle (n = 2). La proportion de patients qui ont interrompu le traitement en raison d'effets indésirables liés aux infections, était similaire dans l'ensemble du groupe ixekizumab (8 patients [0.3%]) et dans le groupe placebo (2 patients [0.3%]).

Conformément au mécanisme d'action, on a observé dans le groupe ixekizumab dans la phase contrôlée par placebo des études cliniques de phase III chez les adultes atteints de psoriasis en plaques une augmentation de candidose buccaleet, à une exception près, tous les cas étaient de gravité légère ou modérée. Aucun SAE ni arrêt de traitement n'a été rapporté en raison de candidose.

Sur la durée totale du traitement, qui comprenait les phases contrôlées et non contrôlées des études chez les adultes atteints de psoriasis en plaques (total de 6892 patients adultes correspondant à 18'025.7 patients-année d'exposition), des infections ont été signalées chez 62.5 % des patients recevant Taltz (23.9 pour 100 patients-année). Les infections graves ont été rapportées chez 3.4% des patients traités par Taltz (1.3 pour 100 patients-année).

Les taux d'infection observés dans les études cliniques contrôlés par placebo sur l'arthrite psoriasique et la spondylarthrite axiale étaient similaires aux taux d'infection observés dans les études sur le psoriasis en plaques, à l'exception de la fréquence des effets indésirables grippe et conjonctivite, qui étaient fréquents chez les patients atteints d'arthrite psoriasique.

La fréquence d'infections et d'infections graves au cours des périodes contrôlées et non contrôlées des études cliniques sur l'arthrite psoriasique et la spondylarthrite axiale était similaire à celle observée dans les études sur le psoriasis chez l'adulte.

Dans le traitement à long terme de la spondylarthrite axiale par ixekizumab, les événements indésirables graves (SAE) liés à l'infection rapportés par plus d'un patient ont été l'appendicite (n = 3) et la colite à Clostridium difficile (n = 2). Les événements indésirables herpès simplex et herpès zoster ont également été rapportés.

Neutropénie et thrombocytopénie

Dans les études contrôlées contre placebo sur le psoriasis en plaques, 9 % des patients traités par Taltz ont développé une neutropénie. De tels niveaux de neutropénie peuvent persister, fluctuer ou être transitoires.

0.1 % des patients ayant reçu Taltz ont eu un taux de neutrophiles < 1000 cellules/mm³. En général, la neutropénie n'a pas nécessité l'arrêt de Taltz.

3 % des patients avec psoriasis en plaques exposés à Taltz ayant une valeur initiale normale de plaquettes ont montré une diminution à des valeurs comprises entre 75'000 et 150'000 cellules/mm³. La thrombocytopénie peut persister, fluctuer ou être transitoire.

La fréquence des neutropénies et des thrombocytopénies dans les études cliniques contrôlées et non contrôlées sur l'arthrite psoriasique et la spondylarthrite axiale est similaire à celle observée dans les études sur le psoriasis en plaques.

Immunogénicité

Environ 9 à 17 % des patients adultes atteints de psoriasis en plaques traités par Taltz à la posologie recommandée ont développé des anticorps anti-ixekizumab, dans la majorité des cas, les titres étaient faibles et n'ont pas été associés à une diminution de la réponse clinique jusqu'à 60 semaines de traitement. Cependant, environ 1 % des patients traités par Taltz ont présenté des anticorps neutralisants associés à de faibles concentrations du médicament et à une baisse de la réponse clinique.

Chez les patients atteints d'arthrite psoriasique traités par Taltz à la posologie recommandée jusqu'à 52 semaines, 11 % ont développé des anticorps anti-médicament, dans la majorité des cas les titres étaient faibles et 8 % ont présenté des anticorps neutralisants. L'incidence d'anticorps contre le médicament et d'anticorps neutralisants était de 15.4 % et 10.3 %, respectivement, dans le groupe sans administration simultanée de cDMARDs contre 9.0 % et 6.0 % dans le groupe recevant l'ixékizumab en association avec les cDMARDs. Aucune corrélation claire n'a été observée entre la présence d'anticorps neutralisants et un effet sur la concentration ou l'efficacité du médicament.

Chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante radiographique traités par Taltz à la posologie recommandée, 10 patients (5.2 %) à la semaine 16 et 23 patients (11.9 %) à la semaine 52 ont développé des anticorps anti-médicament dont la majorité avait un faible titre; 3 patients (1.5 %) avaient des anticorps neutralisants à la semaine 16, et aucun nouveau patient n'a développé d'anticorps neutralisants entre la semaine 16 et la semaine 52. Une tendance à des taux résiduels plus faibles a été observée chez certains patients positifs aux anticorps anti-médicaments.

Chez les patients atteints de spondyloarthrite axiale non radiographique traités par Taltz à la posologie recommandée jusqu'à 52 semaines, 5 patients (8.9 %) ont développé des anticorps anti-médicament, dont les titres étaient faibles dans tous les cas; aucun patient n'a présenté d'anticorps neutralisants. Aucun lien évident n'a pu être observé entre la présence d'anticorps anti-médicament et une influence sur l'efficacité ou la sécurité. Dans une étude à long terme de Taltz chez des patients atteints de spondyloarthrite axiale radiographique et non radiographique, dans laquelle les patients ont poursuivi le traitement jusqu'à 156 semaines, 25 patients supplémentaires (3.3 %) ont développé des anticorps anti-ixekizumab pour la première fois. Des anticorps neutralisants dirigés contre l'ixekizumab ont également été détectés pour la première fois au cours de cette période de traitement. Les anticorps anti-ixekizumab qui se sont développés pendant la prolongation à long terme étaient principalement de faible titre. Aucun lien n'a été observé entre le taux d'anticorps anti-médicament et l'efficacité ou la sécurité dans le traitement à long terme.

Dans toutes les indications, aucune association n'a été établie entre l'immunogénicité et les événements indésirables apparus pendant le traitement.

Sécurité en comparaison à étanercept

Dans les 2 études cliniques contrôlées comprenant un comparateur actif UNCOVER-2 et UNCOVER-3, le taux d'événements indésirables graves a été de 1.9 % dans le groupe étanercept comme dans le groupe Taltz et le taux d'arrêt pour cause d'événement indésirable a été de 1.2 % dans le groupe étanercept et de 2.0 % dans le groupe Taltz. Le taux d'infections a été de 21.5 % dans le groupe étanercept et de 26.0 % dans le groupe Taltz, avec la majorité des événements qui était d'intensité légère à modérée. Le taux d'infections graves a été de 0.4 % dans le groupe étanercept et de 0.5 % dans le groupe Taltz.

Pédiatrie

Dans l'ensemble, le profil de sécurité chez les patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques traités par Taltz toutes les 4 semaines est cohérent avec le profil de sécurité chez les patients adultes atteints de psoriasis en plaques, à l'exception des effets indésirables suivants, qui ont été observés plus fréquemment que chez les adultes, ou sont survenus spécifiquement chez les enfants et les adolescents:

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent: neutropénie.

Affections du système immunitaire

Très fréquent: réactions d'hypersensibilité (10.2%).

Fréquent: dermatite, rash.

Occasionnel: bronchospasme.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: maladie de Crohn.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: eczéma.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: fièvre.

Description de certains effets indésirables chez les patients pédiatriques

Neutropénie

Dans l'étude pédiatrique chez 114 patients entre 6 et 17 ans avec psoriasis en plaques modéré à sévère, 8.8% des patients traités par Taltz ont développé une neutropénie qui peut persister, fluctuer ou être transitoire.

0.9 % des patients traités par Taltz ont eu un taux de neutrophiles < 1000 cellules/mm³. Dans l'étude pédiatrique, aucun patient n'a arrêté le traitement avec Taltz en raison d'une neutropénie.

Réactions d'hypersensibilité

Dans l'étude pédiatrique, 5.2% des patients du groupe Taltz et 1.8% des patients du groupe placebo ont présenté des réactions d'hypersensibilité durant la période de 12 semaines contrôlée contre placebo. Toutes les réactions d'hypersensibilité étaient de nature non anaphylactique.

Maladies inflammatoires de l'intestin

Des maladies inflammatoires de l'intestin ont été observées occasionnellement chez les patients pédiatriques mais étaient toutefois plus fréquentes que chez les adultes.

