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OPDIVO a des indications autorisées pour une durée limitée, voir la rubrique «Indications/Possibilités d’emploi».

OPDIVO^®

Bristol-Myers Squibb SA

Composition

Principes actifs

Nivolumab.

Excipients

Citrate de sodium dihydraté (produit à partir de maïs génétiquement modifié), chlorure de sodium, mannitol (E421), acide pentétique (acide diéthylène-triamine-penta-acétique), polysorbate 80 (produit à partir de maïs génétiquement modifié), hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH), acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH), eau pour injection.

1 ml de solution à diluer contient 0,11 mmol de sodium (soit 2,5 mg).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile).

Solution limpide à opalescente, incolore à jaune pâle, pouvant contenir quelques particules légères. Le pH de la solution est approximativement de 6,0 et l'osmolalité approximativement de 340 mOsm/kg.

Chaque ml de solution à diluer contient 10 mg de nivolumab.

Un flacon de 4 ml contient 40 mg de nivolumab.

Un flacon de 10 ml contient 100 mg de nivolumab.

Un flacon de 12 ml contient 120 mg de nivolumab.

Un flacon de 24 ml contient 240 mg de nivolumab.

Indications/Possibilités d’emploi

Indication autorisée pour une durée limitée

Traitement adjuvant du mélanome

OPDIVO est indiqué en monothérapie pour le traitement adjuvant du mélanome de stade IIB ou IIC après résection complète chez l'adulte (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).

En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande, cette/ces indication(s) est/sont autorisée(s) pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.

Indications bénéficiant d'une autorisation ordinaire

Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)

OPDIVO en association avec l'ipilimumab et deux cycles de chimiothérapie à base de platine est indiqué pour le traitement de première ligne chez les adultes atteints du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) métastatique sans aberrations tumorales génomiques de type EGFR ou ALK.

OPDIVO est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique après une chimiothérapie.

Traitement néoadjuvant du CBNPC

OPDIVO combiné à une chimiothérapie à base de platine, est indiqué chez l'adulte pour le traitement néoadjuvant du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) résécable (taille de la tumeur ≥4 cm ou atteinte lymphatique positive) avec une expression de PD-L-1 ≥1% (voir «Propriétés/Effets»).

Mésothéliome pleural malin (MPM)

OPDIVO est indiqué en association avec l'ipilimumab dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints de mésothéliome pleural malin non résécable (voir rubrique «Propriétés/Effets»):

·d'histologie non épithélioïde;

·d'histologie épithélioïde et avec une expression de PD-L1 ≥1%.

Mélanome

OPDIVO est indiqué en monothérapie ou en association avec l'ipilimumab dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) chez l'adulte.

Traitement adjuvant du mélanome

OPDIVO est indiqué en monothérapie pour le traitement adjuvant du mélanome avec atteinte ganglionnaire ou maladie métastatique après résection complète chez l'adulte (voir «Propriétés/Effets»).

Carcinome à cellules rénales (CCR)

OPDIVO est indiqué en association avec l'ipilimumab dans le traitement du carcinome à cellules rénales avancé (non résécable ou métastatique) chez des patients adultes précédemment non traités présentant un profil de risque intermédiaire/défavorable.

OPDIVO est indiqué en association avec le cabozantinib pour le traitement de première ligne du carcinome à cellules rénales avancé (non résécable ou métastatique) chez les patients adultes présentant un profil de risque intermédiaire/défavorable (voir «Propriétés/Effets»).

OPDIVO est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé après une thérapie anti-angiogénique antérieure.

Lymphome de Hodgkin classique (LHc)

OPDIVO est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome de Hodgkin classique (LHc) en rechute ou réfractaire après une greffe de cellules souches autologue (GCSA) et traitement par brentuximab védotine.

Carcinome épidermoïde de la tête et du cou (CETC)

OPDIVO est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou récidivant ou métastatique après une chimiothérapie préalable à base de platine.

Cancer colorectal (CRC)

OPDIVO en association avec l'ipilimumab est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique ou non résécable avec déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN (dMMR) ou haute instabilité microsatellitaire (MSI-H).

OPDIVO est indiqué en monothérapie ou en association avec l'ipilimumab dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique avec déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN (dMMR) ou haute instabilité microsatellitaire (MSI-H) après traitement préalable à base de fluoropyrimidine en association avec l'irinotécan ou l'oxaliplatine (voir «Propriétés/Effets» et «Effets indésirables»).

Carcinome urothélial (CU)

OPDIVO est indiqué en association avec une chimiothérapie à base de cisplatine/gemcitabine pour le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un carcinome urothélial non résécable ou métastatique avec une expression tumorale de PD-L1 ≥1% (voir «Propriétés/Effets»).

OPDIVO est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome urothélial localement avancé non résécable ou métastatique après une chimiothérapie antérieure à base de platine.

Traitement adjuvant du carcinome urothélial invasif musculaire (CUIM)

OPDIVO est indiqué pour le traitement adjuvant des patients adultes atteints de carcinome urothélial invasif musculaire (CUIM) avec une expression de PD-L1 ≥1%, après une résection radicale complète (R0) du CUIM et un risque élevé de récidive basé sur des preuves pathologiques (voir «Propriétés/Effets») et

·ayant bénéficié d'une chimiothérapie néoadjuvante au cisplatine ou

·n'ayant pas bénéficié d'une chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine et non éligibles ou rejetant une chimiothérapie adjuvante à base de cisplatine.

Adénocarcinome gastrique, de la jonction œsogastrique ou de l'œsophage distal (CG/CJOG/COD)

OPDIVO est indiqué en association à une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et d'oxaliplatine dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un adénocarcinome gastrique, de la jonction œsogastrique ou de l'œsophage distal non résécable, localement avancé ou métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS ≥10 (score positif combiné) (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).

OPDIVO est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints d'un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique avancé ou récidivant après deux traitements systémiques antérieurs ou plus.

Carcinome épidermoïde de l'œsophage (CEO)

OPDIVO est indiqué en association avec l'ipilimumab pour le traitement de première ligne de patients adultes atteints de carcinome épidermoïde de l'œsophage avancé ou métastatique avec une expression de PD-L1 ≥1% et pour lesquels un traitement curatif n'est pas possible.

OPDIVO est indiqué en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de cisplatine pour le traitement de première ligne de patients adultes atteints de carcinome épidermoïde de l'œsophage avancé ou métastatique avec une expression de PD-L1 ≥1% et pour lesquels un traitement curatif n'est pas possible.

Traitement adjuvant du cancer de l'œsophage ou de la jonction œsogastrique (CO ou CJOG)

OPDIVO est indiqué dans le traitement adjuvant de patients adultes atteints d'un cancer de l'œsophage ou de la jonction œsogastrique entièrement réséqué présentant une maladie résiduelle pathologique après une précédente radiochimiothérapie néoadjuvante.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré et surveillé par des médecins expérimentés dans le traitement du cancer.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Cancer colorectal:

La déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN (dMMR) ou une haute instabilité microsatellitaire (MSI-H) doit être confirmée par une méthode validée.

Posologie usuelle - OPDIVO en monothérapie (CBNPC localement avancé ou métastatique, CCR, LHc, CETC, CRC, CU, traitement adjuvant du CUIM, CG/CJOG)

La dose recommandée d'OPDIVO est de 240 mg administrée par voie intraveineuse durant 30 minutes toutes les 2 semaines (voir «Propriétés/Effets»).

Posologie usuelle - OPDIVO en monothérapie pour le traitement du mélanome avancé ou pour le traitement adjuvant du mélanome

La dose recommandée d'OPDIVO est de 240 mg toutes les 2 semaines ou de 480 mg toutes les 4 semaines, administrée par voie intraveineuse durant 30 minutes (voir «Propriétés/Effets»).

Posologie usuelle - OPDIVO en monothérapie pour le traitement adjuvant du CO ou CJOG

La dose recommandée d'OPDIVO est de 240 mg toutes les 2 semaines administrés par voie intraveineuse durant 30 minutes les 16 premières semaines, suivis de 480 mg toutes les 4 semaines administrés par voie intraveineuse durant 30 minutes (voir «Propriétés/Effets»).

Lorsque les patients atteints d'un CO ou CJOG passent du schéma posologique de 240 mg toutes les 2 semaines au schéma posologique de 480 mg toutes les 4 semaines après 16 semaines, la première dose de 480 mg doit être administrée 2 semaines après la dernière dose de 240 mg.

Posologie usuelle - OPDIVO en association avec l'ipilimumab (Mélanome, CCR, CRC, MPM, CEO)

Lors de l'administration en association avec l'ipilimumab, il convient d'administrer d'abord OPDIVO et ensuite, le même jour, l'ipilimumab. Utilisez des poches de perfusion et filtres différents pour chaque perfusion.

