AIPS - Einzelabfrage

Entyvio^®

Takeda Pharma AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Vedolizumab (hergestellt mittels rekombinanter DNA-Technologie in Chinese Hamster Ovary-Zellen [CHO]).

Hilfsstoffe

Durchstechflasche: L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, L-Argininhydrochlorid, Saccharose, Polysorbat 80, pro vitro.

Fertigspritze (PFS) bzw. Fertigpen (PFP): Citronensäure-Monohydrat, Natriumcitrat-Dihydrat (entspricht 1.11 mg Natrium), L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, L-Argininhydrochlorid, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Durchstechflaschen mit 300 mg Vedolizumab. 1 ml enthält 60 mg Vedolizumab nach der Rekonstitution.

Injektionslösung in einer Fertigspritze bzw. in einem Fertigpen.

108 mg Vedolizumab in 0.68 ml Injektionslösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Colitis ulcerosa

Entyvio ist indiziert für die Behandlung von Erwachsenen mit mittel- bis hochgradig aktiver Colitis ulcerosa, die auf die Standardtherapie oder einen Antagonisten von Tumornekrosefaktor alpha (TNFα) nicht ausreichend oder nicht mehr ansprachen oder Unverträglichkeit zeigten.

Morbus Crohn

Entyvio ist indiziert für die Behandlung von Erwachsenen mit mittel- bis hochgradig aktivem Morbus Crohn, die auf die Standardtherapie oder einen Antagonisten von Tumornekrosefaktor alpha (TNFα) nicht ausreichend oder nicht mehr ansprachen oder Unverträglichkeit zeigten.

Nur für intravenöse Verabreichung:

Pouchitis

Entyvio ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver chronischer Pouchitis bei ileoanalem Pouch nach Proktokolektomie wegen Colitis ulcerosa, die auf eine Antibiotikabehandlung nur unzureichend oder gar nicht angesprochen haben (siehe «Dosierung/Anwendung», «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Entyvio ist durch spezialisiertes medizinisches Fachpersonal einzuleiten und zu überwachen, welches Erfahrung in der Diagnose und Therapie von Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen hat.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Übliche Dosierung

Erwachsene (≥18 Jahre)

Intravenöse Verabreichung (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn oder Pouchitis)

Das empfohlene Dosierungsschema für die Behandlung mit Entyvio IV beträgt 300 mg als intravenöse Infusion nach null, zwei und sechs Wochen und danach alle acht Wochen.

Für Patienten mit Pouchitis soll die Behandlung parallel zu Ciprofloxacin 2 x 500 mg pro Tag für die ersten 4 Wochen eingeleitet werden (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn, die eine Verminderung des Therapieansprechens zeigen, können von einer Verkürzung des Dosierungsintervalls auf 300 mg alle vier Wochen profitieren.

Patienten mit Morbus Crohn, die nicht angesprochen haben, profitieren möglicherweise von einer zusätzlichen Dosis Entyvio IV in Woche 10 (siehe «Eigenschaften/Wirkung»). Bei Patienten, die darauf ansprechen, wird die Therapie ab Woche 14 alle acht Wochen weitergeführt.

Bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn mit Nicht-Ansprechen bis Woche 14 soll Entyvio IV abgesetzt werden.

Bei Patienten mit Pouchitis, bei denen nach 14-wöchiger Behandlung kein therapeutischer Nutzen nachweisbar ist, soll Entyvio IV abgesetzt werden. Es gibt keine Daten zur Wirksamkeit einer Behandlungsdauer über mehr als 34 Wochen.

Subkutane Verabreichung (Colitis ulcerosa und Morbus Crohn)

Die empfohlene Dosierung von Entyvio SC (subkutanes Vedolizumab) als Erhaltungstherapie nach mindestens 2 intravenösen Infusionen beträgt 108 mg Vedolizumab in Lösung, die alle 2 Wochen durch subkutane Injektion verabreicht werden.

Bei Umstellung auf die subkutane Darreichungsform soll die erste subkutane Dosis anstelle der nächsten geplanten intravenösen Dosis und danach alle 2 Wochen verabreicht werden.

Die subkutane Verabreichung von Entyvio wurde bei Patienten mit Pouchitis nicht untersucht.

Kortikosteroide

Unter der Behandlung mit Entyvio IV oder SC können komedizierte Kortikosteroide unter Berücksichtigung des klinischen Ansprechens reduziert oder abgesetzt werden.

Bezüglich der Effekte der Komedikation siehe Beschreibung der klinischen Studien (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Wiederaufnahme der Behandlung und verpasste Dosis(en)

Für eine Wiederaufnahme der Therapie mit Entyvio liegen keine kontrollierten Daten vor (siehe «Klinische Wirksamkeit» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Wenn die Therapie unterbrochen wird und die Notwendigkeit besteht, die Behandlung mit intravenösem Vedolizumab wieder aufzunehmen, kann eine Dosierung alle 4 Wochen in Betracht gezogen werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Wenn die Behandlung mit subkutanem Vedolizumab unterbrochen wird und die Notwendigkeit besteht, die Behandlung mit subkutanem Vedolizumab wieder aufzunehmen, oder wenn ein Patient eine geplante Dosis von subkutanem Vedolizumab verpasst, wird empfohlen dem Patienten, die nächste subkutane Dosis so schnell wie möglich und danach alle 2 Wochen zu injizieren.

Die Behandlungsunterbrechungszeit in klinischen Studien mit subkutanem Vedolizumab lag bei bis zu 46 Wochen, ohne erkennbare Zunahme von Nebenwirkungen oder Reaktionen an der Injektionsstelle während der Wiederaufnahme der Behandlungmit subkutanem Vedolizumab (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Es liegen keine Daten zur Wiederaufnahme der Behandlung bei Patienten mit Pouchitis vor.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Wenn eine schwere Infusionsreaktion (IRR) oder Überempfindlichkeitsreaktion, insbesondere eine anaphylaktische Reaktion, auftritt, muss die Gabe von Entyvio sofort beendet und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden (z.B. Adrenalin und Antihistaminika).

Bei gering- bis mittelgradigen Infusionsreaktionen (IRR) muss die Entyvio IV-Infusion verlangsamt oder unterbrochen und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Sobald die gering- bis mittelgradige Infusionsreaktion abgeklungen ist, kann die Infusion wiederaufgenommen werden. Bei Patienten, die vorgängig eine gering- bis mittelgradige Infusionsreaktion hatten, sollte eine geeignete Prämedikation (z.B. mit Antihistaminika, Hydrokortison und/oder Paracetamol) vor der nächsten Infusion in Betracht gezogen werden.

Patienten mit Leber- und Nierenfunktionsstörungen

Entyvio wurde bei diesen Patientenpopulationen nicht untersucht. Es können keine Dosierungsempfehlungen erfolgen.

Ältere Patienten

Daten zu Patienten >65 Jahre liegen nur beschränkt vor. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Populationspharmakokinetische Analysen der Studienteilnehmer >65 Jahre zeigten keinen Einfluss des Alters (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Entyvio bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 17 Jahren ist nicht gezeigt. Es sind keine Daten verfügbar.

Art der Anwendung

Entyvio IV sollte von einem Arzt verabreicht werden, der vertraut ist mit der Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie. Bei der Verabreichung von Entyvio sollten geeignete Überwachungs- und medizinische Unterstützungsmassnahmen zur Verfügung stehen.

