AIPS - Recherche individuelle

ORENCIA^®

Bristol-Myers Squibb SA

Composition

Principes actifs

Abatacept, produit à partir de cellules CHO (Chinese Hamster Ovary) génétiquement modifiées.

Excipients

Poudre pour solution à diluer pour perfusion: maltose monohydraté (obtenu à partir de maïs génétiquement modifié), phosphate monosodique monohydraté, chlorure de sodium, acide chlorhydrique (pour ajuster le pH), hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH).

Chaque flacon-ampoule de 250 mg contient 9 mg de sodium.

Solution pour injection sous-cutanée (en seringue pré-remplie ou en stylo pré-rempli): saccharose (produit à partir de betterave sucrière génétiquement modifiée), poloxamer 188, phosphate monosodique monohydraté, phosphate disodique, eau pour solution injectable.

Chaque seringue pré-remplie ou stylo pré-rempli de 125 mg contient 0,32 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution à diluer pour perfusion (IV): chaque flacon-ampoule contient 250 mg d'abatacept. Après reconstitution, chaque ml contient 25 mg d'abatacept.

Solution pour injection sous-cutanée (en seringue pré-remplie ou en stylo pré-rempli): chaque seringue pré-remplie et chaque stylo pré-rempli contient 125 mg d'abatacept dans 1 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Polyarthrite rhumatoïde (PR)

·ORENCIA est indiqué chez l'adulte en association avec le méthotrexate pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde érosive non traitée précédemment par méthotrexate.

·ORENCIA est indiqué pour la réduction des signes et symptômes, l'amélioration des capacités fonctionnelles et la réduction de la progression des lésions structurelles chez les patients adultes souffrant d'une polyarthrite rhumatoïde modérée à grave ayant présenté une réponse insuffisante aux antirhumatismaux de fond (disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARD) tels que le méthotrexate ou les inhibiteurs du TNF (facteur de nécrose tumorale). Dans cette indication, ORENCIA est utilisé en association avec un traitement par DMARD, à savoir avec le méthotrexate en première intention.

L'utilisation d'ORENCIA en association avec un inhibiteur du TNF n'est pas recommandée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

ORENCIA est indiqué en association avec le méthotrexate dans le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique (AJI) polyarticulaire active, modérée à grave, chez les patients pédiatriques à partir de 6 ans ne répondant pas suffisamment à d'autres DMARD (dont le méthotrexate). ORENCIA n'a pas été évalué chez les enfants de moins de 6 ans.

L'utilisation d'ORENCIA en association avec des inhibiteurs du TNF n'est pas recommandée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par ORENCIA doit être instauré et surveillé par un médecin spécialiste expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la polyarthrite rhumatoïde ou de l'arthrite juvénile idiopathique.

ORENCIA peut être administré en perfusion intraveineuse (IV) ou en injection sous-cutanée (SC).

Aucune adaptation de dose n'est nécessaire quand ORENCIA est utilisé en association avec d'autres traitements de fond (DMARD), des corticoïdes, des salicylés, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou des antalgiques.

Posologie pour une perfusion intraveineuse

ORENCIA (IV) doit être administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes. Après la première perfusion, ORENCIA doit être administré aux semaines 2 et 4, puis toutes les 4 semaines.

ORENCIA doit être administré chez les adultes à la dose indiquée dans le Tableau 1 (env. 10 mg/kg de poids corporel).

Tableau 1: Dose d'ORENCIA en perfusion intraveineuse chez les patients adultes souffrant de PR

Patients pédiatriques: voir ci-dessous «Patients pédiatriques à partir de 6 ans (administration IV)».

Administration (IV): voir rubrique «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation».

Posologie pour l'injection sous-cutanée (patients adultes)

ORENCIA (SC) est administré en injection sous-cutanée hebdomadaire d'une dose de 125 mg, indépendamment du poids corporel. Le traitement peut être débuté ou non par l'administration d'une dose de charge en perfusion intraveineuse. L'administration d'une dose de charge est particulièrement recommandée chez les patients dont le poids corporel est supérieur à 100 kg. Chez les patients recevant une dose de charge, le traitement par ORENCIA doit débuter par la perfusion intraveineuse d'une dose unique conforme au Tableau 1, suivie de la première injection sous-cutanée (125 mg).

L’innocuité et l’efficacité de la solution pour injection sous-cutanée d’ORENCIA n’ayant pas été étudiées chez les patients pédiatriques (<18 ans), ce médicament n’est pas indiqué chez les enfants et les adolescents.

En cas de passage de l'administration intraveineuse d'ORENCIA à l'administration sous-cutanée, la première dose sous-cutanée d'ORENCIA doit être administrée à la place de la prochaine dose intraveineuse prévue.

Administration (SC): voir rubrique «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation».

Patients âgés

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire.

Patients pédiatriques à partir de 6 ans (administration IV)

Arthrite juvénile idiopathique: La dose recommandée pour les patients entre 6 et 17 ans présentant une arthrite juvénile idiopathique et pesant moins de 75 kg est de 10 mg/kg de poids corporel. Pour les patients pédiatriques pesant 75 kg ou plus, il faut utiliser la posologie recommandée pour les adultes sans dépasser la dose maximale de 1 g (voir également le paragraphe «Posologie pour une perfusion intraveineuse» ci-dessus).

L’innocuité et l’efficacité d’ORENCIA chez les enfants de moins de 6 ans n’ont pas été évaluées; par conséquent, l’utilisation d’ORENCIA n’est pas recommandée avant l’âge de 6 ans. L’innocuité et l’efficacité d’ORENCIA, solution pour injection sous-cutanée n’ayant pas été étudiées chez les patients pédiatriques (<18 ans), ce médicament n’est pas indiqué chez les enfants et les adolescents.

Insuffisants rénaux et hépatiques

ORENCIA n'a pas été étudié dans ces populations. Aucune recommandation posologique ne peut être faite.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients de la composition.

Infections graves, telles que sepsis et infections opportunistes (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Mises en garde et précautions

Association avec les inhibiteurs du TNF

L'expérience sur l'utilisation d'abatacept en association avec les inhibiteurs du TNF est limitée (voir rubrique «Propriétés/Effets»). Dans des études cliniques contrôlées versus placebo, les patients ayant reçu une association d'inhibiteurs du TNF et d'abatacept (IV) ont présenté plus d'infections en général, et d'infections graves en particulier que les patients traités par inhibiteurs du TNF et placebo (voir rubrique «Interactions»). L'utilisation d'ORENCIA en association avec un inhibiteur du TNF n'est donc pas recommandée.

Lors du passage d'un traitement par inhibiteur du TNF à un traitement par ORENCIA, le patient doit faire l'objet d'une surveillance du risque infectieux.

Réactions allergiques

Des réactions allergiques associées au traitement sont observées pour toutes les protéines injectables. Ces réactions ont été observées occasionnellement suite à l'administration d'abatacept dans le cadre d'études cliniques au cours desquelles un prétraitement des patients afin de prévenir des réactions allergiques n'était pas requis (voir rubrique «Effets indésirables: Réactions liées à la perfusion»).

La survenue d’anaphylaxie est restée rare pendant les périodes en double-aveugles et cumulatives des études cliniques.

Des réactions d'hypersensibilité, se manifestant dans les 24 heures suivant la perfusion d'abatacept, telles que hypotension, urticaire et dyspnée, ont été rapportées occasionnellement.

Des réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes peuvent apparaître dès la première perfusion et menacer le pronostic vital. Au cours de la surveillance post-commercialisation, un cas d'anaphylaxie fatale a été rapporté après la première perfusion d'ORENCIA.

En cas de réaction allergique grave ou anaphylactique, le traitement par ORENCIA (IV et SC) doit être immédiatement interrompu et un traitement approprié mis en place. L'utilisation d'ORENCIA doit être définitivement arrêtée.

Effets sur le système immunitaire

Les médicaments qui affectent le système immunitaire, y compris ORENCIA, peuvent altérer les défenses de l'organisme contre les infections et les tumeurs malignes et influer sur les réponses aux vaccinations. Au cours d'une petite étude chez des volontaires sains, ORENCIA a réduit la réponse immunologique quantitative (évaluée sur la base du titre des anticorps contre les vaccins contenant le toxoïde du tétanos ou des antigènes pneumococciques). Cependant, la proportion des sujets avec une augmentation double du titre des anticorps contre ces antigènes a été plus ou moins comparable dans tous les groupes (voir aussi rubrique «Mises en garde et précautions: Vaccinations»).

Sous le traitement par ORENCIA, on a observé dans les grandes études contrôlées contre placebo, des diminutions minimes des taux d'immunoglobulines (IgA, IgG et IgM). En l'état actuel des connaissances, la signifiance clinique ne peut pas être évaluée.

L'administration concomitante d'ORENCIA avec des agents biologiques immunosuppresseurs ou des agents immunomodulateurs pourrait augmenter les effets d'ORENCIA sur le système immunitaire. Les données disponibles sont insuffisantes pour évaluer l'innocuité et l'efficacité d'ORENCIA en association avec d'autres médicaments biologiques pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, tels que l'anakinra ou le rituximab, et ORENCIA n'a pas été étudié en association avec des agents biologiques qui réduisent le nombre de lymphocytes ou exercent des effets suppresseurs sur la fonction lymphocytaire.

Infections

Au cours d'études cliniques et dans le cadre de la phase post-marketing, on a observé chez les patients sous traitement par abatacept des cas d'infections graves (y compris sepsis et pneumonie) et de rares cas d'infections opportunistes, y compris des mycoses invasives et systémiques et des pneumonies à Pneumocystis (voir rubrique «Effets indésirables»); quelques-unes de ces infections ont eu une évolution fatale. Beaucoup de ces infections graves ont été observées chez des patients recevant une thérapie immunosuppressive concomitante additionnelle pouvant prédisposer aux infections, en plus de la maladie sous-jacente. Le traitement par ORENCIA ne doit pas être instauré chez des patients atteints d'infections actives tant que celles-ci ne sont pas contrôlées. Les médecins doivent envisager avec prudence l'utilisation d'ORENCIA chez les patients présentant des antécédents d'infections récidivantes ou une maladie sous-jacente qui prédispose aux infections. En cas de survenue d'une infection pendant le traitement par ORENCIA, le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite. Si un patient développe une infection grave, l'administration d'ORENCIA doit être arrêtée.