OPDIVO en association avec l'ipilimumab dans le traitement du mélanome, du CCR, du CRC, du MPM ou du CEO doit être administré conformément à l'information professionnelle de l'ipilimumab. D'autres informations sur le traitement des mélanomes, CCR, CRC, MPM ou CEO par OPDIVO en association avec l'ipilimumab sont disponibles dans l'information professionnelle de l'ipilimumab.

Mélanome

Phase de traitement combiné: La dose recommandée d'OPDIVO pendant la phase d'association est de 1 mg/kg, administrée par voie intraveineuse durant 30 minutes en association avec l'ipilimumab intraveineux à 3 mg/kg durant 90 minutes toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, suivie d'une phase en monothérapie. Si nécessaire, la durée de la perfusion d'ipilimumab peut être réduite à 30 minutes. Ipilimumab doit être administré selon l'information professionnelle de l'ipilimumab.

Phase en monothérapie: La dose recommandée d'OPDIVO pendant la phase en monothérapie est de 240 mg administrée toutes les 2 semaines ou de 480 mg toutes les 4 semaines par voie intraveineuse durant 30 minutes. La première dose d'OPDIVO en monothérapie doit être administrée 3 semaines après la dernière dose d'OPDIVO en association avec l'ipilimumab.

Traitement de première ligne du CRC

Phase de traitement combiné: La dose recommandée d'OPDIVO est de 240 mg, administrée par voie intraveineuse pendant 30 minutes en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 3 semaines avec un maximum de 4 doses, suivis d'une phase en monothérapie.

Phase en monothérapie: La dose recommandée d'OPDIVO pendant la phase en monothérapie est de 240 mg toutes les 2 semaines ou de 480 mg toutes les 4 semaines, administrée par voie intraveineuse pendant 30 minutes. La première dose d'OPDIVO en monothérapie doit être administrée 3 semaines après la dernière dose d'OPDIVO en association avec l'ipilimumab.

CCR, CRC prétraité

Phase de traitement combiné: La dose recommandée d'OPDIVO pendant la phase d'association est de 3 mg/kg, administrée par voie intraveineuse pendant 30 minutes en association avec l'ipilimumab intraveineux à 1 mg/kg pendant 30 minutes toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, suivie d'une phase en monothérapie.

Phase en monothérapie: La dose recommandée d'OPDIVO pendant la phase en monothérapie est de 240 mg administrée par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 2 semaines. La première dose d'OPDIVO en monothérapie doit être administrée 3 semaines après la dernière dose d'OPDIVO en association avec l'ipilimumab.

MPM, CEO

La dose recommandée d'OPDIVO est de 3 mg/kg, administrée par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 2 semaines en association avec 1 mg/kg d'ipilimumab administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 6 semaines (voir information professionnelle de l'ipilimumab).

Posologie usuelle - OPDIVO en association avec une chimiothérapie (CBNPC stade précoce, CU, CEO et CG/CJOG/COD)

Traitement néoadjuvant du CBNPC résécable

La dose recommandée d'OPDIVO est de 360 mg, administrée par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 3 semaines, en association avec une chimiothérapie à base de platine administrée le même jour pendant 3 cycles (voir «Propriétés/Effets», «Efficacité clinique»).

CU

Pour le traitement par OPDIVO, le CU doit présenter une expression de PD-L1 ≥1%, déterminée par un test validé pour OPDIVO (voir «Efficacité clinique»).

La dose recommandée d'OPDIVO est de 360 mg administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes en association avec 70 mg/m² de cisplatine le jour 1 et 1000 mg/m² de gemcitabine les jours 1 et 8 toutes les trois semaines pendant un maximum de 6 cycles, suivis d'une phase de nivolumab en monothérapie. La dose recommandée d'OPDIVO pendant la phase de monothérapie est de 240 mg toutes les 2 semaines ou de 480 mg toutes les 4 semaines, administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes. Veuillez également consulter l'information professionnelle du cisplatine et de la gemcitabine. La dose de gemcitabine recommandée pour l'association diffère de la dose de gemcitabine recommandée dans l'information professionnelle.

CEO

La dose recommandée d'OPDIVO est de 240 mg toutes les 2 semaines, administrée par voie intraveineuse pendant 30 minutes, en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de cisplatine.

CG/CJOG/COD

La dose recommandée d'OPDIVO est de 360 mg toutes les trois semaines, administrée par voie intraveineuse pendant 30 minutes, en association à une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et d'oxaliplatine, ou de 240 mg toutes les deux semaines, administrée par voie intraveineuse pendant 30 minutes, en association à une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et d'oxaliplatine (voir «Propriétés/Effets»).

Posologie usuelle – OPDIVO en association avec le cabozantinib (CCR)

La dose recommandée d'OPDIVO est de 240 mg administrée par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 2 semaines en association avec 40 mg de cabozantinib administré par voie orale une fois par jour à jeun (pas de consommation de nourriture au moins 2 heures avant et 1 heure après la prise de cabozantinib).

Posologie usuelle – OPDIVO en association avec l'ipilimumab et une chimiothérapie (CBNPC)

En cas d'administration en association avec l'ipilimumab et une chimiothérapie, OPDIVO doit être administré en premier, suivi de l'ipilimumab, puis de la chimiothérapie le même jour. Des poches de perfusion et des filtres séparés doivent être utilisés pour chaque perfusion.

La posologie recommandée est de 360 mg d'OPDIVO administrés en perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines, en association avec 1 mg/kg d'ipilimumab administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 6 semaines et une chimiothérapie à base de platine administrée toutes les 3 semaines. Une fois les deux cycles de chimiothérapie terminés, le traitement est poursuivi avec 360 mg d'OPDIVO administrés en perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines, en association avec 1 mg/kg d'ipilimumab toutes les 6 semaines. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, une toxicité inacceptable ou pendant 24 mois chez les patients sans progression de la maladie.

Durée du traitement

Traitement adjuvant (mélanome, CO ou CJOG, CUIM)

La durée de traitement maximale avec OPDIVO en monothérapie pour le traitement adjuvant est de 12 mois.

MPM, CEO, CG/CJOG/COD

Le traitement par OPDIVO en association à l'ipilimumab dans le MPM et le CEO et OPDIVO en association à une chimiothérapie dans le CEO et le CG/CJOG/COD doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à 24 mois.

Traitement de première ligne du CRC

Dans le traitement de première ligne du CRC, la durée maximale du traitement par nivolumab est de 2 ans à compter de la première dose, à l'exception des patients qui ne présentent une réponse thérapeutique qu'au cours de la deuxième année de traitement. Chez ces patients, en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable, le traitement par nivolumab peut être poursuivi jusqu'à 12 mois supplémentaires après le début de la réponse. L'ipilimumab est administré pour un maximum de 4 doses.

CU

Lorsque d'OPDIVO est associé avec une chimiothérapie à base de cisplatine/gemcitabine, le traitement par OPDIVO doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, une toxicité inacceptable ou jusqu'à 24 mois à compter de la première dose de nivolumab.

Toutes les autres indications approuvées

Pour toutes les autres indications approuvées, le traitement avec OPDIVO en monothérapie ou en association avec l'ipilimumab doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à ce que le patient ne tolère plus le traitement (4 doses d'ipilimumab maximum sont administrées).

Pour OPDIVO en association avec le cabozantinib, le traitement avec OPDIVO doit être poursuivi jusqu'à ce que la maladie progresse, qu'une toxicité non acceptable apparaisse ou pendant 24 mois maximum chez les patients ne présentant pas de progression de la maladie. Le cabozantinib doit être poursuivi jusqu'à ce que la maladie progresse ou qu'une toxicité non acceptable apparaisse. Pour obtenir des informations sur la posologie, veuillez consulter l'information professionnelle du cabozantinib.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions

Il n'est pas recommandé d'augmenter ou de réduire la dose d'OPDIVO en monothérapie ou en association avec d'autres agents thérapeutiques. Il peut être nécessaire de différer ou d'arrêter l'administration en fonction de critères individuels de sécurité et de tolérance. Les recommandations concernant l'arrêt définitif ou la suspension de l'administration sont présentées dans le tableau 1. La rubrique «Mises en garde et précautions» fournit des instructions détaillées pour le traitement des événements indésirables d'origine immunologique.

Lorsque OPDIVO est administré en association, veuillez consulter l'information professionnelle de l'autre agent thérapeutique d'association pour obtenir des informations sur la posologie.

Lorsque OPDIVO est administré en association avec l'ipilimumab et qu'un des médicaments est reporté, l'autre médicament doit également être reporté. L'information professionnelle de l'ipilimumab doit être consultée pour les recommandations de report de dose ou d'arrêt définitif du traitement par ipilimumab.