Entyvio IV ist nur für die intravenöse Infusion bestimmt. Entyvio IV wird vor der intravenösen Verabreichung rekonstituiert und weiter verdünnt; Anweisungen hierzu entnehmen Sie bitte der «Sonstige Hinweise».

Entyvio IV wird als intravenöse Infusion über 30 Minuten verabreicht. Nicht als intravenösen Push oder Bolus verabreichen. Der Patient ist während jeder Infusion kontinuierlich zu überwachen. Bei den ersten beiden Infusionen ist der Patient ausserdem nach Abschluss der Infusion noch etwa zwei Stunden lang auf Anzeichen einer akuten Überempfindlichkeitsreaktion zu beobachten. Bei allen weiteren Infusionen ist der Patient nach Abschluss der Infusion noch etwa eine Stunde lang zu beobachten.

Die Entyvio-Lösung zur Injektion (in einer Fertigspritze oder einem Fertigpen) ist nur für die subkutane Injektion bestimmt.

Nach einer ordnungsgemässen Schulung über die richtige subkutane Injektionstechnik kann ein Patient oder sein Betreuer Vedolizumab subkutan spritzen, wenn der betreuende Arzt es für angemessen hält.

Ausführliche Anweisungen zur Verabreichung finden Sie in der Packungsbeilage.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Aktive schwere Infektionen wie Tuberkulose, Sepsis, Cytomegalie, Listeriose und opportunistische Infektionen, wie z.B. progressive multifokale Leukenzephalophathie (PML) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vor dem Beginn der Behandlung müssen alle Patienten über die Risiken der Behandlung und die Vorsichtsmassnahmen zur sicheren Anwendung von Entyvio unterrichtet werden.

Infektionen

Vedolizumab ist ein darmselektiver Integrin-Antagonist (siehe «Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik»), der die Abwehrfunktion des Darmes moduliert.

Die Entyvio-Behandlung darf bei Patienten mit aktiven, schweren Infektionen erst dann eingeleitet werden, wenn die Infektion unter Kontrolle ist. Ärzte sollten das möglicherweise erhöhte Risiko für opportunistische Infektionen oder Infektionen, gegen die der Darm als schützende Barriere dient, kennen (z.B. CMV-Colitis und Listeriose, siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). Besondere Vorsicht ist bei der Anwendung von Entyvio bei Patienten mit einer chronischen schweren Infektion oder rezidivierenden schweren Infektionen geboten. Diese Patienten sind vor, während und nach der Therapie engmaschig auf Infektionen zu überwachen. Aktive schwere Infektionen wie Tuberkulose, Sepsis (einige mit fatalem Ausgang), Cytomegalie und Listeriose sind mit Entyvio beobachtet worden. Bei Patienten, die eine schwere Infektion während der Behandlung entwickeln, wird empfohlen die Behandlung mit Entyvio auszusetzen, bis die Infektion unter Kontrolle gebracht wurde.

Vor dem Beginn einer Behandlung mit Entyvio ist eine Voruntersuchung auf Tuberkulose und gegebenenfalls eine Behandlung gemäss örtlichen Richtlinien vorzunehmen. Entyvio ist kontraindiziert in Patienten mit aktiver Tuberkulose.

Einige Integrin-Antagonisten und einige systemische Immunsuppressiva sind mit progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) in Verbindung gebracht worden, einer seltenen und oft tödlich verlaufenden opportunistischen Infektion, die durch das John-Cunningham-Virus (JC-Virus) hervorgerufen wird. Obwohl bei gesunden Probanden keine systemische immunsuppressive Wirkung festgestellt wurde, sind die Auswirkungen von Entyvio auf die Funktion des systemischen Immunsystems bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen nicht bekannt. Bei neu auftretenden oder bei Verschlechterung von neurologischen Symptomen ist für die weiteren diagnostischen Schritte ein Neurologe beizuziehen. Falls PML vermutet wird, muss Entyvio ausgesetzt werden. Falls PML bestätigt wird, muss die Behandlung vollständig eingestellt werden. Typische Anzeichen und Symptome von PML sind vielfältig, verlaufen über Tage bis Wochen und beinhalten fortschreitende Schwäche auf einer Seite des Körpers, Ungeschicklichkeit der Gliedmassen, Sehstörungen und Veränderungen im Denken, Gedächtnis und der Orientierung, die zu Verwirrung und Persönlichkeitsveränderungen führen. Das Fortschreiten der Defizite führt in der Regel über Wochen oder Monate zum Tod oder zu einer schweren Behinderung.

Infusions- und Überempfindlichkeitsreaktionen

Jeder Patient ist während jeder Infusion mit Entyvio IV kontinuierlich zu überwachen. Bei den ersten beiden Infusionen ist der Patient ausserdem nach Abschluss der Infusion noch etwa zwei Stunden lang auf Anzeichen einer akuten Überempfindlichkeitsreaktion zu beobachten. Bei allen weiteren Infusionen ist der Patient nach Abschluss der Infusion noch etwa eine Stunde lang zu beobachten (siehe «Dosierung/Anwendung»). In klinischen Studien sind Infusions- und Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen, beobachtet worden. Die meisten waren von geringem bis mittlerem Schweregrad (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In der Postmarketingphase wurden anaphylaktische Reaktionen berichtet.

Wenn eine schwere Infusionsreaktion, eine anaphylaktische Reaktion oder eine andere schwere Reaktion auftritt, muss die Verabreichung von Entyvio sofort eingestellt und eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden.

Maligne Erkrankungen

Das Krebsrisiko ist bei Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn erhöht. Immunmodulatorische Arzneimittel wie Vedolizumab können das Risiko für maligne Erkrankungen erhöhen. In kontrollierten klinischen Studien mit Vedolizumab wurden Fälle von malignen Tumoren beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Immunogenität

Wie bei allen Biologika besteht ein Potential für Immunogenität (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten, die positiv für Anti-Vedolizumab-Antikörper (AVA) waren, traten gastrointestinale unerwünschte Ereignisse (wie Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Bauchschmerzen oder Erbrechen) häufiger auf als bei AVA-negativen Patienten. In klinischen Studien fanden sich Hinweise, dass AVA-positive Patienten seltener eine klinische Remission oder Mukosaheilung erreichten. Die Anzahl der Patienten ist jedoch zu klein, um eine abschliessende Bewertung abzugeben.

Impfungen

In einer placebokontrollierten Studie an gesunden Probanden reduzierte eine Einzeldosis von 750 mg Vedolizumab die Immunantwort nach oral verabreichtem Cholera-Totimpfstoff, wohingegen bei Probanden, die intramuskulär mit 3 Dosen rekombinantem Hepatitis-B-Oberflächenantigen geimpft wurden, keine Abschwächung der Immunantwort beobachtet wurde.

Die Impfantwort bei Patienten unter einer Entyvio-Langzeittherapie ist nicht untersucht.

Es wird empfohlen, bei allen Patienten den Impfschutz den aktuellen Impfempfehlungen entsprechend aufzufrischen, bevor eine Behandlung mit Entyvio begonnen wird. Totimpfstoffe können auch unter einer Entyvio-Therapie im Prinzip weiterhin angewandt werden. Daten zum Ansprechen auf Lebendimpfstoffe und deren Sicherheit bei mit Entyvio-behandelten Patienten oder gesunden Probanden liegen nicht vor.

