AIPS - Ricerca individuale

TAGRISSO^®

AstraZeneca AG

Composizione

Principi attivi

Osimertinib come mesilato.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa

Mannitolo (E421)

Cellulosa microcristallina (E460i)

Idrossipropilcellulosa (5,0-16,0 %) (E463)

Sodio stearilfumarato

Involucro della compressa

Alcool polivinilico (E1203)

Titanio diossido (E171)

Macrogol 3350

Talco (E553b)

Ossido di ferro giallo (E172)

Ossido di ferro rosso (E172)

Ossido di ferro nero (E172)

Una compressa rivestita con film da 40 mg contiene 0,3 mg di sodio, una compressa rivestita con film da 80 mg contiene 0,6 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 40 mg o da 80 mg di osimertinib.

Le compresse rivestite con film da 40 mg di TAGRISSO sono compresse rivestite con film di colore beige, rotonde, biconvesse, con diametro di 9 mm e con «AZ» e «40» impresso su un lato.

Le compresse rivestite con film da 80 mg di TAGRISSO sono compresse rivestite con film di colore beige, ovali, biconvesse, con dimensioni di 7,25 x 14,5 mm e con «AZ» e «80» impresso su un lato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

TAGRISSO (osimertinib) in monoterapia è indicato per:

·il trattamento adiuvante di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non squamoso con delezioni dell'esone 19 o mutazioni di sostituzione dell'esone 21 (L858R) di EGFR (epidermal growth factor receptor) dopo resezione completa del tumore (cfr. «Efficacia clinica»).

·il trattamento di pazienti adulti con NSCLC localmente avanzato, non resecabile, con delezioni dell'esone 19 o mutazioni di sostituzione dell'esone 21 (L858R) di EGFR, che non hanno mostrato progressione durante o dopo una chemioradioterapia definitiva a base di platino (cfr. «Efficacia clinica»).

·la terapia di prima linea in pazienti adulti con NSCLC localmente avanzato o metastatico con delezioni dell'esone 19 o mutazioni di sostituzione dell'esone 21 (L858R) di EGFR.

·il trattamento di pazienti adulti con NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazione T790M di EGFR, che hanno sviluppato progressione della malattia durante o dopo una terapia con TKI di EGFR.

TAGRISSO (osimertinib) è indicato in associazione con:

·pemetrexed e chemioterapia a base di platino per la terapia di prima linea in pazienti adulti con NSCLC localmente avanzato o metastatico, non squamoso, con delezioni dell'esone 19 o mutazioni di sostituzione dell'esone 21 (L858R) di EGFR (cfr. «Efficacia clinica»).

Posologia/Impiego

Il trattamento con TAGRISSO deve essere avviato da un oncologo esperto.

Quando TAGRISSO viene preso in considerazione per il trattamento adiuvante di pazienti con NSCLC dopo resezione completa del tumore, occorre dapprima un'analisi dello stato di mutazione di EGFR (delezioni dell'esone 19 o mutazioni di sostituzione di L858R nell'esone 21) effettuata da un laboratorio clinico, mediante un metodo di prova validato, sulla base di un campione di tessuto tumorale bioptico o chirurgico.

Quando l'uso di TAGRISSO viene preso in considerazione in pazienti con NSCLC localmente avanzato e non resecabile, uno stato di mutazione di EGFR positivo (delezioni dell'esone 19 o mutazioni di sostituzione L858R nell'esone 21) indica l'idoneità al trattamento. A tal fine è necessaria un'analisi del DNA su un campione di tessuto tumorale bioptico effettuata in un laboratorio clinico mediante un metodo di prova validato.

Quando TAGRISSO viene preso in considerazione per il trattamento di un NSCLC localmente avanzato o metastatico, lo stato di mutazione di EGFR per le mutazioni indicate di seguito deve essere dapprima determinato da un laboratorio clinico mediante un metodo di prova validato:

·delezioni dell'esone 19 o mutazioni di sostituzione dell'esone 21 (L858R) (per il trattamento di prima linea).

·mutazioni T790M (in caso di progressione della malattia durante o dopo terapia con TKI di EGFR).

È necessario usare solo test robusti, affidabili e sensibili con capacità comprovata di determinare lo stato di mutazione di EGFR nel DNA tumorale (da un campione di tessuto o di plasma). Se un test basato su plasma o tessuto indica uno stato di mutazione di EGFR positivo, il paziente è idoneo al trattamento con TAGRISSO.

Qualora il risultato del test del ctDNA basato sul plasma sia negativo, si deve prelevare, ogni qualvolta possibile, un campione di tessuto tumorale per ripetere il test.

Posologia negli adulti

Monoterapia

La posologia raccomandata di TAGRISSO è di 80 mg di osimertinib una volta al giorno.

Terapia di associazione

La posologia raccomandata di TAGRISSO è di 80 mg di osimertinib una volta al giorno in associazione con pemetrexed e 4 cicli di chemioterapia a base di platino.

Per la istruzioni posologiche di pemetrexed e cisplatino o carboplatino, si rimanda alla relativa informazione professionale e al capitolo «Efficacia clinica».

I pazienti in trattamento adiuvante devono essere trattati con TAGRISSO fino alla comparsa di una recidiva di malattia o di tossicità inaccettabile. La durata del trattamento è limitata a 3 anni.

I pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico devono essere trattati con TAGRISSO fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. TAGRISSO può essere assunto indipendentemente dal cibo. L'assunzione deve avvenire ogni giorno alla stessa ora.

Se l'assunzione di TAGRISSO è stata dimenticata, deve essere recuperata, a meno che la dose successiva debba essere assunta entro le 12 ore successive.

Modo di somministrazione

Questo medicamento è destinato all'assunzione orale.

La compressa rivestita con film deve essere deglutita intera con acqua. Non deve essere schiacciata, divisa o masticata.

Se il paziente non è in grado di deglutire la compressa rivestita con film, questa può essere prima sciolta in 50 ml di acqua non frizzante. La compressa rivestita con film deve essere messa intera (senza schiacciarla) nell'acqua, mescolando finché non si dissolve, e deve essere assunta immediatamente. Per assicurarsi che non rimangano residui, occorre riempire nuovamente il bicchiere con acqua fino a metà e bere subito. Non si devono usare altri liquidi.

Se la somministrazione deve avvenire tramite sondino nasogastrico, si deve procedere analogamente a quanto sopra. In questo caso, tuttavia, il volume di acqua da usare è di 15 ml per la dispersione iniziale e di 15 ml per il risciacquo dei residui. I risultanti 30 ml di liquido devono essere somministrati seguendo le istruzioni del produttore del sondino nasogastrico con appropriati lavaggi con acqua. La somministrazione della dispersione e dei residui di medicamento deve avvenire entro 30 minuti da quando la compressa rivestita con film viene posta in acqua.

Aggiustamenti della posologia

Possono essere necessarie interruzioni del trattamento e/o riduzioni della dose in funzione della sicurezza e della tollerabilità individuali. Se è necessaria una riduzione della dose, la dose di TAGRISSO deve essere ridotta a 40 mg una volta al giorno.

Nella tabella 1 sono indicate le raccomandazioni per la riduzione della dose in caso di effetti indesiderati.

Tabella 1: Informazioni per l'aggiustamento della posologia di TAGRISSO in caso di effetti indesiderati

^a Nota: la gravità degli effetti collaterali clinici è classificata secondo i criteri CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events), versione 5.0, del National Cancer Institute (NCI).

^b Cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» per ulteriori informazioni.

ECG: elettrocardiogramma; QTc: intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca

Aggiustamenti della dose in caso di polmonite da radiazioni

Se i pazienti sviluppano una polmonite da radiazioni sintomatica (grado 2) in seguito a chemioradioterapia definitiva a base di platino, la dose di TAGRISSO può essere aggiustata secondo le seguenti linee guida.

·Interrompere il trattamento con TAGRISSO fino alla scomparsa dei sintomi; successivamente può essere ripreso.

·TAGRISSO deve essere interrotto definitivamente se:

·i sintomi non si sono risolti dopo un'interruzione del trattamento con TAGRISSO della durata di 4 settimane;

·dopo la ripresa del trattamento con TAGRISSO insorge nuovamente una polmonite da radiazioni sintomatica (grado 2);

·i pazienti sviluppano una polmonite da radiazioni grave o potenzialmente letale (grado 3 o 4).^,

Terapia di associazione

In caso di effetti indesiderati durante il trattamento con TAGRISSO in associazione con pemetrexed e chemioterapia a base di platino, la dose di uno dei prodotti deve eventualmente essere modificata. Le raccomandazioni per l'adeguamento della dose di TAGRISSO sono riportate nella Tabella 1. Il trattamento con pemetrexed, cisplatino o carboplatino deve essere sospeso, proseguito con una dose ridotta o interrotto definitivamente, come descritto nella relativa informazione professionale.

Istruzioni posologiche speciali

Non sono necessari aggiustamenti della dose in base all'età del paziente, al peso corporeo, al sesso, al gruppo etnico o allo stato di fumatore (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica [Child-Pugh A o bilirubina totale ≤ limite superiore della norma (upper limit of normal, ULN) e AST (aspartato aminotransferasi) compreso tra 1 e 1,5 volte l'ULN o bilirubina totale compresa tra 1 e 1,5 volte l'ULN e qualsiasi valore di AST] o con compromissione moderata della funzionalità epatica (Child-Pugh B o bilirubina totale compresa tra 1,5 e 3 volte l'ULN e qualsiasi valore di AST) non sono raccomandati aggiustamenti della dose. Per l'uso in questi pazienti è tuttavia richiesta cautela. La sicurezza e l'efficacia di TAGRISSO nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica non sono state esaminate. Finché non saranno disponibili ulteriori dati, l'uso nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica non è raccomandato (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Sulla base dei dati degli studi clinici e delle analisi farmacocinetiche di popolazione, non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con compromissione lieve, moderata o grave della funzionalità renale. La sicurezza e l'efficacia di TAGRISSO nei pazienti con insufficienza renale terminale [clearance della creatinina (CLcr) <15 ml/min, calcolata mediante la formula di Cockcroft-Gault] o nei pazienti dializzati non sono state esaminate. Si richiede cautela nel trattamento di pazienti con insufficienza renale grave e terminale (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Le analisi farmacocinetiche di popolazione indicano che l'età non influenza l'esposizione a osimertinib e che pertanto osimertinib può essere usato negli adulti senza tener conto dell'età. Nei pazienti anziani di età >65 anni si è osservato un aumento della tossicità quando osimertinib è stato associato alla chemioterapia (cfr. anche la rubrica «Effetti indesiderati», «Pazienti anziani» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di TAGRISSO nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni non sono state dimostrate. Non sono disponibili dati.

Controindicazioni

Ipersensibilità nota al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

L'utilizzo concomitante di erba di San Giovanni è controindicato; l'erba di San Giovanni deve essere interrotta 3 settimane prima di iniziare TAGRISSO (cfr. «Interazioni»).

Avvertenze e misure precauzionali

Malattia polmonare interstiziale (ILD)

Nell'ambito degli studi ADAURA, FLAURA FLAURA2 e AURA, sono stati riportati ILD o effetti collaterali simil-ILD (ad es. polmonite) nel 4,0% dei 1813 pazienti trattati con TAGRISSO in monoterapia. Nello 0,4% (n = 7) dei 1813 pazienti trattati con TAGRISSO in monoterapia, il decorso è stato letale.

Casi di ILD si sono verificati con una frequenza dell'11,2% nei pazienti di origine giapponese, nel 2,3% dei pazienti asiatici di origine non giapponese e nel 2,7% dei pazienti non asiatici. Il tempo mediano dalla prima dose all'insorgenza di ILD o di un effetto collaterale ILD-simile è stato di 2,8 mesi. I pazienti sottoposti a radioterapia pre- e post-operatoria al torace sono stati esclusi dallo studio ADAURA a causa di un potenziale aumento del rischio di ILD.