Lorsque OPDIVO est administré en association avec le cabozantinib, il peut être nécessaire dans le cadre de la gestion des effets indésirables de suspendre temporairement le traitement ou de réduire la dose de cabozantinib. L'information professionnelle du cabozantinib doit être consultée pour les recommandations d'ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables. La marche à suivre en cas d'élévation des enzymes hépatiques chez les patients atteints de CCR, qui ont été traités par OPDIVO en association avec le cabozantinib, est également décrite ci-dessous dans cette section.

Lorsqu'OPDIVO est administré en association avec une chimiothérapie, l'information professionnelle des autres produits thérapeutiques doit être consultée pour en déterminer la posologie. Il n'est pas recommandé d'augmenter ou de réduire la dose d'OPDIVO. Si l'administration de l'un des médicaments est reportée, l'administration des autres médicaments peut être poursuivie. Si le traitement est repris après une interruption, il est possible de reprendre le traitement d'association, OPDIVO en monothérapie ou la chimiothérapie seule, selon l'évaluation individuelle de chaque patient.

Remarque: Les grades de toxicité correspondent à la classification des critères terminologiques communs pour les événements indésirables de l'institut national contre le cancer (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), version 4.0 (NCI-CTCAE v4).

^a L'administration de Nivolumab en monothérapie à la suite d'un traitement d'association doit être définitivement arrêtée en cas de diarrhée ou colite de grade 3.

^b Des recommandations pour l'utilisation d'un traitement hormonal substitutif sont fournies à la rubrique «Mises en garde et précautions».

Le traitement par OPDIVO en monothérapie ou par OPDIVO en association avec une chimiothérapie ou l'ipilimumab doit être suspendu définitivement en cas:

·d'effets indésirables de grade 4 ou de grade 3 récidivants;

·d'effets indésirables de grade 2 ou 3 persistants malgré l'ajustement du traitement.

OPDIVO en association avec le cabozantinib (CCR)

Pour les patients atteints de CCR qui sont traités par OPDIVO en association avec le cabozantinib, veuillez consulter l'information professionnelle du cabozantinib concernant les ajustements du traitement avec cet agent thérapeutique. En cas d'élévation des enzymes hépatiques chez les patients atteints de CCR, qui sont traités par OPDIVO en association avec le cabozantinib:

·Si le taux d'ALAT ou d'ASAT est > 3 fois la LSN (limite supérieure de la normale) mais ≤10 fois la LSN, et que la bilirubine totale n'est pas ≥2 fois la LSN, l'administration d'OPDIVO et du cabozantinib doit être reportée jusqu'à une régression de ces effets indésirables à un grade 0-1. On peut envisager un traitement avec des corticoïdes. La reprise du traitement avec un médicament ou avec les deux médicaments successivement peut être envisagée après le rétablissement. En cas de reprise du cabozantinib, voir l'information professionnelle correspondante.

·Si le taux d'ALAT ou d'ASAT est > 10 fois la LSN ou > 3 fois la LSN et que la bilirubine totale est ≥2 fois la LSN, l'administration d'OPDIVO et du cabozantinib doit être définitivement arrêtée et un traitement par corticoïdes peut être envisagé.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

La sécurité et l'efficacité d'OPDIVO n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave. Sur la base des résultats d'une analyse pharmacocinétique (PK) de population, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique»). Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave sont trop limitées pour tirer des conclusions concernant cette population. OPDIVO doit être administré avec précaution aux patients présentant une insuffisance hépatique grave (bilirubine totale > 3 × LSN, quels que soient les taux d'ASAT).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

La sécurité et l'efficacité d'OPDIVO n'ont pas été étudiées chez les patients dont la fonction rénale est limitée. Sur la base des résultats d'une analyse pharmacocinétique (PK) de population, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique»). Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale grave sont trop limitées pour tirer des conclusions concernant cette population.

Patients âgés

Dans l'ensemble, aucune différence en termes de sécurité et d'efficacité n'a été signalée entre les sujets âgés (≥65 ans) et les sujets plus jeunes (< 65 ans). Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥65 ans) (voir «Pharmacocinétique»).

Les données afférentes aux patients âgés de 65 ans et plus atteints d'un lymphome de Hodgkin classique sont limitées.

Les données chez les patients âgés de 75 ans et plus sous traitement adjuvant du mélanome sont limitées.

Chez les patients âgés de 75 ans ou plus atteints du MPM, des taux accrus d'effets indésirables graves et d'arrêts de traitement dus à des effets indésirables (68% et 35%, respectivement) ont été observés comparé à tous les patients ayant reçu OPDIVO en association avec l'ipilimumab (54% et 28%, respectivement). 26% des patients avaient 75 ans ou plus.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'OPDIVO chez les patients de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

L'utilisation d'OPDIVO dans la population pédiatrique n'est pas autorisée. Aucune recommandation posologique ne peut être donnée.

En dehors de la ou des indications autorisées, OPDIVO en monothérapie ou en association avec l'ipilimumab a été étudié chez des patients pédiatriques âgés de ≥6 mois à < 18 ans atteints de tumeurs malignes primaires du SNC de haut grade, ainsi que de tumeurs solides et hématologiques (y compris le mélanome et le lymphome de Hodgkin). Les données d'études disponibles indiquent un rapport bénéfice/risque négatif dans cette population en raison d'un manque d'efficacité. Les données de sécurité actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique «Effets indésirables».

Mode d'administration

OPDIVO est destiné uniquement à une administration en intraveineuse. Il est administré en perfusion intraveineuse d'une durée de 30 minutes. La perfusion doit être administrée à l'aide d'un filtre en ligne stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines et présentant un diamètre de pores de 0,2-1,2 µm.

OPDIVO ne doit pas être administré en injection intraveineuse directe ni en bolus.

La dose totale nécessaire d'OPDIVO peut être administrée directement sans dilution à la concentration de 10 mg/ml ou peut être diluée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou dans une solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5%).

Des instructions concernant la préparation et la manipulation du médicament avant utilisation sont fournies à la rubrique «Remarques particulières».

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir «Composition»).

Mises en garde et précautions

Lorsque le nivolumab est administré en association, veuillez lire l'information professionnelle des autres agents thérapeutiques d'association avant le début du traitement. Le nivolumab est associé à des effets indésirables d'origine immunologique (voir également «Effets indésirables»). Dans le cadre d'études cliniques, les effets indésirables d'origine immunologique sont apparus plus fréquemment lorsque le nivolumab est administré en association avec l'ipilimumab que lors du nivolumab en monothérapie. Les directives suivantes en cas d'effets indésirables d'origine immunologique sont aussi valables pour la composante de nivolumab, lorsque celle-ci a été administrée en association avec d'autres agents thérapeutiques, sauf en cas d'indication contraire. La plupart des effets indésirables d'origine immunologique ont pu voir leur gravité réduite ou ont pu être éliminés par un traitement approprié, notamment l'administration de corticostéroïdes et l'ajustement des doses.

Les patients doivent être constamment surveillés, car un effet indésirable du nivolumab ou du nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques peut apparaître à tout moment pendant le traitement et après son arrêt.

En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, il convient d'effectuer une évaluation appropriée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. En fonction de la sévérité de l'effet indésirable, il convient de suspendre le traitement par le nivolumab ou par le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques et d'administrer des corticostéroïdes. Si une immunosuppression par corticoïdes est utilisée pour traiter un effet indésirable, les doses doivent être progressivement diminuées sur une période d'au moins 1 mois, à partir de l'amélioration. Une diminution rapide des doses peut entraîner une aggravation ou une récidive de l'effet indésirable. Des traitements immunosuppresseurs non stéroïdiens doivent être administrés en cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'utilisation de corticoïdes.

Le traitement par le nivolumab ou par le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques ne doit pas être repris tant que le patient reçoit des doses immunosuppressives de corticoïdes ou d'autres médicaments immunosuppresseurs. Une prophylaxie antibiotique doit être utilisée pour prévenir des infections opportunistes chez les patients recevant des médicaments immunosuppresseurs.

Le traitement par le nivolumab ou par le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être définitivement arrêté en cas de récidive d'un effet indésirable grave d'origine immunologique et en cas d'effets indésirables d'origine immunologique mettant en jeu le pronostic vital.

Utilisation du nivolumab en monothérapie chez les patients atteints de mélanome avec une maladie à progression rapide

Le médecin doit tenir compte de l'effet retardé du nivolumab avant d'initier le traitement chez les patients présentant une maladie à progression rapide.

Utilisation du nivolumab en monothérapie dans le traitement adjuvant des patients atteints de mélanome de stade IIB ou IIC

L'analyse de la survie globale (OS) n'étant pas encore finalisée, un bénéfice en matière de survie du traitement par le nivolumab par rapport au placebo dans cette situation n'a donc pas encore été prouvé. Dans l'étude pivot CA209-76K, une incidence accrue d'effets indésirables d'origine immunologique a été constatée dans le groupe nivolumab comparé au groupe placebo.