Vortherapie und Komedikation mit anderen Biologika

Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zu Entyvio bei Patienten vor, die zuvor mit Natalizumab oder Rituximab behandelt wurden.

Zur gleichzeitigen Anwendung von biologischen Immunsuppressiva und Entyvio liegen keine Daten aus klinischen Studien zu Vedolizumab vor. Die Anwendung von Entyvio wird daher bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Natriumgehalt

Entyvio injektionslösung in einer Fertigspritze bzw. in einem Fertigpen enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 0.68 ml, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Es wurden keine formalen Interaktionsstudien durchgeführt.

Pharmakokinetische Interaktionen

Entyvio ist bei Erwachsenen mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn bei gleichzeitiger Gabe von Kortikosteroiden, Immunmodulatoren und Aminosalicylaten untersucht worden. Populationspharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe von Immunsuppressiva wie Azathioprin, 6-Mercaptopurin oder Methotrexat keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Vedolizumab hat. Umgekehrt ist die Interaktion von Vedolizumab mit der Pharmakokinetik von komedizierten Immunsuppressiva bisher nicht untersucht worden.

Bei erwachsenen Patienten mit Pouchitis wurde Vedolizumab zusammen mit Antibiotika verabreicht (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Die Pharmakokinetik von Vedolizumab bei Patienten mit Pouchitis wurde nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen nur in begrenztem Umfang Daten zur Anwendung von Entyvio bei Schwangeren vor.

Ein prospektives Beobachtungsregister umfasste 99 Frauen (58 mit CU, 41 mit MC), die im ersten Schwangerschaftstrimester mit Vedolizumab behandelt wurden, und 76 Frauen (27 mit CU, 49 mit MC), die während der Schwangerschaft mit anderen biologischen Wirkstoffen behandelt wurden. Der primäre Endpunkt war die Geburtsprävalenz schwerwiegender Geburtsfehler. Der Anteil der Schwangerschaftsausgänge mit mindestens einem lebend geborenen Kind und schwerwiegendem Geburtsfehler lag bei 7,4 % (7/94) bei den mit Vedolizumab behandelten Frauen mit CU oder MC, und bei 5,6 % (4/71) bei den mit anderen biologischen Wirkstoffen behandelten Frauen mit CU oder MC (adjustiertes relatives Risiko (RR) 1,07, 95%-Konfidenzintervall (KI): 0,33, 3,52). Für die sekundären Endpunkte Spontanabort, leichtgradige Geburtsfehler, Frühgeburt, Geburtsgrösse und schwere oder opportunistische Infektionen zeigten sich keine relevanten Unterschiede zwischen mit Vedolizumab behandelten Frauen und mit anderen biologischen Wirkstoffen behandelten Frauen, und es wurden keine Totgeburten oder Krebserkrankungen gemeldet. Obwohl es sich um eine Beobachtungsstudie handelte und die Stichprobengrösse begrenzt war, deuteten die Ergebnisse nicht auf ein erhöhtes Risiko für die Schwangerschaft und das Kind hin.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).

Entyvio sollte nicht während der Schwangerschaft angewandt werden, es sei denn der zu erwartende Nutzen überwiegt deutlich jegliche potenziellen Risiken für die Mutter und den Fötus.

Frauen im gebärfähigen Alter wird dringend angeraten, während der Behandlung mit Entyvio und mindestens 18 Wochen danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.

Stillzeit

Vedolizumab wurde in der menschlichen Milch nachgewiesen. Die Wirkung von Vedolizumab auf Säuglinge ist unbekannt.

In einer Laktationsstudie zur Bestimmung der Konzentration von Vedolizumab in der Muttermilch von stillenden Frauen mit aktiver Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn, die Vedolizumab erhielten, lag die Konzentration von Vedolizumab in der menschlichen Muttermilch bei etwa 0,4% bis 2,2% der mütterlichen Serumkonzentration (basiert auf historischen Studien mit Vedolizumab).

Die abgeschätzte durchschnittliche tägliche Dosis von Vedolizumab, die vom Säugling aufgenommen wurde, betrug 0,02 mg/kg/Tag, was etwa 21% der durchschnittlichen mütterlichen Tagesdosis (dem Körpergewicht angepasst) entspricht.

Daher wird empfohlen, den Nutzen des Stillens für das Kind gegenüber dem Nutzen der Therapie für die Mutter abzuwägen und dementsprechend entweder das Stillen zu unterbrechen oder die Behandlung mit Entyvio abzusetzen bzw. darauf zu verzichten. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten für die Auswirkungen von Entyvio auf die menschliche Fruchtbarkeit vor. Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität wurden bisher nicht formell in tierexperimentellen Studien untersucht (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Entyvio kann die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen, da Schwindel als unerwünschte Wirkung aufgetreten ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Vedolizumab IV ist in drei placebokontrollierten Studien bei Patienten mit Colitis ulcerosa (GEMINI I) bzw. Morbus Crohn (GEMINI II und III) untersucht worden. In zwei kontrollierten Studien (GEMINI I und II) erhielten 620 Colitis ulcerosa bzw. 814 M. Crohn-Patienten je 300 mg Vedolizumab in Woche 0 und Woche 2 sowie danach beginnend mit Woche 6 alle acht oder alle vier Wochen für bis zu 52 Wochen, und 297 Patienten (149 Colitis ulcerosa Patienten bzw. 148 M. Crohn-Patienten) erhielten Placebo für bis zu 52 Wochen.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥5% und mit höherer Inzidenz als unter Placebo) unter Verwendung von Vedolizumab sind Infektionen (wie Nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege, Bronchitis, Influenza and Sinusitis), Kopfschmerzen, Übelkeit, Arthralgie, Husten, Müdigkeit und Fieber.

Bei Colitis ulcerosa Patienten wurden bei 80% der mit Entyvio behandelten Patienten und bei 77% der Patienten, die Placebo erhielten, unerwünschte Ereignisse beobachtet. Im Laufe der 52 Wochen traten bei 12% der mit Entyvio behandelten Patienten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf, verglichen mit 11% der Patienten, die Placebo erhielten. In den Gruppen mit achtwöchigem und vierwöchigem Dosierungsintervall waren vergleichbare Raten unerwünschter Ereignisse zu verzeichnen. Der Anteil der Patienten, die die Behandlung wegen unerwünschten Ereignissen abbrachen, betrug unter Entyvio 6% und in der Placebogruppe 11%. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥5% und mit höherer Inzidenz als unter Placebo) bei Colitis ulcerosa Patienten waren Kopfschmerzen, Nasopharyngitis, Arthralgie, Infektionen der oberen Atemwege, Husten, Bauchschmerzen, Müdigkeit und Influenza.