Dans l'étude pédiatrique, une maladie de Crohn est survenue chez 0.9 % des patients du groupe Taltz et 0 % des patients du groupe placebo durant la période de 12 semaines contrôlée contre placebo. Sur toute la durée de l'étude clinique pédiatrique y compris l'extension à long terme, une maladie de Crohn est apparue chez un total de 4 sujets (2.0 %) traités par Taltz.

Réactions au site d'injection

Dans l'étude pédiatrique sur la psoriasis en plaques, des réactions au site d'injection sont survenues chez 12.2 % des patients du groupe Taltz et 1.8 % des patients du groupe placebo durant la période de 12 semaines contrôlée contre placebo. Les réactions au site d'injection les plus fréquemment observées étaient douleurs et érythème. Pour la majorité, ces réactions ont été d'intensité légère à modérée et n'ont pas donné lieu à l'arrêt de Taltz.

Immunogénicité

Parmi les patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques traités par Taltz à la posologie recommandée jusqu'à 12 semaines, 21 patients (18%) ont développé des anticorps anti-médicament.

Chez environ la moitié d'entre eux les titres étaient faibles, et 5 patients (4%) ont présenté des anticorps neutralisants associés à de faibles concentrations du médicament. Pendant une phase d'extension à long terme allant jusqu'à 108 semaines, 56 patients (29 %) ont développé des anticorps anti-médicament, environ la moitié avaient des titres faibles et 5 patients (2.6 %) avaient des anticorps neutralisants. Il n'y avait pas d'association avec la réponse clinique ou les événements indésirables.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des doses jusqu'à 180 mg ont été administrées par voie sous-cutanée dans le cadre d'essais cliniques sans apparition de toxicité dose-limitante. Des surdosages jusqu'à 240 mg par voie sous-cutanée ont été rapportés sans apparition d'événement indésirable grave. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller l'apparition de signes ou de symptômes de réactions indésirables et d'instaurer immédiatement un traitement symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC

L04AC13

Mécanisme d'action

L'ixekizumab est un anticorps monoclonal recombinant humanisé sélectif pour l'interleukine 17-A. L'ixekizumab, produit par des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO), est un anticorps monoclonal IgG4 modifié qui se lie spécifiquement et avec une affinité élevée (< 3 pM) à la cytokine pro-inflammatoire interleukine 17A (à la fois à l'IL-17A et à l'hétérodimère IL-17A/F). Des concentrations élevées d'IL-17A ont été associées à la pathogenèse de diverses maladies autoimmunes. Dans le psoriasis, le ligand IL-17A joue un rôle important dans la prolifération et l'activation excessives des kératinocytes.

La neutralisation de l'IL-17A par l'ixekizumab inhibe ces phénomènes. L'IL-17A joue un rôle clé dans la pathogenèse du psoriasis en plaques et de l'arthrite psoriasique et est régulée à la hausse dans la peau affectée par les lésions par opposition à la peau non lésionnelle des patients atteints de psoriasis en plaques.

Dans la spondylarthrite axiale, le ligand IL-17A joue un rôle important de par l'augmentation de l'inflammation, qui entraîne des lésions osseuses érosives et une nouvelle formation osseuse pathologique.

L'ixekizumab ne se lie pas aux ligands IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E ni IL-17F.

L'ixekizumab a une faible capacité de liaison aux récepteurs Fcγ ou aux composants du complément. Les essais de liaison in vitro ont confirmé que l'ixekizumab ne se lie pas aux récepteurs humains Fcγ I, IIa et IIIa ni au composant du complément C1q.

Pharmacodynamique

Sur la base des données des biopsies de peau psoriasique issues d'une étude de phase I, on observe une tendance dose-dépendante en faveur d'une diminution de l'épaisseur de l'épiderme, du nombre de kératinocytes, de lymphocytes T et de cellules dendritiques en prolifération, ainsi que des diminutions des marqueurs d'inflammation locale entre le stade initial et le jour 43. En conséquence, le traitement par ixekizumab réduit l'érythème, l'induration et la desquamation dans les lésions de psoriasis en plaques.

Il a été observé que Taltz réduisait (après 1 semaine de traitement) les taux de protéine C réactive.

Efficacité clinique

Psoriasis en plaques

L'efficacité et la sécurité de Taltz ont été évaluées dans le cadre de trois études de phase III randomisées, en double-aveugle, contrôlées versus placebo chez des patients adultes atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère, candidats à la photothérapie ou à un traitement systémique (UNCOVER-1, UNCOVER-2 et UNCOVER-3). L'efficacité et la sécurité de Taltz ont également été évaluées versus étanercept (UNCOVER-2 et UNCOVER-3). Les patients randomisés dans le groupe Taltz qui, à la 12^ème semaine, étaient répondeurs selon le score sPGA (static Physician Global Assessment ou Evaluation Globale du Médecin) de 0 ou de 1 (0,1) ont été à nouveau randomisés dans le groupe placebo ou Taltz pendant 48 semaines supplémentaires (UNCOVER-1 et UNCOVER-2). Les patients randomisés dans le groupe placebo, étanercept ou Taltz, non-répondeurs selon le score sPGA (0,1), ont été traités par Taltz jusqu'à 48 semaines. De plus, l’efficacité et la sécurité à long terme ont été évaluées pour les trois études sur une durée totale de 5 ans chez les patients ayant participé à l’intégralité des études.

Sur les 3866 patients inclus dans ces études contrôlées versus placebo, 64 % avaient reçu un traitement systémique antérieur (biologique, systémique conventionnel ou psoralène et ultraviolets A (PUVA)), 43.5 % avaient déjà été traités par photothérapie, 49.3 % avaient déjà reçu un traitement systémique conventionnel et 26.4 % avaient déjà reçu une biothérapie pour le traitement du psoriasis. Sur l'ensemble de ces patients, 14.9 % avaient reçu au moins un agent anti-TNF alfa et 8.7 % un anti-IL-12/IL-23. A l'inclusion 23.4 % des patients avaient des antécédents d'arthrite psoriasique.

Critères d'exclusion: les critères d'exclusion essentiels qui s'opposaient à la participation dans UNCOVER-1, UNCOVER-2 et UNCOVER-3 étaient l'utilisation concomitante de traitements anti-psoriasiques systémiques ou biologiques ou la photothérapie, tout trouble médical grave ou maladie instables, sauf le psoriasis en plaques, et toute infection grave actuelle ou récente. Dans UNCOVER-2 et UNCOVER-3, l'utilisation précédente d'étanercept était un critère d'exclusion.

Dans les trois études, les co-critères d'évaluation principaux étaient la proportion de patients ayant atteint une réponse PASI 75 (Psoriasis Area and Severity Index; PASI 75 = amélioration du PASI d'au-moins 75 %) et une réponse sPGA 0 («blanchi») ou 1 («minimal») à la 12^ème semaine par rapport au placebo. A l'inclusion, les patients de tous les groupes de traitement présentaient un score PASI médian compris entre 17.4 et 18.3; 48.3 % à 51.2 % des patients présentaient un score sPGA initial «sévère» ou «très sévère» et un score de prurit moyen compris entre 6.3 et 7.1 sur l'échelle d'évaluation numérique des démangeaisons (itch NRS, itch Numeric Rating Scale).

Tableau 1: réponse clinique après 12 semaines (NRI) dans les études UNCOVER-1, -2 et -3

Abréviations: n = nombre de patients dans cette catégorie; N = nombre de patients dans la population en intention de traiter: NA = non applicable; NRI = Non-Responder Imputation; NRS = numeric rating scale; PASI = Psoriasis Area and Severity Index; 1x/2 sem. = toutes les 2 semaines; 1x/4 sem. = toutes les 4 semaines; sPGA = static Physician Global Assessment.

^a p < 0.001 versus au placebo

^b p < 0.001 versus étanercept

^c p < 0.01 versus placebo

L'étude UNCOVER-1 incluait 1296 patients. Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir pendant 12 semaines le placebo ou Taltz (80 mg toutes les deux ou quatre semaines [1x/2 sem. ou 1x/4 sem.] après une dose initiale de 160 mg).

L'étude UNCOVER-2 incluait 1224 patients. Les patients ont été randomisés (1:2:2:2) pour recevoir pendant 12 semaines le placebo ou Taltz (80 mg toutes les deux ou quatre semaines [1x/2 sem. ou 1x/4 sem.] après une dose initiale de 160 mg) ou de l'étanercept 50 mg deux fois par semaine.