Dans des études cliniques contrôlées contre placebo menées chez 2653 patients sous abatacept et 1485 patients sous placebo, deux cas de tuberculose ont été rapportés: un sous abatacept et un sous placebo. Pour le traitement de patients par immunomodulateurs, il convient d'exclure si possible une tuberculose, comme dans les études cliniques mentionnées. ORENCIA n'a pas été étudié chez des patients présentant un test tuberculinique positif et l'innocuité d'emploi d'ORENCIA chez les personnes avec une tuberculose latente est inconnue. Les patients présentant des résultats positifs aux tests de dépistage de la tuberculose doivent être traités conformément à la pratique médicale standard avant de commencer un traitement par ORENCIA.

Les traitements antirhumatismaux ont été associés à une réactivation de l'hépatite B. Avant le traitement par ORENCIA, il est donc nécessaire d'effectuer un test de dépistage du virus de l'hépatite, selon les recommandations publiées.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas de LEMP ont été rapportés chez des patients recevant Orencia, principalement en association avec d’autres traitements immunosuppresseurs. La LEMP peut être fatale et doit être envisagée dans le diagnostic différentiel chez les patients immunosupprimé qui présentent une apparition de nouveaux symptômes ou une aggravation des symptômes cognitifs, psychiatriques et neurologiques.

Si des symptômes évoquant une LEMP se manifestent sous traitement par Orencia, le traitement par Orencia doit être arrêté et des mesures de diagnostic appropriées doivent être entreprises.

Tumeurs malignes

Dans des études cliniques contrôlées versus placebo, la fréquence des tumeurs malignes a été de 1,2% chez les patients traités par abatacept et de 0,9% chez les patients sous placebo (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients ayant des tumeurs malignes préexistantes n'ont pas été inclus dans ces études cliniques. Des études de cancérogénicité chez la souris ont montré une augmentation des lymphomes et des tumeurs mammaires. La signification clinique de cette observation n’est pas connue (voir la rubrique «Données précliniques»). Le rôle éventuel d'abatacept dans l'apparition de tumeurs malignes, y compris de lymphome, n'est pas connu chez l'homme. Des cas de cancer de la peau autre qu’un mélanome ont été rapportés chez des patients traités par ORENCIA (voir la rubrique «Effets indésirables»). Des examens réguliers de la peau sont recommandés pour tous les patients, en particulier pour ceux qui présentent des facteurs de risque de cancer de la peau.

Vaccinations

Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés pendant le traitement par ORENCIA ou dans les 3 mois suivant son arrêt. On ne dispose pas de données sur la transmission secondaire d'infections entre les personnes ayant reçu des vaccins vivants et des patients sous ORENCIA. Les médicaments affectant le système immunitaire, y compris ORENCIA, peuvent atténuer l'efficacité de certaines immunisations.

Dans une étude en ouvert menée chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités par ORENCIA, on a observé une réponse immunitaire atténuée après l'administration d'un vaccin antipneumococcique 23-valent. Soixante-six pour cent des patients sans anticorps protecteurs à l'inclusion ont développé une réponse immunitaire protectrice (taux d'anticorps protecteurs [ELISA] ≥1,6 µg/ml contre ≥3 des 5 antigènes examinés) après 4 semaines. Il n'existe pas de données sur l'évolution des titres à long terme.

ORENCIA a été évalué lors d'une étude menée en ouvert sur des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui ont reçu le vaccin trivalent contre le virus de la grippe saisonnière. 73 des 119 patients traités par ORENCIA sans titres d'anticorps protecteurs au début de l'étude ont pu, après la vaccination contre la grippe, développer une réponse immunitaire suffisante, définie dans l'étude comme au moins une quadruple augmentation du titre d'anticorps d'au moins deux antigènes du vaccin trivalent contre la grippe.

Il est donc recommandé de faire des vaccinations avant d'instaurer un traitement par ORENCIA. Cependant, les patients peuvent également être vaccinés durant le traitement par ORENCIA (sauf par vaccins vivants).

Avant le traitement par ORENCIA, il est recommandé aux patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique d'actualiser leur statut vaccinal conformément aux directives actuelles en matière de vaccinations.

Utilisation chez les patients atteints de broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO)

Des effets indésirables (incluant exacerbations de la BPCO, bronchite, toux, ronchus et dyspnée) sont survenus plus fréquemment chez les patients adultes atteints de BPCO et traités par ORENCIA que chez les patients sous placebo. Parmi les patients atteints de BCPO, un pourcentage plus élevé de patients sous abatacept que de patients sous placebo a développé des effets indésirables graves. Des troubles respiratoires sont survenus plus fréquemment chez les patients sous abatacept que chez les patients sous placebo.

Il faut être prudent lors de l'utilisation d'ORENCIA chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et de BPCO, et la fonction respiratoire de ces patients devrait être surveillée pour détecter une détérioration potentielle.

Patients âgés

Un total de 404 patients âgés de 65 ans ou plus, dont 67 patients âgés de 75 ans ou plus, ont reçu de l'abatacept dans le cadre d'études cliniques contrôlées versus placebo. L'efficacité chez ces patients a été similaire à celle observée chez des patients plus jeunes. Parmi les patients traités par abatacept, la fréquence d'infections graves et de tumeurs malignes a été plus élevée chez ceux de plus de 65 ans que chez ceux de moins de 65 ans par rapport au placebo. L'incidence des infections et des tumeurs malignes étant généralement plus élevée chez les sujets âgés, cette population doit être traitée avec précaution (voir rubrique «Effets indésirables»).

Mesure de la glycémie

Les médicaments administrés par voie parentérale qui contiennent du maltose peuvent interférer avec la mesure de la glycémie avec des lecteurs de glycémie utilisant des bandelettes à la glucose-déshydrogénase pyrroloquinoléine quinone (GDH PQQ).

Les lecteurs de glycémie basés sur la GDH PQQ peuvent réagir avec le maltose présent dans ORENCIA pour utilisation intraveineuse et donner de valeurs de glycémie faussement accrues le jour de la perfusion. Les patients recevant ORENCIA en perfusion intraveineuse et requérant une surveillance de la glycémie doivent être invités à utiliser des méthodes de mesure ne réagissant pas avec le maltose, telles que celles utilisant la glucose-déshydrogénase avec nicotinamide adénine dinucléotide (GDH-NAD), la glucose oxydase ou la glucose hexokinase.

ORENCIA, solution pour injection sous-cutanée (seringue pré-remplie ou stylo pré-rempli) ne contient pas de maltose; un changement de méthode de mesure de la glycémie n'est donc pas nécessaire.

Processus auto-immuns

Le traitement par ORENCIA pourrait augmenter, en théorie, le risque de processus auto-immuns, par exemple l'aggravation d'une sclérose en plaques. Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, le traitement par l'abatacept, par rapport au placebo, n'a pas conduit à une augmentation de la formation d'auto-anticorps, tels que des anticorps antinucléaires et des anticorps anti-ADNdb (voir rubrique «Effets indésirables»). Pour de plus amples informations concernant les effets auto-immuns, consulter la rubrique «Données précliniques».

Patients sous régime hyposodé

ORENCIA 250 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion, contient 9 mg de sodium par flacon-ampoule, ce qui équivaut à 0,45% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium pour un adulte. ORENCIA 250 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion, contient environ 27 mg de sodium pour 3 flacons-ampoules (= dose d’Orencia pour un adulte pesant 70 kg). 27 mg de sodium correspondent à 1,35 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium pour un adulte.

ORENCIA 125 mg, solution pour injection sous-cutanée, contient par seringue pré-remplie ou stylo pré-rempli (1 ml) moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’elle est essentiellement «sans sodium».

Ceci est à prendre en considération lors du traitement de patients sous régime hyposodé/pauvre en sel.

Interactions

La majorité des patients inclus dans les études cliniques contrôlées contre placebo ont reçu en concomitance des DMARD, des AINS et/ou des corticoïdes. La plupart des patients ont reçu du méthotrexate. Parmi les autres DMARD concomitants moins souvent utilisés figurent la chloroquine/l'hydroxychloroquine, la sulfasalazine et le léflunomide. On ne dispose que d'une expérience limitée en ce qui concerne l'innocuité de l'abatacept en association avec d'autres DMARD tels que l'azathioprine, l'or et l'anakinra (voir rubrique «Effets indésirables»). Des analyses pharmacocinétiques de population ont montré que le méthotrexate, les AINS et les corticoïdes ne modifient pas la clairance de l'abatacept (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Association avec les inhibiteurs du TNF

L'expérience de l'utilisation d'abatacept en association avec les inhibiteurs du TNF est limitée (voir rubrique «Propriétés/Effets»). Dans les études cliniques contrôlées versus placebo, bien que les inhibiteurs du TNF n'aient pas affecté la clairance de l'abatacept, les patients sous traitement associant l'abatacept à un inhibiteur du TNF ont développé plus d'infections et des infections plus graves que les patients ayant reçu des inhibiteurs du TNF seuls. Par conséquent, l'utilisation d'ORENCIA en association avec des inhibiteurs du TNF n'est pas recommandée.