Bei Patienten mit M. Crohn waren bei 87% der mit Entyvio behandelten Patienten und bei 80% der Patienten, die Placebo erhielten, unerwünschte Ereignisse beobachtet worden. Im Laufe der 52 Wochen traten bei 24% der mit Entyvio behandelten Patienten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf, verglichen mit 16% der Patienten, die Placebo erhielten. In den Gruppen mit achtwöchigem und vierwöchigem Dosierungsintervall waren vergleichbare Raten unerwünschter Ereignisse zu verzeichnen. Der Anteil der Patienten, die die Behandlung wegen unerwünschter Ereignisse abbrachen, betrug unter Entyvio 11% und in der Placebogruppe 9%. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥5% und mit höherer Inzidenz als unter Placebo) bei Patienten mit M. Crohn waren Arthralgie, Fieber, Nasopharyngitis, Übelkeit, Müdigkeit, und Rückenschmerzen.

Alle Patienten (n = 1822; 704 Colitis ulcerosa Patienten und 1118 M. Crohn-Patienten), die zuvor in Vedolizumab-Studien der Phase II oder III aufgenommen worden waren, hatten die Möglichkeit, anschliessend an einer fortlaufenden Open-Label-Studie teilzunehmen, in der sie alle vier Wochen mit Entyvio 300 mg behandelt wurden.

Die Sicherheitsdaten wurden von 811 Patienten gepoolt, die subkutanes Vedolizumab in placebokontrollierten klinischen Studien zu Colitis ulcerosa bzw. Morbus Crohn erhielten sowie bei Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, die in die offene Extensionsstudie aufgenommen wurden (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Bei Patienten, die subkutanes Vedolizumab erhielten, wurden keine klinisch relevanten Unterschiede im gesamten Sicherheitsprofil und Nebenwirkungen beobachtet, verglichen mit dem Sicherheitsprofil, das in klinischen Studien mit intravenösem Vedolizumab beobachtet wurde, mit Ausnahme von Injektionsstellenreaktionen bei subkutaner Verabreichung.

Die folgende Auflistung der unerwünschten Wirkungen basiert auf den Erfahrungen aus den klinischen Studien und nach Markteinführung, aufgelistet nach Organsystemen. Innerhalb der Systemorganklassen sind die unerwünschten Wirkungen nach ihrer Häufigkeit* in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Nasopharyngitis (11%).

Häufig: Pneumonie, Clostridium-difficile-Infektion, Bronchitis, Gastroenteritis, Infektionen der oberen Atemwege, Influenza, Sinusitis, Pharyngitis, Herpes zoster.

Gelegentlich: Atemwegsinfektionen, Vulvovaginalkandidose, Mundsoor.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Anaphylaktische Reaktion, anaphylaktischer Schock.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (12%).

Häufig: Parästhesie.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Verschwommenes Sehen.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Oropharyngeale Schmerzen, verstopfte Nase, Husten.

Nicht bekannt: interstitielle Lungenerkrankung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Analer Abszess, Analfissur, Übelkeit, Dyspepsie, Verstopfung, aufgeblähter Bauch, Blähungen, Hämorrhoiden, rektale Blutungen^¶.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Hautausschlag, Pruritus, Ekzem, Erythem, Nachtschweiss, Akne.

Gelegentlich: Follikulitis.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie (12%).

Häufig: Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen, Muskelschwäche, Müdigkeit, Schmerzen in den Extremitäten.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Fieber, Reaktionen an der Injektionsstelle^#, Infusionsbedingte Reaktion^¶ (Asthenie und Brustkorbbeschwerden), Reaktion an der Infusionsstelle (einschliesslich: Schmerzen und Reizungen an der Einstichstelle), Infusionsreaktionen.

Gelegentlich: Schüttelfrost, Kältegefühl.

* Häufigkeit basiert auf den klinischen Daten zu Entyvio IV, ausser es ist anders angegeben.

^¶ Berichtet in der EARNEST- Studie (Pouchitis)

^# Nur bei subkutaner Anwendung.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infektionen

In den kontrollierten Studien GEMINI I und II (Colitis ulcerosa und Morbus Crohn) betrug die Infektionsrate 0.85 pro Patienten-Jahr bei den mit Entyvio IV behandelten Patienten und 0.70 pro Patienten-Jahr bei den Patienten, die Placebo erhielten. Bei den Infektionskrankheiten handelte es sich vorwiegend um Nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege, Sinusitis und Harnwegsinfektionen. Die meisten Patienten wurden nach dem Abklingen der Infektion mit Entyvio weiterbehandelt. Die Rate schwerwiegender Infektionen betrug 0.07 pro Patienten-Jahr bei den mit Entyvio behandelten Patienten und 0.06 pro Patienten-Jahr bei den Patienten, die Placebo erhielten. Es wurde keine signifikante Zunahme der Häufigkeit schwerwiegender Infektionen im Zeitverlauf festgestellt.

In der kontrollierten EARNEST Studie (Pouchitis) mit Entyvio IV trat bei 1 von 51 Patienten (2.0%) in der Vedolizumab Gruppe eine schwere Infektion (Gastroenteritis) auf. Der Patient wurde zur Beobachtung ins Krankenhaus eingewiesen, erholte sich vom Ereignis und durchlief die Studie bis zu deren Ende.

In kontrollierten und offenen Studien (Colitis ulcerosa und Morbus Crohn) zu Entyvio IV bei Erwachsenen wurden Fälle von schwerwiegenden Infektionen gemeldet, darunter Tuberkulose, Sepsis (in einigen Fällen mit Todesfolge), Salmonellen-Sepsis, Listerien-Meningitis und Cytomegalievirus-Colitis.

In klinischen Studien mit subkutanem Vedolizumab lag die Infektionsrate bei den mit Vedolizumab behandelten Patienten bei 0.31 pro Patientenjahr. Die häufigsten Infektionen waren Nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege, Bronchitis und Influenza.

In klinischen Studien mit subkutanem Vedolizumab lag die Rate schwerer Infektionen bei 0.02 pro Patientenjahr bei den mit Vedolizumab behandelten Patienten.

In klinischen Studien mit intravenösem und subkutanem Vedolizumab (Colitis ulcerosa und Morbus Crohn) lag die Infektionsrate höher bei den mit Vedolizumab behandelten Patienten mit einem BMI ≥30 kg/m² als bei Patienten mit einem BMI ≤30 kg/m². Betroffen waren vor allem die Luftwege.

Maligne Erkrankungen

In den Studien GEMINI I und II mit intravenösem Vedolizumab wurden maligne Erkrankungen (ohne Dysplasie und Basalzellkarzinom) bei 6 von 1434 (0.4%) der behandelten Patienten berichtet; dies schliesst Darmkrebs (n = 2), Übergangsepithelkarzinom (n = 1), Brustkrebs (n = 1), Appendixkarzinoid (n = 1) und Plattenepithelkarzinom (n = 1) mit ein. Maligne Erkrankungen wurden bei einem Patienten von 297 (0.3%) mit Placebo behandelten Patienten gemeldet (Plattenepithelkarzinom). Colondysplasien kamen bei vier Patienten vor.

In den VISIBLE 1 und 2 Studien mit subkutanem Vedolizumab wurden 1 Fall von Malignität festgestellt (Plattenepithelkarzinom der Haut bei 1 von 381 (0.6%) der Entyvio-behandelten Patienten).

Insgesamt war die Zahl der in klinischen Studien aufgetretenen malignen Erkrankungen gering, und die Daten zu langfristiger Exposition waren begrenzt. Langzeituntersuchungen zur Sicherheit dauern noch an.