Les données ne permettent pas de conclure à l'impact de la thérapie adjuvante anti-PD-(L)1 sur la thérapie systémique à base d'anti-PD-(L)1 réadministrée ultérieurement en cas de récidive avancée/métastatique, y compris la possibilité d'une résistance (acquise) à la thérapie systémique à base d'anti-PD-(L)1.

Pneumonie d'origine immunologique

Des pneumonies ou des pneumopathies interstitielles graves, dont des cas d'issue fatale, ont été observées en association avec le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes de pneumonie, tels que des modifications radiologiques (exemple: opacités focales semblables à du verre dépoli, infiltrats localisés), dyspnée et hypoxie. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être exclues.

En cas de pneumonie inflammatoire de grade 3 ou 4, le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être arrêté définitivement. Une corticothérapie à la dose de 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

En cas de pneumonie (symptomatique) de grade 2, l'administration du nivolumab ou du nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être suspendue et une corticothérapie à la dose de 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. En cas d'amélioration, le traitement par nivolumab ou nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques pourra être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, la dose de corticoïdes doit être portée à 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être arrêté définitivement.

Colite d'origine immunologique

Des diarrhées ou des colites graves ont été observées sous traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de diarrhées et d'autres symptômes de colite, tels que des douleurs abdominales et la présence de mucus ou de sang dans les selles. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être exclues. Une infection/réactivation du cytomégalovirus (CMV) a été rapportée chez des patients atteints de colite d'origine immunologique réfractaire aux corticostéroïdes.

En cas de diarrhée ou de colite de grade 4, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être arrêté définitivement. Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. En cas de diarrhée ou de colite de grade 3, qui se présente sous traitement par le nivolumab en association avec l'ipilimumab, le traitement doit également être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

En cas de diarrhée ou de colite de grade 3, le traitement par nivolumab en monothérapie ou la composante de nivolumab dans l'association du nivolumab avec le cabozantinib doit être suspendu(e) et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. En cas d'amélioration, le traitement par nivolumab en monothérapie ou la composante de nivolumab dans l'association du nivolumab avec le cabozantinib pourra être repris(e) après réduction progressive de la dose de corticoïde. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, le nivolumab en monothérapie ou la composante de nivolumab dans l'association du nivolumab avec le cabozantinib doit être définitivement arrêté(e).

En cas de diarrhée ou de colite de grade 2, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être suspendu. Les diarrhées ou les colites persistantes doivent être traitées par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. En cas d'amélioration, le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde, si nécessaire. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, la dose de corticoïde doit être portée à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être arrêté définitivement.

L'ajout d'une substance immunosuppressive alternative à la corticothérapie, ou le remplacement de la corticothérapie, devrait être envisagé pour la colite d'origine immunologique réfractaire aux corticostéroïdes lorsque d'autres causes sont exclues (y compris le CMV évalué par PCR virale dans un échantillon de tissu et d'autres étiologies virales, bactériennes et parasitaires).

Hépatite d'origine immunologique

Des hépatites graves ont été observées sous traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques. Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes d'hépatite, tels que des augmentations des transaminases et de la bilirubine totale. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être exclues.

En cas d'élévation au grade 3 ou 4 des transaminases ou de la bilirubine totale, le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être arrêté définitivement. Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

En cas d'élévation au grade 2 des transaminases ou de la bilirubine totale, le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être suspendu. La persistance de cette élévation des valeurs biologiques doit être traitée par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. En cas d'amélioration, le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde, si nécessaire. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, la dose de corticoïde doit être portée à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être arrêté définitivement.

Néphrite ou insuffisance rénale d'origine immunologique

Des néphrites ou des insuffisances rénales graves ont été observées en association avec le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes de néphrite ou d'insuffisance rénale. La plupart des patients ont présenté des augmentations asymptomatiques de la créatinine sérique. Toute autre étiologie liée à la maladie doit être exclue.

En cas d'élévation au grade 4 de la créatinine sérique, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être arrêté définitivement. Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

En cas d'élévation au grade 2 ou 3 de la créatinine sérique, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être suspendu. Une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. En cas d'amélioration, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques pourra être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, la dose de corticoïde doit être portée à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être arrêté définitivement.

Endocrinopathies d'origine immunologique

Des endocrinopathies graves, incluant hypothyroïdie, hyperthyroïdie, insuffisance surrénale (y compris insuffisance cortico-surrénalienne secondaire), hypophysite (y compris hypopituitarisme), diabète sucré et acidocétose diabétique, ont été observés sous traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques (voir «Effets indésirables»).

Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes d'endocrinopathie, et de modifications de la fonction thyroïdienne (au début du traitement, à intervalles réguliers durant le traitement, et lorsque cela est approprié en fonction de l'évaluation clinique). Les patients peuvent présenter fatigue, céphalées, altérations de l'état psychique, douleurs abdominales, modifications du transit intestinal et hypotension, ou bien des symptômes non spécifiques ressemblant à des symptômes liés à d'autres causes, comme des métastases cérébrales, ou liés à la pathologie sous-jacente. A moins qu'une autre étiologie n'ait été identifiée, les signes et symptômes d'endocrinopathie doivent être considérés comme d'origine immunologique.

En cas d'hypothyroïdie symptomatique, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être suspendu et un traitement substitutif par des hormones thyroïdiennes doit être débuté si nécessaire. En cas d'hyperthyroïdie symptomatique, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être suspendu et un traitement par thyréostatiques doit être introduit si nécessaire. En cas de suspicion d'inflammation aiguë de la thyroïde, une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être envisagée. En cas d'amélioration, le nivolumab peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde, si nécessaire. La surveillance de la fonction thyroïdienne doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif hormonal approprié est utilisé. En cas d'hyperthyroïdie ou d'hypothyroïdie mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être arrêté définitivement.

En cas d'insuffisance surrénale symptomatique de grade 2, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être suspendu et une corticothérapie physiologique substitutive doit être débutée, si nécessaire. En cas d'insuffisance surrénale grave (grade 3) ou mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être arrêté définitivement. La surveillance de la fonction surrénale et des taux d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer que la corticothérapie substitutive appropriée est utilisée.

En cas d'hypophysite symptomatique de grade 2 ou 3, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être suspendu et, si nécessaire, un traitement hormonal substitutif doit être débuté. En cas de suspicion d'inflammation aiguë de l'hypophyse, une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être envisagée. En cas d'amélioration, le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde, si nécessaire. En cas d'hypophysite mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être arrêté définitivement. La surveillance de la fonction hypophysaire et des taux d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif hormonal approprié est utilisé.

Le nivolumab et le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques peuvent causer le diabète sucré de type 1. La glycémie doit être surveillée. En cas d'hyperglycémie grave (grade 3) le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être suspendu jusqu'à ce que la glycémie se normalise. En cas d'hyperglycémie mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être arrêté définitivement.

Réactions cutanées d'origine immunologique

Des rashs graves ont été observés sous traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques et, moins souvent, sous Nivolumab utilisé en monothérapie (voir «Effets indésirables»). En cas de rash de grade 3, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être suspendu et, en cas de rash de grade 4, il doit être arrêté. Les rashs graves doivent être traités par corticoïdes à haute dose, de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.

Des cas rares de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrose épidermique toxique (NET; y compris d'issue fatale) ont été observés. En cas de symptômes ou de signes de SSJ ou de NET, il convient de suspendre le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques et le patient doit être renvoyé vers un service spécialisé pour évaluation et traitement. Si un SSJ ou une NET est confirmé(e) chez le patient, il est conseillé d'arrêter définitivement le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques.

L'utilisation de nivolumab doit être considérée avec précaution chez un patient ayant souffert d'une réaction cutanée grave ou mettant en jeu le pronostic vital à l'occasion d'un traitement précédent par un autre anticancéreux stimulant l'immunité.

Encéphalite d'origine immunologique

Une encéphalite d'origine immunologique peut survenir sous traitement par le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques. Chez les patients chez qui surviennent pour la première fois des signes ou symptômes neurologiques modérés à sévères, il convient de suspendre le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques. Il convient qu'un bilan soit établi par un spécialiste pour exclure un motif infectieux ou autre de détérioration neurologique modérée à sévère. S'il est possible d'exclure d'autres causes, il convient de traiter les patients atteints d'une encéphalite d'origine immunologique par des corticoïdes à une dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, suivi d'une diminution progressive du corticoïde. En cas d'encéphalite d'origine immunologique, il convient d'arrêter définitivement le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques.