Voir rubrique «Mises en garde et précautions» concernant l'association avec d'autres médicaments affectant le système immunitaire et les vaccinations.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation d'abatacept chez la femme enceinte. Dans les études du développement embryo-fœtal chez le rat et le lapin, aucun effet indésirable significatif sur la progéniture n'a été observé à des doses atteignant jusqu'à 29 fois celle de 10 mg/kg administrée chez l'homme (voir rubrique «Données précliniques»). L'utilisation d'ORENCIA chez la femme enceinte n'est pas recommandée. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par ORENCIA. Dans les études cliniques sur l'abatacept, on a recommandé aux patientes d'éviter une grossesse jusqu'à 10 semaines après la dernière administration d'abatacept.

L’abatacept peut pénétrer à travers le placenta dans le sérum des nourrissons dont les mères ont été traitées par abatacept pendant la grossesse. Par conséquent, il existe un risque infectieux accru pour ces nourrissons. L’innocuité de l’administration de vaccins vivants à des nourrissons qui ont été exposés à l’abatacept in utero n’est pas connue. L’administration de vaccins vivants à des nourrissons qui ont été exposés à l’abatacept in utero n’est pas recommandée pendant 10 semaines après la dernière exposition de la mère à l’abatacept pendant la grossesse.

Allaitement

Chez le rat, il a été démontré que l'abatacept se retrouvait dans le lait. On ignore si l'abatacept est excrété dans le lait humain. Un traitement par ORENCIA n'est pas recommandé chez la femme qui allaite.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été effectuée à ce sujet.

Effets indésirables

Effets indésirables chez l'adulte

L’abatacept a fait l’objet d’études cliniques contrôlées versus placebo menées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active (2653 patients sous abatacept, 1485 sous placebo). La plupart des patients inclus dans ces essais ont également reçu du méthotrexate (67,8% en plus de l’abatacept, 63,0% en plus d’un placebo). Les autres médicaments concomitants ont été: AINS (79,0% avec l’abatacept, 79,6% avec le placebo); corticoïdes systémiques (51,6% avec l’abatacept, 49,4% avec le placebo); antirhumatismaux de fond (DMARD) non biologiques, le plus souvent hydroxychloroquine (6,0% avec l’abatacept, 6,8% avec le placebo) ou chloroquine (2,6% avec l’abatacept, 3,0% avec le placebo), léflunomide (5,1% avec l’abatacept, 5,0% avec le placebo) et/ou sulfasalazine (5,8% avec l’abatacept, 5,3% avec le placebo); inhibiteurs du TNF, principalement l’étanercept (6,2% avec l’abatacept, 5,0% avec le placebo); et l’anakinra (0,8% avec l’abatacept, 0,7% avec le placebo).

Dans des études cliniques contrôlées contre placebo, des effets indésirables (EI) ont été rapportés chez 49,4% des patients traités par l’abatacept et chez 45,8% des patients sous placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥5%) chez les patients traités par abatacept ont été des céphalées et des nausées. La proportion de patients qui ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables a été de 3,0% pour les patients traités par abatacept et de 2,0% pour les patients du groupe placebo.

La liste est présentée par classes de systèmes d'organes et par fréquence, selon les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10000 à <1/1000); très rares (<1/10000).

Infections et infestations

Très fréquents: infections des voies respiratoires supérieures (incluant trachéite, rhinopharyngite et sinusite) (10%).

Fréquents: infections des voies respiratoires inférieures (incluant bronchites), infections des voies urinaires, infections par le virus de l'herpès (incluant herpès simplex, herpès buccal et zona), pneumonie, grippe.

Occasionnels: infections dentaires, ulcères cutanés infectés, onychomycoses, pyélonéphrite, cystite, rhinite, infection de l’oreille, sepsis, infections musculosquelettiques.

Rares: bactériémie tuberculose, infections gastro-intestinales, maladie inflammatoire pelvienne.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Occasionnels: carcinome basocellulaire, papillome cutané.

Rares: lymphome, tumeur maligne du poumon, carcinome épidermoïde.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnels: thrombocytopénie, leucopénie.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: hypersensibilité.

Affections psychiatriques

Occasionnels: dépression, anxiété, trouble du sommeil (incluant insomnie).

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées, étourdissements.

Occasionnels: paresthésies, migraines.

Affections oculaires

Occasionnels: conjonctivite, diminution de l'acuité visuelle, sécheresse oculaire.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnels: vertiges.

Affections cardiaques

Occasionnels: tachycardie, bradycardie, palpitations.

Affections vasculaires

Fréquents: hypertension, augmentation de la pression artérielle.

Occasionnels: hypotension, bouffées de chaleur, bouffées vasomotrices (flush), vasculite, diminution de la pression artérielle.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: toux.

Occasionnels: exacerbation de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), sensation de gorge serrée, bronchospasmes, respiration sifflante, dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: douleurs abdominales, diarrhées, nausées, dyspepsie, ulcères buccaux, stomatite aphteuse, vomissements.

Occasionnels: gastrite.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: anomalies des tests de la fonction hépatique (incluant une augmentation des transaminases).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: éruptions cutanées, incluant les dermatites.

Occasionnels: tendance accrue à la formation d'hématomes, alopécie, sécheresse cutanée, urticaire, psoriasis, hyperhidrose, érythème, acné.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnels: arthralgies, douleurs des extrémités.

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnels: aménorrhée, ménorragie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: fatigue, asthénie, réactions locales au site d’injection (administration sous-cutanée).

Occasionnels: syndrome grippal, prise de poids.

Réactions liées à la perfusion et à l'injection: voir «Informations complémentaires» ci-dessous.

Informations complémentaires

Infections:

Dans les études cliniques contrôlées versus placebo, des infections avec au moins un lien possible au traitement ont été rapportées chez 22,7% des patients sous abatacept et chez 20,5% des patients sous placebo.

Des infections graves avec au moins un lien possible au traitement ont été rapportées chez 1,5% des patients sous abatacept et chez 1,1% des patients sous placebo. La nature des infections graves était similaire entre les groupes de traitement abatacept et placebo (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Les taux d’incidence (IC à 95%) pour les infections graves étaient de 3,0 (2,3; 3,8) pour 100 patients-années pour les patients traités par l’abatacept et de 2,3 (1,5; 3,3) pour 100 patients-années pour les patients traités par placebo dans les études en double aveugle.

En période cumulée dans les études cliniques chez 7044 patients traités par l’abatacept (20510 patients-années), le taux d’incidence des infections graves était de 2,4 pour 100 patients-années et le taux d’incidence annuel est resté stable.

Tumeurs malignes:

Dans les études cliniques contrôlées versus placebo, des tumeurs malignes ont été rapportées chez 31 des 2653 (1,2%) patients traités par abatacept et chez 14 des 1485 (0,9%) patients traités par placebo. Les taux d’incidence des tumeurs malignes étaient de 1,3 (0,9; 1,9) pour 100 patients-années pour les patients traités par l’abatacept et 1,1 (0,6; 1,9) pour 100 patients-années pour les patients traités par placebo.

En période cumulée dans les études cliniques chez 7044 patients traités par abatacept, exposés pendant 21011 patients-années (dont plus de 1000 patients traités par abatacept pendant plus de 5 ans), le taux d’incidence de tumeurs malignes était de 1,2 (IC à 95%: 1,1; 1,4) pour 100 patients-années, et le taux d’incidence annuel est resté stable. La tumeur maligne la plus fréquemment rapportée dans les études cliniques contrôlés par placebo était le cancer de la peau non-mélanomateux, 0,6 (IC à 95%: 0,3; 1,0) pour 100 patients-années pour les patients traités par abatacept et 0,4 (IC à 95%: 0,1; 0,9) pour 100 patients-années pour les patients traités par placebo et 0,5 (IC à 95%: 0,4; 0,6) pour 100 patients-années dans la période cumulée. La tumeur solide la plus fréquemment rapportée dans les études cliniques contrôlées par placebo était le cancer du poumon, 0,17 (IC à 95%: 0,05; 0,43) pour 100 patients-années pour les patients traités par abatacept, 0 pour les patients traités par placebo et 0,12 (IC à 95%: 0,08; 0,17) pour 100 patients-années dans la période cumulée. La tumeur maligne hématologique la plus fréquemment rapportée était le lymphome, 0,04 (IC à 95%: 0; 0,24) pour 100 patients-années pour les patients traités par abatacept, 0 pour les patients traités par placebo et 0,06 (IC à 95%: 0,03; 0,1) pour 100 patients-années dans la période cumulée.

Réactions liées à la perfusion:

Les événements aigus liés à la perfusion (effets indésirables survenus dans l’heure suivant le début de la perfusion) dans sept études avec administration par voie intraveineuse groupées (pour les études II, III et IV voir rubrique «Propriétés/Effets») ont été plus fréquents chez les patients sous abatacept que chez les patients sous placebo (5,2% sous abatacept, 3,7% sous placebo). Les événements les plus fréquemment rapportés sous abatacept (>1%) ont été des étourdissements (1,5% pour l’abatacept, 1,0% pour le placebo).

Les événements aigus liés à la perfusion qui ont été rapportés chez > 0,1% et ≤ 1% de patients traités par l’abatacept comprenaient des symptômes cardio-pulmonaires tels que: hypotension, baisse de la pression artérielle, tachycardie, bronchospasme et dyspnée; les autres symptômes incluaient myalgie, nausées, érythème, sensation de chaleur, urticaire, hypersensibilité, prurit, sensation de gorge serrée, oppression thoracique, frissons, extravasation au site de perfusion, douleur au site de perfusion, gonflement au site de perfusion, réaction à la perfusion et éruption cutanée. La plupart de ces réactions étaient légères à modérées.

Voir aussi rubrique «Mises en garde et précautions».

Réactions liées à l'injection:

Dans l'étude SC-I (voir rubrique «Propriétés/Effets»), la fréquence des réactions au point d'injection était au total de 2,6% (19/736) dans le groupe recevant une injection sous-cutanée et de 2,5% (18/721) dans le groupe recevant une perfusion intraveineuse. Toutes les réactions au site d'injection ont été décrites comme légères à modérées (hématome, prurit, érythème) et n'ont généralement pas entraîné d'interruption de la thérapie. Des rapports en post-marketing concernant des réactions systémiques liées aux injections (par ex. prurit, sensation d'étroitesse dans la gorge et dyspnée) ont été obtenus après l'administration sous-cutanée d'ORENCIA.