L'étude UNCOVER-3 incluait 1346 patients. Les patients ont été randomisés (1:2:2:2) pour recevoir pendant 12 semaines le placebo ou Taltz (80 mg toutes les deux ou quatre semaines [1x/2 sem. ou 1x/4 sem.] après une dose initiale de 160 mg) ou de l'étanercept 50 mg deux fois par semaine.

Le dosage de 80 mg 1x/2 sem. a démontré dans toutes les études pour tous les critères d'évaluation une efficacité supérieure (voir tableau ci-dessus), en particulier dans les degrés élevés d'amélioration de la peau (PASI 90, PASI 100, sPGA 0) et dans la réduction des démangeaisons. En comparaison avec le placebo et l'étanercept, à la semaine 12, des améliorations significativement supérieures par rapport aux valeurs initiales ont été observées dans le psoriasis des ongles (mesuré par le Nail Psoriasis Severity Index [NAPSI]), dans le psoriasis du cuir chevelu (mesuré par le Psoriasis Scalp Severity Index [PSSI]) et le psoriasis palmoplantaire (mesuré par le Psoriasis Palmoplantar Severity Index [PPASI]).

Taltz a été associé à une efficacité précoce avec une diminution > 50 % du score PASI moyen à la semaine 2 (Figure 1). Le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse PASI 75 était significativement supérieur dans le groupe Taltz comparé aux groupes placebo et étanercept dès la semaine 1 dans les trois études. Environ 25 % des patients traités par Taltz ont obtenu un score PASI < 5 à la semaine 2, plus de 55 % ont obtenu un score PASI < 5 à la semaine 4 et jusqu'à 85 % à la semaine 12 (contre respectivement 3 %, 14 % et 50 % dans le groupe étanercept). Une amélioration significative de l'intensité des démangeaisons a été observée à la semaine 1 chez les patients traités par Taltz.

Taltz a également montré un effet favorable sur le prurit, qui était significativement supérieur au placebo.

Figure 1. Score PASI, amélioration en pourcentage à chaque visite suivant la visite initiale (mBOCF) dans la population en intention de traiter pendant la phase d'induction (UNCOVER-2 et UNCOVER-3)

L'efficacité et la sécurité de Taltz ont été démontrées quels que soient l'âge, le sexe, l'origine ethnique, le poids corporel, le score de gravité PASI initial, et la prise d'un traitement antérieur biologique. Les taux de réponse après 12 semaines chez les patients traités par Taltz 80 mg 1x/2 sem étaient pour les sous-groupes < 100 kg et ≥100kg respectivement PASI 75 (90.1% et 85.7%) et sPGA 0,1 (84.5% et 75.6%). Les taux de réponse après 12 semaines chez les patients traités par Taltz 80 mg 1x/4 sem étaient pour les sous-groupes < 100 kg et ≥100kg respectivement PASI 75 (85.6% et 74.2%) et sPGA 0,1 (79.0% et 67.4%). La réponse n'a pas été différente chez les patients avec psoriasis des ongles, psoriasis du visage ou psoriasis du cuir chevelu au début de l'étude. Taltz s'est montré efficace chez les patients ayant reçu précédemment un traitement systémique, avec ou sans exposition biologique/anti-TNF préalable, y compris des patients en échec aux traitements biologiques/anti-TNF. Les améliorations des critères d'évaluation sPGA et PASI chez les patients présentant une arthrite psoriasique concomitante au départ de l'étude étaient semblables à ceux de l'ensemble de la population avec psoriasis en plaques modéré à sévère. Environ 45% des patients présentaient un psoriasis dans la zone du visage au départ de l'étude. Parmi ces patients, 80,4% des patients traités avec Taltz étaient débarrassées du psoriasis dans la zone du visage à la semaine 12.

Efficacité chez les non-répondeurs à l'étanercept: chez les patients identifiés comme non-répondeurs à l'étanercept selon le score sPGA (0,1) à la semaine 12 dans l'étude UNCOVER-2 (N = 200) puis traités par Taltz 80 mg 1x/4 sem. après une période de sevrage thérapeutique de 4 semaines, 73 % ont obtenu un score sPGA (0,1) et 83.5 % un PASI 75 après 12 semaines de traitement.

Maintien de la réponse à la semaine 60 et jusqu’à 5 ans

Afin d'évaluer le maintien de la réponse, les patients initialement randomisés dans le groupe Taltz et considérés comme répondeurs à la semaine 12 (c'est-à-dire, score sPGA de 0,1) dans les études UNCOVER-1 et UNCOVER-2 ont été re-randomisés pour 48 semaines supplémentaires dans l'un des groupes de traitement suivants: placebo ou Taltz (80 mg toutes les quatre ou douze semaines ([1x/4 sem. ou 1x/12 sem.]).

Les patients qui n'ont pas atteint un sPGA (0,1) à la semaine 12 ou qui ont subi une rechute pendant la phase de maintenance (sPGA ≥3), ont reçu par la suite Taltz 1x/4 sem.

Chez les répondeurs sPGA (0,1) à la semaine 12 (dans les études combinées UNCOVER-1 et UNCOVER-2), la proportion de patients qui ont maintenu cette réponse à la semaine 60 était significativement plus élevée chez les patients traités avec Taltz 80 mg 1x/4 sem. (71 %) comparé à ceux traités par Taltz 80 mg 1x/12 sem. (35.5 %) ou le placebo (7 %).

Le tableau 2 montre les taux de réponse chez les patients re-randomisés pour recevoir la dose de maintenance recommandée de Taltz 80 mg toutes les 4 semaines, en fonction de la dose randomisée à l'inclusion.

Tableau 2. Maintien de la réponse et de l'efficacité au bout de 60 semaines (résultats combinés des études UNCOVER-1 et UNCOVER-2, NRI)

Abréviations: N = nombre de patients dans la population d'analyse; NRI = Non-Responder Imputation

76.4% des répondeurs sPGA (0,1) à la semaine 12, qui ont été assignés au traitement de maintenance Taltz 80 mg 1x/4 sem., avaient un PASI <5 maintenu ou atteint à la semaine 60. L'amélioration de la gravité de la démangeaison a été maintenue jusqu'à la semaine 60 chez les patients traités avec Taltz qui étaient répondeurs sPGA (0,1) à la semaine 12. En ce qui concerne le maintien de la réponse jusqu'à la semaine 60, Taltz a permis de maintenir la réponse chez les patients ayant précédemment reçu un traitement systémique, avec ou sans exposition préalable à des traitements biologiques/anti-TNF, y compris les patients en échec aux traitements biologiques/anti-TNF.

Pour les patients ayant obtenu un score sPGA de répondeurs (0,1) à la semaine 12 et re-randomisés dans le groupe placebo, le délai moyen de rechute (sPGA ≥3) a été de 164 (95% CI [143, 169]) jours en regroupant les études UNCOVER-1 et UNCOVER-2. Parmi ces patients, 71.5 % ont de nouveau obtenu un score sPGA de 0,1 dans les 12 semaines suivant la reprise du traitement par Taltz 80 mg 1x/4 sem.

Chez les patients ayant obtenu un score sPGA de répondeurs (0,1) à la semaine 12, les améliorations du psoriasis des ongles, du cuir chevelu et palmoplantaire persistaient aussi jusqu'à la semaine 60.

Sur 591 patients ayant été traités par Taltz 1x/2 sem. pendant la période d’induction, puis 1x/4 sem. par la suite dans les études UNCOVER-1, UNCOVER-2 et UNCOVER-3, 427 ont achevé 5 ans de traitement par Taltz. Parmi eux, 101 ont eu besoin d’une augmentation de la dose. Parmi les patients ayant terminé l’évaluation à la semaine 264 (N=427), 295 (69 %), 289 (68 %) et 205 (48 %) ont respectivement atteint une réponse sPGA (0,1), PASI 90 et PASI 100 à la semaine 264. Les scores DLQI ont été collectés après la période d’induction dans UNCOVER-1 et UNCOVER-2, 113 patients (66 %) ont présenté une réponse DLQI (0,1).

Qualité de vie/Résultats rapportés par les patients

Des améliorations statistiquement significatives du score DLQI (Dermatology Life Quality Index ou indice de qualité de vie en dermatologie) ont été démontrées entre l'inclusion et la 12^e semaine (études 1 à 3). Ces améliorations se sont maintenues pendant 60 semaines. Taltz était associé à des améliorations significativement supérieures des douleurs cutanées (mesurées au moyen de l'échelle analogique visuelle, visual analogic scale ou VAS).