Infusionsreaktionen

In den kontrollierten Studien GEMINI I und II (Colitis ulcerosa und Morbus Crohn) traten bei 4% der mit Entyvio behandelten Patienten und 3% der Placebo-Patienten unerwünschte Ereignisse auf, die durch den Prüfarzt als Infusionsreaktionen eingestuft wurden(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und sich typischerweise in Form von Übelkeit, Kopfschmerzen, Pruritus, Schwindel, Müdigkeit, Fieber, Urtikaria und Erbrechen äusserten. Die Mehrheit der Infusionsreaktionen trat innerhalb der ersten zwei Stunden auf, war von geringer oder mittlerer Intensität und <1% führten zum Abbruch der Studienbehandlung.

Eine schwerwiegende Infusionsreaktion wurde bei einem Morbus-Crohn-Patienten während seiner zweiten Infusion beobachtet (mit den Symptomen Dyspnoe, Bronchospasmus, Urtikaria, Hautröte, Exanthem und Erhöhung des Blutdrucks und der Herzfrequenz); die Reaktion wurde erfolgreich beherrscht, indem die Infusion beendet und der Patient mit Antihistaminika und intravenösem Hydrokortison behandelt wurde. Bei Patienten, die in Woche 0 und 2 Entyvio und anschliessend Placebo erhielten, wurde bei Wiederaufnahme der Therapie keine erhöhte Infusionsreaktionsrate beobachtet.

In der kontrollierten EARNEST Studie (Pouchitis) mit intravenösem Vedolizumab wurden bei 3 von 51 Patienten (5.9%) in der Vedolizumab-Gruppe und bei 2 von 51 Patienten (3.9%) in der Placebo-Gruppe Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Infusionsreaktion (IRR), gemeldet. Zu den einzelnen bevorzugten Begriffen (preferred MedDRA terms) gehörten Mundulzeration, Schwellungen, periphere Ödeme, Brustkorbbeschwerden, Asthenie, akute Nierenschädigung, obstruktive Atemwegserkrankung und Hitzegefühl. Alle Ereignisse wurden als leicht bis mittelschwer eingestuft, keines wurde als schwerwiegend angesehen und keines führte zum Abbruch der Studie.

Reaktionen an der Injektionsstelle

Reaktionen an der Injektionsstelle (einschliesslich Schmerzen, Ödeme, Erytheme oder Juckreiz) wurden bei 5.1% der Patienten, die subkutanes Vedolizumab erhielten (gepoolte Sicherheitsanalyse), berichtet. Die Reaktionen an der Injektionsstelle waren leicht oder mässig intensiv und keine wurde als schwerwiegend eingestuft. Keine Nebenwirkung führte auf Grund von Vedolizumab zum Abbruch der Behandlung oder zu Änderungen des Dosierungsplans. Die Mehrheit der Reaktionen an der Injektionsstelle verschwanden innerhalb von 1-4 Tagen. Es gab keine Berichte über eine Anaphylaxie nach subkutaner Vedolizumabgabe.

Immunogenität

In den kontrollierten Studien GEMINI I und II zeigte Vedolizumab IV eine Immunogenitätsrate von 4% (56 der 1434 Patienten, die kontinuierlich mit Vedolizumab behandelt wurden, waren während der Behandlung einmal positiv für anti-Vedolizumab-Antikörper). 9 dieser 56 Patienten waren persistent positiv (anti-Vedolizumab-Antikörper bei zwei oder mehr Studienterminen), und 33 Patienten entwickelten neutralisierende anti-Vedolizumab-Antikörper.

Die Häufigkeit, mit der Antikörper gegen Vedolizumab nach der letzten Dosis der Studienmedikation (18 Wochen und somit etwa fünf Halbwertszeiten nach der letzten Dosis) bei den Teilnehmern von GEMINI I und II nachgewiesen wurden, betrug etwa 10%.

In den kontrollierten Studien VISIBLE 1 und VISIBLE 2 mit subkutanem Vedolizumab bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn, die 52 Wochen lang kontinuierlich behandelt wurden, betrug die Immunogenitätsrate 3,4% (13 von 381). Von den 13 Patienten, die positiv auf Anti-Vedolizumab-Antikörper getestet wurden, waren 7 Patienten anhaltend positiv und 7 entwickelten neutralisierende Antikörper gegen Vedolizumab.

In klinischen Studien fanden sich Hinweise, dass AVA-positive Patienten seltener eine klinische Remission oder Mukosaheilung erreichten, und bei AVA-positiven Patienten wurden häufiger gastrointestinale unerwünschte Wirkungen (wie Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Bauchschmerzen oder Erbrechen) beobachtet. Insgesamt waren aber die Anzahl der AVA-positiven Patienten zu gering, um davon eine offensichtliche Korrelation der Entwicklung von Anti-Vedolizumab-Antikörpern mit Wirksamkeit und Sicherheit nach intravenöser oder subkutaner Verabreichung von Vedolizumab zu schliessen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurde keine dosislimitierende Toxizität in klinischen Studien beobachtet.

Dosierungen von bis zu 10 mg/kg (entspricht etwa dem 2.5-fachen der empfohlenen Dosis) wurden im Rahmen klinischer Studien verabreicht. In diesen klinischen Studien wurden keine Fälle von Überdosierung beobachtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L04AG05

Wirkungsmechanismus

Vedolizumab ist ein selektiv im Darm wirkender immunmodulatorischer humanisierter monoklonaler Antikörper, der an das α4β7-Integrin auf pathogenen Homing-Lymphozyten im Darm bindet und selektiv die Adhäsion dieser Zellen an das mukosale Addressin-Zelladhäsionsmolekül 1 (MAdCAM-1) hemmt, nicht aber an das vaskuläre Zelladhäsionsmolekül 1 (VCAM-1). Vedolizumab bindet nicht an α4β1- und αEβ7-Integrine und inhibiert nicht deren Funktion. In therapeutischen Dosen wird das Zielmolekül abgesättigt.

Pharmakodynamik

α4β7-Integrin wird auf der Oberfläche einer diskreten Teilmenge von Gedächtnis-T-Lymphozyten exprimiert, die vorzugsweise in den Gastrointestinaltrakt einwandern. MAdCAM-1 wird hauptsächlich von den Darm-Endothelzellen exprimiert und spielt eine entscheidende Rolle bei der Einwanderung von T-Lymphozyten in Lymphgewebe im Darm. Die Interaktion von αβ7 mit MAdCAM-1 wird als wichtiger Beitrag für die chronische Entzündung, die das Kennzeichen für Colitis ulcerosa und M. Crohn ist, betrachtet.

Bei Patienten mit Colitis ulcerosa bewirkte Vedolizumab eine Verbesserung der intestinalen Entzündung, die auch histopathologisch und endoskopisch nachweisbar war. Ausserdem hemmt Vedolizumab die Immunantwort der Darmmukosa auf eine gastrointestinale Antigen-Provokation, nicht aber auf eine intramuskuläre Antigen-Provokation bei gesunden menschlichen Probanden.

Weder bei gesunden Probanden noch bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn bewirkt Vedolizumab einen Anstieg der Neutrophilen, Basophilen, Eosinophilen, B-Helferzellen, zytotoxischen T-Lymphozyten, der gesamten Gedächtnis-T-Helferzellen, Monozyten oder natürlichen Killerzellen im peripheren Blut.