Autres effets indésirables d'origine immunologique

D'autres effets indésirables d'origine immunologique significatifs ont été observés. Les effets indésirables d'origine immunologique suivants ont été rapportés chez moins de 1% des patients traités par nivolumab en monothérapie ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques dans les études cliniques à différentes doses et dans différents types de tumeurs: pancréatite, insuffisance pancréatique exocrine, uvéite, démyélinisation, neuropathie auto-immune (incluant parésie des nerfs faciaux et abducens), syndrome de Guillain-Barré, myasthénie grave, syndrome myasthénique, méningite aseptique, gastrite, sarcoïdose, duodénite, myosite, myocardite, rhabdomyolyse. Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada et maladie cœliaque ont été rapportés après autorisation (voir «Effets indésirables»).

Des cas de myélite transverse et d'anémie aplasique ont été observés au cours d'un traitement par des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire. Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme pouvant indiquer ces effets indésirables à médiation immunitaire.

En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, une évaluation adéquate doit avoir lieu afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. En fonction de la sévérité des effets indésirables, on suspendra le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques et on administrera des corticoïdes. En cas d'amélioration, le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde. Le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être arrêté définitivement en cas d'effets indésirables d'origine immunologique graves récidivants et d'effets indésirables d'origine immunologique mettant en jeu le pronostic vital.

Myocardite d'origine immunologique

Des cas de myotoxicité (myosite, myocardite et rhabdomyolyse), y compris d'issue fatale, ont été rapportés avec le nivolumab ou avec le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques. Certains cas de myocardite peuvent être asymptomatiques. Par conséquent, une vigilance accrue est nécessaire pour diagnostiquer une myocardite. Chez les patients présentant des symptômes cardiaques ou cardio-pulmonaires, une myocardite doit être recherchée sans délai et sous étroite surveillance. La troponine est un marqueur sensible, mais non diagnostique, de la myocardite. Si une myocardite est suspectée, un traitement par corticoïdes à haute dose doit être mis en place immédiatement (1 à 2 mg/kg/j de prednisone ou de méthylprednisolone), et une consultation cardiologique avec recherche diagnostique, incluant un électrocardiogramme, le dosage de la troponine et un échocardiogramme, doit être demandée. Des examens supplémentaires peuvent être indiqués sur recommandation du cardiologue, notamment une imagerie par résonance magnétique (IRM) du cœur. Si le diagnostic de myocardite est confirmé, le traitement par nivolumab ou nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être suspendu. En cas de myocardite de grade 3, le traitement par nivolumab ou nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être arrêté définitivement (voir Tableau 1 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Patients atteints d'une maladie auto-immune préexistante

Chez les patients atteints d'une maladie auto-immune préexistante (AIE), les données issues d'études d'observation indiquent un risque accru d'effets indésirables à médiation immunitaire à la suite d'un traitement avec un inhibiteur de point de contrôle immunitaire par rapport aux patients ne présentant pas de AIE. En outre, des épisodes de poussées d'AIE préexistante se sont produits fréquemment, mais ils étaient le plus souvent bénins et faciles à traiter.

Effets indésirables chez les patients transplantés

Durant la période post-commercialisation, un rejet de greffe d'organe solide a été observé chez des patients traités par des inhibiteurs de PD-1. Le traitement par nivolumab peut augmenter le risque de rejet chez les bénéficiaires d'une greffe d'organe solide. Chez ces patients, le rapport entre le bénéfice du traitement par nivolumab et le risque d'un rejet d'organe doit être évalué.

Greffes de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) allogéniques avant le traitement par le nivolumab

Des cas d'apparitions rapides et graves de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD), y compris d'issue fatale, ont été signalés dans l'environnement post-commercialisation chez des patients ayant déjà subi une greffe de cellules souches allogéniques et ayant reçu par la suite des inhibiteurs PD-1/PD-L1 (voir «Effets indésirables»).

Complications de la GCSH après un traitement par des inhibiteurs PD-1/PD-L1

Les inhibiteurs PD-1/PD-L1, y compris le nivolumab, administrés avant la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) allogéniques, peuvent être associés à un risque accru de complications liées au greffon, y compris la GVHD. Des issues fatales ont été rapportées dans des études cliniques. Les patients doivent être étroitement surveillés afin d'identifier les signes précoces de complications liées à la greffe.

Augmentation de la mortalité dans les essais cliniques chez les patients atteints de myélome multiple lorsqu'un anticorps bloquant PD-1 est ajouté à un analogue de la thalidomide et à la dexaméthasone.

Les anticorps bloquants PD-1 ne sont pas autorisés pour le myélome multiple. Lors d'essais cliniques randomisés chez des patients atteints de myélome multiple, l'ajout d'un anticorps bloquant le PD-1 à un analogue de la thalidomide et à la dexaméthasone a entraîné une augmentation de la mortalité.

Réactions à la perfusion

Dans les études cliniques sur le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques, des réactions graves à la perfusion ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). En cas de réaction à la perfusion grave ou mettant en jeu le pronostic vital, la perfusion de nivolumab ou, lors d'un traitement combiné, la perfusion de nivolumab ou d'ipilimumab doit être arrêtée et un traitement médical approprié doit être administré. Les patients présentant une réaction légère ou modérée à la perfusion peuvent recevoir le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques à condition qu'ils soient étroitement surveillés et qu'ils reçoivent une prémédication conforme aux directives locales concernant la prévention des réactions à la perfusion.

Lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH)

Une LHH est survenue chez des patients traités par le nivolumab (voir «Effets indésirables»). La LHH est un syndrome potentiellement fatal d'activation pathologique du système immunitaire. La LHH est souvent fatale si elle n'est pas détectée et traitée rapidement. La maladie est caractérisée par les signes et symptômes cliniques d'une inflammation systémique sévère tels que fièvre, éruptions cutanées, hépatosplenomégalie, cytopénie (surtout anémie et thrombocytopénie), lymphadénopathie, symptômes neurologiques, ferritine sérique élevée, hypertriglycéridémie ainsi que troubles de la fonction hépatique et de la coagulation. Les patients qui présentent de tels signes et symptômes doivent être examinés immédiatement et leur état évalué en vue d'un éventuel diagnostic de LHH. L'administration de nivolumab doit être suspendue jusqu'à la confirmation d'une autre étiologie.

Anémie hémolytique auto-immune

Des cas d'anémie hémolytique auto-immune, y compris d'issue fatale, ont été signalés avec le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab dans l'environnement post-commercialisation (voir «Effets indésirables»).

Hépatotoxicité sous nivolumab en association avec le cabozantinib

Des élévations au grade 3 et 4 des ALAT et des ASAT ont été rapportées plus fréquemment pour le nivolumab en association avec le cabozantinib chez les patients atteints de CCR avancé, que pour le nivolumab en monothérapie (voir «Effets indésirables»). Les enzymes hépatiques doivent être surveillées avant le début du traitement et régulièrement pendant celui-ci. Les indications thérapeutiques des deux médicaments doivent être suivies (voir «Posologie/Mode d'emploi» et information professionnelle du cabozantinib).

Événements thromboemboliques sous nivolumab en association avec le cabozantinib

Lorsque le nivolumab était associé au cabozantinib, on a observé très fréquemment (12,5%) des thromboembolies veineuses, y compris des embolies pulmonaires et des thromboses veineuses profondes (par ex. de la veine porte, de la veine cave, des veines du bassin et des veines rénales), et fréquemment (2,2%), des thromboses artérielles, y compris des ischémies du myocarde et des ischémies cérébrales. Le traitement associant le nivolumab et le cabozantinib doit donc être utilisé avec prudence chez les patients à risque de thromboembolie ou ayant des antécédents de tels événements. Les indications thérapeutiques des deux médicaments doivent être suivies (voir «Posologie/Mode d'emploi» et information professionnelle du cabozantinib).

Populations spéciales

Les patients atteints de maladies auto-immunes, de métastases cérébrales actives (ou métastases leptoméningées), présentant un score de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥2 ou un score de performance Karnofsky (Karnofsky Performance Score; KPS) < 70%, d'une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), avec un dysfonctionnement grave du foie, des reins ou de la moelle osseuse et les patients sous immunosuppresseurs systémiques (y compris les glucocorticoïdes) avant l'inclusion dans l'étude ont été exclus de la participation à toutes les études d'enregistrement du nivolumab ou du nivolumab en association avec une chimiothérapie et/ou l'ipilimumab. Ci-dessous sont décrites pour chaque type de tumeur les populations spécifiques qui ont été exclues des études (voir «Interactions» et «Propriétés/Effets»).

Aucune donnée n'est disponible pour les patients exclus des études sur le CBNPC localement avancé ou métastatique, le mélanome, le CCR, le LHc, le CETEC, le CRC, le CU, le CG/CJGO, le CO, le MPM ou le CEO.