Etudes de comparaison directe après la mise sur le marché

L'efficacité et la sécurité de l'ixekizumab ont également été étudiées dans l'étude en double-aveugle RHBS (IXORA-S), en comparaison à l'ustekinumab, avec une supériorité de l'ixekizumab sur le critère principal de l'étude (réponse PASI 90 à la semaine 12, tableau 3). La supériorité versus ustekinumab a été démontrée rapidement dans les 3 catégories de réponse PASI. La supériorité de l'ixekizumab sur l'ustekinumab a également été démontrée dans les sous-groupes stratifiés par poids.

Tableau 3: Taux de réponse PASI dans l'étude comparative ixekizumab versus ustekinumab

* 160 mg d'ixekizumab a été administrée en dose initiale suivie de 80 mg aux semaines 2, 4, 6, 8, 10 et 12, et 80 mg 1x/4 sem. par la suite

** Posologie en fonction du poids: les patients traités par ustekinumab ont eu une dose de 45 mg ou 90 mg aux semaines 0 et 4, puis toutes les 12 semaines jusqu'à la semaine 52 (dose en fonction du poids conformément à la posologie approuvée)

^§ p < 0.001 versus ustekinumab (valeur de p mentionnée uniquement pour le critère principal)

L’efficacité et la sécurité de l’ixekizumab ont également été étudiées dans l’étude RHCR (IXORA-R) sur 24 semaines, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, comparant l’ixekizumab au guselkumab. L’ixekizumab a été supérieur dès la semaine 4 dans l’obtention d’un blanchiment cutané complet, ainsi que sur le critère principal de l’étude PASI 100 à la semaine 12 [ixekizumab 41.3% vs guselkumab 24.9% (p<0.001)], et a été non-inférieur sur le PASI 100 à la semaine 24 [ixekizumab 50.0% vs guselkumab 52.3% (p=0.414)].

Efficacité dans le psoriasis génital

Une étude randomisée en double-aveugle, contrôlée versus placebo (IXORA-Q) a été conduite chez 149 patients adultes (24 % de femmes) présentant un psoriasis génital modéré à sévère (score du sPGA-Génital ≥3), avec une atteinte d'au moins 1 % de la surface corporelle (body surface area, BSA) (60.4 % avaient une BSA ≥10 %) et un antécédent d'échec ou d'intolérance à au moins un traitement topique pour un psoriasis génital. Les patients présentaient un psoriasis en plaques au-moins modéré (défini par un score sPGA ≥3 et candidats à une photothérapie et/ou à un traitement systémique) depuis au moins 6 mois.

Les participants à l'étude randomisés dans le groupe Taltz ont reçu une dose initiale de 160 mg suivie de 80 mg toutes les 2 semaines pendant 12 semaines. Le critère principal était la proportion de patients ayant atteint une réponse du sPGA-Génital de «0» (blanchi) ou «1» (minimal) (sPGA-G 0/1). A la semaine 12, il y a eu significativement plus de patients dans le groupe Taltz comparé au groupe placebo qui ont atteint un sPGA-G 0/1 et un sPGA 0/1 indépendamment de la surface corporelle à l'inclusion (surface corporelle à l'inclusion BSA 1 % à <10 %, resp. BSA ≥10 %: réponse sPGA-G de «0» ou «1»: Taltz 71 % resp. 75 %; placebo 0 % resp. 13 %).

Psoriasis en plaques pédiatrique

Une étude clinique multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée contre placebo (IXORA-Peds) a inclus 201 patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de 18 ans, atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère (défini par un score sPGA ≥3 avec une atteinte ≥10 % de la surface corporelle et un score PASI ≥12) qui étaient candidats à la photothérapie ou à un traitement systémique, ou qui étaient insuffisamment contrôlés par un traitement topique.

Les principaux critères d'exclusion étaient similaires à ceux des études mentionnées plus haut chez l'adulte, en particulier les infections sévères actives ou récentes ainsi que les traitements concomitants du psoriasis systémiques conventionnels ou biologiques ou la photothérapie.

Durant la phase de 12 semaines en double aveugle contrôlée contre placebo et la phase de contrôle actif, les patients ont été traités par placebo (n = 56), étanercept (n = 30) ou Taltz (n = 115), la posologie adaptée au poids étant ajustée comme suit:

Taltz:

<25 kg: 40 mg à la semaine 0, suivi de 20 mg 1x/4 sem.

de 25 kg à 50 kg: 80 mg à la semaine 0, suivi de 40 mg 1x/4 sem.

>50 kg: 160 mg à la semaine 0, suivi de 80 mg 1x/4 sem.

Etanercept:

0.8 mg/kg, maximum 50 mg par dose 1x/ sem.

La réponse au traitement a été évaluée après 12 semaines de traitement et a été définie par la proportion de patients ayant atteint le co-critère d'évaluation principal, par un score sPGA de «0» (blanchi) ou «1» (minimal) avec une amélioration d'au moins 2 points par rapport au score à l'inclusion, ainsi que par la proportion de patients ayant atteint une réduction du score PASI d'au moins 75 % (PASI 75) par rapport au score à l'inclusion.

Les autres résultats évalués à la semaine 12 comprenaient la proportion de patients ayant atteint un score PASI 90, PASI 100, sPGA de «0» et une amélioration de la sévérité des démangeaisons, mesurée par une réduction d'au moins 4 points sur une échelle d'évaluation numérique des démangeaisons de 11 points (itch Numeric Rating Scale, itch NRS).

Les patients avaient un score PASI médian de 17 à l'inclusion, les scores allant de 12 à 49. Le score sPGA à l'inclusion était sévère ou très sévère dans 49 % des cas. Sur l'ensemble des patients, 22 % avaient préalablement reçu une photothérapie, 32 % un traitement systémique conventionnel et 4% un traitement biologique pour le traitement du psoriasis.

Les données de réponse clinique sont présentées dans le Tableau 4.

Tableau 4: Résultats d'efficacité à 12 semaines chez les patients pédiatriques avec psoriasis en plaques, NRI

Abréviations: N = Nombre de patients dans la population en intention de traiter (ITT); NRI = Non-Responder Imputation ou imputation d'absence de réponse.

^a À la semaine 0, les patients ont reçu une dose de 160 mg (poids coroporel [PC] >50kg),, 80 mg (PC 25–50 kg), ou de 40 mg (PC < 50 kg) de Taltz, suivie de 80 mg (PC >50kg), 40 mg (PC 25–50 kg), ou 20 mg (< 25 kg) toutes les 4 semaines pendant 12 semaines.

^b Co-critères d'évaluation principaux.

^c Score Itch NRS (amélioration ≥4) chez les patients ayant un score Itch NRS ≥4 à l'inclusion. Le nombre de patients en ITT avec un score Itch NRS ≥4 à l'inclusion est le suivant: Taltz, n = 83; PBO, n = 40.

^d p<0.001

Un total de 87 patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques sévère (PASI ≥20 ou sPGA ≥4) ont été randomisés pour recevoir de l'ixekizumab 1x/4 sem. (38 patients), de l'étanercept 1x/ sem. (30 patients) ou un placebo (19 patients).

À la semaine 12, des améliorations ont été observées pour le groupe ixekizumab 1x/4 sem. par rapport au groupe étanercept 1x/ sem. et au groupe placebo, mesurées par PASI 75 (84.2%, 63.3%, 26.3%) et sPGA (0,1) (76.3%, 53.3% und 5.3%).

Les critères secondaires les plus importants ont montré des améliorations statistiquement significatives dans le groupe ixekizumab Q4W par rapport au groupe étanercept Q1W et au groupe placebo, mesurées par: PASI 90 (76.3%, 40.0%, 0), PASI 100 (60.5%, 16.7%, 0) et sPGA (0) (63.2%, 16.7%, 0).

Les patients du groupe de traitement ixékizumab ont présenté une réponse CDLQI (children Dermatology Life Quality Index)/DLQI (0,1) à la semaine 12 (NRI) plus élevée comparé au placebo. La différence entre les groupes de traitement était observée dès la semaine 4.

La phase de traitement en double aveugle était de 12 semaines. Elle a été suivie par la phase d'entretien en ouvert de 48 semaines (phase 3) et une phase d'extension de 48 semaines (phase 4) pour les patients de pays hors UE, indépendamment de la réponse, et les non-répondeurs de l'UE (définis comme ceux qui ont sPGA 0,1 non atteint).