Vedolizumab hatte keinen Einfluss auf die Wanderung von CD4⁺ und CD8⁺ ins ZNS, wie das gleichbleibende Verhältnis von CD4⁺ zu CD8⁺ im Liquor gesunder Probanden vor und nach Vedolizumab-Gabe belegt. Der Einfluss von Vedolizumab auf das Migrationsverhalten von Entzündungszellen bei entzündlichen und/oder infektiösen Prozessen im ZNS wurde am Menschen nicht untersucht.

Klinische Wirksamkeit

Colitis ulcerosa – Vedolizumab zur intravenösen Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Entyvio IV in der Behandlung erwachsener Patienten mit mittel- bis hochgradig aktiver Colitis ulcerosa (Mayo-Score 6–12 mit Endoskopie-Subscore ≥2) wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung von Wirksamkeitsendpunkten nach Woche 6 und Woche 52 (GEMINI I) nachgewiesen. Aufgenommen wurden Patienten, bei denen zuvor mindestens eine konventionelle Therapie (z.B. Kortikosteroide, Immunmodulatoren) und/oder ein oder mehrere TNFα-Antagonisten versagt hatten (einschliesslich primärer Non-Responder, sekundärer Non-Responder und Patienten mit Unverträglichkeit). Die gleichzeitige Verabreichung von oralen Aminosalicylaten, Kortikosteroiden und/oder Immunmodulatoren in stabiler Dosierung war zulässig.

Zu Studienbeginn betrug der mittlere Mayo-Score 8.6; bei 37% der Patienten lag eine Pankolitis vor, und bei 41% war zuvor eine Behandlung mit TNFα-Antagonisten erfolglos.

Patienten aus GEMINI II konnten in die laufende offene Extensionsstudie GEMINI Open-Label-Extension (GEMINI OLE) mit Entyvio 300 mg alle 4 Wochen überführt werden.

Induktion:

Zur Auswertung der Endpunkte nach Woche 6 wurden 374 Patienten mittels doppelt verblindeter Randomisierung (3:2) der Behandlung mit Entyvio 300 mg oder Placebo in Woche 0 und Woche 2 zugeteilt. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit klinischem Ansprechen (definiert als Rückgang des Mayo-Gesamtscores um ≥3 Punkte und ≥30% gegenüber dem Ausgangswert bei gleichzeitigem Rückgang des Subscores für rektale Blutungen um ≥1 Punkt oder des absoluten Subscores für rektale Blutungen auf ≤1 Punkt) in Woche 6. Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte der Studie.

Tabelle 1. Wirksamkeit in Woche 6 in GEMINI I

^§ Klinische Remission: Mayo-Gesamtscore ≤2 Punkte und kein Subscore >1 Punkt

^¶ Abheilung der Mukosa: Mayo-Subscore für den endoskopischen Befund ≤1 Punkt

Tabelle 2. Wirksamkeit in Woche 52 in GEMINI I

* Die Placebogruppe umfasst diejenigen Teilnehmer, die in Woche 0 und Woche 2 Entyvio und von Woche 6 bis Woche 52 nach Randomisierung Placebo erhielten.

^¶ Anhaltendes klinisches Ansprechen: Klinisches Ansprechen nach Woche 6 und Woche 52

^# Anhaltende klinische Remission: Klinische Remission nach Woche 6 und Woche 52

^§ Kortikosteroid-freie klinische Remission: Patienten, die zu Studienbeginn orale Kortikosteroide einnahmen und diese ab Woche 6 abgesetzt hatten und sich nach Woche 52 in klinischer Remission befanden.

Ungefähr 40% der Gesamtpopulation von GEMINI I hatte eine erfolglose Vorbehandlung mit TNFα-Antagonisten. Die günstige Auswirkung von Entyvio bezüglich klinischem Ansprechen, Remission und Abheilung der Darmschleimhaut wurde sowohl bei TNFα-Antagonisten-naiven Patienten als auch bei Patienten mit einer erfolglosen TNFα-Antagonisten-Vortherapie gegenüber Placebo beobachtet.

Gemäss explorativen Subgruppenanalysen in Woche 6 von Patienten mit Immunmodulatoren (Azathioprin, 6-Mercaptopurin) als Begleitmedikation zu Studienbeginn (Woche 0) erreichten 53% der mit Entyvio behandelten Patienten und 34% der Patienten unter Placebo ein klinisches Ansprechen (95% Konfidenzintervall für die Differenz der klinischen Ansprechrate zwischen der Entyvio- und Placebogruppe 1% -37%). In Woche 6, erreichten von den Patienten mit Kortikosteroiden als Begleitmedikation zu Studienbeginn (Woche 0), 49% unter Entyvio und 30% unter Placebo klinisches Ansprechen (95% Konfidenzintervall für die Differenz der klinischen Ansprechrate zwischen der Entyvio- und Placebogruppe 6% -33%).

Erhaltung:

Während der Induktionsphase in GEMINI I erhielten zwei Patientenkohorten in Woche 0 und Woche 2 Entyvio: Die Patienten in Kohorte 1 (n = 374) erhielten nach doppelt verblindeter Randomisierung entweder 300 mg Vedolizumab oder Placebo; die Patienten in Kohorte 2 (n = 521) wurden offen mit Entyvio 300 mg behandelt. Zur Beurteilung der Wirksamkeit nach Woche 52 wurden diejenigen 373/746 (50%) Patienten aus den gepoolten Kohorte 1 und 2, die unter Entyvio in Woche 6 ein klinisches Ansprechen (Rückgang des Mayo-Gesamtscores um ≥3 Punkte und ≥30% des Ausgangswerts bei gleichzeitigem Rückgang des Subscores für rektale Blutungen um ≥1 Punkt oder des absoluten Rektalblutungs-Subscores auf ≤1 Punkt) zeigten, durch doppelt verblindete Randomisierung im Verhältnis 1:1:1 einem der folgenden Behandlungsschemata ab Woche 6 zugeteilt: Entyvio 300 mg alle acht Wochen, Entyvio 300 mg alle vier Wochen oder Placebo alle vier Wochen. Placebo-Patienten aus der Induktionsphase wurden bis Woche 52 mit Placebo weitergeführt.

Ab Woche 6 wurde bei den Patienten, die klinisches Ansprechen gezeigt hatten und Kortikosteroide erhielten, mit dem Ausschleichen der Kortikosteroide begonnen. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten in klinischer Remission nach Woche 52. Tabelle 2 zeigt eine Zusammenfassung der Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte der Erhaltungsphase.

Explorative Analysen lieferten zusätzliche Daten zu wichtigen Teilpopulationen der Studie. Bei etwa einem Drittel der Patienten hatte zuvor eine Behandlung mit TNFα-Antagonisten fehlgeschlagen. Von diesen Patienten zeigten 37% der mit Entyvio alle acht Wochen und 35% der mit Entyvio alle vier Wochen behandelten Patienten sowie 5% der Patienten unter Placebo nach Woche 52 eine klinische Remission (jeweilige 95%-Konfidenzintervall für die Differenz zur klinischen Remissionsrate der Placebogruppe 10-51% bzw. 7-49%).