Cancer bronchique non à petites cellules

Les patients atteints de maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ont été exclus des études cliniques du cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique. L'étude pivot sur le traitement de première ligne du CBNPC a également exclu les patients ayant déjà reçu un traitement systémique pour une maladie avancée ou présentant des mutations EGFR sensibilisantes ou des translocations ALK. Les données concernant les patients âgés (≥75 ans) sont limitées. Chez ces patients, le nivolumab en association avec l'ipilimumab et une chimiothérapie doit être utilisé avec prudence après avoir soigneusement évalué au cas par cas les bénéfices/risques potentiels.

Traitement néoadjuvant du CBNPC

Les patients atteints de pneumopathie interstitielle symptomatique, les patients ayant déjà reçu un traitement anticancéreux pour une maladie résécable ou les patients avec mutations de l'EGFR ou translocations ALK connues ont été exclus des études pivots concernant le traitement néoadjuvant du CBNPC résécable (voir «Propriétés/Effets»).

Mésothéliome pleural malin

Les patients présentant un mésothéliome primitif péritonéal, péricardique, testiculaire ou vaginal, une pneumopathie interstitielle symptomatique et des métastases cérébrales (à moins d'une résection chirurgicale ou d'une radiothérapie stéréotaxique et sans évolution au cours des 3 mois précédant l'inclusion dans l'étude ou asymptomatiques) ont été exclus de l'étude pivot évaluant le traitement de première ligne du MPM par nivolumab en association avec l'ipilimumab (voir rubriques «Interactions» et «Propriétés/Effets»).

Mélanome

Les patients atteints d'un mélanome oculaire/uvéal ont également été exclus des études cliniques sur le mélanome.

Carcinome à cellules rénales (nivolumab en monothérapie ou en association avec d'autres agents thérapeutiques)

Les patients ayant des antécédents ou actuellement des métastases cérébrales ont été exclus des études cliniques sur le carcinome à cellules rénales (CCR).

Carcinome urothélial invasif musculaire

Les patients présentant des signes de maladie résiduelle après la chirurgie ont été exclus de l'essai clinique pour le traitement adjuvant du CUIM.

Lymphome de Hodgkin classique

Les patients atteints d'une pneumopathie interstitielle symptomatique ont été exclus des études cliniques sur le LHc.

Carcinome épidermoïde de la tête et du cou (CETC)

Les patients atteints de carcinomes du nasopharynx ou de la glande salivaire comme site tumoral primaire ont été exclus de l'essai clinique sur le CETC.

Adénocarcinome gastrique et de la jonction œsogastrique (CG/CJOG, OPDIVO en monothérapie)

Les patients présentant les problèmes de santé ou les antécédents médicaux suivants: pneumopathie interstitielle ou fibrose pulmonaire, diverticulite, ulcérations gastro-intestinales symptomatiques, maladie cardiovasculaire non maîtrisable ou significative, présence de liquide péricardique, épanchement pleural ou ascites nécessitant un traitement, ainsi que les patients sous traitement anticoagulant ou ayant besoin d'un traitement anticoagulant (sauf traitement inhibiteur de l'agrégation plaquettaire incluant l'aspirine à faibles doses) ont été exclus de l'étude pivot du CG/CJOG.

Adénocarcinome gastrique, de la jonction œsogastrique et de l'œsophage distal (CG/CJOG/COD, nivolumab associé à une chimiothérapie)

Les patients avec métastases du système nerveux central non traitées ou cancer HER2 (human epidermal growth factor receptor 2) positif étaient exclus de l'étude sur le CG/CJOG/COD. De même, les patients ayant déjà reçu un traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire étaient également exclus de l'étude ; il n'existe donc pas de données sur les patients ayant reçu une telle thérapie comme traitement adjuvant et de nouveau traités au stade métastatique de la maladie.

Traitement adjuvant du cancer de l'œsophage ou de la jonction œsogastrique

Les patients atteints d'un cancer de l'œsophage cervical comme localisation primaire de la tumeur ont été exclus de l'étude clinique.

Carcinome épidermoïde de l'œsophage

Les patients présentant des métastases cérébrales ou un antécédent de métastases cérébrales, ainsi que les patients à haut risque d'hémorragie ou de fistule en raison d'une invasion tumorale apparente des organes situés à proximité de l'œsophage ont été exclus de l'étude clinique.

Patients sous régime hyposodé contrôlé

Ce médicament contient 10 mg (flacon de 4 ml), 25 mg (flacon de 10 ml) et 60 mg (flacon de 24 ml) de sodium par flacon, ce qui équivaut à 0,5%, 1,25% et 3%, respectivement, de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Interactions

Le nivolumab est un anticorps monoclonal humain; aucune étude d'interaction pharmacocinétique n'a donc été menée. Les anticorps monoclonaux n'étant pas métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 (CYP) ni par d'autres enzymes métabolisant des médicaments, l'inhibition ou l'induction de ces enzymes par des médicaments administrés simultanément ne devraient pas affecter la pharmacocinétique du nivolumab.

Interactions pharmacodynamiques

Immunosuppression systémique

L'utilisation de corticoïdes systémiques et d'autres immunosuppresseurs doit être évitée avant le début du traitement (baseline) par nivolumab en raison de leur interférence possible avec l'activité pharmacodynamique. Les corticoïdes systémiques et d'autres immunosuppresseurs peuvent toutefois être utilisés après le début du traitement par nivolumab pour traiter des effets indésirables d'origine immunologique. Les résultats préliminaires montrent qu'une immunosuppression systémique après le début du traitement par nivolumab ne semble pas affecter la réponse au nivolumab.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation du nivolumab chez la femme enceinte. Les études sur l'animal ont montré une toxicité embryofœtale (voir «Données précliniques»). On sait que les IgG4 humaines traversent la barrière placentaire; et le nivolumab est une IgG4. Il existe donc un risque potentiel de transmission du nivolumab de la mère au fœtus. Pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace, OPDIVO ne doit pas être administré, sauf en cas de nécessité absolue. Les patientes doivent utiliser une méthode de contraception efficace durant au moins 5 mois après la dernière dose d'OPDIVO.

Allaitement

On ne sait pas si le nivolumab est excrété dans le lait maternel. Compte tenu du fait que de nombreux médicaments, dont les anticorps, peuvent être excrétés dans le lait maternel, on ne peut exclure un risque pour le nouveau-né/nourrisson. Il conviendra de mesurer les bénéfices de l'allaitement pour l'enfant et les bénéfices du traitement pour la mère afin de décider s'il convient d'arrêter l'allaitement ou le traitement par nivolumab.

Fertilité

Aucune étude permettant d'évaluer l'effet du nivolumab sur la fertilité n'a été effectuée. En conséquence, l'effet du nivolumab sur la fertilité masculine et féminine n'est pas connu.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En raison de ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que le nivolumab ait un effet sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. En raison d'effets indésirables possibles tels qu'une fatigue (voir «Effets indésirables»), il convient de conseiller aux patients d'être prudents lors de la conduite ou lors de l'utilisation de machines jusqu'à ce qu'ils soient certains que le nivolumab n'altère pas leurs capacités.

Effets indésirables

Les effets indésirables associés au nivolumab ou au nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques sont des effets indésirables d'origine immunologique. La plupart, dont des effets graves, ont été résolus après l'instauration d'un traitement approprié ou l'arrêt du nivolumab (voir «Description des certains effets indésirables» ci-dessous).

Nivolumab en monothérapie

Résumé du profil de sécurité

Dans l'ensemble des données regroupées concernant le nivolumab en monothérapie dans différents types de tumeurs (n = 5018) les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) ont été: fatigue (42,8%), douleurs de l'appareil locomoteur (26,7%), diarrhées (25,2%), rash (23,5%), nausées (22,1%), toux (20,6%), prurit (19,3%), diminution de l'appétit (17%), arthralgie (16,3%), constipation (15,8%), dyspnée (15,4%), douleurs abdominales (15,3%), infection des voies respiratoires supérieures (14,2%), pyrexie (13%), vomissements (12,6%), céphalées (12,1%) et œdèmes (10%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).

Sur la base de toutes les données disponibles, le profil de sécurité du nivolumab 480 mg administré toutes les 4 semaines était comparable à celui du nivolumab 240 mg administré toutes les 2 semaines ou 3 mg/kg toutes les 2 semaines, à l'exception d'un taux accru d'hypothyroïdie (12,7% vs 8,7%) et d'hyperthyroïdie (9,1% vs 3,9%).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées pour les patients traités par nivolumab en monothérapie pour les tumeurs métastasées (n = 5018), sont présentés dans le Tableau 2. Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1'000 à < 1/100); rares (≥1/10'000 à < 1/1'000); très rares (< 1/10'000).