Sur les 115 patients qui ont reçu Taltz à la semaine 0, 94 patients ont continué à recevoir Taltz jusqu'à la semaine 108 et ont été inclus dans la population primaire d'efficacité de l'ixekizumab. Parmi les patients qui ont terminé l'évaluation à la semaine 108, 64 patients (68.1 %) ont atteint le PASI 90, 72 patients (76.6 %) le PASI 75 et 64 patients (68.1 %) ont atteint le sPGA (0,1) à la semaine 108.

Il n'y a pas suffisamment de données pour évaluer le risque possible de poussées de la maladie après l'arrêt de Taltz chez les enfants.

Arthrite psoriasique

La sécurité et l'efficacité de Taltz ont été évaluées dans deux études de phase III randomisées, en double-aveugle, contrôlées versus placebo chez 780 patients atteints d'arthrite psoriasique active (≥3 articulations gonflées et ≥3 articulations douloureuses). Le diagnostic d'arthrite psoriasique (selon les critères de classification de l'arthrite psoriasique CASPAR, Classification Criteria for Psoriatic Arthritis) a été posé chez les patients dans une médiane de 5.33 ans avant l'inclusion dans l'étude. Les patients randomisés présentaient des lésions cutanées de psoriasis en plaques actuelles (94.0 %) ou des antécédents documentés de psoriasis en plaques. A l'inclusion, 12.1 % des patients étaient atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère. A l'inclusion, plus de 58.9 % des patients atteints d'arthrite psoriasique avaient des enthésites et 22.3 % des dactylites. Dans les deux études, le critère principal était le taux de réponse American College of Rheumatology (ACR) 20 à la semaine 24, suivi d’une période d’extension à long terme de la semaine 24 à la semaine 156 (3 ans).

Dans l'étude 1 dans l'arthrite psoriasique (SPIRIT-P1), des patients atteints d'arthrite psoriasique active naïfs de traitement biologique ont été randomisés dans les groupes de traitement suivants: injections sous-cutanées de placebo, adalimumab 40 mg toutes les 2 semaines (groupe de contrôle actif), Taltz 80 mg toutes les 2 semaines (1x/2 sem.) ou Taltz 80 mg toutes les 4 semaines (1x/4 sem.). Les deux schémas posologiques de Taltz comprenaient une dose initiale était de 160 mg. Dans cette étude, 85.3 % des patients avaient déjà été traités par au moins un DMARD conventionnel. 53 % des patients étaient traités de façon concomitante par MTX à une dose hebdomadaire moyenne de 15.8 mg. 67 % des patients qui étaient traités de façon concomitante par MTX recevaient une dose supérieure ou égale à 15 mg. Dans tous les groupes de traitement, les patients ayant une réponse insuffisante à la semaine 16 ont reçu un traitement de secours (modification du traitement de fond). Les patients traités par Taltz 1x/2 sem. ou 1x/4 sem. ont conservé la dose initiale de Taltz. Les patients recevant adalimumab ou le placebo ont été re-randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir Taltz 1x/2 sem. ou 1x/4 sem. à la semaine 16 ou 24 en fonction du statut de répondeur. 243 patients ont terminé la période d'extension de 3 ans sous Taltz.

L'étude 2 dans l'arthrite psoriasique (SPIRIT-P2) incluait des patients ayant déjà été traités par un anti-TNF et ayant arrêté le traitement par anti-TNF en raison d'un manque d'efficacité ou d'une intolérance (patients anti-TNF-IR). Les patients ont été randomisés dans les groupes de traitement suivants: injections sous-cutanées de placebo, Taltz 80 mg toutes les 2 semaines (1x/2 sem.) ou Taltz 80 mg toutes les 4 semaines (1x/4 sem.). Les deux schémas posologiques de Taltz comprenaient une dose initiale était de 160 mg. 56 % et 35 % des patients ne répondaient pas de façon adéquate à respectivement 1 anti-TNF et ≥2 anti-TNF. L'étude SPIRIT-P2 a évalué 363 patients, parmi lesquels 41 % recevaient un traitement concomitant par MTX à une dose hebdomadaire moyenne de 16.1 mg. 73.2 % des patients traités de façon concomitante par MTX avaient une dose supérieure ou égale à 15 mg. Dans tous les groupes de traitement, les patients ayant eu une réponse insuffisante à la semaine 16 ont reçu un traitement de secours (modification du traitement de fond). Les patients traités par Taltz 1x/2 sem. ou 1x/4 sem. ont conservé la dose initiale de Taltz. Les patients recevant le placebo ont été re-randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir Taltz 1x/2 sem. ou 1x/4 sem. à la semaine 16 ou 24 en fonction du statut de répondeur. 168 patients ont terminé la période d'extension de 3 ans sous Taltz.

Signes et symptômes

Le traitement par Taltz a montré une amélioration significative des mesures de l'activité de la maladie par rapport au placebo à la semaine 24 (voir Tableau 5.

Tableau 5 Résultats d'efficacité des études SPIRIT-P1 et SPIRIT-P2 à la semaine 24

Abréviations: ACR 20/50/70 = Taux de réponse de 20 %/50 %/70 % de l'American College of Rheumatology; CI = intervalle de confiance; 1x/4 sem. = Taltz 80 mg une fois toutes les 4 semaines; 1x/2 sem. = Taltz 80 mg une fois toutes les 2 semaines; N = nombre de patients dans la population analysée; n = nombre de patients dans une catégorie précise; NRI = non-responder imputation; PBO = placebo.

Note: les patients ayant reçu un traitement de secours à la semaine 16 ou ayant arrêté le traitement ou pour lesquels des données manquaient ont été imputés comme non-répondeurs pour les analyses à la semaine 24.

Les DMARDs conventionnels concomitants incluaient MTX, léflunomide et sulfasalazine.

* p<0.001 par rapport au placebo.

Chez les patients avec des dactylites ou des enthésites pré-existantes, le traitement par Taltz 1x/4 sem. a entraîné une amélioration des dactylites et des enthésites à la semaine 24 comparé au placebo (p<0.01).

Chez les patients atteints à la fois d'un psoriasis en plaques (≥3% de surface corporelle atteinte) et d'arthrite psoriasique, le traitement avec Taltz 1x/4 sem. a entraîné une amélioration des lésions cutanées psoriatiques, comme démontré par les réponses PASI 75, PASI 90 et PASI 100 à la semaine 24 (p<0.001).

Chez les patients atteints à la fois d'un psoriasis en plaques modéré à sévère et d'arthrite psoriasique, le schéma posologique de Taltz 1x/2 sem. a montré un taux de réponse significativement plus élevé pour PASI 75, PASI 90 et PASI 100 par rapport au placebo (p<0.001) et a démontré un bénéfice cliniquement significatif par rapport au schéma posologique de Taltz 1x/4 sem.

Les réponses au traitement avec Taltz étaient significativement plus élevées que celles avec placebo dès la semaine 1 pour l'ACR 20, dès la semaine 4 pour l'ACR 50 et dès la semaine 8 pour l'ACR 70, et ces réponses ont persisté jusqu'à la semaine 24; ces effets se sont maintenus pendant 3 ans pour les patients qui sont restés dans l'étude.

Figure 2: Taux de réponse ACR 20 dans l'étude SPIRIT-P1 jusqu'à la semaine 24

Pour Taltz 1x/2 sem. et 1x/4 sem.: ^b p<0.01 et ^c p<0.001 par rapport au placebo.

Dans SPIRIT-P1 et SPIRIT-P2, des taux de réponses similaires pour les ACR 20/50/70 ont été observés chez les patients atteints d'arthrite psoriasique indépendamment du fait qu'ils recevaient ou non un traitement concomitant par cDMARDs, y compris MTX.

Dans SPIRIT-P1 et SPIRIT-P2, des améliorations ont été observées pour toutes les composantes des scores ACR, y compris pour le critère d'évaluation de la douleur par le patient.

Dans SPIRIT-P1, l'efficacité a été maintenue jusqu'à la semaine 52 comme démontré par les taux de réponses de l'ACR 20/50/70, l'amélioration des enthésites, l'amélioration des dactilytes et le PASI 75/90/100.