Au cours de la période cumulée, incluant tous les sujets traités par abatacept dans les 7 études SC, la fréquence des réactions au site d’injection était de 4,6% (116/2538) avec un taux d’incidence de 1,32 pour 100 patients-années.

Effets indésirables chez des patients atteints de broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO):

Voir rubrique «Mises en garde et précautions».

Auto-anticorps:

Comparé au placebo, le traitement par abatacept n'a pas augmenté le taux d'auto-anticorps.

Effets indésirables chez les patients pédiatriques souffrant d'arthrite juvénile idiopathique (AJI) polyarticulaire:

ORENCIA a été évalué chez 190 patients pédiatriques, âgés de 6 à 17 ans, souffrant d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (voir «Propriétés/Effets»). Les effets secondaires (événements d'une fréquence d'au moins 5% durant les 4 mois de la phase d'induction en ouvert de l'étude) ont été similaires en nature à ceux observés chez les adultes, hormis la pyrexie observée chez les patients pédiatriques.

Immunogénicité:

Patients adultes:

Une analyse de l'immunogénicité a été effectuée au moyen d'un test ELISA non spécifique aux isotypes chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités jusqu'à 8,7 ans par l'abatacept.

251 (6,3%) des 3985 sujets inclus ont présenté, durant l'étude (incluant un suivi de 85 jours après le traitement), des anticorps anti-abatacept ou des anticorps anti-CTLA4 de l'isotype IgG, IgA ou IgM, mais pas d'anticorps de l'isotype IgE. Des anticorps ont été induits durant et après le traitement (jusqu'à 70 jours après la dernière administration d'abatacept). Dans environ la moitié des cas, des anticorps ont été passagers et dans l'autre moitié, ceux-ci ont persisté sur plusieurs séances de traitement consécutives. 178 (4,6%) des 3868 sujets ont présenté une réponse positive aux anticorps à l'abatacept et 81 (2,0%) des 3985 sujets ont été positifs concernant les anticorps anti-CTLA4. 26 (47%) des 55 sujets évalués présentant des anticorps anti-CTLA4 ont montré une activité neutralisante significative.

L'influence des anticorps neutralisants sur la neutralisation de l'effet de l'abatacept et l'influence des anticorps sur le développement de nouvelles maladies auto-immunes ne peuvent pas être exclues.

Dans l'ensemble, aucune corrélation n'a été identifiée entre le développement d'anticorps et la réponse clinique ou la survenue d'événements indésirables. Toutefois, le nombre de patients ayant développé des anticorps est trop limité pour en tirer des conclusions définitives. L'importance du rôle clinique potentiel de la présence d'anticorps neutralisants n'est pas connue.

Patients pédiatriques:

Parmi les patients pédiatriques qui, après un traitement par abatacept, ont été randomisés dans le groupe placebo et n'ont ainsi plus pris d'abatacept pendant une période allant jusqu'à 6 mois, 40,7% (22/54) ont présenté une séropositivité. La concentration des anticorps anti-abatacept a été basse. La présence d'anticorps n'a pas été associée à des effets secondaires, à des réactions liées à la perfusion ou à une modification de l'efficacité ou de la concentration sérique en abatacept. Aucun des 54 patients sans traitement par ORENCIA pendant la phase en double-aveugle pour une durée de jusqu'à 6 mois, n'a montré de réaction liée à la perfusion lors de la reprise du traitement par ORENCIA.

Expérience clinique chez les patients naïfs de méthotrexate (MTX):

L'étude VI était une étude clinique active contrôlée chez des patients naïfs de MTX (voir rubrique «Propriétés/Effets: Efficacité clinique»). Les données de l'étude VI n'ont pas été intégrées aux données sur l'innocuité décrites ci-dessus dans cette rubrique. Les données sur l'innocuité chez des patients naïfs de MTX sont cependant cohérentes avec les données décrites ci-dessus (concernant les patients qui n'ont pas suffisamment répondu aux antirhumatismaux de fond comme le MTX ou les inhibiteurs du TNF). Dans l'étude VI, le profil d'effets secondaires observé chez les patients sous MTX seul a correspondu à ce qui était attendu. Le profil d'effets secondaires observé chez les patients sous abatacept associé au MTX a été similaire à celui observé chez les patients sous MTX seul.

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des doses allant jusqu'à 50 mg/kg ont été administrées par voie intraveineuse sans effet toxique apparent. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller l'apparition de signes et symptômes d'effets indésirables et d'instaurer un traitement symptomatique approprié.

Propriétés/Effets

Code ATC: L04AA24

L'abatacept est une protéine de fusion soluble, composée du domaine extracellulaire de l'antigène 4 associé aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) et de la partie Fc modifiée (charnière, CH2 et CH3) de l'immunoglobuline humaine G1 (IgG1). L'abatacept est produit au moyen de la technologie de l'ADN recombinant et est exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois.

Mécanisme d'action

L'abatacept module sélectivement un signal clé de co-stimulation nécessaire à l'activation complète des lymphocytes T exprimant le CD28. Les lymphocytes T sont présents dans la synoviale des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde. Les lymphocytes T activés contribuent à la pathogenèse de la polyarthrite rhumatoïde et d'autres maladies auto-immunes. L'activation complète des lymphocytes T nécessite deux signaux transmis par les cellules présentatrices de l'antigène: la reconnaissance d'un antigène spécifique par un récepteur du lymphocyte T (1^er signal) et un second signal de co-stimulation. L'une des principales voies de co-stimulation passe par la liaison des molécules CD80 et CD86 à la surface des cellules présentatrices de l'antigène, au récepteur CD28 exprimé sur les lymphocytes T (2^e signal). L'abatacept présente une plus grande avidité aux CD80 et CD86 que CD28. Il inhibe donc sélectivement cette voie de co-stimulation en se liant spécifiquement aux molécules CD80 et CD86. Les études montrent que les réponses médiées par les lymphocytes T naïfs sont plus affectées par l'abatacept que celles des lymphocytes T mémoires.

Des études menées in vitro et sur des modèles animaux montrent que l'abatacept module la production d'anticorps (réponse humorale) lymphocyte T-dépendante, ainsi que l'inflammation. In vitro, l'abatacept atténue l'activation des lymphocytes T humains mesurée par la diminution de la prolifération lymphocytaire et de la production de cytokines. L'abatacept diminue la production antigène spécifique du TNFα, de l'interféron γ et de l'interleukine 2 par les lymphocytes T. Dans un modèle d'arthrite induite par collagène chez le rat, l'abatacept a inhibé l'inflammation, réduit la production d'anticorps dirigés contre le collagène et réduit la production d'interféron γ spécifique à l'antigène.

Pharmacodynamique

Des études cliniques de recherche de dose ont été conduites avec l'abatacept (IV) en monothérapie (placebo, 0,5 mg/kg, 2 mg/kg et 10 mg/kg) et avec l'abatacept associé au méthotrexate (placebo, 2 mg/kg et 10 mg/kg). Dans les deux études, le taux de répondeurs ACR20 (American College of Rheumatology) a augmenté aux doses de 2 mg/kg et de 10 mg/kg avec l'augmentation de la dose.

Des réductions dose-dépendantes ont été observées sous abatacept dans les taux sériques du récepteur soluble de l'interleukine 2 (marqueur de l'activation des lymphocytes T), de l'interleukine 6 (produit par les macrophages synoviaux activés et les synoviocytes «fibroblast-like» dans la polyarthrite rhumatoïde), du facteur rhumatoïde (auto-anticorps produit par les plasmocytes) et de la protéine C-réactive (marqueur en phase aiguë de l'inflammation). Les taux sériques de la métalloprotéinase matricielle 3 (MMP3), à l'origine de la destruction du cartilage et du remodelage tissulaire, ont également diminué. Des baisses du TNFα sérique ont également été observées.

Dans les biopsies synoviales, le traitement par abatacept s'est accompagné d'une expression réduite des cytokines pro-inflammatoires provenant de lymphocytes T et de macrophages.

Ces modifications sont en accord avec le mécanisme d'action de ce modulateur sélectif de la co-stimulation.

Efficacité clinique

L'efficacité et l'innocuité de l'abatacept en administration intraveineuse ont été évaluées dans des études cliniques randomisées, contrôlées, effectuées en double aveugle chez des patients adultes (≥18 ans dans les études I à IV et VI, 18-75 ans dans l'étude V) souffrant d'une polyarthrite rhumatoïde (PR) active diagnostiquée conformément aux critères de l'ACR (American College of Rheumatology). Dans les études I, II, III, V et VI, les patients devaient présenter à l'inclusion au moins 12 articulations douloureuses et 10 articulations gonflées. Il n'était pas exigé de nombre précis d'articulations douloureuses ou gonflées dans l'étude IV.

L'étude SC-I était une étude de non infériorité, randomisée, en double aveugle («double dummy») comparant l'efficacité et l'innocuité de l'abatacept administré par voie sous-cutanée (SC) ou intraveineuse (IV) chez des patients souffrant de PR recevant une thérapie de fond par méthotrexate (MTX) et ne répondant pas suffisamment à MTX.