Nello studio FLAURA2 sono stati riportati ILD o effetti collaterali simil-ILD nel 3,3% dei 276 pazienti trattati con TAGRISSO in associazione con pemetrexed e chemioterapia a base di platino. Nello 0,4% (n = 1) dei 276 pazienti trattati con la terapia di associazione, il decorso è stato letale. La frequenza di ILD è stata del 14,9% nei pazienti di origine giapponese e dell'1,7% nei pazienti non asiatici; nessun paziente asiatico di origine non giapponese nel braccio di associazione in FLAURA2 ha presentato una ILD. Il tempo mediano dalla prima dose all'insorgenza di ILD o di un effetto collaterale simil-ILD è stato di 5,3 mesi.

I pazienti con anamnesi nota di ILD, ILD indotta da medicamenti, polmonite da radiazioni (che ha richiesto un trattamento con steroidi) e i pazienti con segni di ILD clinicamente attiva sono stati esclusi dagli studi clinici.

In tutti i pazienti che mostrano un peggioramento dei sintomi respiratori con sospetto di ILD (ad es. dispnea, tosse e febbre), occorre sospendere subito il trattamento con TAGRISSO e procedere immediatamente a un accertamento. Se il sospetto di ILD è confermato, TAGRISSO deve essere interrotto.

ILD in seguito a chemioradioterapia definitiva a base di platino

Nello studio LAURA, dopo chemioradioterapia definitiva a base di platino sono stati osservati ILD o effetti collaterali simil-ILD (ad es. polmonite) nel 7,7% dei 143 pazienti trattati con TAGRISSO. Nel braccio TAGRISSO dello studio LAURA, l'incidenza di ILD o di effetti collaterali simil-ILD è stata del 6,6% (6 pazienti su 91) tra i pazienti asiatici non giapponesi e del 17,2% (5 pazienti su 29) tra i pazienti non asiatici; nessun paziente di origine giapponese ha manifestato ILD. Il tempo mediano dalla prima dose all'insorgenza di ILD o di un effetto collaterale simil-ILD è stato di 1,9 mesi. Il tempo mediano dall'ultima dose di radioterapia all'insorgenza di ILD o di un effetto collaterale simil-ILD è stato di 3,0 mesi. Nel braccio TAGRISSO è stato riportato lo 0,7% di casi di ILD o di effetti collaterali simil-ILD con esito letale.

Per le linee guida sugli aggiustamenti della dose in caso di ILD in seguito a chemioradioterapia definitiva a base di platino, cfr. il paragrafo «Aggiustamenti della posologia».

Polmonite da radiazioni

La polmonite da radiazioni è comune nei pazienti che hanno ricevuto una radioterapia. Nello studio LAURA, dopo chemioradioterapia definitiva a base di platino è stata riportata polmonite da radiazioni nel 48% dei 143 pazienti trattati con TAGRISSO e nel 38% dei 73 pazienti trattati con placebo. Il tempo mediano dalla prima dose all'insorgenza della polmonite da radiazioni è stato di 1,7 mesi nel braccio TAGRISSO e di 1,8 mesi nel braccio placebo. Il tempo mediano dall'ultima dose di radioterapia all'insorgenza della polmonite da radiazioni è stato di 2,5 mesi nel braccio TAGRISSO e di 2,6 mesi nel braccio placebo. In tre pazienti (2,1%) si sono verificati eventi di grado 3, tutti nel braccio TAGRISSO; in nessuno dei bracci sono stati riportati eventi di grado 4 o di grado 5.

Per le linee guida sugli aggiustamenti della posologia di TAGRISSO nei pazienti trattati con TAGRISSO dopo una chemioradioterapia definitiva a base di platino e che sviluppano una polmonite da radiazioni, cfr. il paragrafo «Aggiustamenti della posologia».

Eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica

In associazione alla terapia con TAGRISSO, è stata segnalata con frequenza non comune l'insorgenza di eritema multiforme (EM) e necrolisi epidermica tossica (TEN) e raramente di sindrome di Stevens-Johnson (SJS). Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere informati di prestare attenzione ai segni e sintomi di EM, SJS e TEN. Qualora compaiano segni e sintomi indicativi di EM, è necessario uno stretto monitoraggio del paziente e occorre sospendere o interrompere TAGRISSO. In caso di insorgenza di segni e sintomi indicativi di SJS o TEN, TAGRISSO deve essere sospeso immediatamente. Qualora la diagnosi di SJS o TEN venga confermata, TAGRISSO deve essere interrotto in modo permanente.

Prolungamento dell'intervallo QTc

Dei 1813 pazienti trattati con TAGRISSO in monoterapia (80 mg) nell'ambito degli studi ADAURA, FLAURA, FLAURA2 e AURA, l'1,1% (n = 20) dei pazienti presentava un intervallo QTc superiore a 500 ms, e nel 4,3% dei pazienti (n = 78) l'intervallo QTc ha mostrato un prolungamento di oltre 60 ms rispetto al valore basale.

Un'analisi farmacocinetica/farmacodinamica con TAGRISSO ha previsto un aumento del prolungamento dell'intervallo Qtc correlato alla concentrazione. Negli studi ADAURA, LAURA, FLAURA, FLAURA2 o AURA non sono stati segnalati eventi aritmici associati al QTc (cfr. «Proprietà/effetti»).

Da questi studi sono stati esclusi i pazienti che presentavano anomalie clinicamente significative del ritmo cardiaco e della conduzione degli impulsi, come evidenziato all'elettrocardiogramma (ECG) a riposo (ad es. intervallo QTc superiore a 470 ms).

Se possibile, l'uso di TAGRISSO in pazienti con sindrome congenita del QT lungo deve essere evitato. Si deve valutare un monitoraggio regolare mediante controllo ECG e degli elettroliti in pazienti che presentano insufficienza cardiaca congestizia o disturbi elettrolitici o che assumono medicamenti noti per prolungare l'intervallo QTc. In pazienti che presentano un intervallo QTc >500 ms in almeno due misurazioni ECG separate, il trattamento con TAGRISSO deve essere sospeso finché l'intervallo QTc non scende al di sotto di 481 ms o al valore basale (se il valore basale del QTc è ≥481 ms). Successivamente il trattamento viene ripreso a dose ridotta (cfr. Tabella 1, «Posologia/impiego»). Per i pazienti che sviluppano un prolungamento dell'intervallo QTc in combinazione con uno dei seguenti effetti indesiderati, TAGRISSO deve essere interrotto in via definitiva: torsioni di punta, tachicardia ventricolare polimorfa, segni/sintomi di un'aritmia seria.

LVEF (left ventricular ejection fraction) e cardiomiopatia

Nell'ambito di tutti gli studi clinici, la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) dei pazienti è stata valutata allo screening e successivamente ogni 12 settimane. Nei pazienti che assumevano TAGRISSO in monoterapia e per i quali sono stati misurati il valore basale e i valori di LVEF durante gli studi, sono stati osservati una riduzione ≥10% rispetto al basale e un valore LFEV <50% in 65 pazienti su 1557 (4,2%). In uno studio controllato con placebo (ADAURA), nell'1,5% (5/325) dei pazienti trattati con TAGRISSO e nell'1,5% (5/331) dei pazienti trattati con placebo sono stati rilevati una riduzione ≥10% rispetto al basale e un valore LFEV <50%. Nello studio LAURA, dopo chemioradioterapia a base di platino il 3,0% (4/135) dei pazienti trattati con TAGRISSO ha mostrato diminuzioni della LVEF di 10 o più punti percentuali e una riduzione a meno del 50%. Nello studio FLAURA2, nell'8,0% (21/262) dei pazienti trattati con TAGRISSO in associazione con pemetrexed e chemioterapia a base di platino e per i quali sono stati misurati il valore basale e almeno un valore di LVEF durante lo studio, sono stati osservati una riduzione ≥10% rispetto al basale e un valore LFEV <50%.

In 68 pazienti su 1813 (3,8%) sono stati riportati eventi di insufficienza cardiaca (come insufficienza cardiaca cronica, insufficienza cardiaca congestizia, edema polmonare, ridotta frazione di eiezione, cardiomiopatia), incluso un decesso (insufficienza cardiaca congestizia). In uno studio controllato con placebo (ADAURA), eventi di insufficienza cardiaca sono stati segnalati nel 4,7% (16/337) dei pazienti trattati con TAGRISSO e nel 2,9% (10/343) dei pazienti trattati con placebo.

Sulla base dei dati disponibili degli studi clinici, non è stato possibile stabilire alcuna relazione causale tra l'alterazione della contrattilità cardiaca e l'assunzione di TAGRISSO.

TAGRISSO non è stato esaminato in pazienti con LVEF anomala o con storia cardiaca significativa. In pazienti con fattori di rischio cardiaco e in pazienti con condizioni che possono avere effetti sulla frazione di eiezione ventricolare sinistra occorre prendere in considerazione un monitoraggio della funzione cardiaca, compresa una valutazione dei valori di LVEF prima e durante il trattamento con TAGRISSO.

Una visita cardiaca, comprendente la misurazione della LVEF, deve essere presa in considerazione nei pazienti che sviluppano segni/sintomi cardiaci rilevanti durante il trattamento. Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, TAGRISSO deve essere interrotto in via definitiva (cfr. Tabella 1, «Posologia/impiego»).

Cheratite

Lo 0,6% (n = 10) dei 1813 pazienti trattati con TAGRISSO in monoterapia negli studi ADAURA, FLAURA, FLAURA2 e AURA ha sviluppato cheratite. Se presentano segni e sintomi indicativi di cheratite, i pazienti devono essere inviati immediatamente a un oftalmologo. Può trattarsi ad esempio dei seguenti segni e sintomi acuti o in via di peggioramento: infiammazione oculare, lacrimazione, fotosensibilità, visione diminuita, dolore oculare e/o occhi rossi (cfr. Tabella 1, «Posologia/impiego»).

Anemia aplastica

Durante il trattamento con TAGRISSO sono stati riferiti rari casi di anemia aplastica, taluni con esito fatale. Prima dell'inizio della terapia i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi dell'anemia aplastica, compresi febbre persistente, lividi, sanguinamento e pallore. In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di un'anemia aplastica, è necessario sottoporre il paziente a un attento monitoraggio e valutare la possibile interruzione o sospensione del trattamento con TAGRISSO. Nei pazienti con anemia aplastica confermata interrompere il trattamento con TAGRISSO.

Diarrea

Durante il trattamento con TAGRISSO è stata riferita la comparsa di diarrea, incluse singole segnalazioni (<1%) di contemporanea disidratazione, insufficienza renale e/o alterazioni elettrolitiche. Nei pazienti che presentano un rischio di complicanze dovute a diarrea occorre monitorare la funzionalità renale e gli elettroliti. I pazienti devono essere istruiti in merito alla necessità di consultare immediatamente un medico se sviluppano una diarrea grave o persistente durante il trattamento con TAGRISSO, in quanto questa può causare indirettamente disidratazione. Il trattamento di questi sintomi deve basarsi sul decorso clinico.