L'efficacité et la sécurité de Taltz ont été démontrées quels que soient l'âge, le sexe, l'origine ethnique, la durée de la maladie, le poids corporel à l'inclusion dans l'étude, la présence de psoriasis à l'inclusion dans l'étude, la CRP initiale, la DAS28-CRP initiale, la prise concomitante de corticoïdes et un traitement antérieur par un biologique. Taltz a été efficace chez les patients naïfs de traitement biologique, ayant déjà été exposés à un traitement biologique et n'ayant pas répondu à un traitement biologique.

Il y avait trop peu de patients atteints d'arthrite mutilante, d'arthrite isolée avec atteinte des articulations interphalangiennes distales (IPD) et de spondylarthrite concomitante dans les études d'homologation pour obtenir des résultats significatifs dans ces sous-groupes spécifiques.

Dans SPIRIT-P1, 63 patients ont achevé 3 ans de traitement par ixekizumab 1x/4 sem. Parmi les 107 patients qui ont été randomisés dans le groupe ixekizumab 1x/4 sem. (analyse NRI dans la population en ITT), 54 (50 %), 41 (38 %), 29 (27 %) et 36 patients (34 %) ont présenté respectivement des réponses ACR20, ACR50, ACR70 et de MDA à la semaine 156.

Dans SPIRIT-P2, 70 patients ont achevé 3 ans de traitement par ixekizumab 1x/4 sem. Parmi les 122 patients qui ont été randomisés dans le groupe ixekizumab 1x/4 sem. (analyse NRI dans la population en ITT), 56 (46 %), 39 (32 %), 24 (20 %) et 33 patients (27 %) ont présenté respectivement des réponses ACR20, ACR50, ACR70 et de MDA à la semaine 156.

Réponse radiographique

Dans SPIRIT-P1, l'inhibition de la progression des atteintes structurales articulaires a été évaluée par radiographie et exprimée au moyen du Score total de Sharp modifié (mTSS) et de ses composants, le score d'érosion (ES, Erosion Score) et le score de pincement articulaire (JSN, Joint Space Narrowing) aux semaines 24 et 52, par rapport aux valeurs à l'inclusion.

La progression des atteintes articulaires radiographiques (mTSS) était inhibée par Taltz à la semaine 24 par rapport au placebo.

Le pourcentage de patients ne présentant pas de progression des atteintes articulaires radiographiques (définie par une variation du mTSS par rapport à l'inclusion ≤0.5) entre la randomisation et la semaine 24 était de 94.8 % chez les patients traités par Taltz 1x/2 sem., 89.0 % avec Taltz 1x/4 sem. et 77.4 % avec le placebo. L'inhibition des atteintes structurales a été maintenue avec le traitement par Taltz jusqu'à la semaine 52.

Capacité fonctionnelle et qualité de vie liée à la santé

Dans SPIRIT-P1 et SPIRIT-P2, les patients traités par Taltz 1x/2 sem. (p<0.001) et 1x/4 sem. (p<0.001) ont présenté une amélioration significative de leur capacité fonctionnelle, évaluée à l'aide de l'indice HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire – Disability Index) à la semaine 24 et maintenue à la semaine 52 dans l'étude SPIRIT-P1.

Les patients traités par Taltz ont rapporté des améliorations de la qualité de vie liée à la santé, évaluée par le score Physical Component Summary of the Short Form-36 Health Survey (SF-36 PCS) (p<0.001). Une amélioration statistiquement significative de la fatigue a aussi été démontrée au moyen de l'échelle Fatigue Severity NRS.

Spondylarthrite ankylosante (spondylarthrite axiale radiographique, maladie de Bechterew)

La sécurité et l'efficacité de Taltz ont été étudiées dans 2 études randomisées, en double-aveugle, contrôlées contre placebo (COAST-V et COAST-W) chez 657 patients adultes ≥18 ans atteints de spondylarthrite ankylosante. Les patients avaient une maladie active définie selon le Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) ≥4 et des douleurs rachidiennes ≥4 sur une échelle d'évaluation numérique malgré le traitement par AINS. Dans les deux études, les patients présentaient à l'inclusion des symptômes de spondylarthrite ankylosante depuis en moyenne 17 ans (médiane de 16 ans). A l'inclusion, environ 32 % des patients recevaient un traitement concomitant par cDMARD (dans les études COAST-V et COAST-W: méthotrexate 8.5 % et 13.0 %, sulfasalazine 28.5 % et 14.6 %, hydroxychloroquine 0.6 % et 0).

Dans les deux études, le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse Assessment of Spondyloarthritis International Society 40 (ASAS40) à la semaine 16.

COAST-V a évalué 341 patients naïfs de traitement biologique traités avec Taltz 80 mg ou 160 mg à la semaine 0, suivis de 80 mg toutes les 2 semaines (1x/2 sem.) ou 4 semaines (1x/4 sem), adalimumab 40 mg toutes les 2 semaines ou placebo. Les patients traités avec le placebo ont été re-randomisés à la semaine 16 pour recevoir Taltz (dose initiale de 160 mg suivie de 80 mg 1x/2 sem. ou 1x/4 sem). Les patients traités avec adalimumab ont été re-randomisés à la semaine 16 pour recevoir Taltz (80 mg 1x/2 sem. ou 1x/4 sem.).

COAST-W a évalué 316 patients précédemment traités avec 1 ou 2 inhibiteurs du TNF (90 % ayant eu une réponse inadéquate et 10 % une intolérance aux inhibiteurs du TNF). Tous les patients ont été traités avec Taltz 80 mg ou 160 mg à la semaine 0, puis avec 80 mg 1x/2 sem. ou 1x/4 sem. ou avec placebo. Les patients traités avec le placebo ont été re-randomisés à la semaine 16 pour recevoir Taltz (dose initiale de 160 mg suivie de 80 mg 1x/2 sem. ou 1x/4 sem.).

Réponse clinique

Dans les deux études, les patients traités par Taltz 80 mg 1x/2 sem. ou 1x/4 sem. ont présenté des améliorations plus importantes de la réponse ASAS40 et ASAS20 par rapport au placebo à la semaine 16 (tableau 6). La réponse était comparable chez les patients, indépendamment des thérapies concomitantes. Dans COAST-W, la réponse était indépendante du nombre de traitements antérieurs par des inhibiteurs du TNF.

Tableau 6 Résultats d'efficacité des études COAST-V et COAST-W à la semaine 16

Abréviations: N = nombre de patients dans la population en intention de traiter; NRI = Non-Responder Imputation ou imputation d'absence de réponse; les patients ayant des données manquantes ont été comptés comme non-répondeurs.

ASAS HI = Assessment of SpondyloArthritis International Society Health Index, Indice d'évaluation de la santé dans la spondyloarthrite; ASDAS = Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score, Score d'activité de la spondylarthrite ankylosante; BASDAI = Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, Indice d'activité de la spondylarthrite ankylosante de Bath; Variation par rapport à l'inclusion = modification de la moyenne des moindres carrés à la semaine 16 par rapport à la valeur à l'inclusion; MRI Spine SPARCC = Spondyloarthritis Research Consortium of Canada Magnetic Resonance Imaging Scoring of the Spine, Score IRM-rachis du Consortium canadien de recherche sur la spondyloarthrite (cotation de 23 unités discovertébrales) SF-36 PCS = Short Form health survey physical component summary.

^a À la semaine 0, les patients ont reçu Taltz 80 mg ou 160 mg..

^b Une réponse ASAS20 est définie comme une amélioration ≥20 % et une amélioration absolue par rapport à la valeur à l'inclusion ≥1 unité (intervalle de 0 à 10) dans au moins 3 des 4 domaines (Évaluation globale du patient, douleur rachidienne, fonction et inflammation), et aucune aggravation ≥20 % et ≥1 unité (intervalle de 0 à 10) dans le domaine restant. Une réponse ASAS40 est définie comme une amélioration ≥40 % et une amélioration absolue par rapport à la valeur à l'inclusion ≥2 unités dans au moins 3 des 4 domaines, sans aucune aggravation dans le domaine restant.

^c Critère principal.

^d Les nombres de patients en ITT avec des données IRM à l'inclusion sont les suivants: COAST-V: Taltz, n = 81; PBO, n = 82; ADA, n = 85. COAST-W: Taltz, n = 58; PBO, n = 51.

^e Réponse BASDAI50 définie comme une amélioration ≥50 % du score BASDAI par rapport à sa valeur à l'inclusion.

^* p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001 par rapport au placebo.