Les études I, II et V ont comparé l'efficacité et l'innocuité de l'abatacept par rapport à un placebo chez des patients ayant présenté une réponse insuffisante au méthotrexate. Ces patients ont continué à recevoir leur dose stable de méthotrexate. L'étude V a examiné également l'efficacité et l'innocuité de l'abatacept et de l'infliximab versus placebo. L'étude III a examiné l'efficacité et l'innocuité de l'abatacept chez des patients ayant présenté une réponse insuffisante à un inhibiteur du TNF. Chez ces patients, l'inhibiteur du TNF a été arrêté avant la randomisation; d'autres antirhumatismaux de fond étaient autorisés. L'étude IV a évalué principalement l'innocuité de l'abatacept chez des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active, nécessitant une intervention supplémentaire malgré un traitement en cours par des antirhumatismaux de fond biologiques et/ou non biologiques. Tous les traitements de fond en cours à l'inclusion ont été poursuivis. Dans l'étude VI, on a évalué l'efficacité et l'innocuité de l'abatacept chez des patients atteints d'une forme précoce et érosive de polyarthrite rhumatoïde (durée de la maladie ≤2 ans), naïfs de méthotrexate (MTX) et positifs pour le facteur rhumatoïde et/ou pour les anticorps anti-peptides cycliques citrullinés 2 (anti-CCP2). Dans cette étude, les patients naïfs de MTX ont été randomisés soit dans un groupe abatacept plus MTX, soit dans un groupe MTX plus placebo.

Les patients de l'étude I ont reçu de façon randomisée l'abatacept à la dose de 2 ou 10 mg/kg ou un placebo pendant 12 mois. Les patients des études II, III, IV et VI ont reçu de façon randomisée une dose fixe d'environ 10 mg/kg d'abatacept ou de placebo pendant 12 (études II, IV et VI) ou 6 mois (étude III). La dose d'abatacept était de 500 mg pour les patients de moins de 60 kg, de 750 mg pour les patients de 60 à 100 kg et de 1 gramme pour les patients de plus de 100 kg. Les patients de l'étude V ont reçu de façon randomisée cette même dose fixe d'abatacept ou 3 mg/kg d'infliximab ou un placebo pendant 6 mois. L'étude a ensuite été poursuivie encore 6 mois de plus avec les seuls groupes traités par abatacept et par infliximab.

Dans l'étude SC-I, l'abatacept était administré toutes les semaines par voie sous-cutanée après une dose de charge par voie intraveineuse aux patients répartis dans des groupes en fonction de leur poids (<60 kg, 60 à 100 kg, >100 kg). A partir de la randomisation, les patients continuaient d'utiliser leur dose actuelle de méthotrexate.

Dans les études I, II, III, IV, V et VI, respectivement 339, 638, 389, 1441, 431 et 509 patients ont été évalués.

Réponse clinique

Réponse ACR:

Le Tableau 2 donne le pourcentage des patients traités par abatacept qui ont atteint des réponses ACR20, ACR50 ou ACR70 dans les études II, III,VI et SC-I. Parmi les patients présentant une réponse inadéquate au méthotrexate (étude II), à des inhibiteurs du TNF (étude III) ou les patients naïfs de méthotrexate (étude VI), les groupes traités par abatacept ont atteint à 6 mois des taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 supérieurs en comparaison avec le groupe sous placebo. Dans les études II et VI, les taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 à 12 mois ont été plus élevés chez les patients sous abatacept que dans le groupe sous placebo. Chez les patients traités par abatacept, une amélioration de toutes les composantes de la réponse ACR a été constatée à 6 et 12 mois. Les résultats des études I et V sont en accord avec ceux des études II, III et VI.

Dans l'étude SC-I, l'abatacept administré par voie sous-cutanée n'a pas été inférieur à l'administration intraveineuse en termes de réponse ACR20 à 6 mois. Sur une période correspondante, les patients traités par abatacept par voie sous-cutanée ont présenté des réponses ACR50 et ACR70 similaires à celles des patients traités par abatacept intraveineux. Aucune différence de réponse clinique entre les trois groupes de poids n'a été observée.

Tableau 2: Réponses ACR dans les études contrôlées

** p <0,01, abatacept versus placebo.

*** p <0,001, abatacept versus placebo.

^§ IC à 95%: -4,2; 4,8 (basé sur une limite pré-définie de non-infériorité de -7,5%)

^a Tous les patients ayant abandonné le traitement prématurément ont été considérés comme des non-répondeurs.

^b Dose fixe d'environ 10 mg/kg (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»)

^c Les antirhumatismaux de fond (DMARD) associés ont inclus un ou plusieurs des médicaments suivants: méthotrexate, azathioprine, chloroquine/hydroxychloroquine, or, léflunomide, sulfasalazine et anakinra.

^d Après 6 mois, il a été proposé aux patients de poursuivre l'étude clinique en ouvert.

^e Données selon protocole présentées dans le tableau. Pour ITT, n=736 pour l'abatacept SC, n=721 pour l'abatacept IV.

Chez les patients ayant reçu de l'abatacept dans les études II et III, des différences statistiquement significatives du taux de réponse ACR20 versus placebo sont apparues dès l'administration de la première dose (jour 15). Ces différences sont restées significatives pendant toute la durée des études. Dans l'étude VI, on a observé une amélioration du taux de réponse ACR20 chez les patients traités par abatacept plus méthotrexate (MTX) par rapport aux patients traités par MTX plus placebo au 29^e jour, puis pendant toute la durée de la phase en double aveugle. Dans les études II et III, la réponse ACR50 à 2 ou 3 mois a été significativement plus importante sous abatacept que sous placebo, avec poursuite de l'amélioration du taux de réponse ACR50 jusqu'à 12 mois dans l'étude II et jusqu'à 6 mois dans l'étude III. Dans les études II et III, la réponse ACR70 à 3 ou 2 mois a été significativement plus importante sous abatacept que sous placebo, avec amélioration progressive du taux de réponse ACR70 jusqu'à 12 mois dans l'étude II et jusqu'à 6 mois dans l'étude III.

Une réponse clinique majeure, définie comme le maintien d'une réponse ACR70, a été examinée pendant une période de 6 mois. Dans l'étude II, parmi les patients traités par abatacept, 14% ont atteint une réponse clinique majeure versus 2% des patients sous placebo (p <0,001). En outre, 6% des patients sous abatacept de cette étude de 12 mois ont atteint une réponse clinique majeure prolongée (réponse ACR70 persistant sur 9 mois), par rapport à 0,5% des patients sous placebo (p = 0,002). Dans l'étude II, le pourcentage des patients sous abatacept atteignant une réponse clinique majeure ou une réponse clinique majeure prolongée a augmenté à 34,3% et 24,5% respectivement au cours des deux ans d'étude (phase en double aveugle et phase en ouvert).

Dans l'étude VI, 27% des patients traités par abatacept plus MTX et 12% des patients traités par MTX plus placebo ont atteint une réponse clinique majeure.

De plus grandes améliorations ont été observées sous abatacept que sous placebo également pour les autres paramètres de l'activité de la polyarthrite rhumatoïde (hors critères de réponse ACR, par exemple raideur matinale).

Dans les études d'extension en ouvert I, II, III et VI, les réponses ACR20, ACR50 et ACR70 ont été durables et se sont maintenues sur des périodes de 48, 24, 18 et 24 mois respectivement, chez les patients traités par abatacept, en se basant sur une analyse des cas observés.

Dans l'étude VI, 196 des 219 patients (90%) ont atteint après 2 ans une réponse ACR20, 169 des 217 patients (78%) une réponse ACR50 et 124 des 216 patients (57%) une réponse ACR70.

Réponse DAS28:

L'activité de la maladie a également été évaluée en utilisant le score d'activité de la maladie DAS28 (DAS28 ESR). Dans les études II, III et V, le score DAS28 initial moyen a été de 6,8, 6,9 et 6,8 unités respectivement, ce qui correspond à un degré élevé d'activité de la maladie. Dans l'étude II, l'amélioration moyenne du DAS28 à 12 mois a été significativement supérieure chez les patients sous abatacept (score de 2,9) par rapport aux patients sous placebo (score de 1,5) (p <0,001). Une rémission telle que définie sur la base du DAS28 a été atteinte à 12 mois par 17% des patients sous abatacept versus 2% des patients sous placebo (p <0,001).

Dans l'étude III, les patients sous abatacept ont présenté à 6 mois une amélioration significativement supérieure du DAS28 en comparaison avec les patients sous placebo (réduction de 2,0 vs 0,7 unités; p <0,001). Une rémission telle que définie sur la base du DAS28 a été atteinte à 6 mois chez 10% des patients sous abatacept versus 1% des patients sous placebo (p = 0,007).

Dans l'étude VI, le taux de rémission DAS28-CRP à 12 mois a été plus élevé chez les patients traités par abatacept plus méthotrexate (MTX) que chez les patients traités par MTX plus placebo (abatacept 41%, placebo 23%, p <0,001).

Étude V: abatacept ou infliximab versus placebo, en association avec le méthotrexate:

Une étude randomisée, en double aveugle, a été conduite afin d'évaluer l'innocuité et l'efficacité de l'abatacept ou de l'infliximab versus placebo chez des patients présentant une réponse insuffisante au méthotrexate (étude V).

Le critère d'évaluation principal était la variation moyenne de l'activité de la maladie à 6 mois chez les patients traités par abatacept par rapport aux patients sous placebo, complété d'une évaluation en double aveugle à 12 mois de la sécurité et de l'efficacité de l'abatacept et de l'infliximab.

Le nombre de patients randomisés a été de 156 pour l'abatacept, de 165 pour l'infliximab et de 110 pour le placebo. Les variations moyennes du DAS28 à 6 et 12 mois par rapport aux valeurs initiales, ainsi que les pourcentages de patients ayant atteint une faible activité de la maladie («low disease activity») ou une rémission selon le DAS28 sont présentés dans le Tableau 3.

Dans la partie de l'étude contrôlée contre placebo, une amélioration plus importante (p <0,001) du DAS28 a été constatée à 6 mois sous abatacept et sous infliximab que sous placebo. Les résultats ont été similaires dans les groupes sous abatacept et sous infliximab. A 12 mois, une amélioration supplémentaire a été observée sous abatacept. Les réponses ACR observées dans l'étude V sont cohérentes avec celles du DAS28.