Età e peso corporeo

Per i pazienti anziani (>65 anni) o per i pazienti con basso peso corporeo (<50 kg), il rischio di sviluppare un evento avverso di grado 3 o superiore può risultare aumentato. Per questi pazienti si raccomanda uno stretto monitoraggio (cfr. «Effetti indesiderati»). Nei pazienti trattati con osimertinib in associazione alla chemioterapia, si è osservata una mortalità dipendente dall'età con aumento degli effetti indesiderati di grado 5 (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Tossicità per lo sviluppo

Negli animali osimertinib ha mostrato embriotossicità (cfr. «Dati preclinici»). Durante il trattamento con TAGRISSO le donne devono evitare una gravidanza e gli uomini devono astenersi dal procreare. Dopo il trattamento è necessario adottare misure contraccettive per un periodo sufficientemente lungo. Le madri che allattano devono essere istruite a sospendere l'allattamento durante il trattamento con TAGRISSO (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per unità di dosaggio, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Effetto di altri medicamenti su TAGRISSO

Inibizione di CYP3A4, CYP3A5 e P-gp

Studi in vitro hanno mostrato che il metabolismo di fase I di osimertinib avviene principalmente tramite CYP3A4 e CYP3A5.

Studi in vitro hanno mostrato che osimertinib è un substrato di P-gp (glicoproteina P) e BCRP (breast cancer resistant protein), ma non un substrato di OATP1B1 e OATP1B3. Nell'ambito di uno studio clinico di farmacocinetica su pazienti, l'uso di TAGRISSO insieme a 200 mg di itraconazolo due volte al giorno (un potente inibitore di CYP3A4 che inibisce anche P-gp) non ha avuto effetti clinicamente significativi sull'esposizione a osimertinib (l'area sotto la curva (AUC) è aumentata del 24% e la C_max è diminuita del 20%). Per questo motivo è improbabile che gli inibitori di CYP3A4 influenzino l'esposizione a osimertinib.

Induzione di CYP3A4, CYP3A5 e P-gp

In uno studio clinico di farmacocinetica su pazienti, l'AUC di osimertinib allo stato stazionario è diminuita del 78%, quando osimertinib è stato somministrato con rifampicina (600 mg al giorno per 21 giorni). Si raccomanda di evitare l'uso concomitante di altri potenti induttori di CYP3A (ad es. fenitoina, rifampicina, carbamazepina) e TAGRISSO. Qualora ciò non sia possibile, la dose di TAGRISSO deve essere aumentata a 160 mg durante il trattamento concomitante con potenti induttori di CYP3A. A 3 settimane dall'interruzione dei potenti induttori di CYP3A è possibile proseguire con 80 mg di osimertinib. L'utilizzo concomitante di erba di San Giovanni è controindicato; l'erba di San Giovanni deve essere interrotta 3 settimane prima di iniziare TAGRISSO. Non sono disponibili dati sull'effetto di induttori moderati e/o deboli di CYP3A sulla farmacocinetica di TAGRISSO.

Sostanze modificanti il pH gastrico

In uno studio clinico di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di omeprazolo non ha causato alterazioni clinicamente rilevanti dell'esposizione a osimertinib. Le sostanze modificanti il pH gastrico possono essere somministrate in concomitanza con TAGRISSO senza limitazioni di sorta.

Effetto di TAGRISSO su altri medicamenti

Studi in vitro mostrano che osimertinib a concentrazioni clinicamente rilevanti è un inibitore competitivo di CYP3A4/5, mentre CYP2C8, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 2E1 non vengono inibiti.

In vitro, osimertinib a concentrazioni clinicamente rilevanti inibisce BCRP, ma non OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1 e MATE2K.

In vitro osimertinib è un induttore degli enzimi CYP1A2. Un'induzione attivata dal recettore X del pregnano (PXR) può anche portare all'induzione degli enzimi CYP2C. I pazienti che assumono una terapia concomitante con disposizione dipendente da CYP1A2 o CYP2C e con basso indice terapeutico devono essere tenuti sotto stretto monitoraggio per un eventuale indebolimento dell'effetto terapeutico della terapia concomitante dovuta alla ridotta esposizione durante il trattamento con osimertinib. Tali medicamenti con basso indice terapeutico includono ad esempio (ma non esclusivamente): teofillina, tizanidina, warfarin e fenitoina.

Secondo studi in vitro, osimertinib a concentrazioni clinicamente rilevanti non esercita alcun effetto inibitorio su UGT1A1 e UGT2B7 nel fegato. L'inibizione intestinale di UGT1A1 nell'intestino è possibile, ma la rilevanza clinica non è nota.

Substrati di BCRP

In uno studio clinico PK, la somministrazione concomitante di TAGRISSO e rosuvastatina (substrato sensibile di BCRP) ha aumentato l'AUC e la C_max di rosuvastatina rispettivamente del 35% e del 72%. I pazienti che assumono contemporaneamente medicamenti con disposizione dipendente da BCRP e con indice terapeutico ristretto devono essere tenuti sotto stretta osservazione per eventuali segni di un'alterata tollerabilità a seguito di un'aumentata esposizione dovuta alla terapia concomitante durante il trattamento con TAGRISSO. In caso di interazioni occorre tenere presente le indicazioni per gli aggiustamenti della dose riportate nella corrispondente Informazione professionale.

Substrati di CYP3A4

Studi in vitro mostrano che osimertinib è un inibitore competitivo di CYP3A4/5 e un induttore di CYP3A4 (tramite il recettore X del pregnano (PXR)).

In uno studio clinico PK, la somministrazione concomitante di TAGRISSO e simvastatina (substrato sensibile di CYP3A4) ha ridotto l'AUC e la C_max di simvastatina rispettivamente del 9% e del 23%. Probabilmente queste variazioni non sono clinicamente rilevanti. È improbabile che si verifichino interazioni PK a livello clinico con substrati di CYP3A4.

Substrati di P-gp

In uno studio clinico PK, la somministrazione concomitante di TAGRISSO e fexofenadina (substrato di RXP/P-gp) ha aumentato l'AUC e la C_max di fexofenadina dopo una singola dose rispettivamente del 56% (IC 90% 35, 79) e del 76% (IC 90% 49, 108) e allo stato stazionario del 27% (IC 90% 11, 46) e del 25% (IC 90% 6, 48). I pazienti che assumono contemporaneamente medicamenti con disposizione dipendente da P-gp e con indice terapeutico ristretto (ad es. digossina, dabigatran etexilato, aliskiren) devono essere tenuti sotto stretta osservazione per eventuali segni di un'alterata tollerabilità a seguito di un'aumentata esposizione dovuta alla terapia concomitante durante il trattamento con TAGRISSO (cfr. «Farmacocinetica»).

Gravidanza, allattamento

Contraccezione per uomini e donne

Le donne in età fertile devono essere istruite in merito alla necessità di evitare una gravidanza durante il trattamento con TAGRISSO. Una volta concluso il trattamento con TAGRISSO si deve continuare a usare un metodo contraccettivo affidabile per il seguente periodo: almeno 8 settimane (donne) e almeno 4 mesi (uomini) (cfr. «Interazioni»).

Gravidanza

Non sono stati effettuati studi adatti e sufficientemente controllati sull'utilizzo di TAGRISSO in gravidanza. A causa del meccanismo d'azione e dei dati preclinici, l'uso di TAGRISSO durante la gravidanza può causare un aborto o danni di salute al nascituro. In femmine di ratto gravide, la somministrazione di osimertinib è stata associata a embrioletalità, ridotta crescita fetale e morte neonatale. Le esposizioni sono risultate comparabili con l'esposizione attesa nell'uomo (cfr. «Dati preclinici»). TAGRISSO non deve essere usato in gravidanza. Se la paziente inizia una gravidanza durante il trattamento con TAGRISSO, deve essere informata dei rischi potenziali.

Allattamento

Non è noto se TAGRISSO o i suoi metaboliti passino nel latte materno. Dopo somministrazione di osimertinib a femmine di ratto che allattavano, osimertinib e i suoi metaboliti sono stati ritrovati nei cuccioli e si sono rilevati effetti negativi sulla crescita e sulla sopravvivenza dei cuccioli (cfr. «Dati preclinici»). A causa del possibile passaggio nel latte materno, le madri che allattano devono essere istruite in merito alla necessità di sospendere l'allattamento durante il trattamento con TAGRISSO.

Fertilità

L'effetto di TAGRISSO sulla fertilità umana non è stato esaminato. I risultati di studi sugli animali mostrano che TAGRISSO ha un effetto negativo sull'apparato riproduttivo maschile e femminile e può compromettere la fertilità (cfr. «Dati preclinici»). A causa dei potenziali effetti sullo sviluppo di ovuli e spermatozoi, le donne non devono iniziare una gravidanza durante il trattamento con TAGRISSO e gli uomini non devono procreare.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Per le sue proprietà farmacologiche, TAGRISSO non ha probabilmente effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Non sono stati effettuati studi in merito.

Effetti indesiderati

Studi in pazienti con NSCLC positivo per mutazioni di EGFR

La sicurezza di TAGRISSO in monoterapia si basa sui dati aggregati di 1813 pazienti con NSCLC positivo per mutazioni di EGFR. Questi pazienti hanno ricevuto 80 mg di TAGRISSO nell'ambito di quattro studi di fase III randomizzati (ADAURA, terapia adiuvante; FLAURA e FLAURA2 (braccio in monoterapia), terapia di prima linea; AURA3, solo terapia di seconda linea) e due studi di fase II con solo un braccio di trattamento (AURAex e AURA2; terapia di seconda linea o superiore) e uno studio di fase I (AURA1, terapia di prima linea o superiore) (cfr. «Proprietà/effetti»).

La maggioranza degli effetti indesiderati è stata di gravità da lieve a moderata (CTCAE 1 o 2). Gli effetti indesiderati segnalati più frequentemente sono stati diarrea (47%), eruzione cutanea (46%), paronichia (34%), cute secca (32%) e stomatite (24%). Gli effetti indesiderati di grado 3 e di grado 4 insorti durante il trattamento con TAGRISSO sono stati rispettivamente del 9,2% e dello 0,2%. Nel 3,6% dei pazienti trattati con TAGRISSO 80 mg una volta al giorno, sono state effettuate riduzioni della dose a causa di effetti indesiderati. L'interruzione del trattamento a causa di effetti indesiderati o di anomalie dei parametri di laboratorio ha interessato il 4,7% dei pazienti.

La sicurezza di TAGRISSO (80 mg una volta al giorno) dopo una recente chemioradioterapia definitiva a base di platino si basa sui dati di 143 pazienti con NSCLC positivo per mutazioni di EGFR. È stata controllabile e coerente con quella di TAGRISSO in monoterapia e con il noto profilo di sicurezza del trattamento dopo chemioradioterapia a base di platino. Gli effetti indesiderati più comunemente riportati dopo la somministrazione di TAGRISSO a seguito di una recente chemioradioterapia definitiva a base di platino sono stati eruzione cutanea (36%), diarrea (36%), paronichia (23%), cute secca (17%), stomatite (15%) e prurito (13%). Gli effetti indesiderati di grado 3 e di grado 4 sono stati rispettivamente del 9,1% e dello 0%. Gli eventi indesiderati sono stati perlopiù di grado 1 o 2.

La sicurezza di TAGRISSO in associazione con pemetrexed e chemioterapia a base di platino si basa sui dati di 276 pazienti con NSCLC positivo per mutazioni di EGFR (FLAURA2, braccio della terapia di associazione) ed è stata coerente con quella di TAGRISSO in monoterapia e con i profili di sicurezza noti di pemetrexed e della chemioterapia a base di platino. Gli effetti indesiderati più comuni durante il trattamento con TAGRISSO in associazione con pemetrexed e chemioterapia a base di platino sono stati eruzione cutanea (49%), diarrea (43%), stomatite (31%), paronichia (27%) e cute secca (24%). La maggior parte degli effetti indesiderati è stata di grado 1 o 2.

Gli effetti indesiderati di grado 3 e di grado 4 sono stati rispettivamente del 29,7% e del 5,8%.

Nel 7,2% dei pazienti sono state effettuate riduzioni della dose a causa di effetti indesiderati. L'interruzione del trattamento a causa di effetti indesiderati o di anomalie dei parametri di laboratorio ha interessato il 3,3% dei pazienti.