A la semaine 16, il y a eu une amélioration cliniquement significative des principaux composants du critère de réponse ASAS40 (douleurs rachidiennes, BASFI, évaluation globale du patient, raideur) et d'autres mesures d'activité de la maladie, y compris la CRP.

Le pourcentage de patients ayant atteint une réponse ASAS40 dans les études COAST-V et COAST-W est présenté dans la figure 3.

Figure 3. Réponse ASAS40 dans les études COAST-V et COAST-W jusqu'à la semaine 16, NRI^a

^a Les patients ayant des données manquantes ont été comptés comme non-répondeurs.

* p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001 par rapport au placebo

Un taux de réponse ASAS40 comparable a été observé chez les patients indépendamment des taux de CRP à l'inclusion, des scores ASDAS à l'inclusion et des scores IRM SPARCC-rachis. La réponse ASAS40 a été démontrée indépendamment de l'âge, du sexe, de l'ethnie, de la durée de la maladie, du poids corporel à l'inclusion, du score BASDAI à l'inclusion et du traitement biologique antérieur.

Dans les études COAST-V et COAST-W, l'efficacité a été maintenue jusqu'à la semaine 52, selon les critères d'évaluation présentés ci-dessus à la semaine 16, y compris les taux de réponse ASAS20, ASAS40, ASDAS, BASDAI, BASFI et ASAS HI.

Résultats liés à la santé

Des améliorations des douleurs rachidiennes par rapport au placebo ont été observées dès la semaine 1, et se sont maintenues jusqu'à la semaine 16 (Taltz vs placebo: COAST-V -3.2 vs -1.7; COAST-W -2.4 vs -1.0); des améliorations sur la fatigue et sur la mobilité rachidienne ont été observées par rapport au placebo à la semaine 16. Les améliorations sur la douleur rachidienne, sur la fatigue et sur la mobilité rachidienne se sont maintenues jusqu'à la semaine 52.

Spondylarthrite axiale non radiographique

L'efficacité et la sécurité de Taltz ont été évaluées dans une étude randomisée, en double aveugle, sur une période de 52 semaines contrôlée contre placebo (COAST-X) chez 303 patients âgés de ≥18 ans ayant une spondylarthrite axiale active depuis au moins 3 mois. Les patients devaient présenter des signes objectifs d'inflammation se traduisant par des taux élevés de protéine C réactive (CRP) et/ou une sacro-iliite à l'imagerie par résonance magnétique (IRM), mais sans signe radiographique visible de lésion structurale au niveau des articulations sacro-iliaques. Les patients avaient une maladie active définie par un score BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) ≥4 et une douleur rachidienne ≥4 sur une échelle d'évaluation numérique (NRS) de 0 à 10, malgré un traitement par AINS. Les patients ont été traités par Taltz 80 mg ou 160 mg à la semaine 0, suivi par Taltz 80 mg toutes les 2 semaines (1x/2 sem.) ou toutes les 4 semaines (1x/4 sem.) ou par un placebo. L'instauration et/ou l'ajustement de la dose de traitements concomitants (AINS, cDMARD, corticostéroïdes, analgésiques) étaient autorisés à partir de la semaine 16.

A l'inclusion les patients avaient des symptômes de spondylarthrite axiale non-radiographique depuis en moyenne 11 ans. Environ 39% des patients recevaient un traitement concomitant par cDMARD.

Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients atteignant une réponse ASAS40 à la semaine 16.

Réponse clinique

A la semaine 16, des proportions plus élevées de patients traités par Taltz 80 mg 1x/4 sem. ont atteint une réponse ASAS40 par rapport à ceux sous placebo (Tableau 7). Les réponses étaient similaires, indépendamment des traitements concomitants.

Tableau 7 Résultats d'efficacité de l'étude COAST-X à la semaine 16, NRI

Abréviations: N = nombre de patients dans la population en intention de traiter; NRI = Non-Responder Imputation ou Imputation d'absence de réponse. ASDAS = Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score, Score d'activité de la spondylarthrite ankylosante; BASDAI = Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, Indice d'activité de la spondylarthrite ankylosante de Bath; Variation par rapport à l'inclusion = modification de la moyenne des moindres carrés à la semaine 16 par rapport à la valeur à l'inclusion; MRI SIJ SPARCC = Spondyloarthritis Research Consortium of Canada Magnetic Resonance Imaging Scoring of the sacroiliac joint, Score IRM des articulations sacro-iliaques du Consortium canadien de recherche sur la spondyloarthrite, SF-36 PCS = Short Form health survey physical component summary.

Les patients ayant des données manquantes ont été comptés comme non-répondeurs.

^a À la semaine 0, les patients ont reçu 80 mg ou 160 mg de Taltz.

^b Une réponse ASAS20 est définie comme une amélioration ≥20 % et une amélioration absolue par rapport à la valeur à l'inclusion ≥1 unité (intervalle de 0 à 10) dans au moins 3 des 4 domaines (Évaluation globale du patient, douleurs rachidiennes, fonction et inflammation), et aucune aggravation ≥20 % et ≥1 unité (intervalle de 0 à 10) dans le domaine restant. Une réponse ASAS40 est définie comme une amélioration ≥40 % et une amélioration absolue par rapport à la valeur à l'inclusion ≥2 unités dans au moins 3 des 4 domaines, sans aucune aggravation dans le domaine restant.

^c Critère principal à la semaine 16.

^d Le nombre de patients en ITT avec des données IRM à l'inclusion et à la semaine 16 est le suivant: Taltz, n = 85; PBO, n = 90.

^e Les patients ayant des données manquantes ont été comptés comme non-répondeurs. Les pourcentages sont fondés sur le nombre de patients dans la population en ITT ayant un score ASDAS ≥2,1 à l'inclusion.

^f Les valeurs mentionnées correspondent à la différence en % (IC 95 %) pour les variables catégorielles, et la différence en LSM (IC 95 %) pour les variables continues.

* p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001 par rapport au placebo.

Les principales composantes du critère de réponse ASAS40 (douleur rachidienne, BASFI, évaluation globale du patient, raideur) ainsi que d'autres mesures de l'activité de la maladie présentaient une amélioration clinique significative à la semaine 16.

La figure 4 montre le pourcentage de patients ayant atteint une réponse ASAS40 lors des visites.

Figure 4. Réponse ASAS40 jusqu'à la semaine 16 dans l'étude COAST-X, NRI^a

^a Les patients ayant des données manquantes ont été comptés comme non-répondeurs.

** p < 0.01 par rapport au placebo.

Dans COAST-X l'efficacité a été maintenue jusqu'à la semaine 52.

Résultats à long terme dans la spondylarthrite axiale

Les patients ayant terminé l'une des trois études pivots COAST-V/W/X (52 semaines) se sont vu proposer de participer à l'étude d'extension à long terme et de retrait randomisé (COAST-Y, avec 350 patients sous Taltz 1x/4 sem et 423 patients sous 1x/2 sem). Parmi les 157/773 (20.3 %) qui ont obtenu une rémission, (défini comme Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score [ASDAS] < 1.3 au moins une fois, et aucun score ASDAS ≥2.1 aux semaines 16 et 20), 155 patients déjà traités par Taltz jusqu'à 76 semaines (52 semaines de l'étude COAST V/W/X + 24 semaines de COAST Y) ont été randomisés à la semaine 24 de l'étude COAST-Y (population de retrait randomisé: placebo, N = 53; Taltz 1x/4 sem., N = 48 et Taltz 1x/2 sem., N = 54). Sur l'ensemble de ces patients, 148 (95.5 %) ont terminé la visite de la semaine 64 (placebo, N = 50; Taltz 1x/4 sem., N = 47 et Taltz 1x/2 sem., N = 51). Le critère principal d'évaluation était la proportion de patients dans la population de retrait randomisé qui ne présentait pas de poussée de la maladie pendant les semaines 24 à 64 (groupes Taltz 1x/2 sem. et Taltz 1x/4 sem. combinés versus placebo). Dans les groupes Taltz combinés (83.3 % (85/102), p < 0.001) et Taltz 1x/4 sem. (83.3 % (40/48), p = 0.003), une proportion significativement plus élevée de patients (non responder imputation, NRI) n'a pas présenté de poussée entre les semaines 24 et 64 comparé à ceux qui ont arrêté Taltz pour recevoir un placebo (54.7 % (29/53)).