Tableau 3: Résultats du DAS28 (score d'activité de la maladie) dans l'étude V

Remarque: la vérification des hypothèses n'a été faite que pour le critère d'évaluation principal, c'est-à-dire pour la variation moyenne du DAS28 à 6 mois.

*** p <0,001 versus placebo.

^a Le placebo n'a été administré que pendant les 6 premiers mois.

À 6 mois, le pourcentage de tous les effets indésirables graves liés au traitement a été de 1,9% (3 patients) sous abatacept, 4,8% (8) sous infliximab et 2,7% (3) sous placebo. La fréquence des infections graves a été de 1,3% (2), 2,4% (4) et 0,9% (1) dans les groupes abatacept, infliximab et placebo respectivement. La fréquence des effets indésirables aigus liés à la perfusion a été de 5,1% (8), 18,2% (30) et 10,0% (11) dans les groupes abatacept, infliximab et placebo respectivement. A 12 mois, le pourcentage de tous les effets indésirables graves liés au traitement a été de 3,2% (5) sous abatacept et de 8,5% (14) sous infliximab. La fréquence des infections graves a été de 1,3% (2) et 6,1% (10) dans les groupes abatacept et infliximab respectivement, avec 5 infections opportunistes graves sous infliximab (aucune sous abatacept). En ce qui concerne les valeurs de laboratoire anormales, on a observé à 6 mois des anticorps antinucléaires chez 1,7% (2) des patients sous abatacept, 32,2% (38) des patients sous infliximab et 4,9% (4) des patients sous placebo.

Réponse radiologique:

Les lésions structurelles articulaires ont été évaluées radiologiquement sur une période de 2 ans dans l'étude II. Les résultats ont été évalués en utilisant le score total de Sharp modifié par Genant et ses composantes, les scores d'érosion et de pincement articulaire (joint space narrowing [JSN]-score). Pendant la première année, les patients ont reçu de l'abatacept ou un placebo en double aveugle. Au début de l'étude (valeurs initiales), plus de 99% des patients présentaient une maladie érosive et les scores radiologiques étaient similaires dans tous les groupes de traitement. Les résultats à 1 an sont indiqués dans le Tableau 4. L'abatacept a significativement réduit la progression des lésions structurelles en comparaison avec le placebo. Pendant la deuxième année, tous les patients – y compris ceux traités initialement par placebo – ont reçu de l'abatacept en ouvert. Chez les patients initialement randomisés pour recevoir le traitement par abatacept, puis inclus à la période de traitement en ouvert, c'est-à-dire chez les patients ayant reçu de l'abatacept aussi bien pendant la première que pendant la deuxième année, la variation moyenne du score total à 24 mois par rapport aux valeurs initiales a été de 1,6 unité. Chez les patients initialement randomisés pour recevoir le placebo, puis inclus à la période de traitement en ouvert, c'est-à-dire chez les patients n'ayant reçu de l'abatacept que pendant la deuxième année, la variation moyenne du score total par rapport aux valeurs initiales a été de 3,2 unités. Les patients ayant reçu de l'abatacept pendant 2 ans ont présenté une progression significativement plus faible des lésions structurelles que les patients traités initialement par placebo et n'ayant donc reçu de l'abatacept que pendant 1 an dans la phase en ouvert (p = 0,003). Cette réduction de la progression des lésions structurelles sous abatacept a été constatée indépendamment de la durée de la maladie (moins de 2 ans, 2 à 5 ans, 5 à 10 ans, plus de 10 ans).

Tableau 4: Changements radiologiques moyens sur 12 mois dans l'étude II

^a Analyses non paramétriques.

Dans l'étude VI, le changement moyen du score total de Sharp après 12 mois a été significativement plus bas chez les patients traités par abatacept plus MTX que chez les patients traités par MTX plus placebo.

Parmi les patients inclus dans la phase ouverte de 12 mois, la progression des lésions structurelles a été inférieure chez les patients traités en continu par abatacept plus MTX (pendant 24 mois) par rapport aux patients traités initialement par MTX plus placebo (pendant 12 mois), puis par abatacept plus MTX au cours des 12 mois suivants. Parmi ces patients, 57% (121/213) de ceux qui avaient reçu un traitement continu par abatacept plus MTX et 44% (84/192) de ceux qui avaient reçu un traitement initial par MTX plus placebo, puis abatacept plus MTX, n'ont présenté aucune progression (changement du score total de Sharp ≤0).

Amélioration des capacités fonctionnelles:

Dans les études II, III, IV, V et VI, l'amélioration des capacités fonctionnelles a été mesurée par le HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire Disability Index) alors que le HAQ-DI modifié a été utilisé dans l'étude I. Les résultats des études II et III sont présentés dans le Tableau 5. Dans les études I à V, l'abatacept a permis une amélioration significativement supérieure du HAQ-DI par rapport aux valeurs initiales en comparaison avec le placebo, et une proportion significativement plus importante du groupe sous abatacept que du groupe sous placebo a atteint une amélioration cliniquement importante (réduction du HAQ-DI ≥0,3 unité par rapport aux valeurs initiales). Dans l'étude VI, les patients traités par abatacept plus méthotrexate (MTX) ont présenté une amélioration significativement supérieure du HAQ-DI par rapport aux patients traités par MTX plus placebo (comparé aux valeurs initiales); et un nombre significativement plus important de patients du groupe abatacept plus MTX ont présenté une amélioration cliniquement significative après 12 mois par rapport aux patients du groupe MTX plus placebo. Dans l'étude SC-I, l'amélioration par rapport à la valeur initiale (déterminée par HAQ-DI après 6 mois et au fil du temps) a été similaire en administration sous-cutanée et en administration intraveineuse. Dans l'étude II, parmi les patients répondeurs à 12 mois au HAQ, respectivement 88% et 85% des patients ont conservé cette réponse à 18 et 24 mois. Pendant les périodes en ouvert des études I, II et III, l'amélioration des capacités fonctionnelles s'est maintenue sur 48, 24 et 18 mois respectivement.

Tableau 5: Amélioration des capacités fonctionnelles au cours des études cliniques contrôlées versus placebo

*** p <0,001, abatacept versus placebo.

^a Dose fixe d'environ 10 mg/kg (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

^b Les antirhumatismaux de fond (DMARD) associés ont inclus un ou plusieurs des médicaments suivants: méthotrexate, azathioprine, chloroquine/hydroxychloroquine, or, léflunomide, sulfasalazine, et anakinra.

^c Health Assessment Questionnaire (HAQ); meilleur score = 0, plus mauvais score = 3; le HAQ inclut 20 questions réparties en 8 catégories: habillement, soins corporels, se lever, manger, marche à pied, hygiène, atteindre, faculté de saisir et activités.

^d Réduction du HAQ-DI ≥0,3 unité par rapport aux valeurs initiales.

^e Après 6 mois, il était proposé aux patients de poursuivre l'étude clinique en ouvert.

Résultats relatifs à la santé et qualité de vie:

La qualité de vie en fonction de la santé a été évaluée au moyen du questionnaire SF-36 à 6 mois dans les études I, II et III ainsi qu'à 12 mois dans les études I et II. Dans ces études, une amélioration cliniquement importante et statistiquement significative ont été observées dans le groupe sous abatacept comparé au groupe sous placebo dans toutes les 8 sous-échelles du SF-36 (4 domaines physiques: capacités fonctionnelles, rôle physique, douleur corporelle, état général; 4 domaines mentaux: vitalité, fonction sociale, rôle émotionnel, santé mentale), aussi bien que dans le Physical Component Summary (PCS) et dans le Mental Component Summary (MCS).

Dans l'étude VI, une amélioration aussi bien du PCS que du MCS a été observée après 12 mois et s'est maintenue pendant 24 mois dans le groupe abatacept plus méthotrexate (MTX) par rapport au groupe MTX plus placebo.

Dans les études II et III, la fatigabilité accrue a été mesurée au moyen d'une échelle visuelle analogique validée (Fatigue Visual Analogue Scale), et les troubles du sommeil ont été mesurés au moyen de l'échelle d'évaluation des problèmes du sommeil Sleep Problems Index (SPI) du Medical Outcomes Study Sleep Module. A 12 mois dans l'étude II et à 6 mois dans l'étude III, il est apparu que les patients sous abatacept ont présenté une réduction statistiquement significative des problèmes de fatigue et des troubles du sommeil par rapport aux patients sous placebo. Dans l'étude VI, les patients traités par abatacept plus MTX ont présenté après 6 et 12 mois une réduction plus importante du score de fatigue que les patients traités par MTX plus placebo. Dans le traitement en ouvert par abatacept, les améliorations des résultats relatifs à la santé et de la qualité de vie se sont maintenues sur une période allant jusqu'à 4 ans.

Population pédiatrique:

L'innocuité et l'efficacité d'ORENCIA ont été évaluées dans une étude en 3 phases portant sur 190 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans présentant une AJI active modérée à grave avec une réponse insuffisante ou une intolérance à un DMARD au moins. L'étude comprenait 3 phases: une phase d'induction en ouvert (phase A), une phase de retrait randomisée, en double aveugle (phase B) et une phase d'extension en ouvert (phase C).

La moyenne d'âge des patients était de 12,4 ans. La durée moyenne de la maladie était de 4,4 ans. Le nombre moyen d'articulations touchées s'élevait à 16. Les sous-types de l'AJI au début de la maladie étaient oligo-articulaire (16%), polyarticulaire (64% dont 20% positifs pour le facteur rhumatoïde) et systémique (20%).

Tous les patients avaient reçu un traitement préalable par DMARD (74% par méthotrexate).

Pendant la phase A, tous les patients recevaient 10 mg/kg d'abatacept aux jours 1, 15, 29, 57 et 85 et étaient examinés au jour 113. A la fin de la phase A, 65% des patients étaient répondeurs selon les critères ACR Pedi 30, et 122 ont été randomisés pour la phase en double aveugle. Ils ont alors reçu soit ORENCIA, soit un placebo pendant 6 mois ou jusqu'à l'aggravation des symptômes.