Gli effetti indesiderati sono stati attribuiti, laddove possibile, a categorie di frequenza sulla base dell'incidenza riportata per eventi avversi comparabili rilevati in un pool di dati aggregati di 1813 pazienti con NSCLC positivi per mutazioni di EGFR che negli studi ADAURA, FLAURA, FLAURA2, AURA3, AURAex, AURA2 e AURA1 hanno ricevuto TAGRISSO in monoterapia una volta al giorno a una dose di 80 mg, e di 276 pazienti trattati con TAGRISSO in associazione con pemetrexed e chemioterapia a base di platino nello studio FLAURA2.

Per gli effetti indesiderati elencati di seguito è stato tenuto conto degli studi clinici sopra riportati, dei dati epidemiologici e dell'esperienza post-marketing.

Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA. All'interno delle classi sistemiche organiche, gli effetti indesiderati vengono elencati in ordine decrescente di frequenza e quindi di gravità.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1000); molto raro incl. singoli casi (<1/10 000).

Tabella 2. Effetti indesiderati segnalati negli studi ADAURA, FLAURA, FLAURA2, AURA e LAURA

^a Dati aggregati degli studi ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (braccio in monoterapia) e degli studi AURA (AURA3, AURAex, AURA 2 e AURA1); nel riepilogo sono inclusi solo gli eventi osservati nei pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di TAGRISSO, il trattamento cui erano stati randomizzati.

^b Dati provenienti dal braccio TAGRISSO dello studio LAURA; nel riepilogo sono inclusi solo gli eventi osservati nei pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di TAGRISSO, il trattamento per il quale erano stati randomizzati. La durata mediana del trattamento in studio è stata di 24,0 mesi per i pazienti nel braccio TAGRISSO e di 8,3 mesi per i pazienti nel braccio placebo.

^c Dati provenienti dal braccio della terapia di associazione dello studio FLAURA2; nel riepilogo sono inclusi solo gli eventi osservati nei pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del trattamento in studio (TAGRISSO, pemetrexed, cisplatino o carboplatino), il trattamento cui erano stati randomizzazione. La durata mediana del trattamento in studio nel braccio di trattamento con TAGRISSO più pemetrexed e chemioterapia a base di platino è stata di 22,3 mesi.

^d Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute, versione 5.0.

^e Indica l'incidenza dei risultati di laboratorio e non quella degli eventi indesiderati segnalati.

^f Comprende: difetto dell'epitelio corneale, erosione della cornea, cheratite, cheratite puntata.

^g Indica riduzioni pari o superiori a 10 punti percentuali e una riduzione a meno del 50%.

^h Indica l'incidenza dei pazienti con prolungamento del QTcF >500 msec.

ⁱ Sono stati segnalati due eventi di grado 5 CTCAE (fatali).

^j Comprende: malattia polmonare interstiziale, polmonite, polmonite in via di organizzazione.

^k Sono stati segnalati sette eventi di grado 5 CTCAE (fatali).

^l È stato segnalato un evento di grado 5 CTCAE (fatale).

^m Comprende: ulcera orale, stomatite.

ⁿ Comprende: acne, dermatite, dermatite acneiforme, eruzione cutanea da farmaci, eritema, follicolite, pustola, eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea follicolare, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculopapulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pustolosa, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea vescicolare, erosione cutanea.

^o Comprende: disturbo del letto ungueale, infezione del letto ungueale, infiammazione del letto ungueale, alterazione del colore delle unghie, malattia dell'unghia, distrofia ungueale, infezione ungueale, pigmentazione ungueale, striature ungueali, tossicità ungueale, onicalgia, onicoclasia, onicolisi, onicomadesi, onicomalacia, paronichia.

^p Comprende: cute secca, eczema, fissurazioni cutanee, xeroderma, xerosi.

^q Comprende: prurito palpebrale, prurito.

^r Dopo l'introduzione sul mercato sono stati segnalati casi di eritema discromico perstans.

^s Eritema multiforme è stato riportato da sei dei 1813 pazienti degli studi ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (braccio in monoterapia) e degli studi AURA. Inoltre, sono pervenute segnalazioni di farmacovigilanza di eritema multiforme, di cui 7  da uno studio osservazionale (n = 3578)

^t Frequenza stimata. Il limite superiore dell'IC 95% per lo stimatore puntuale è di 3/1813 (0,2%). Nessuna segnalazione negli studi clinici.

^u È stato segnalato un evento in uno studio osservazionale e la frequenza è stata dedotta dagli studi ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (braccio in monoterapia), dagli studi AURA e dallo studio osservazionale (N=5391).

^v Lo studio LAURA ha utilizzato una clearance della creatinina al basale più bassa (<30 ml/min) rispetto ad altri studi su TAGRISSO in monoterapia (<50 ml/min), rendendo più probabili le variazioni di grado.

Descrizione di specifici effetti collaterali

Eventi ematologici

Nei pazienti trattati con TAGRISSO sono state osservate, in una fase iniziale della terapia, riduzioni dei valori di laboratorio mediani per leucociti, linfociti, neutrofili e trombociti. Questi valori si sono stabilizzati nel tempo e si sono mantenuti poi al di sopra del limite inferiore della norma. Sono stati segnalati eventi avversi manifestatisi sotto forma di leucopenia, linfopenia, neutropenia e trombocitopenia. Questi sono stati prevalentemente di gravità lieve o moderata e nella maggior parte dei casi non hanno portato a una sospensione del trattamento.

Effetti gastrointestinali

Negli studi ADAURA, FLAURA, FLAURA2 e AURA (TAGRISSO in monoterapia, N=1813) è stata riferita diarrea nel 47% dei pazienti, con eventi di grado 1 nel 37% dei casi, di grado 2 nell'8,6% e di grado 3 nell'1,4%. Non sono stati riportati eventi di grado 4 o 5. Una riduzione della dose si è resa necessaria nello 0,5% dei pazienti, una sospensione della somministrazione nell'1,9% dei pazienti. Quattro eventi (0,2%) hanno portato all'interruzione della terapia. Negli studi ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (braccio in monoterapia) e AURA3, per gli eventi di grado 2 sono stati osservati un tempo medio all'insorgenza rispettivamente di 22, 19, 22 e 22 giorni e una durata media rispettivamente di 11, 19, 17 e 6 giorni.

Polmonite e polmonite da radiazioni

La presentazione clinica della polmonite e della polmonite da radiazioni è molto simile. Nello studio LAURA, 80 pazienti (56%) del gruppo TAGRISSO e 28 pazienti (38%) del gruppo placebo hanno manifestato polmonite (con ILD/polmonite e polmonite da radiazioni) di grado 3-4 (3,5% e 0%) e di grado 5 (0,7% e 0%).

Particolari gruppi di pazienti

Pazienti anziani

Dei 1813 pazienti totali che hanno partecipato agli studi ADAURA, FLAURA, FLAURA2 e AURA (TAGRISSO in monoterapia), il 42% aveva un'età pari o superiore a 65 anni e l'11% aveva un'età pari o superiore a 75 anni. Nei pazienti di età ≥65 anni sono stati segnalati più frequentemente effetti indesiderati che hanno portato a un aggiustamento della posologia del preparato sperimentale (interruzioni o riduzioni) rispetto ai pazienti di età <65 anni (15% vs 10%). Il tipo degli effetti indesiderati segnalati era comparabile e indipendente dall'età. I pazienti anziani hanno segnalato un maggior numero di effetti indesiderati di grado 3 o superiore rispetto ai pazienti più giovani (12% vs 9%).

Dei 276 pazienti che hanno partecipato allo studio FLAURA2 e che hanno ricevuto TAGRISSO in associazione con pemetrexed e chemioterapia a base di platino, il 38% era di età pari o superiore a 65 anni e, di questi, l'8% era di età pari o superiore a 75 anni. Nei pazienti di età ≥75 anni che hanno ricevuto TAGRISSO in associazione con pemetrexed e chemioterapia a base di platino è stata segnalata più comunemente la comparsa di ILD (21,7%) rispetto ai pazienti di età compresa tra 65 e 74 anni (3,7%; N = 81) e ai pazienti di età <65 anni (0,6%; N = 172). A causa delle dimensioni della popolazione, i dati relativi a questa popolazione di pazienti di età ≥75 anni (N = 23) sono limitati. Nei pazienti anziani sono stati segnalati effetti indesiderati di grado 3 o superiore con frequenza simile a quella dei pazienti più giovani (39% vs 38%). Eventi di grado 5 CTCAE sono stati segnalati nel 3,5% (6/172) dei pazienti di età inferiore a 65 anni, nel 9,9% (8/81) dei pazienti di età compresa tra 65 e 74 anni e nel 4,3% (1/23) dei pazienti di età superiore a 75 anni. Dei 143 pazienti trattati con TAGRISSO in seguito a chemioradioterapia a base di platino, 62 avevano un'età ≥65 anni e 13 avevano ≥75 anni. I pazienti anziani (≥65 anni) hanno riportato un tasso più elevato di effetti indesiderati di grado 3 o superiore rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni (16% vs 5%). Gli aggiustamenti della dose dovuti a effetti indesiderati sono stati riportati in percentuale maggiore nei pazienti di età ≥65 anni rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni (18% vs 12%).

Basso peso corporeo

I pazienti con basso peso corporeo (<50 kg) che hanno ricevuto TAGRISSO in monoterapia (80 mg) hanno segnalato più frequentemente eventi avversi di grado ≥3 (48% vs 35%) e prolungamento del QTc (13% vs 6%) rispetto ai pazienti con peso corporeo più alto (≥50 kg).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Negli studi clinici su TAGRISSO, un numero limitato di pazienti è stato trattato con una posologia fino a un massimo di 240 mg al giorno senza tossicità limitanti la dose. In questi studi, i pazienti trattati con dosi giornaliere di TAGRISSO pari a 160 mg e 240 mg hanno evidenziato un aumento della frequenza e della gravità di alcuni tipici effetti indesiderati del medicamento indotti da EGFR (principalmente diarrea ed eruzione cutanea) rispetto alla dose di 80 mg.

Non esiste un trattamento specifico per un sovradosaggio di TAGRISSO. In caso di sovradosaggio si devono attuare misure di supporto generali e un trattamento sintomatico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01EB04

Meccanismo d'azione

Osimertinib è un inibitore della tirosin-chinasi (TKI). Osimertinib è un potente inibitore orale, selettivo e irreversibile di EGFR, con mutazioni sensibilizzanti (EGFRm) e la mutazione di resistenza ai TKI T790M.

Studi in vitro hanno mostrato che osimertinib possiede elevata efficacia e attività inibitoria contro EGFR su una serie di linee cellulari clinicamente rilevanti di NSCLC con mutazioni di EGFR sensibilizzanti e mutazione T790M (IC₅₀ da 6 nM a 54 nM contro EGFR fosforilato). Ciò determina un'inibizione della crescita cellulare, mentre l'effetto su EGFR nelle linee cellulari wild-type (IC₅₀ da 480 nM a 1,8 μM contro EGFR fosforilato) è nettamente inferiore. In vivo, la somministrazione orale di TAGRISSO in modelli di xenotrapianto di NSCLC e in modelli murini transgenici di tumore polmonare con EGFRm e T790M ha determinato una riduzione del tumore.

Farmacodinamica

Cfr. anche «Meccanismo d'azione».

Elettrofisiologia cardiaca

Il potenziale di TAGRISSO di prolungare l'intervallo QT è stato esaminato in 210 pazienti che hanno ricevuto 80 mg di osimertinib al giorno nell'ambito dello studio AURA2. L'effetto di osimertinib sull'intervallo QT è stato valutato sulla base di ECG seriati dopo somministrazione di una singola dose e allo stato stazionario. Un'analisi farmacocinetica/farmacodinamica con TAGRISSO ha previsto, a una dose di 80 mg con un limite superiore di 16 ms (IC 90%), un prolungamento dell'intervallo QTc correlato al medicamento di 14 ms.