Eine Kortikosteroid-freie Remission und Abheilung der Mukosa war in 23%, 32% und 4% bzw. in 42%, 48% und 8% der Patienten, bei denen eine Vorbehandlung mit TNFα Antagonisten versagt hatte, nach Verabreichung von Entyvio alle 8 Wochen, Entyvio alle 4 Wochen und Placebo zu verzeichnen.

In explorativen Subgruppenanalysen von den Patienten mit komedizierten Immunmodulatoren (Azathioprin, 6-Mercaptopurin) zu Studienbeginn (Woche 0) zeigten in Woche 52 44% unter Entyvio alle acht Wochen und 47% unter Entyvio alle vier Wochen sowie 20% unter Placebo eine klinische Remission (jeweilige 95-%-Konfidenzintervalle für die Differenz zur klinischen Remissionsrate der Placebogruppe 6–43% bzw. 9–45%). Von den Patienten mit komedizierten Kortikosteroiden zu Studienbeginn (Woche 0) zeigten in Woche 52 36% unter Entyvio alle acht Wochen und 51% unter Entyvio alle vier Wochen sowie 15% unter Placebo eine klinische Remission (jeweilige 95%-Konfidenzintervalle für die Differenz zur klinischen Remissionsrate der Placebogruppe 7–34% bzw. 21–50%).

Es erfolgte auch eine Beurteilung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL) anhand des krankheitsspezifischen Fragebogens IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) sowie der allgemeinen Fragebögen SF-36 und EQ-5D. Bei den Entyvio-Gruppen wurden nach Woche 6 und Woche 52 klinisch bedeutsame Verbesserungen festgestellt, die signifikant stärker ausgeprägt waren als in der Placebogruppe. Dies betraf den EQ-5D- und EQ-5D-VAS-Score, alle Subskalen des IBDQ (Darm, systemisch, emotional, sozial) und alle Subskalen des SF-36 einschliesslich Physical Component Summary (PCS) und Mental Component Summary (MCS).

Die Daten der offenen Extensionsstudie mit Entyvio alle 4 Wochen sind mit einem anhaltenden Nutzen hinsichtlich Mayo-Subscores, klinischer Remission und klinischem Ansprechen bis zu 124 Wochen vereinbar. Die offene Extensionsstudie schloss 675 Patienten mit Colitis ulcerosa aus GEMINI I ein.

Verzögertes Ansprechen:

Patienten, die nach Woche 6 unter Entyvio bzw. Placebo kein Ansprechen zeigten, verblieben in der Studie und erhielten weiterhin alle vier Wochen Entyvio bzw. Placebo. Klinisches Ansprechen laut Mayo-Subscores lag nach Woche 10 und Woche 14 unter Entyvio bei 32% bzw. 39% vor gegenüber 15% bzw. 21% unter Placebo.

Wiederaufnahme der Therapie:

Patienten, die unter Entyvio in Woche 6 angesprochen hatten und dann nach Placebo randomisiert wurden und im weiteren Verlauf einen Verlust des Ansprechens erfuhren, durften in die laufende offene Extensionsstudie GEMINI OLE wechseln, wo sie Entyvio alle vier Wochen erhielten. Bei 45% dieser Patienten wurde eine klinische Remission nach Woche 28 erreicht, bei 36% nach Woche 52.

Dosiseskalation:

Patienten, die nach anfänglichem Ansprechen mit Entyvio alle acht Wochen einen Verlust des Ansprechens erfuhren, konnten in die offene Extensionsstudie GEMINI OLE wechseln, wo sie Entyvio alle vier Wochen erhielten. Bei 25% dieser Patienten war eine klinische Remission in Woche 28 und Woche 52 zu verzeichnen.

Hospitalisationen, operative Eingriffe und Kolektomien:

In GEMINI I betrug bis Woche 52 der Anteil der CU-bedingten Krankenhausaufenthalte, Kolektomien und CU-bedingten Operationen unter TNFα-Antagonisten-naiven Patienten und Patienten nach erfolgloser TNFα-Antagonisten-Vortherapie mit Entyvio alle 8 Wochen, alle vier Wochen oder Placebo jeweils 2.8%, 4.1% und 8.9% bzw. 4.7%, 5.0% und 7.9%.

In der laufenden offenen Extensionsstudie GEMINI OLE, welche allen Entyvio-Patienten ungeachtet ihres Status in der Studie GEMINI I offen stand, betrug die Kaplan-Meier-Schätzung für den Anteil CU-bedingter Krankenhausaufenthalte, Kolektomien und CU-bedingter Operationen unter TNFα-Antagonisten-naiven Patienten und Patienten mit erfolgloser TNFα-Antagonisten-Vortherapie 5.0% und 15.0% nach 1 Jahr sowie 8.2% und 17.8% nach 2 Jahren. Unter den total 657 aus GEMINI I aufgenommenen Patienten hatte bei 39% eine Therapie mit einem TNFα-Antagonisten zuvor versagt und 40% von denen, die in der Induktionsphase Entyvio erhielten, hatten bis Woche 6 kein klinisches Ansprechen gezeigt.

Colitis ulcerosa – Vedolizumab zur subkutanen Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von subkutan verabreichtem Vedolizumab in der Behandlung erwachsener Patienten mit mittel- bis hochgradig aktiver Colitis ulcerosa (Mayo-Score 6–12 mit Endoskopie-Subscore ≥2) wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung von Wirksamkeitsendpunkten nach Woche 52 (VISIBLE 1) nachgewiesen.

In VISIBLE 1 wurden Patienten aufgenommen (N=383), bei denen zuvor mindestens eine konventionelle Therapie wie z.B. Kortikosteroide, Immunmodulatoren und/oder TNFα-Antagonisten versagt hatte (einschliesslich primärer Non-Responder). Die gleichzeitige Verabreichung von oralen stabilen Dosen von Aminosalicylaten, Kortikosteroiden und/oder Immunmodulatoren in stabiler Dosierung war zulässig.

Patienten, die in Woche 6 ein klinisches Ansprechen auf die offene Behandlung mit intravenösem Vedolizumab zeigten, konnten randomisiert werden. Zur Auswertung von Endpunkte nach Woche 52 wurden 216 (56.4%) Patienten mittels doppelt verblindeter Randomisierung im Verhältniss (2:1:1) einem der folgenden Behandlungsschemata zugeteilt: 108 mg subkutanes Vedolizumab alle 2 Wochen, 300 mg Vedolizumab intravenöses alle 8 Wochen oder Placebo.

Die demographischen Ausgangsdaten waren bei Patienten in den Vedolizumab-Gruppen und Placebo vergleichbar. Der Ausgangswert des Mayo-Scores lag bei rund 62% der gesamten Studienpopulation im Bereich von 9 bis 12 (schwere Colitis ulcerosa) und bei rund 38% im Bereich von 6 bis 8 (mittelgradige Colitis ulcerosa). Der primäre Endpunkt der klinischen Remission war definiert als Mayo-Gesamtscore von ≤2 Punkten und zugleich kein Subscore >1 Punkt nach 52 Wochen bei den Patienten, die nach 6 Wochen intravenöser Vedolizumab-Induktionstherapie ein klinisches Ansprechen gezeigt hatten. Klinisches Ansprechen war definiert als Rückgang des Mayo-Gesamtscores um ≥3 Punkte und ≥30% des Ausgangswerts bei gleichzeitigem Rückgang des Subscores für rektale Blutungen um ≥1 Punkt oder des absoluten Rektalblutungs-Subscores auf ≤2 Punkte und zugleich kein Subscore >1 Punkt.