53% des patients sous placebo et 20% des patients sous abatacept ont présenté une aggravation. Le risque de poussée de la maladie durant les 6 mois a été significativement inférieur chez les patients poursuivant le traitement par abatacept (risque relatif de 0,31, IC à 95% de 0,16, 0,59, p = 0,0002).

Dans la phase C en ouvert de l'étude, 153 patients ont été traités (36 non-répondeurs de la phase A et 117 patients de la phase B). La durée médiane de traitement était de 898 jours.

Tableau 6: Proportion (%) de patients atteints d'AJI polyarticulaire présentant une réponse ACR ou une maladie inactive

^a jour 169, dernière observation reportée (Last Observation Carried Forward, LOCF) pour les patients traités en phase C.

En phase B, des anticorps ont été observés chez 40,7% des patients du groupe placebo. 10 patients sur 25 présentaient des anticorps neutralisant l'activité anti-CTLA4. L'impact de ces anticorps sur l'efficacité n'est pas clair. Même les patients qui présentaient des anticorps en phase B ont répondu de nouveau en phase C.

Des réactions d'hypersensibilité n'ont pas été observées chez ces patients.

Etude SC-I: Sous-étude avec le stylo pré-rempli

Dans la sous-étude de l'extension en ouvert de l'étude SC-I, les patients ont reçu une dose hebdomadaire de 125 mg d'abatacept par voie sous-cutanée (SC) par le biais d'une seringue pré-remplie pendant au moins 4 mois. Ensuite, ils ont reçu une dose hebdomadaire de 125 mg d'abatacept SC par le biais d'un stylo pré-rempli pendant 12 semaines. Les moyennes géométriques ajustées des concentrations minimales d'abatacept à l'état d'équilibre (C_{min ss}) étaient de 25,3 µg/ml pour le stylo pré-rempli et de 27,8 µg/ml pour la seringue pré-remplie (avec un ratio de 0,91 [IC à 90%: 0,83, 1,00]). Durant les 12 semaines de la période de traitement avec le stylo pré-rempli, 1,7% (2/117) des patients utilisant le stylo pré-rempli ont présenté des réactions locales au site d'injection.

Pharmacocinétique

Absorption

Patients adultes atteints de PR – administration intraveineuse:

Après administration d’une dose intraveineuse unique de 10 mg/kg d’abatacept à des adultes sain, la concentration sérique maximale (C_max) d’abatacept a été d’environ 290 μg/ml.

Après de multiple perfusions intraveineuses (jours 1, 15, 30 et toutes les 4 semaines par la suite), la pharmacocinétique de l’abatacept chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde a montré des augmentations de la C_max et de l’ASC proportionnelles à la dose pour des doses allant de 2 mg/kg à 10 mg/kg. À 10 mg/kg, la concentration C_min moyenne à l’état d’équilibre a été d’environ 25 μg/ml et la concentration C_max moyenne a été d’environ 290 μg/ml. Aucune accumulation systémique de l’abatacept n’a été observée après un traitement continu à des doses mensuelles de 10 mg/kg chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. La pharmacocinétique de l’abatacept s’est avérée comparable chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde et les sujets sains.

Patients adultes atteints de PR – administration sous-cutanée:

La pharmacocinétique de l'abatacept, après administration sous-cutanée par le biais d'une seringue pré-remplie, a été évaluée dans la phase en double-aveugle de l'étude SC-I: Après administration sous-cutanée, la moyenne (fourchette) de C_min et C_max à l'état d'équilibre a été de 32,5 μg/ml (6,6 à 113,8 μg/ml) ou de 48,1 μg/ml (9,8 à 132,4 μg/ml). La biodisponibilité absolue de l'abatacept administré par voie sous-cutanée est de 78,6%.

Les patients (N = 117) inclus dans la sous-étude de l'extension en ouvert de l'étude SC-I ont reçu une dose hebdomadaire de 125 mg d'abatacept par voie sous-cutanée (SC) par le biais d'une seringue pré-remplie pendant au moins 4 mois. Ensuite, ils ont reçu une dose hebdomadaire de 125 mg d'abatacept SC par le biais d'un stylo pré-rempli pendant 12 semaines. Les moyennes géométriques ajustées des concentrations minimales d'abatacept à l'état d'équilibre (C_{min ss}) étaient de 25,3 µg/ml pour le stylo pré-rempli et de 27,8 µg/ml pour la seringue pré-remplie (avec un ratio de 0,91 [IC à 90%: 0,83, 1,00]).

Distribution

Patients adultes atteints de PR – administration intraveineuse:

Après administration d’une dose intraveineuse unique de 10 mg/kg d’abatacept à des adultes sain, le volume de distribution (Vss) se situait entre 0,06 et 0,13 l/kg.

Après de multiple perfusions intraveineuses (jours 1, 15, 30 et toutes les 4 semaines par la suite) de 10 mg/kg chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, le volume de distribution moyen (Vss) était de 0,07 l/kg, variant entre 0,02 et 0,13 l/kg.

Métabolisme

Aucune information.

Elimination

Patients adultes atteints de PR – administration intraveineuse:

Après administration d’une dose intraveineuse unique de 10 mg/kg d’abatacept à des adultes sain, la demi-vie terminale était de 16,7 jours, avec une fourchette de 12 à 23 jours. La clairance systémique de l’abatacept était d’environ 0,23 ml/h/kg.

Après de multiple perfusions intraveineuses (jours 1, 15, 30 et toutes les 4 semaines par la suite) de 10 mg/kg chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, la demi-vie terminale moyenne était de 13,1 jours, avec une fourchette de 8 à 25 jours. La clairance systémique a été d’environ 0,22 ml/h/kg.

Cinétique chez des groupes de patients particuliers

Aucune étude n'a été conduite pour examiner les effets de l'insuffisance rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique de l'abatacept.

Patients adultes atteints de PR – administration intraveineuse:

Des analyses pharmacocinétiques de population ont révélé que la clairance de l’abatacept a tendance à augmenter en fonction du poids corporel. La réponse clinique n’a toutefois pas été affectée par le poids corporel étant donné que la dose a été définie en fonction du poids. Aucune tendance n’a été constatée en ce qui concerne l’âge des patients ou leur fonction rénale. Après ajustement en fonction du poids corporel, aucune influence du sexe n’a été constatée sur la pharmacocinétique de l’abatacept. Le méthotrexate, les AINS, les corticoïdes et les inhibiteurs du TNF n’ont montré aucune influence sur la clairance de l’abatacept.

Population pédiatrique (administration IV):

La clairance de l'abatacept a été (après normalisation sur le poids corporel) plus élevée chez les patients atteints d'AJI (0,44 ml/h/kg) que chez les patients adultes, et l'exposition systémique à l'abatacept a été plus basse que chez les adultes. Les concentrations moyennes observées au pic et au nadir se situaient autour de 217 (fourchette entre 57 et 700) ou autour de 11,9 (fourchette entre 0,15 et 44,6) µg/ml. Les valeurs moyennes des volumes de distribution et la demi-vie d'élimination ont été respectivement de 0,12 l/kg et 11,2 jours. Un traitement associé (comme le méthotrexate, les corticoïdes ou les AINS) n'a pas eu d'influence sur la clairance de l'abatacept chez les patients atteints d'AJI.

Données précliniques

Aucune mutagénicité ou clastogénicité n'a été observée dans une série d'études in vitro menées sur l'abatacept. Dans une étude de carcinogénicité chez la souris, des augmentations de l'incidence des lymphomes et des tumeurs des glandes mammaires (chez les femelles) ont été observées. L'augmentation de l'incidence des lymphomes et des tumeurs mammaires observées chez des souris traitées par abatacept pourrait être associée à un contrôle réduit du virus de la leucémie murine et du virus de la tumeur mammaire de la souris dans le cadre d'une immunomodulation prolongée. Dans une étude de toxicité d'un an chez des singes Cynomolgus, l'abatacept n'a été associé à aucune toxicité significative. Les effets pharmacologiques réversibles allaient de légères diminutions passagères des IgG sériques à une déplétion lymphoïde minime à sévère des centres germinaux dans la rate et/ou dans les ganglions lymphatiques. Chez le rat, l'abatacept n'a provoqué aucun effet indésirable sur la fertilité masculine ou féminine. Aucun signe de lymphome ou de changement morphologique prénéoplasique n'a été observé malgré la présence du lymphocryptovirus, connu pour causer de telles lésions chez les singes immunodéprimés sur une période correspondant à la durée de cette étude. La signification de ces résultats pour l'utilisation clinique d'ORENCIA est inconnue.

Des études sur le développement embryo-fœtal ont été menées avec l'abatacept chez des souris, des rats et des lapins à des doses 20 à 30 fois supérieures à la dose de 10 mg/kg administrée chez l'homme, sans que l'on ait constaté d'effets indésirables sur la progéniture. Chez les rats et les lapins, l'exposition à l'abatacept, basée sur l'ASC, a été jusqu'à 29 fois supérieure à l'exposition de l'homme à la dose de 10 mg/kg. L'abatacept traverse la barrière placentaire. Dans une étude de développement pré- et postnatale menée avec l'abatacept chez des rats, aucun effet indésirable n'a été observé chez les jeunes des femelles ayant reçu l'abatacept à des doses allant jusqu'à 45 mg/kg, correspondant (sur la base de l'ASC) à 3 fois l'exposition de l'homme à la dose de 10 mg/kg. A une dose de 200 mg/kg correspondant, sur la base de l'ASC, à 11 fois l'exposition humaine à la dose de 10 mg/kg, des modifications limitées de la fonction immunitaire (réponse humorale dépendante des lymphocytes T multipliée par 9 chez les jeunes femelles et inflammation de la thyroïde chez une jeune femelle sur une population de 10 jeunes mâles et 10 jeunes femelles étudiés à cette dose) ont été observées.