Efficacia clinica

Trattamento adiuvante del NSCLC positivo per mutazioni di EGFR, con o senza precedente chemioterapia – ADAURA

L'efficacia e la sicurezza di TAGRISSO nel trattamento adiuvante di pazienti con NSCLC positivo per mutazioni di EGFR (delezioni dell'esone 19 o mutazioni di sostituzione L858R) sottoposti a resezione completa del tumore, con o senza precedente chemioterapia adiuvante, sono state dimostrate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (ADAURA).

I pazienti con tumori resecabili (tranne lo stadio IA) e a istologia prevalentemente non squamosa dovevano presentare delezioni dell'esone 19 o una mutazione di sostituzione dell'esone 21 (L858R) del gene EGFR, confermate da un test di mutazione EGFR cobas eseguito prospetticamente da un laboratorio centrale su un campione bioptico o chirurgico.

I pazienti sottoposti a radioterapia nel pre- o post-operatorio, con malattia cardiaca non controllata, precedente ILD o polmonite o che avevano ricevuto in precedenza un trattamento con TKI di EGFR sono stati esclusi dallo studio.

Dopo la fase di recupero post-operatorio ed eventualmente una chemioterapia standard adiuvante, i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere TAGRISSO 80 mg per via orale o placebo una volta al giorno. La randomizzazione è avvenuta entro 10 settimane dall'intervento per i pazienti non sottoposti a chemioterapia adiuvante ed entro 26 settimane dall'intervento per i pazienti sottoposti a chemioterapia adiuvante. La randomizzazione è stata stratificata per tipo di mutazione (delezioni dell'esone 19 o mutazioni di sostituzione L858R nell'esone 21), appartenenza etnica (asiatica o non asiatica) e stadio pTNM (IB, II o IIIA) in base alla 7^a edizione della classificazione AJCC. Il trattamento è stato somministrato fino a nuova comparsa di malattia, tossicità inaccettabile o per un periodo di 3 anni.

L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da malattia (disease-free survival, DFS) valutata dallo sperimentatore. Un ulteriore endpoint di efficacia era la sopravvivenza globale (overall survival, OS).

In totale 682 pazienti sono stati randomizzati a TAGRISSO (n = 339) o a placebo (n = 343). L'età mediana era di 63 anni (range: 30-86 anni), l'11% dei pazienti aveva un'età ≥75 anni; il 70% era di sesso femminile, il 64% era di etnia asiatica e il 72% non aveva mai fumato. Al basale, lo stato di prestazione secondo i criteri dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) era pari a 0 (64%) o 1 (36%); il 31% dei pazienti presentava una malattia in stadio IB, il 34% in stadio II e il 35% in stadio IIIA. Per quanto riguarda lo stato di mutazione di EGFR, il 55% presentava delezioni dell'esone 19 e il 45% mutazioni di sostituzione L858R nell'esone 21; 9 pazienti (1%) presentavano contemporaneamente una mutazione T790M de novo. La maggior parte dei pazienti (60%) ha ricevuto una chemioterapia adiuvante prima della randomizzazione (26% IB; 71% IIA; 73% IIB; 80% IIIA).

La DFS è stata analizzata sia per la popolazione in stadio da II a IIIA sia per la popolazione totale (IB-IIIA). ADAURA ha evidenziato una riduzione statisticamente significativa del rischio di recidiva di malattia o morte nei pazienti trattati con TAGRISSO rispetto ai pazienti trattati con placebo. I pazienti trattati con TAGRISSO che presentavano una malattia in stadio II-IIIA hanno raggiunto in confronto a placebo una riduzione del rischio di recidiva di malattia o di morte dell'83% (mediana non calcolata (not calculated, NC) e 19,6 mesi, HR = 0,17, IC 99,06%: 0,11, 0,26; p <0,0001). I pazienti della popolazione totale (IB-IIIA) trattati con TAGRISSO hanno raggiunto in confronto a placebo una riduzione del rischio di recidiva di malattia o morte dell'80% (mediana NC e 27,5 mesi, HR = 0,20, IC 99,12%: 0,14, 0,30; p <0,0001).

Durante il trattamento con TAGRISSO, 37 pazienti sono andati incontro a recidiva di malattia. Le sedi di recidiva di più frequente segnalazione sono state: polmone (19 pazienti); linfonodi (10 pazienti) e SNC (5 pazienti). Con placebo, 157 pazienti sono andati incontro a recidiva di malattia. Le sedi di recidiva di più frequente segnalazione sono state: polmone (61 pazienti); linfonodi (48 pazienti) e SNC (34 pazienti).

L'analisi finale della OS ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della OS, con riduzione del rischio di morte del 51% nei pazienti trattati con TAGRISSO rispetto al placebo, sia per la popolazione in stadio II-IIIA (maturità del 21,3%, HR=0,49, IC 95,03%: 0,33, 0,73; p=0,0004), sia per la popolazione totale (IB-IIIA, maturità del 18,2%, HR=0,49, IC 95,03%: 0,34, 0,70; p < 0,0001). Nella popolazione totale (IB-IIIA), il tempo di follow-up mediano nei pazienti censurati è stato di 61,5 mesi in entrambi i bracci di trattamento.

Il beneficio in termini di DFS è risultato coerente con TAGRISSO rispetto a placebo in tutti i sottogruppi predefiniti esaminati, compresi l'appartenenza etnica, l'età, il sesso e il tipo di mutazione EGFR (delezioni dell'esone 19 o mutazioni di sostituzione L858R).

NSCLC localmente avanzato, non resecabile, positivo per mutazioni di EGFR – LAURA

L'efficacia e la sicurezza di TAGRISSO per il trattamento di pazienti con NSCLC positivo per mutazioni di EGFR, localmente avanzato, non resecabile (stadio III, secondo il sistema di classificazione TNM dell'UICC/AJCC, 8a edizione), che non avevano sviluppato progressione della malattia durante o dopo una chemioradioterapia definitiva a base di platino, sono state dimostrate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (LAURA). I pazienti hanno ricevuto una chemioradioterapia concomitante (simultanea) (Concurrent Chemoradiation Therapy, CCRT) o una chemioradioterapia sequenziale (Sequential Chemoradiation Therapy, SCRT), con il completamento di almeno 2 cicli o 5 dosi settimanali di chemioterapia a base di platino e una dose totale di radiazioni di 60 Gy ± 10% (da 54 Gy a 66 Gy) ≤6 settimane prima della randomizzazione. I campioni di tessuto tumorale dei pazienti dovevano presentare una mutazione di EGFR per delezione dell'esone 19 o una mutazione L858R nell'esone 21, come rilevato da un laboratorio locale o centrale mediante un metodo di prova certificato/riconosciuto. I pazienti con NSCLC a cellule squamose hanno potuto partecipare allo screening centrale per lo stato di EGFR solo dopo che un test locale aveva confermato la presenza di una mutazione di EGFR, mentre i pazienti con NSCLC non a cellule squamose hanno potuto sottoporsi al test centrale indipendentemente dall'esecuzione di test locali. I pazienti con malattia cardiaca non controllata, precedente ILD prima della chemioradioterapia o polmonite sintomatica dopo chemioradioterapia e che avevano ricevuto in precedenza un trattamento con TKI di EGFR sono stati esclusi dallo studio.

I pazienti sono stati randomizzati (2:1) a ricevere TAGRISSO 80 mg per via orale una volta al giorno (n = 143) o placebo (n = 73). La randomizzazione è stata stratificata per strategia della precedente chemioradioterapia (CCRT vs SCRT), stadiazione del tumore prima della chemioradioterapia (IIIA vs IIIB/IIIC) e coorte cinese. I pazienti hanno continuato a ricevere il trattamento in studio fino all'insorgenza di intolleranza alla terapia o alla conferma di una progressione della malattia. Dopo la progressione, a tutti i pazienti è stato offerto il trattamento in aperto con TAGRISSO secondo la pratica clinica locale, a condizione che, a giudizio del medico curante, ci si attendesse un beneficio clinico.

L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) in base a una valutazione centrale indipendente in cieco (BICR). Ulteriori endpoint di efficacia erano la sopravvivenza libera da progressione correlata al sistema nervoso centrale (PFS del SNC) e la sopravvivenza globale (OS).

Le caratteristiche demografiche e patologiche dell'intera popolazione di studio al basale erano le seguenti: età mediana 63 anni (range 36-84 anni), età ≥75 anni (13%), sesso femminile (61%), etnia asiatica (82%), etnia caucasica (14%), non fumatori (70%). Al basale, lo stato di prestazione dell'OMS era 0 (51%) o 1 (49%); il 35% dei pazienti evidenziava un NSCLC in stadio IIIA, il 49% un NSCLC in stadio IIIB e il 16% dei pazienti un NSCLC in stadio IIIC. Cinque pazienti (2,3%) presentavano un NSCLC a cellule squamose. Per quanto riguarda lo stato di mutazione di EGFR, il 54% presentava delezioni dell'esone 19 e il 45% mutazioni L858R nell'esone 21; prima della randomizzazione, l'89% dei pazienti ha ricevuto una CCRT e l'11% una SCRT. Tutti i pazienti hanno ricevuto una chemioterapia a base di platino (55% chemioterapia a base di carboplatino e 44% chemioterapia a base di cisplatino). La dose totale mediana di radiazioni per i pazienti in entrambi i bracci era di 60 Gy.

Il trattamento con TAGRISSO dopo la chemioradioterapia a base di platino ha comportato un miglioramento statisticamente significativo della PFS rispetto al placebo (maturità dei dati 56%; HR=0,16; IC 95%: 0,10, 0,24; p <0,001, mediana 39,1 mesi e 5,6 mesi). A 6, 12, 18, 24 e 36 mesi, una percentuale maggiore di pazienti trattati con TAGRISSO (84%, 74%, 67%, 65% e 58%) rispetto a placebo (45%, 22%, 14%, 13% e 10%) era ancora in vita e libera da progressione.

Secondo il protocollo, all'inizio dello studio tutti i pazienti sono stati sottoposti a risonanza magnetica (RM) della testa e durante il trattamento tutti tranne uno sono stati sottoposti a RM della testa programmate. In un'analisi esplorativa delle sedi di recidiva, li pazienti con nuove lesioni del SNC al momento della progressione della malattia erano 17/143 pazienti (12%) nel braccio TAGRISSO e 26/73 pazienti (36%) nel braccio placebo.

L'HR per la sopravvivenza globale nell'analisi ad interim è stato di 0,81 (IC 95%: 0,42, 1,56; p = 0,530, maturità dei dati 20%), un dato non statisticamente significativo. La valutazione dell'OS è prevista nell'analisi OS finale.

I risultati di efficacia dello studio LAURA sono riepilogati nella tabella 3.

Tabella 3. Risultati di efficacia dello studio LAURA

HR=Hazard Ratio (rapporto di rischio); IC: intervallo di confidenza, NC: non calcolabile

Risultati della valutazione della PFS mediante BICR.

La durata mediana del follow-up della PFS in tutti i pazienti è stata di 22,0 mesi nel braccio TAGRISSO e di 5,6 mesi nel braccio placebo.

Un HR <1 è a favore di TAGRISSO.

^a Corretto per un'analisi ad interim (maturità dei dati 20%); per la significatività statistica era necessario un valore di p <0,00036.