Taltz (dans les deux groupes Taltz combinés et Taltz 1x/4 sem., respectivement) a significativement retardé le délai d'apparition des poussées (Test du Log-Rank p < 0.001 et p < 0.01, respectivement) comparé au placebo.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques de Taltz étaient comparables dans les indications psoriasis en plaques, arthrite psoriasique et spondylarthrite axiale.

Absorption

Après une dose unique sous-cutanée d'ixekizumab chez des patients atteints de psoriasis, les concentrations sériques maximales moyennes ont été obtenues dans les 4 à 7 jours, avec un intervalle de dose compris entre 5 et 160 mg. La concentration sérique maximale (C_max) moyenne (écart-type) d'ixekizumab, après une dose initiale de 160 mg, a été de 19.9 (8.15) µg/ml.

Après une dose initiale de 160 mg, l'état d'équilibre a été obtenu à la semaine 8 avec la posologie de 80 mg 1x/2 sem. Les estimations de la C_max,ss, (concentration maximale à l'état d'équilibre) et de la C_trough,ss (concentration résiduelle à l'état d'équilibre) moyennes (écart-type) sont respectivement de 21.5 (9.16) µg/mL et de 5.23 (3.19) µg/mL.

Après le passage à la semaine 12, du régime posologique de 80 mg 1x/2 sem. au régime posologique de 80 mg 1x/4 sem., l'état d'équilibre serait atteint au bout de 10 semaines environ. Les estimations de la C_max,ss, et de la C _trough,ss moyennes (écart-type) sont respectivement de 14.6 (6.04) µg/ml et de 1.87 (1.30) µg/ml.

La biodisponibilité absolue moyenne de l'ixekizumab était estimée entre 54 et 90 % selon les analyses. Après injection sous-cutanée dans l'abdomen, le haut du bras ou la cuisse, des concentrations sériques similaires sont atteintes.

Distribution

Selon les analyses pharmacocinétiques de la population, le volume de distribution total moyen à l'état d'équilibre était de 7.11 litres.

Métabolisme

L'ixekizumab étant un anticorps monoclonal, il devrait être décomposé en petits peptides et en acides aminés par les voies cataboliques de la même manière que les IgGs endogènes.

Élimination

Dans l'analyse pharmacocinétique de population, la clairance sérique moyenne a été de 0.0161 l/h. La clairance est indépendante de la dose. La demi-vie d'élimination moyenne, estimée d'après l'analyse pharmacocinétique de la population, est de 13 jours chez les patients atteints de psoriasis en plaques.

Linéarité/non-linéarité

L'exposition (AUC) a augmenté proportionnellement à la dose administrée pour une gamme posologique comprise entre 5 et 160 mg en injection sous-cutanée.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Aucune étude de pharmacologie clinique spécifique destinée à évaluer les effets de l'insuffisance hépatique sur les paramètres pharmacocinétiques de l'ixekizumab n'a été réalisée.

Troubles de la fonction rénale

Aucune étude de pharmacologie clinique spécifique destinée à évaluer les effets de l'insuffisance rénale sur les paramètres pharmacocinétiques de l'ixekizumab n'a été réalisée.

Patients âgés

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population avec un nombre limité de patients âgés (n = 94 patients de 65 ans et plus et n = 12 patients de 75 ans et plus), la clairance chez les patients âgés et les patients de moins de 65 ans était similaire.

Enfants et adolescents

Les patients pédiatriques atteints de psoriasis (âgés de 6 ans à moins de 18 ans) ont été traités par ixekizumab pendant 12 semaines au schéma posologique pédiatrique recommandé. Les patients pesant > 50 kg et ceux pesant de 25 à 50 kg avaient une concentration résiduelle moyenne ± écart-type à l'état d'équilibre de 3.8 ± 2.2 µg / ml et 3.9 ± 2.4 µg / ml, respectivement, à la semaine 12. Ces concentrations étaient comparables aux concentrations chez les patients adultes recevant 80 mg d'ixékizumab toutes les 4 semaines, la concentration minimale moyenne ± écart-type à l'état d'équilibre étant de 3.5 ± 2.2 μg / ml.

Données précliniques

Les données non cliniques obtenues chez des singes Cynomolgus n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme sur la base des études de toxicologie en administration répétée, des évaluations de pharmacologie de sécurité et des études de toxicité sur la reproduction et sur le développement.

Toxicité en cas d'administration répétée

L'administration d'ixekizumab à des singes Cynomolgus pendant 39 semaines à des doses sous-cutanées allant jusqu'à 50 mg/kg une fois par semaine n'a produit aucune toxicité d'organe, ni d'effet indésirable sur la fonction immunitaire (par ex., réponse des anticorps dépendant des lymphocytes T et activité des cellules NK). Une dose sous-cutanée hebdomadaire de 50 mg/kg à des singes représente environ 19 fois la dose initiale de 160 mg de Taltz et entraîne, chez les singes, une exposition (AUC) au moins 61 fois supérieure à l'exposition moyenne prévue chez l'homme à l'état d'équilibre après administration de la dose recommandée.

Mutagénicité / Carcinogénicité

Aucune étude non clinique n'a été réalisée pour évaluer le potentiel carcinogène ou mutagène de l'ixekizumab.

Toxicité sur la reproduction

Aucun effet sur les organes reproducteurs, les cycles menstruels ou le sperme n'a été observé chez des singes Cynomolgus sexuellement matures ayant reçu une dose hebdomadaire sous-cutanée de 50 mg/kg d'ixekizumab pendant 13 semaines.

Dans les études de toxicité du développement, l'administration sous-cutanée d'ixekizumab à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg une fois par semaine chez des singes Cynomolgus depuis le début de l'organogenèse jusqu'à peu de temps avant la fin de la grossesse ou jusqu'à la naissance n'a pas induit d'effet embryotoxique ou tératogène, et n'a pas eu d'effet sur le cours de l'accouchement ni sur le développement morphologique, fonctionnel ou immunologique de la progéniture de leur naissance jusqu'à l'âge de 6 mois. L'incidence plus élevée de décès postnatal chez les singes était principalement attribuable à la négligence des mères ou à des naissances prématurées. Il s'agit de résultats qui sont fréquemment observés chez les singes et ne sont probablement pas causés par l'ixekizumab. En raison du petit nombre d'animaux, la valeur prédictive de l'étude est limitée. Les études de toxicité du développement ont montré que l'ixekizumab traversait le placenta et était présent dans le sang de la descendance jusqu'à l'âge de 6 mois.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non applicable (médicament à dose unique pour utilisation sous-cutanée).

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2–8 °C). Conserver dans l'emballage original, afin de protéger le contenu de la lumière.

Ne pas congeler. Taltz ne doit pas être utilisé s'il a été congelé.

Stockage temporaire: Taltz peut être conservé jusqu'à 5 jours non réfrigéré, à une température inférieure à 30°C.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Ne pas agiter.

Taltz est une solution stérile, sans agent conservateur, limpide et incolore à légèrement jaune.

Ne pas utiliser si la solution contient des particules ou si elle est trouble et/ou de couleur marron.

Les seringues préremplies et les stylos préremplis sont à usage unique.

Le manuel d'utilisation joint à l'information destinée aux patients de la seringue préremplie, respectivement du stylo prérempli, doit être suivi scrupuleusement.

Préparation de Taltz 40mg pour les patients pédiatriques de 25 kg à 50 kg

Les doses de 40 mg d'ixékizumab doivent être préparées et administrées par un professionnel de santé qualifié. Utilisez uniquement la seringue préremplie Taltz 80 mg/1 ml disponible dans le commerce lorsque vous préparez les doses pédiatriques prescrites de 40 mg.

1.injecter tout le contenu de la seringue préremplie dans un flacon stérile en verre transparent. NE PAS secouer ni agiter le flacon.

2.utiliser une seringue jetable de 0,5 ml ou 1 ml et une aiguille stérile pour prélever 0.5 ml à partir du flacon.

3.changer l'aiguille et utiliser une aiguille stérile de 27 Gauge pour faire l'injection au patient. Jeter l'ixexizumab inutilisé dans le flacon.

La dose préparée d'ixékizumab doit être administrée dans les 4 heures suivant la perforation du flacon stérile à température ambiante.

Numéro d’autorisation

65906, 65907 (Swissmedic).

Présentation

Taltz solution injectable en seringue préremplie: 1 (B)

Taltz solution injectable en stylo prérempli: 1 (B)

Titulaire de l’autorisation

Eli Lilly (Suisse) SA, 1214 Vernier/GE.

Mise à jour de l’information

Septembre 2024