Dans une étude de 6 mois sur la souris, des inflammations multifocales chroniques, des infiltrats lymphocytaires et des dégénérescences tubulaires ont été observés au niveau des reins à des doses supérieures ou égales à 65 mg/kg. Les causes de ces effets et leur signification pour l'homme n'ont pas été établies.

Aucune étude préclinique n'a été faite sur l'abatacept en association avec le méthotrexate ou un autre antirhumatismal de fond (DMARD).

Études précliniques pertinentes pour la population pédiatrique

Les études chez les rats exposés à l'abatacept ont montré des anomalies du système immunitaire comprenant une incidence plus élevée d'infections létales (rats jeunes), ainsi que des inflammations irréversibles de la thyroïde et du pancréas (rats jeunes et adultes), associées à une réduction des cellules régulatrices T (T_reg). Des études menées chez les souris et les singes adultes n'ont pas révélé de résultats similaires (les T_reg n'ont pas été évaluées). La réceptivité accrue aux infections opportunistes observée chez les jeunes rats est probablement liée à l'exposition à l'abatacept avant le développement de la mémoire immunitaire (memory response). La pertinence de ces résultats chez l'être humain âgé de plus de 6 ans, lorsque la mémoire immunitaire a plus de temps pour se développer, n'est pas connue.

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

La solution pour perfusion ne doit pas être administrée avec d'autres substances par la même ligne intraveineuse. Aucune étude n'a été effectuée sur la compatibilité physico-chimique d'ORENCIA avec d'autres substances en vue d'une administration simultanée.

La solution pour perfusion d'Orencia NE DOIT PAS être préparée ou utilisée avec des seringues siliconées (voir la rubrique «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation»).

Influence sur les méthodes de diagnostic

Voir la section «Mise en garde et précautions – mesure de la glycémie».

Stabilité

Poudre pour solution à diluer pour perfusion:

Flacon-ampoule non ouvert: le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant sur l'emballage après la mention «EXP».

Solution reconstituée avant la dilution: La stabilité chimique et physique dans les conditions d'utilisation a été démontrée sur 24 heures entre 2 et 8 °C. En raison des risques microbiologiques, la solution reconstituée devrait être diluée immédiatement.

Solution de perfusion diluée: Pour la solution reconstituée diluée immédiatement, la stabilité chimique et physique dans les conditions d'utilisation de la solution diluée pour perfusion a été démontrée sur 24 heures entre 2 et 8 °C. En raison des risques microbiologiques, le produit devrait être utilisé immédiatement. La durée de conservation ne devrait cependant pas dépasser 24 heures à des températures entre 2 et 8 °C.

Solution pour injection sous-cutanée (seringue pré-remplie ou stylo pré-rempli):

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant sur l'emballage après la mention «EXP».

Remarques particulières concernant le stockage

A conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C). Tenir hors de portée des enfants.

Pour protéger de la lumière, conserver dans l'emballage d'origine.

ORENCIA, solution pour injection sous-cutanée (en seringue pré-remplie ou en stylo pré-rempli) ne doit pas être congelé. Si la solution a été congelée, elle ne doit plus être utilisée.

Pour les conditions de conservation de la poudre pour solution à diluer pour perfusion (solution reconstituée et diluée), voir rubrique «Remarques particulières: Stabilité».

Remarques concernant la manipulation

Poudre pour solution à diluer pour perfusion:

Avant la reconstitution, le lyophilisat d'abatacept apparaît sous forme de masse unitaire ou fragmentée de couleur blanche ou crème.

1. Déterminer la dose et le nombre de flacons-ampoules d'ORENCIA nécessaires (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

2. Reconstitution:

Dans des conditions aseptiques, reconstituer chaque flacon-ampoule d'ORENCIA avec 10 ml d'eau stérile pour préparations injectables en utilisant la SERINGUE JETABLE DÉPOURVUE DE SILICONE FOURNIE AVEC CHAQUE FLACON-AMPOULE (voir rubrique «Remarques particulières: Incompatibilités») et une aiguille de 18 à 21 G. Retirer l'opercule du flacon-ampoule et essuyer le bouchon en caoutchouc à l'aide d'un tampon imbibé d'alcool. Insérer l'aiguille de la seringue dans le flacon au centre du bouchon en caoutchouc et diriger le flux d'eau stérile pour préparations injectables contre la paroi de verre du flacon-ampoule. Ne pas utiliser le flacon-ampoule s'il n'y a pas de vide. Retirer la seringue et l'aiguille après que les 10 ml d'eau stérile pour préparations injectables ont été injectés dans le flacon-ampoule. Pour minimiser la formation de mousse dans les solutions d'ORENCIA, agiter doucement le flacon jusqu'à ce que le contenu soit complètement dissous. NE PAS SECOUER. Eviter l'agitation prolongée ou vigoureuse. Après dissolution complète de la poudre, faire une prise d'air dans le flacon-ampoule avec une aiguille pour dissiper la mousse éventuellement présente. Après reconstitution, la solution doit être limpide et incolore à jaune pâle. Ne pas utiliser si des particules troubles, une coloration ou des particules étrangers sont présents.

3. Préparation de la solution pour perfusion:

Immédiatement après la reconstitution, le produit doit être dilué dans une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml) jusqu'à un volume total de 100 ml. Retirer de la poche ou du flacon pour perfusion de 100 ml un volume de solution de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml) équivalent au volume total de solution d'ORENCIA reconstituée nécessaire pour obtenir la dose calculée. Transférer lentement le volume nécessaire de solutions d'ORENCIA reconstituées de chaque flacon-ampoule dans la poche ou le flacon pour perfusion en utilisant LES MÊMES SERINGUES JETABLES DÉPOURVUES DE SILICONE FOURNIES AVEC CHAQUE FLACON-AMPOULE. Mélanger doucement. La concentration finale d'abatacept dans la poche ou le flacon pour perfusion dépend de la quantité d'ORENCIA ajoutée, mais ne dépasse pas 10 mg/ml.

Contrairement à la dose pour adultes, il se peut que la dose applicable aux patients pédiatriques nécessite une partie seulement de la quantité d'ORENCIA contenue dans un flacon-ampoule. Il convient d'en tenir compte lors de la préparation de la solution à perfuser.

Toute fraction inutilisée dans les flacons-ampoules doit être immédiatement éliminée.

4. Administration de la solution pour perfusion:

Avant l'administration, la solution d'ORENCIA doit être inspectée visuellement pour détecter la présence de particules ou une coloration. Jeter la solution si des particules ou une coloration sont observées. La solution diluée d'ORENCIA doit être administrée en totalité sur une période de 30 minutes en utilisant un set de perfusion et un filtre stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines (diamètre des pores de 0,2 à 1,2 µm). Ne pas conserver de solution inutilisée en vue d'une réutilisation.

Solution pour injection sous-cutanée (seringue pré-remplie ou stylo pré-rempli):

La solution d'ORENCIA pour injection sous-cutanée est une solution limpide, incolore à jaune pâle, prête à l'emploi, sans agents conservateurs. Aucun des éléments de la seringue pré-remplie ou du stylo pré-rempli ne contient de latex.

ORENCIA, solution injectable de 125 mg en seringue/stylo, n'est pas destiné à l'injection intraveineuse.

La solution injectable d'ORENCIA ne doit être utilisée que sous contrôle d'un médecin ou d'un autre professionnel de santé. Après une formation adéquate à la technique de l'auto-injection sous-cutanée, le patient peut injecter ORENCIA lui-même lorsqu'un médecin ou un autre professionnel de santé l'estime indiqué.

Les patients doivent être avisés de suivre les instructions du professionnel de santé pour les détails complémentaires concernant l'administration du médicament.

L'absence de coloration et de particules dans les médicaments à usage parentéral doit être contrôlée visuellement si le contenant et la solution le permettent. Si la solution injectable d'ORENCIA (en seringue pré-remplie ou en stylo pré-rempli) présente des particules ou une coloration, elle ne doit pas être utilisée. La solution injectable d'ORENCIA doit être limpide et incolore à jaune pâle. Tout résidu de solution dans la seringue pré-remplie ou dans le stylo pré-rempli ne doit pas être utilisé.

Les patients doivent être avisés d'injecter la totalité de la solution de la seringue ou du stylo (1 ml), c'est-à-dire 125 mg d'abatacept, conformément au mode d'emploi de l'information destinée aux patients et/ou du guide d’utilisation. Il faut varier le site d'injection et ne pas injecter sur une peau sensible, lésée, rouge ou durcie (induration).

Un mode d'emploi détaillé pour la préparation et l'administration d'ORENCIA par voie d'injection par le biais d’une seringue pré-remplie est contenu dans l'information destinée aux patients de la solution d'ORENCIA pour injection sous-cutanée (seringue pré-remplie).

Un mode d’emploi détaillé pour la préparation et l’administration d’ORENCIA par voie d'injection par le biais d’un stylo pré-rempli est contenu dans l’information destinée aux patients et dans le guide d’utilisation avec les instructions importantes d’utilisation de la solution d’ORENCIA pour injection sous-cutanée (stylo pré-rempli).

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.

Numéro d’autorisation

57769, 62141, 65833 (Swissmedic).

Présentation

Poudre pour solution à diluer pour perfusion:

1 flacon-ampoule avec une seringue jetable dépourvue de silicone (A)

Solution pour injection sous-cutanée (en seringue pré-remplie):

Boîtes de 4 seringues pré-remplies avec dispositif protège-aiguille de sécurité (B)

Solution pour injection sous-cutanée (en stylo pré-rempli):

Boîtes de 4 stylos pré-remplis (B)

Titulaire de l’autorisation

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Mise à jour de l’information

Septembre 2024.