Terapia di prima linea del NSCLC localmente avanzato o metastatico positivo per mutazioni di EGFR – FLAURA – Monoterapia

L'efficacia e la sicurezza di TAGRISSO per il trattamento di pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazione EGFR non precedentemente sottoposti a terapia sistemica per la malattia avanzata sono state dimostrate in uno studio randomizzato, in doppio cieco e con controllo attivo (FLAURA). I campioni di tessuto tumorale dei pazienti dovevano presentare una delle due mutazioni frequenti di EGFR, note per essere associate a sensibilità a TKI di EGFR (delezione dell'esone 19 o sostituzione nell'esone 21 (L858R)) e dovevano essere analizzati da un laboratorio locale o centrale certificato.

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere TAGRISSO (n = 279, 80 mg per via orale una volta al giorno) o un preparato di confronto a base di TKI di EGFR (n = 277; gefitinib 250 mg per via orale una volta al giorno o erlotinib 150 mg per via orale una volta al giorno). La randomizzazione è stata stratificata per tipo di mutazione EGFR (delezione dell'esone 19 o sostituzione nell'esone 21 (L858R)) e appartenenza etnica (asiatica o non asiatica). I pazienti hanno ricevuto la terapia in studio fino alla comparsa di intolleranza o fino alla scomparsa di ulteriori benefici clinici per il paziente secondo il giudizio dello sperimentatore. Per i pazienti che ricevevano uno dei preparati di confronto a base di TKI di EGFR era consentito, dopo la comparsa di progressione, un crossover a una terapia in aperto con TAGRISSO, nella misura in cui il test effettuato sui campioni tumorali aveva evidenziato positività per la mutazione T790M.

L'endpoint primario di efficacia era la PFS valutata dallo sperimentatore. Gli ulteriori endpoint di efficacia includevano la OS, il tasso di risposta obiettiva (ORR), la durata della risposta (DOR) e la PFS nel SNC. Per controllare il tasso di errore di tipo I, è stata usata una procedura di test gerarchico. PFS (endpoint primario), OS e PFS nel SNC sono stati testati in sequenza. Se un'analisi precedente nella sequenza non evidenziava significatività statistica, il test di significatività statistica per i successivi endpoint non veniva più eseguito.

Le caratteristiche demografiche e patologiche dell'intera popolazione di studio al basale erano le seguenti: età mediana 64 anni (range 26-93 anni), età ≥75 anni (14%), sesso femminile (63%), etnia caucasica (36%), etnia asiatica (62%), non fumatori (64%). Tutti i pazienti presentavano uno stato di prestazione OMS pari a 0 o 1. All'inizio dello studio, il 5% dei pazienti presentava una malattia localmente avanzata, per la quale non erano possibili un intervento chirurgico curativo o radioterapia, e il 95% presentava malattia metastatica. Il 36% dei pazienti presentava malattia ossea metastatica e il 35% dei pazienti metastasi viscerali extratoraciche. Il 21% evidenziava metastasi del SNC (definite mediante sede della lesione nel SNC al basale, anamnesi e/o intervento chirurgico precedente e/o precedente radioterapia contro metastasi del SNC).

TAGRISSO ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS rispetto al preparato di confronto TKI di EGFR (HR = 0,46, IC 95%: 0,37, 0,57; p <0,0001). La mediana (IC 95%) della PFS per TAGRISSO era di 18,9 (15,2-21,4) mesi rispetto a 10,2 (9,6-11,1) mesi per il gruppo di controllo. Due importanti endpoint secondari erano l'ORR (IC 95%), pari a 80 (75-85)% per il gruppo TAGRISSO rispetto a 76 (70-81)% per il gruppo di controllo, e la DoR mediana (IC 95%), pari a 17,2 mesi (18,8-22,0) per il gruppo TAGRISSO rispetto a 8,5 mesi (7,3-9,8) per il gruppo di controllo. L'analisi finale della OS (maturità del 58%) ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo a favore di TAGRISSO con un HR di 0,799 (IC 95,05%: 0,641, 0,997; p = 0,0462) e una più lunga sopravvivenza mediana nei pazienti del braccio TAGRISSO (38,6 mesi, IC 95%: 34,5, 41,8) rispetto al gruppo di controllo (31,8 mesi, IC 95%: 26,6, 36,0). Al momento dell'analisi risultavano deceduti 155/279 pazienti del gruppo TAGRISSO e 166/277 pazienti del gruppo di controllo.

Dati di efficacia sulle metastasi del SNC dello studio FLAURA

Da una valutazione BICR delle scansioni è emerso un sottogruppo di 128/556 (23%) pazienti con metastasi del SNC. L'HR per la PFS nel SNC (secondo i criteri RECIST v1.1) è risultato di 0,48, IC 95% 0,26, 0,86; p = 0,014.

FLAURA2 – Terapia di associazione

L'efficacia e la sicurezza di TAGRISSO in associazione con pemetrexed e chemioterapia a base di platino nel trattamento di pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico positivo per mutazioni di EGFR, non precedentemente sottoposti a terapia sistemica per la malattia avanzata e non idonei alla terapia locale curativa, sono state dimostrate in uno studio randomizzato, in aperto, con controllo attivo (FLAURA2). I campioni di tessuto tumorale dei pazienti dovevano presentare una delle due mutazioni frequenti di EGFR, note per essere associate alla sensibilità ai TKI dell'EGFR (Ex19del o L858R) e determinate in un laboratorio locale o centrale. I pazienti con NSCLC non squamoso o con istologia mista potevano essere inclusi nello studio.

Sono stati esclusi i pazienti precedentemente trattati con EGFR-TKI. I pazienti con metastasi asintomatiche del SNC che non necessitavano di steroidi per almeno due settimane dopo il termine della terapia rilevante e del trattamento con steroidi e che erano neurologicamente stabili potevano essere inclusi nello studio FLAURA2.

I pazienti sono stati randomizzati a uno dei seguenti bracci di trattamento (1:1):

·TAGRISSO (80 mg) per via orale una volta al giorno in associazione con pemetrexed (500 mg/m²) e, a discrezione del medico sperimentatore, cisplatino (75 mg/m²) o carboplatino (AUC5) per via endovenosa il giorno 1 di un ciclo di 21 giorni per un totale di 4 cicli, seguito da TAGRISSO (80 mg) per via orale una volta al giorno e pemetrexed (500 mg/m²) per via endovenosa ogni 3 settimane (n=279)

·TAGRISSO (80 mg) per via orale una volta al giorno (n=278)

La randomizzazione è stata stratificata per appartenenza etnica (cinese/asiatica, non cinese/asiatica o non asiatica), stato di prestazione secondo l'OMS (0 o 1) e metodo utilizzato per la diagnostica tissutale (centrale o locale). I pazienti hanno ricevuto il trattamento in studio fino alla comparsa di intolleranza o fino alla scomparsa del beneficio clinico secondo il giudizio del medico sperimentatore.

L'endpoint di efficacia primario era la PFS valutata dal medico sperimentatore in base ai criteri RECIST 1.1. Gli altri endpoint di efficacia includevano OS, ORR e DOR, secondo la valutazione del medico sperimentatore, ed endpoint di efficacia del SNC secondo la valutazione BICR.

Le caratteristiche demografiche e patologiche dell'intera popolazione di studio al basale erano le seguenti: età mediana 61 anni (range 26-85 anni), età ≥75 anni (8%), sesso femminile (61%), etnia asiatica (64%), etnia caucasica (28%), non fumatori (66%). Tutti i pazienti presentavano uno stato di prestazione OMS pari a 0 o 1. Il 49% dei pazienti presentava malattia ossea metastatica, il 53% dei pazienti metastasi extratoraciche e il 20% metastasi epatiche. Il 41% dei pazienti presentava metastasi del SNC (individuate dal medico sperimentatore in base alla sede della lesione nel SNC al basale, all'anamnesi e/o a un intervento chirurgico precedente e/o a una precedente radioterapia contro metastasi del SNC).

TAGRISSO in associazione con pemetrexed e chemioterapia a base di platino ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS rispetto a TAGRISSO in monoterapia (maturità 51%; HR = 0,62, IC 95%: 0,49, 0,79; p <0,0001; mediana 25,5 mesi vs 16,7 mesi). Un'analisi di sensibilità della PFS effettuata mediante BICR ha evidenziato una PFS mediana di 29,4 mesi con TAGRISSO in associazione con pemetrexed e chemioterapia a base di platino rispetto a 19,9 mesi con TAGRISSO in monoterapia. Questa analisi ha evidenziato un effetto terapeutico coerente con la valutazione del medico sperimentatore (HR 0,62; IC 95%: 0,48, 0,80).

Al momento della prima analisi ad interim della OS (cut-off dei dati: 3 aprile 2023) non si è osservata alcuna differenza significativa in termini di OS nei pazienti del braccio TAGRISSO in associazione con pemetrexed e chemioterapia a base di platino rispetto ai pazienti del braccio TAGRISSO in monoterapia (maturità 27%; HR = 0,90, IC 95%: 0,65, 1,24; p = 0,5238). Da una seconda analisi ad interim della OS (cut-off dei dati: 8 gennaio 2024) è emerso un HR di 0,75 a favore di TAGRISSO in associazione con pemetrexed e chemioterapia a base di platino (maturità 41%; IC 95%: 0,57, 0,97; p = 0,0280), che non ha raggiunto una significatività statistica formale. Due importanti endpoint secondari erano l'ORR (IC 95%), pari all'83% (78-87%) per il braccio TAGRISSO in associazione con pemetrexed e chemioterapia a base di platino vs 76% (70-80%) per il braccio TAGRISSO in monoterapia, e la DoR mediana (IC 95%) pari a 24,0 mesi (20,9-27,8) nel braccio TAGRISSO in associazione con pemetrexed e chemioterapia a base di platino vs 15,3 mesi (12,7-19,4) nel braccio TAGRISSO in monoterapia.

Dati di efficacia sulle metastasi del SNC dello studio FLAURA2

Per tutti i pazienti erano disponibili scansioni cerebrali al basale. Da una valutazione BICR di queste scansioni al basale secondo i criteri RECIST modificati è emerso un sottogruppo di 222/557 pazienti (40%) con lesioni misurabili e/o non misurabili del SNC (cFAS) e un ulteriore sottogruppo di 78/557 pazienti (14%) con lesioni misurabili del SNC (cEFR). L'HR per la PFS SNC è stato di 0,58, IC 95% 0,33, 1,01 nel sottogruppo cFAS e di 0,40, IC 95% 0,19, 0,84 nel sottogruppo cEFR. La percentuale di remissioni complete nel braccio TAGRISSO in associazione con pemetrexed e chemioterapia a base di platino è stata pari al 59,3% dei pazienti e nel braccio TAGRISSO in monoterapia è stata pari al 43,3% dei pazienti. Nel sottogruppo cEFR, il 47,5% dei pazienti del braccio TAGRISSO in associazione con pemetrexed e chemioterapia a base di platino e il 15,8% dei pazienti del braccio TAGRISSO in monoterapia hanno ottenuto una remissione SNC completa.