Les fréquences des effets indésirables indiquées dans le Tableau 2 peuvent ne pas être entièrement attribuables au nivolumab seul, mais peuvent inclure des contributions de la maladie sous-jacente.

^a Des cas d'issue fatale ont été rapportés dans les essais cliniques achevés ou encore en cours.

^b Comprend les cas rapportés dans des études en dehors de l'ensemble des données regroupées.

^c «Rash» est un terme composite incluant rash macropapulaire, rash érythémateux, rash prurigineux, rash folliculaire, rash maculaire, rash morbiliforme, rash papulaire, rash pustuleux, rash papulosquameux, rash vésiculaire, rash général, rash exfoliatif, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse, dermatite exfoliative, dermatite psoriasiforme et exanthème médicamenteux.

^d Douleurs de l'appareil locomoteur est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur musculo-squelettique à la poitrine, troubles musculo-squelettiques, myalgie, douleur à la nuque, douleur aux extrémités, douleur à la colonne vertébrale.

^e Les fréquences sont basées sur le nombre de patients avec un changement dans les valeurs biologiques de tous les degrés par rapport à la valeur initiale, indépendamment de la causalité et en se basant sur le nombre de patients pour lesquels des changements dans les valeurs biologiques ont été rapportés.

^f Des réactions à la perfusion ont été plus souvent observées dans l'étude portant sur le LHc qu'en cas de tumeurs solides. Nous attirons l'attention à ce sujet sur la sous-rubrique «Réactions à la perfusion» dans la rubrique «Description des effets indésirables sélectionnés - nivolumab en monothérapie».

^g Cas après la commercialisation (voir «Mises en garde et précautions»)

^h Affections péricardiques est un terme composite qui inclut péricardite, épanchement péricardique, tamponnade et syndrome de Dressler.

ⁱ Œdèmes est un terme composite qui inclut œdème généralisé, œdème périphérique, gonflements périphériques et gonflements.

^j Inclut insuffisance surrénale, insuffisance corticosurrénale secondaire et insuffisance corticosurrénale aiguë

^k Y compris l'encéphalite et l'encéphalite limbique

Nivolumab en association avec l'ipilimumab (avec ou sans chimiothérapie)

Résumé du profil de sécurité

Mélanome

Dans l'ensemble de données regroupées concernant le nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg dans le cas du mélanome (n = 448), les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: fatigue (62%), rash (57%), diarrhée (52%), nausées (42%), prurit (40%), pyrexie (36%), douleurs de l'appareil locomoteur (29%), vomissements (29%), toux (28%), diminution de l'appétit (26%), céphalées (26%), douleurs abdominales (25%), arthralgie (23%), dyspnée (23%), constipation (21%), hypothyroïdie (18%), infection des voies respiratoires supérieures (18%), colite (15%), vertiges (13%), et perte de poids (12%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).

Parmi les 313 patients qui ont été traités avec le nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg dans l'étude CA209067, 154 (49%) ont connu la première apparition d'effets indésirables de grade 3-4 pendant la phase initiale de traitement combiné. Parmi les 147 patients de ce groupe qui ont poursuivi le traitement en phase monothérapie, 47 (32%) ont connu au moins un effet indésirable de grade 3-4 pendant la phase monothérapie.

CCR, CRC, MPM et CEO

Dans l'ensemble des données regroupées concernant le nivolumab 3 mg/kg ou 240 mg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg dans le CCR, le CRC, le MPM et le CEO (n = 1549), les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: fatigue (45%), rash (35%), diarrhée (33%), douleurs de l'appareil locomoteur (32%), prurit (26%), nausées (25%), pyrexie (23%), toux (22%), diminution de l'appétit (20%), arthralgie (19%), hypothyroïdie (19%), dyspnée (18%), anémie (18%), constipation (18%), douleurs abdominales (18%), vomissements (16%), infection des voies respiratoires supérieures (14%), céphalées (13%), œdème (13%), pneumonie (10%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2). Des effets indésirables de grade 3-5 sont survenus chez 64% des patients sous nivolumab en association avec l'ipilimumab.

CBNPC

Dans l'ensemble de données concernant le nivolumab 360 mg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg et 2 cycles de chimiothérapie dans le cadre du CBNPC (n = 358), les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: fatigue (51%), nausées (34%), diarrhée (31%), diminution de l'appétit (31%), douleurs musculosquelettiques (31%), rash (30%), prurit (24%), constipation (23%), toux (21%), dyspnée (20%), vomissements (20%), hypothyroïdie (17%), arthralgie (17%), pyrexie (16%), douleurs abdominales (13%), alopécie (12%), vertiges (11%) et pneumonie (10%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2). La durée médiane du traitement était de 6,1 mois (plage: 0,0 à 24,4 mois) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et de 2,5 mois (plage: 0,0 à 67,7 mois) pour la chimiothérapie seule.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées pour les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg pour le mélanome (n = 448), ceux traités par nivolumab 3 mg/kg ou 240 mg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg pour le CCR, le CRC, le MPM et le carcinome épidermoïde de l'œsophage (CEO) (n = 1549) et ceux traités par nivolumab 360 mg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg et une chimiothérapie à base de platine (n = 358) sont présentés dans le tableau 3. Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1'000 à < 1/100); rares (≥1/10'000 à < 1/1'000); très rares (< 1/10'000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.

* Mélanome, CCR et CRC: nivolumab en association avec l'ipilimumab pour les 4 premières doses, suivi par une monothérapie au nivolumab.

^** MPM et CEO: nivolumab toutes les 2 semaines en association avec l'ipilimumab toutes les 6 semaines

*** CBNPC: nivolumab toutes les 3 semaines en association avec l'ipilimumab toutes les 6 semaines et une chimiothérapie à base de platine toutes les 3 semaines pendant 2 cycles, puis nivolumab toutes les 3 semaines en association avec l'ipilimumab toutes les 6 semaines.

^a Des cas d'issue fatale ont été rapportés dans les essais cliniques achevés ou encore en cours.

^b Comprend les cas rapportés dans des études en dehors de l'ensemble des données regroupées. La fréquence est basée sur l'exposition dans l'ensemble du programme.

^c «Rash» est un terme composite incluant rash macropapulaire, rash érythémateux, rash prurigineux, rash maculaire, rash morbiliforme, rash papulaire, rash vésiculaire, rash général, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse et exanthème médicamenteux.

Les termes additionnels suivants ont été repris pour les effets indésirables regroupés dans le mélanome: rash folliculaire, rash pustuleux, rash papulosquameux, rash exfoliatif, dermatite exfoliative et dermatite psoriasiforme.

Pour les effets indésirables regroupés dans le CCR, le CRC, le MPM et le CEO, les termes additionnels suivants ont été repris: rash folliculaire, rash pustuleux, rash papulosquameux, rash exfoliatif, dermatite exfoliative, dermatite psoriasiforme, acné, dermatite de contact, eczéma dishidrotique, eczéma, éruption fixe, érythrodyesthésie palmo-plantaire, exfoliation cutanée, réaction cutanée, syndrome de Steven-Johnson, toxicité cutanée, éruption cutanée toxique et urticaire.

^d Douleurs de l'appareil locomoteur est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur musculo-squelettique à la poitrine, troubles musculo-squelettiques, myalgie, douleur à la nuque, douleur aux extrémités, douleur à la colonne vertébrale. Pour les effets indésirables regroupés dans le CCR, le CRC, le MPM et le CEO, les termes additionnels suivants ont été inclus: douleurs au flanc, raideur musculosquelettique, crampes musculaires, contractions musculaires, douleurs thoraciques d'origine non cardiaque et pseudopolyarthrite rhizomélique.

^e Les fréquences sont basées sur le nombre de patients présentant une modification des paramètres biologiques de tous grades comparativement à la valeur initiale, indépendamment de la causalité, et sur le nombre de patients signalés comme ayant des modifications des paramètres biologiques.

^f Cas après la commercialisation (voir «Mises en garde et précautions»)

^g La diarrhée est un terme composite incluant entérite et entérite infectieuse.

^h L'hypothyroïdie est un terme composite incluant hypothyroïdie auto-immune, hypothyroïdie d'origine centrale, thyroïdite, thyroïdite auto-immune, thyroïdite chronique.

Le nivolumab en association avec une chimiothérapie

Résumé du profil de sécurité

CEO, CU, CBNPC néoadjuvant et CG/CJOG/COD

Les séries de données concernant le traitement par nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines ou 360 mg toutes les 3 semaines en association avec une chimiothérapie dans le carcinome épidermoïde de l'œsophage (n = 310), en cas de CG/CJOG/COD (n = 782), ou de carcinome urothélial (n = 304), lorsque le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, et celles concernant le traitement par nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines associé avec une chimiothérapie à base de platine pendant 3 cycles en cas de CBNPC résécable (n = 176), au cours duquel 93% des patients avaient reçu les 3 cycles prévus, ont été regroupées.