Pazienti pretrattati con NSCLC positivo per la mutazione T790M di EGFR – studio AURA3

L'efficacia di TAGRISSO nel trattamento di pazienti con NSCLC positivo per la mutazione T790M di EGFR, localmente avanzato o metastatico, la cui malattia era progredita durante o dopo una terapia con TKI di EGFR, è stata dimostrata in uno studio di fase III randomizzato, in aperto, con controllo attivo (AURA3). Tutti i pazienti inclusi dovevano presentare un NSCLC positivo per la mutazione T790M di EGFR. La presenza di questa mutazione veniva confermata prima della randomizzazione mediante il test di mutazione EGFR cobas effettuato dal laboratorio centrale. Lo stato di mutazione T790M è stato valutato anche utilizzando cDNA estratto da un campione di plasma prelevato durante lo screening. La principale misura di efficacia era la PFS valutata dallo sperimentatore. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 (TAGRISSO:chemioterapia doppietta a base di platino) e sono stati assegnati al mantenimento con TAGRISSO (n = 279) o a una chemioterapia doppietta a base di platino (n = 140). La randomizzazione è stata stratificata per appartenenza etnica (asiatica e non asiatica). I pazienti nel braccio TAGRISSO hanno ricevuto per via orale 80 mg di TAGRISSO una volta al giorno fino alla comparsa di intolleranza o fino alla cessazione di un beneficio clinico per il paziente secondo il giudizio dello sperimentatore. La chemioterapia consisteva in pemetrexed 500 mg/m² con carboplatino AUC5 o pemetrexed 500 mg/m² con cisplatino 75 mg/m² al giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni per un massimo di 6 cicli. I pazienti la cui malattia non era progredita dopo quattro cicli di chemioterapia a base di platino potevano ricevere pemetrexed (500 mg/m² al giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni) come terapia di mantenimento. I pazienti nel braccio di chemioterapia che presentavano progressione radiologica oggettiva (valutata dallo sperimentatore e confermata mediante BICR, ovvero da una revisione centrale indipendente dei dati in cieco) avevano l'opportunità di iniziare un trattamento con TAGRISSO.

Le caratteristiche demografiche e patologiche dell'intera popolazione di studio alla visita d'ingresso erano le seguenti: età mediana 62 anni, età ≥75 anni (15%), sesso femminile (64%), bianchi (32%), asiatici (65%), mai fumatori (68%), stato di prestazione OMS 0 o 1 (100%). Il 54% dei pazienti presentava metastasi viscerali extratoraciche, incluse metastasi del SNC nel 34% dei casi (evidenziate alla visita d'ingresso sulla base di lesioni localizzate nel SNC, note in anamnesi, e/o precedente intervento chirurgico e/o precedente radioterapia per metastasi del SNC) e il 23% metastasi epatiche. Inoltre, il 42% dei pazienti evidenziava malattia ossea metastatica.

Nello studio AURA3, i pazienti trattati con TAGRISSO hanno mostrato un miglioramento significativo della PFS rispetto ai pazienti trattati con chemioterapia, con un Hazard Ratio (HR) di 0,30 (IC 95% 0,23-0,41). La mediana (IC 95%) della PFS per TAGRISSO era di 10,1 (8,3-12,3) mesi rispetto a 4,4 (4,2-5,6) mesi per il gruppo di controllo. L'analisi finale della OS (maturità del 67%) non ha evidenziato differenze statisticamente significative tra i bracci di trattamento (HR 0,87 [IC 95,56%: 0,67, 1,13]). Al momento dell'analisi, 99 pazienti (71%) assegnati al braccio di chemioterapia erano passati al trattamento con TAGRISSO. La sopravvivenza mediana è risultata pari a 26,8 mesi (IC 95%: 23,5, 31,5) per i pazienti del braccio TAGRISSO e a 22,5 mesi (IC 95%: 20,2, 28,8) per il braccio di chemioterapia. Al momento dell'analisi erano deceduti 188/279 pazienti del gruppo TAGRISSO e 93/140 pazienti del braccio di chemioterapia. Due importanti endpoint secondari erano l'ORR (IC 95%), pari a 71(65-76)% per il gruppo TAGRISSO rispetto a 31(24-40)% per il gruppo di controllo, e la DoR mediana (IC 95%), pari a 9,7 mesi (8,3-11,6) per il braccio TAGRISSO rispetto a 4,1 mesi (3,0-5,6) per il braccio di chemioterapia.

Un'analisi di sensibilità per la PFS effettuata mediante BICR ha evidenziato una PFS mediana di 11,0 mesi per TAGRISSO e di 4,2 mesi per la chemioterapia. L'effetto terapeutico valutato dallo sperimentatore è risultato coerente con l'analisi BICR (HR = 0,28; IC 95% [0,20-0,38]).

Dati di efficacia sulle metastasi del SNC dello studio AURA3

La valutazione BICR della PFS nel SNC secondo i criteri RECIST v1.1 si è basata su un sottogruppo di 116/419 (28%) pazienti che evidenziavano metastasi del SNC (lesioni del SNC misurabili e non misurabili alla visita d'ingresso) agli esami di immagine effettuati nell'ambito della visita d'ingresso; n = 75 per TAGRISSO e n = 41 per la chemioterapia). La PFS mediana a livello del SNC (IC 95%) è risultata di 11,7 mesi (10-NC [non calcolabile]) nel braccio TAGRISSO vs 5,6 mesi (4,2-9,7) nel braccio di chemioterapia. Coerentemente con i risultati della PFS nel SNC, il DCR (disease control rate, IC 95%), definito come numero di pazienti con risposta completa, risposta parziale o malattia stabile ≥6 settimane) è risultato dell'87% (77-93) nel braccio TAGRISSO rispetto al 68% (52-82) nel braccio di chemioterapia.

Lo studio AURA3 ha evidenziato un miglioramento della PFS per i pazienti trattati con TAGRISSO rispetto ai pazienti sottoposti a chemioterapia, indipendentemente dallo stato di metastatizzazione nel SNC all'ingresso nello studio.

Pazienti pretrattati con NSCLC positivo per la mutazione T790M di EGFR – studi AURAex e AURA2

Sono stati effettuati due studi clinici di fase II in aperto, a un braccio, AURAex (coorte di estensione [n = 201]) e AURA2 (n = 210), in pazienti con carcinoma polmonare positivo per la mutazione T790M di EGFR andati incontro a progressione di malattia durante una o più terapie sistemiche precedenti, comprendenti un TKI di EGFR. Tutti i pazienti dovevano presentare un NSCLC positivo per la mutazione T790M di EGFR, confermato prima dell'inizio del trattamento mediante test di mutazione EGFR cobas^® effettuato da un laboratorio centrale. Lo stato di mutazione T790M è stato esaminato anche retrospettivamente utilizzando ctDNA estratto da un campione di plasma prelevato durante lo screening. Tutti i pazienti hanno ricevuto TAGRISSO a una posologia di 80 mg una volta al giorno. L'endpoint primario di efficacia in questi due studi era l'ORR secondo i criteri RECIST v1.1, valutato mediante BICR.

Le caratteristiche basali dell'intera popolazione di studio (AURAex e AURA2) erano le seguenti: età mediana 63 anni (il 13% dei pazienti aveva ≥75 anni), sesso femminile (68%), bianchi (36%), asiatici (60%). Tutti i pazienti avevano ricevuto in precedenza almeno una linea di terapia. Il 31% (n = 129) aveva ricevuto in precedenza una linea di terapia (solo terapia con TKI di EGFR, terapia di seconda linea, naïve a chemioterapia), il 69% (n = 282) aveva ricevuto due o più linee di terapia. Il 72% dei pazienti non aveva mai fumato, nel 100% dei casi le condizioni di salute generale corrispondevano al punteggio 0 o 1 secondo l'OMS. Il 59% dei pazienti presentava metastasi viscerali extratoraciche, incluse metastasi del SNC nel 39% dei casi (stabili da almeno 4 settimane e nessuna necessità di corticosteroidi) e il 29% metastasi epatiche. Il 47% dei pazienti presentava metastasi ossee. La durata mediana del follow-up è stata di 12,6 mesi per la PFS valutata mediante BICR.

In 411 pazienti pretrattati, positivi alla mutazione T790M di EGFR, l'ORR valutato mediante BICR è risultato del 66% (IC 95% [61-71]). In tutti i sottogruppi analizzati predefiniti (linea di terapia, appartenenza etnica, età e regione), il tasso di risposta globale valutato mediante BICR è risultato >50%. L'ORR valutato mediante BICR è risultato del 62% (IC 95% [55-68]) nello studio AURAex e del 70% (IC 95% [63-77]) nello studio AURA2.

Bambini e adolescenti

Non sono stati effettuati studi sull'efficacia clinica di osimertinib nei bambini e negli adolescenti.

Farmacocinetica

I parametri farmacocinetici di osimertinib sono stati descritti per soggetti sani e pazienti con NSCLC.

La farmacocinetica nei pazienti in trattamento con osimertinib in associazione con pemetrexed e chemioterapia a base di platino è paragonabile a quella dei pazienti trattati con osimertinib in monoterapia.

Assorbimento

A seguito di somministrazione orale di TAGRISSO, la concentrazione plasmatica massima di osimertinib è stata raggiunta dopo un t_max mediano (min-max) di 6 (3-24) ore; in alcuni pazienti, nelle prime 24 ore sono stati osservati diversi picchi. La biodisponibilità assoluta di TAGRISSO è del 70% (IC 90% [67-73]). In base a uno studio clinico di farmacocinetica condotto in pazienti che hanno ricevuto 80 mg, l'assunzione di cibo non altera la biodisponibilità di osimertinib in misura clinicamente rilevante (aumento dell'AUC del 6% [IC 90% [(-5)-19]] e riduzione della C_max del 7% (IC 90% [(-19)-6]]).

Nell'intervallo posologico di 20-240 mg, l'AUC e la C_max sono aumentate in misura proporzionale alla dose somministrata.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione di osimertinib, stimato per la popolazione, allo stato stazionario (V_ss/F) è di 918 l, il che indica una distribuzione estensiva nei tessuti. In vitro, il legame di osimertinib alle proteine plasmatiche è del 94,7% (5,3% libero). È stato riscontrato che osimertinib ha un legame covalente con le proteine plasmatiche nei ratti e nell'uomo, con l'albumina sierica umana e con gli epatociti nei ratti e nell'uomo.

Distribuzione nel SNC in vivo

In uno studio condotto su ratti, [¹⁴C]-osimertinib si è distribuito nel cervello intatto con un rapporto massimo di distribuzione emato-encefalica di 2,2, e la radioattività è stata rilevata nel cervello fino a un massimo di 21 giorni. In uno studio PET con una microdose endovenosa, [¹¹C]-osimertinib ha superato la barriera emato-encefalica del cervello intatto di macachi di Giava (il rapporto AUC cervello:sangue è risultato pari a 2,62). Dopo somministrazione orale, osimertinib si è distribuito anche nel cervello intatto di topi (il rapporto AUC cervello:plasma è stato di 1,8-2,8).

Metabolismo

Studi in vitro suggeriscono che osimertinib è metabolizzato principalmente da CYP3A4 e CYP3A5. Sulla base di studi in vitro sono stati individuati due metaboliti farmacologicamente attivi (AZ7550 e AZ5104). Questi sono stati rilevati nel plasma umano dopo somministrazione orale di TAGRISSO. AZ7550 ha mostrato un profilo farmacologico simile a osimertinib, mentre AZ5104 ha esercitato un maggiore effetto su EGFR mutato e su EGFR wild-type. Dopo somministrazione di TAGRISSO, entrambi i metaboliti sono comparsi lentamente nel plasma dei pazienti; il t_max mediano (min-max) è risultato rispettivamente di 24 (4 72) e 24 (6 72) ore. Nel plasma umano, lo 0,8% della radioattività totale era riconducibile alla sostanza madre osimertinib, lo 0,08% e lo 0,07% ai due metaboliti. La sostanza radioattiva si è legata alle proteine plasmatiche probabilmente prevalentemente mediante legame covalente. La media geometrica dell'esposizione ad AZ5104 e AZ7550 sulla base dell'AUC è risultata pari, per ciascun metabolita, a circa il 10% dell'esposizione a osimertinib allo stato stazionario.

La degradazione di osimertinib avviene principalmente per ossidazione e dealchilazione. Negli studi preclinici sono state riscontrate anche piccole quantità di coniugati con glutatione, cisteinilglicina, glucuronide e solfato. In campioni aggregati di urine e di feci umane sono stati individuati almeno 12 componenti, 5 dei quali rappresentavano >1% della dose. Circa l'1,9%, il 6,6% e il 2,7% rappresentavano rispettivamente osimertinib immodificato, AZ5104 e AZ7550, mentre un addotto di cisteinile (M21) e un metabolita sconosciuto (M25) rappresentavano rispettivamente l'1,5% e l'1,9% della dose.