Dans cet ensemble de données (n = 1572), les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: nausées (51%), anémie (45%), fatigue (41%), neuropathie périphérique (34%), baisse de l'appétit (32%), constipation (31%), diarrhée (30%), vomissements (26%), stomatite (19%), douleurs abdominales (19%), rash (19%), douleurs de l'appareil locomoteur (18%), pyrexie (17%), œdèmes (13%), toux (12%) et prurit (11%).

L'incidence des effets indésirables de grade 3-5 était de 75% chez les patients sous nivolumab en association avec une chimiothérapie.

Dans l'étude CA209-901, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des lésions rénales graves (grade 3-4) et aiguës sévères, qui ont été rapportées chez 4,9% respectivement 4,3% des patients recevant nivolumab en association avec cisplatine/gemcitabine, contre 1,0% respectivement 1,4% chez les patients traités par cisplatine/gemcitabine, et qui étaient les effets indésirables les plus fréquemment signalés entraînant l'arrêt du traitement chez 3,0% des patients recevant nivolumab en association avec cisplatine/gemcitabine, contre 1,7% chez les patients traités par cisplatine/gemcitabine. Un patient présentant une atteinte rénale aiguë de grade 3 dans le groupe nivolumab avec cisplatine/gemcitabine a présenté une aggravation avec une issue fatale.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées pour les patients traités par le nivolumab en association avec une chimiothérapie (n = 1572) sont présentés dans le tableau 4. Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1'000 à < 1/100); rares (≥1/10'000 à < 1/1'000); très rares (< 1/10'000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.

^a Les fréquences sont basées sur le nombre de patients présentant une modification des paramètres biologiques de tous grades comparativement à la valeur initiale, indépendamment de la causalité, et sur le nombre de patients signalés comme ayant des modifications des paramètres biologiques.

^b «Rash» est un terme composite incluant rash maculopapulaire, rash exfoliatif, rash vésiculaire, rash érythémateux, rash prurigineux, rash maculaire, rash papulaire, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse et exanthème médicamenteux.

^c «Douleurs de l'appareil locomoteur» est un terme composite qui inclut douleurs dorsales, douleurs osseuses, douleurs musculosquelettiques dans la poitrine, troubles musculosquelettiques, myalgie, douleurs du cou, douleurs des extrémités, douleurs au sacrum, douleurs rachidiennes.

Nivolumab en association avec le cabozantinib (voir «Posologie/Mode d'emploi»)

Résumé du profil de sécurité

Avant de commencer un traitement par nivolumab en association avec le cabozantinib, veuillez lire l'information professionnelle du cabozantinib.

Dans l'ensemble des données regroupées concernant le nivolumab 240 mg en association avec le cabozantinib 40 mg dans le CCR, les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: diarrhée (64,7%), fatigue (51,3%), érythrodysesthésie palmo-plantaire (40,0%), inflammation des muqueuses (38,8%), douleurs musculo-squelettiques (37,5%), hypertension (37,2%), rash (36,3%), hypothyroïdie (35,6%), diminution de l'appétit (30,3%), nausées (28,8%), douleurs abdominales (25,0%), dysgueusie (23,8%), infections des voies respiratoires supérieures (20,6%), toux (20,6%), prurit (20,6%), arthralgie (19,4%), vomissements (18,4%), dysphonie (17,8%), céphalées (16,3%), dyspepsie (15,9%), vertiges (14,1%), constipation (14,1%), pyrexie (14,1%), œdèmes (13,4%), crampes musculaires (12,2%), dyspnée (11,6%), protéinurie (10,9%) et hyperthyroïdie (10,0%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés plus fréquemment pour le nivolumab en association avec le cabozantinib comparé au nivolumab en monothérapie: diarrhée, érythrodysesthésie palmo-plantaire, hypertension, hypothyroïdie, élévation des ALAT et des ASAT, dysgueusie, inflammations des muqueuses et thromboembolies (voir la liste tabulée des effets indésirables et «Mises en garde et précautions»).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées pour les patients traités par nivolumab 240 mg en association avec le cabozantinib 40 mg (n = 320) sont présentés dans le tableau 5. Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1'000 à < 1/100); rares (≥1/10'000 à < 1/1'000); très rares (< 1/10'000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.

Les fréquences des effets indésirables indiquées dans le tableau 5 peuvent ne pas être entièrement attribuables au nivolumab seul, mais peuvent inclure des contributions de la maladie sous-jacente ou du médicament utilisé en association.

^a Infection des voies respiratoires supérieures est un terme composite qui inclut rhinopharyngite, pharyngite, rhinite

^b La pneumonie inclut la pneumonie nécrosante

^c L'hypothyroïdie inclut l'hyperthyroïdie primaire

^d La thyroïdite inclut la thyroïdite aiguë

^e Les vertiges incluent les vertiges orthostatiques, les étourdissements

^f Neuropathie périphérique est un terme composite qui inclut dysesthésie, hypoesthésie, hyperesthésie, neuropathie motrice périphérique, neuropathie sensitivo-motrice périphérique, neuropathie périphérique sensitive

^g La sécheresse des yeux inclut la xérophtalmie

^h La tachycardie inclut la tachycardie sinusale

ⁱ L'hypertension inclut l'augmentation de la pression artérielle, l'augmentation de la pression artérielle systolique

^j Thrombose est un terme composite qui inclut thrombose de la veine porte, thrombose des veines pulmonaires, thrombose pulmonaire, thrombose de l'aorte, thrombose artérielle, thrombose veineuse profonde, thrombose des veines du bassin, thrombose de la veine cave, thrombose veineuse, thrombose veineuse d'un membre

^k La pneumopathie inflammatoire inclut la pneumopathie interstitielle.

^l La toux inclut la toux grasse

^m Inflammation des muqueuses est un terme composite qui inclut stomatite, aphte, ulcération buccale.

ⁿ Les douleurs abdominales incluent l'inconfort abdominal, les douleurs abdominales supérieures et inférieures

^o La dyspepsie inclut le reflux gastro-œsophagien

^p La pancréatite inclut la pancréatite aiguë

^q L'hépatite inclut l'hépatite auto-immune

^r Rash est un terme composite qui inclut dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite bulleuse, éruption exfoliative, éruption érythémateuse, éruption folliculaire, éruption maculaire, éruption maculopapuleuse, éruption papulaire, éruption avec démangeaisons

^s Douleurs musculo-squelettiques est un terme composite qui inclut douleurs dorsales, douleurs osseuses, douleurs musculo-squelettiques dans la poitrine, gêne musculo-squelettique, myalgie, douleurs cervicales, douleurs dans les membres, douleurs dans le rachis

^t L'arthrite inclut l'arthrite auto-immune

^u La fatigue inclut l'asthénie

^v Les œdèmes incluent les œdèmes généralisés, les œdèmes périphériques, le gonflement périphérique

^w Les douleurs thoraciques incluent la gêne thoracique, les douleurs thoraciques d'origine non cardiaque

^x Les fréquences pour les paramètres de laboratoire reflètent le nombre de patients dont la valeur de laboratoire s'est détériorée par rapport à la valeur de base.

^y Des cas d'issue fatale ont été rapportés

Description de certains effets indésirables

Élévation des enzymes hépatiques lors de l'association de nivolumab avec le cabozantinib dans le cas du CCR.

Dans l'étude clinique incluant des patients atteints de CCR non traité, qui ont reçu du nivolumab en association avec le cabozantinib, des événements d'élévation des ALAT (10,1%) et des ASAT (8,2%) de grade 3 et 4 ont été observés plus fréquemment que par rapport au nivolumab en monothérapie chez les patients atteints de CCR avancé. Le délai médian jusqu'à l'apparition d'élévation des ALAT ou des ASAT de grade ≥2 était de 10,1 semaines (entre 2 et 106,6 semaines, n = 85). 26% ont reçu des doses élevées de corticoïdes sur une durée totale médiane de 1,4 semaine (entre 0,9 et 75,3 semaines). Chez les patients présentant une élévation des ALAT ou des ASAT, les valeurs ont reculé au grade 0 ou 1 pour 91% des cas. Le délai médian jusqu'à la résolution était de 2,3 semaines (entre 0,4 et 108,1⁺ semaines). Chez 45 patients présentant une élévation des ALAT ou des ASAT de grade ≥2 et chez lesquels le traitement par nivolumab (n = 10) ou par cabozantinib (n = 10) ou par les deux médicaments (n = 25) a été repris, des élévations des ALAT ou des ASAT de grade ≥2 sont réapparues chez 3 patients qui ont reçu le nivolumab, chez 4 patients qui ont reçu le cabozantinib et chez 8 patients qui ont reçu à la fois le nivolumab et le cabozantinib.