Eliminazione

In seguito a somministrazione di una singola dose orale di 20 mg, il 67,8% della dose è stato recuperato nelle feci (1,2% come sostanza madre), e il 14,2% della dose (0,8% come sostanza madre) è stato recuperato in campioni di urina entro 84 giorni. Osimertinib immodificato è stato escreto per circa il 2%, di cui lo 0,8% nelle urine e l'1,2% nelle feci.

L'emivita terminale di osimertinib è di 44 ore.

La somministrazione una volta al giorno di osimertinib determina un accumulo di circa 3 volte, e le esposizioni allo stato stazionario vengono raggiunte dopo 15 giorni. Allo stato stazionario, nel corso dell'intervallo posologico di 24 ore le concentrazioni plasmatiche circolanti si trovano normalmente entro un intervallo di 1,6 volte (fluttuazione). In base ad analisi farmacocinetiche di popolazione, la clearance plasmatica di osimertinib è di 14,3 l/h.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

In un'analisi farmacocinetica di popolazione (n=1367) non sono emerse relazioni clinicamente rilevanti tra l'esposizione allo stato stazionario prevista (AUC_ss) e l'età (25-91 anni), il sesso (65% di sesso femminile), il gruppo etnico (tra cui bianchi, asiatici, giapponesi, cinesi e pazienti non asiatici/non bianchi), la linea di terapia e lo stato di fumatore (n=34 fumatori attivi, n=419 ex fumatori). L'analisi PK di popolazione ha indicato che il peso corporeo rappresenta un covariata significativa, con variazione dell'AUC_ss di osimertinib inferiore al 20% prevista in un range di peso corporeo rispettivamente da 88 kg a 43 kg (quantili dal 95% al 5%), rispetto all'AUC_ss per il peso corporeo mediano di 61 kg. Considerando estremi di pesi corporei da <43 kg a >89 kg, le percentuali per il metabolita AZ5104 variavano dall'11,8% al 9,6%, e dal 12,8% all'8,1% per AZ7550. Sulla base dell'analisi PK di popolazione, l'albumina sierica è stata identificata come covariata significativa, con una variazione dell'AUC_ss di osimertinib <30% rispetto al range di 29-46 g/l (quantili dal 95% al 5%) per l'albumina in confronto all'AUC_ss per il valore basale mediano dell'albumina sierica di 39 g/l. Queste variazioni dell'esposizione dovute al peso corporeo o al valore basale dell'albumina sierica non sono considerate clinicamente rilevanti.

Disturbi della funzionalità epatica

Osimertinib viene escreto prevalentemente per via epatica. In uno studio clinico, la farmacocinetica di osimertinib è stata esaminata dopo somministrazione di una singola dose di 80 mg di TAGRISSO a pazienti con disfunzione epatica di grado lieve (Child Pugh A, n = 7) o moderato (Child Pugh B, n = 5) rispetto a pazienti con funzionalità epatica normale (n = 10). Rispetto all'esposizione in pazienti con funzionalità epatica normale, le medie geometriche (IC 90%) dell'AUC e della C_max per osimertinib nei pazienti con disfunzione epatica lieve sono risultate rispettivamente del 63,3% (47,3-84,5) e del 51,4% (36,6-72,3), e rispettivamente del 68,4% (49,6-94,2) e del 60,7% (41,6-88,6) per i pazienti con disfunzione epatica moderata. Nei pazienti con disfunzione epatica lieve, l'AUC e la C_max per il metabolita AZ5104 sono risultate rispettivamente del 66,5% (43,4-101,9) e del 66,3% (45,3-96,9), e rispettivamente del 50,9% (31,7-81,6) e del 44,0% (28,9-67,1) nei pazienti con disfunzione epatica moderata. Le analisi farmacocinetiche di popolazione non hanno evidenziato associazioni tra i marcatori della funzionalità epatica (ALT, AST, bilirubina) o una disfunzione epatica lieve o moderata e l'esposizione a osimertinib. L'albumina sierica, un marcatore della compromissione della funzionalità epatica, ha mostrato un effetto su osimertinib in un'analisi PK di popolazione. Non sono disponibili dati su pazienti con disfunzione epatica grave (cfr. «Posologia/impiego»).

Disturbi della funzionalità renale

In uno studio clinico, dopo una singola dose di 80 mg di TAGRISSO i pazienti con disfunzione renale grave (CLcr da 15 a <30 ml/min, n = 7) hanno mostrato un aumento dell'AUC di 1,85 volte rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (CLcr ≥90 ml/min, n = 8) (IC 90%: 0,94, 3,64) e un aumento della C_max di 1,19 volte (IC 90%: 0,69, 2,07). In un'analisi farmacocinetica di popolazione di 593 pazienti con disfunzione renale lieve (CLcr da 60 a <90 ml/min), 254 pazienti con disfunzione renale moderata (CLcr da 30 a <60 ml/min), 5 pazienti con disfunzione renale grave (CLcr da 15 a <30 ml/min) e 502 pazienti con funzionalità renale normale (≥90 ml/min), le esposizioni a osimertinib sono risultate comparabili. I pazienti con CLcr inferiore o uguale a 10 ml/min non sono stati inclusi negli studi clinici.

Pazienti con metastasi cerebrali

In uno studio PET con microdosi, condotto su pazienti con NSCLC positivo alla mutazione di EGFR (n=4) e metastasi cerebrali, la penetrazione della barriera ematoencefalica e la distribuzione di osimertinib nel cervello sono state raggiunte in termini mediani dopo un tempo T_max di 22 min. e una C_max media pari all'1,5% della dose somministrata per via endovenosa ha raggiunto il cervello. Questi valori erano comparabili a quelli ottenuti in uno studio condotto su soggetti sani (n=7; T_max: 11 min; C_max: il 2,2% della dose somministrata per via endovenosa ha raggiunto il cervello).

Bambini e adolescenti

Non sono stati effettuati studi sulla farmacocinetica di osimertinib nei bambini e negli adolescenti.

Dati preclinici

La tossicità di TAGRISSO è determinata dalle interazioni sia di osimertinib sia dei suoi principali metaboliti con obiettivi primariamente e secondariamente farmacologici. I risultati preclinici riflettono in gran parte l'attività farmacologica di osimertinib, come ad es. gli effetti osservati sull'occhio, sul tratto gastrointestinale e sulla cute. Inoltre si sono verificati effetti nel sistema cardiovascolare come pure variazioni nel colesterolo plasmatico.

Tossicità per somministrazione ripetuta

I principali rilievi emersi negli studi di tossicità cronica su ratti e cani sono stati alterazioni atrofiche, infiammatorie e/o degenerative che hanno interessato l'epitelio corneale (accompagnate da traslucidità e opacità della cornea all'esame oftalmologico dei cani), il tratto gastrointestinale (compresa la lingua), la cute e gli organi riproduttivi maschili e femminili, nonché alterazioni secondarie del sistema ematopoietico, inclusa la milza. Questi rilievi sono stati osservati a concentrazioni plasmatiche inferiori ai valori misurati nei pazienti dopo somministrazione della dose terapeutica di 80 mg. I rilievi dopo 1 mese di trattamento sono risultati ampiamente reversibili entro 1 mese dalla fine del trattamento, fatta eccezione per una regressione soltanto parziale di alcune alterazioni corneali. Sono stati inoltre osservati effetti a carico del sistema renale e respiratorio e della ghiandola surrenale.

In uno studio di cancerogenicità di 104 settimane sui ratti è stata osservata una degenerazione della fibra del cristallino a esposizioni pari a 0,2 volte l'AUC alla dose clinica raccomandata di 80 mg una volta al giorno. Tale effetto era coerente con l'osservazione oftalmoscopica dell'opacizzazione del cristallino, osservata per la prima volta dopo 52 settimane, con un graduale aumento dell'incidenza e della gravità associato alla crescente durata della somministrazione.

Mutagenicità e cancerogenicità

Con la somministrazione orale di osimertinib a topi transgenici Tg rasH2 per 26 settimane non è emerso alcun potenziale cancerogeno a esposizioni equivalenti a 0,4 volte l'AUC alla dose clinica raccomandata di 80 mg una volta al giorno. In uno studio di cancerogenicità di 104 settimane sui ratti è stata osservata una maggiore incidenza di lesioni vascolari proliferative (iperplasia angiomatosa ed emangioma) nei linfonodi mesenteriali a esposizioni pari a 0,2 volte l'AUC alla dose clinica raccomandata di 80 mg una volta al giorno. Tale effetto è coerente con una reazione vascolare all'esposizione prolungata al principio attivo nei ratti e non è predittivo di un potenziale cancerogeno per neoplasie vascolari nell'uomo. In studi in vitro e in vivo osimertinib non è risultato genotossico.

Tossicità per la riproduzione

Studi preclinici sugli animali suggeriscono che TAGRISSO può compromettere la fertilità maschile. In ratti e cani che hanno ricevuto TAGRISSO per ≥1 mese sono state rilevate alterazioni degenerative nei testicoli, e nei ratti maschi la fertilità è risultata ridotta dopo tre mesi di esposizione a TAGRISSO. Questi risultati sono stati osservati a concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti. Le alterazioni patologiche nei testicoli riscontrate dopo un'esposizione di un mese sono risultate reversibili nei ratti, ma non sono possibili affermazioni conclusive sulla reversibilità di queste lesioni nei cani.

Studi preclinici sugli animali suggeriscono che TAGRISSO può compromettere la fertilità femminile. In studi di tossicità per somministrazione ripetuta condotti in ratti che hanno ricevuto osimertinib per ≥1 mese a concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti sono stati riscontrati un aumento dell'incidenza di anestro, degenerazione dei corpi lutei nelle ovaie e assottigliamento epiteliale dell'utero e della vagina. Le alterazioni a carico delle ovaie riscontrate dopo un mese di esposizione sono risultate reversibili. In uno studio sulla fertilità femminile nei ratti, la somministrazione giornaliera di osimertinib a dosi di 20 mg/kg (ciò corrisponde all'incirca alla dose giornaliera di 80 mg raccomandata nella clinica) non ha avuto effetti sul numero di animali gravide, tuttavia è aumentata la mortalità embrionale. Dopo una pausa di un mese nella somministrazione, le alterazioni riscontrate sono risultate reversibili.

In uno studio modificato sullo sviluppo embrio-fetale condotto nel ratto, osimertinib ha causato embrioletalità quando è stato somministrato a femmine gravide di ratto prima dell'annidamento dell'ovulo. Questi effetti sono stati osservati per la dose materna tollerata di 20 mg/kg al giorno, corrispondente all'esposizione nell'uomo alla dose raccomandata di 80 mg al giorno (in base all'AUC totale). La somministrazione di dosi ≥20 mg/kg al giorno durante l'organogenesi ha determinato una riduzione del peso fetale. Tuttavia, non sono stati osservati effetti sulla morfologia esterna o viscerale dei feti. Quando osimertinib è stato somministrato a femmine gravide di ratto (a dosi ≥20 mg/kg al giorno) per tutta la gestazione e successivamente nella fase iniziale della lattazione, sono stati osservati un'esposizione misurabile a osimertinib e ai suoi metaboliti nei cuccioli allattati nonché effetti negativi sulla sopravvivenza e sulla crescita dei cuccioli.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

65872 (Swissmedic)

Confezioni

TAGRISSO 40 mg: Confezione da 30 compresse rivestite con film. [A]

TAGRISSO 80 mg: Confezione da 30 compresse rivestite con film. [A]

Titolare dell’omologazione

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Stato dell'informazione

Ottobre 2024