Tabelle 3. Wirksamkeit in Woche 52 in VISIBLE 1

Die Endpunkte sind in der Reihenfolge aufgeführt, in der die Tests zur Kontrolle des Typ-1-Fehlers bei 5% mit fester Sequenz durchgeführt wurden

* Die Placebogruppe umfasst auch diejenigen Teilnehmer, die in Woche 0 und Woche 2 Vedolizumab intravenös und von Woche 6 bis Woche 52 nach Randomisierung Placebo erhielten.

** Der 95% CI des Prozentsatzes für jede Behandlungsgruppe basieren auf der Clopper-Pearson-Methode.

^#Schätzung der Behandlungsdifferenz und des p-Wertes für alle Endpunkte nach der Cochrane-Mantel-Haenszel-Methode

⁺ Der p-Wert basiert auf dem Fisher's exact Test. Es wird eine grobe Schätzung der Behandlungsdifferenz angegeben

^a Klinische Remission: Mayo-Gesamtscore ≤2 Punkte und kein Subscore >1 Punkt nach Woche 52

^b Anhaltendes klinisches Ansprechen: Klinisches Ansprechen nach Woche 6 und Woche 52

^c Abheilung der Mukosa: Mayo-Subscore für den endoskopischen Befund ≤1 Punkt

^d Anhaltende klinische Remission: Klinische Remission nach Woche 6 und Woche 52

^e Kortikosteroid-freie klinische Remission: Patienten, die zu Studienbeginn orale Kortikosteroide einnahmen und sich nach Woche 52 in klinischer Remission befanden und zu diesem Zeitpunkt keine Kortikosteroide mehr nahmen. Die Zahl der Patienten, die zu Studienbeginn orale Kortikosteroide einnahmen, betrug in der Placebogruppe n = 72, in der mit Vedolizumab subkutan behandelten Gruppe n = 45 und in der mit Vedolizumab intravenös behandelten Gruppe n = 21.

NS = nicht signifikant (2-tailed p-value >0.05)

^‡‡ nominal p-value

Patienten, die die Studie VISIBLE 1 abschlossen, konnten in eine laufende, offene Extensionsstudie übertreten, in der die Langzeit-Sicherheit und -Wirksamkeit von Vedolizumab subkutan bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn untersucht wird.

Patienten in VISIBLE 1, die bis zum Ende von Woche 6 kein klinisches Ansprechen erreicht hatten, erhielten zu diesem Zeitpunkt eine dritte Dosis Vedolizumab 300 mg als intravenöse Infusion. Von den Patienten in VISIBLE 1, die am Ende von Woche 6 eine dritte Dosis Vedolizumab 300 mg als intravenöse Infusion erhielten, erreichten 79.7% (114/143) bis zum Ende von Woche 14 ein klinisches Ansprechen. Patienten, die nach Woche 14 ein klinisches Ansprechen zeigten, konnten an der offenen Extensionsstudie teilnehmen und erhielten dort alle 2 Wochen Vedolizumab 108 mg subkutan. Eine klinische Remission laut partiellem Mayo-Score (einer standardisierten Kennzahl aus 3 der 4 betrachteten Subskalen des Mayo-Gesamtscores: Stuhlfrequenz, rektale Blutungen und ärztliche Gesamtbeurteilung) lag nach Woche 40 nach dem Übergang zu Vedolizumab subkutan in der offenen Extensionsstudie bei 39.2% (40/102) dieser Patienten vor.

Die Patienten, die in VISIBLE 1 der intravenösen Behandlung mit Vedolizumab zugeteilt wurden, erhielten jeweils 300 mg in Woche 0, 2 und 6 sowie nachfolgend alle 8 Wochen bis Woche 52. Nach Woche 52 traten diese Patienten in die offene Extensionsstudie über und erhielten dort alle 2 Wochen 108 mg Vedolizumab subkutan. Die klinische Remission laut partiellem Mayo-Score hatte bei 77% (10/13) der Patienten 24 Wochen nach dem Übergang zu Vedolizumab subkutan in der offenen Extensionsstudie weiter Bestand.

Morbus Crohn - Vedolizumab zur intravenösen Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Entyvio IV in der Behandlung erwachsener Patienten mit mittel- bis hochgradig aktivem Morbus Crohn (Morbus-Crohn-Aktivitätsindex [CDAI] von 220–450) wurden in zwei Studien untersucht, GEMINI II und III. Aufgenommen wurden Patienten, bei denen zuvor mindestens eine konventionelle Therapie (z.B. Kortikosteroide, Immunmodulatoren) und/oder TNFα-Antagonisten versagt haben (einschliesslich primärer Non-Responder). Die gleichzeitige Verabreichung von oralen Kortikosteroiden, Immunmodulatoren und/oder Antibiotika in stabiler Dosierung war zulässig. Zu Studienbeginn betrug der mittlere CDAI-Score über beide Studien hinweg 319; 14% der Patienten hatten eine Fistel mit Drainage, und 63% hatten eine erfolglose Vorbehandlung mit TNFα-Antagonisten hinter sich.

Patienten aus GEMINI II konnten in die offene Extensionsstudie GEMINI OLE mit Entyvio 300 mg alle 4 Wochen überführt werden.

Induktion:

Die Studie GEMINI II war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Beurteilung von Wirksamkeitsendpunkten nach Woche 6 und Woche 52. Bei knapp 50% der gesamten Population der GEMINI-II-Studie hatte eine vorausgehende Behandlung mit TNFα-Antagonisten versagt. Die Patienten (n = 368) wurden mittels doppelt verblindeter Randomisierung (3:2) der Behandlung mit Entyvio 300 mg oder Placebo in Woche 0 und Woche 2 zugeteilt. Die beiden primären Endpunkte waren der Anteil der Patienten in klinischer Remission (definiert als CDAI-Score ≤150 Punkte) nach Woche 6 sowie der Anteil der Patienten mit verbessertem klinischem Ansprechen («enhanced clinical response» definiert als Rückgang des CDAI um ≥100 Punkte gegenüber Studienbeginn) nach Woche 6. Primär- und Sekundärendpunkte sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4. Wirksamkeit in Woche 6 in GEMINI II

Tabelle 5. Wirksamkeit in Woche 52 in GEMINI II

* Die Placebogruppe umfasst diejenigen Teilnehmer, die in Woche 0 und Woche 2 Entyvio und von Woche 6 bis Woche 52 nach Randomisierung Placebo erhielten.

^§ Kortikosteroid-freie klinische Remission: Patienten, die zu Studienbeginn orale Kortikosteroide einnahmen und diese ab Woche 6 abgesetzt hatten und sich nach Woche 52 in klinischer Remission befanden. Die Patientenzahlen betrugen hierbei n = 82 Placebo, n = 82 Entyvio alle acht Wochen und n = 80 Entyvio alle vier Wochen.

^¶ Anhaltende klinische Remission: Klinische Remission bei ≥80% der Studientermine einschliesslich des Abschlusstermins (Woche 52)

Fast 50% der Population in der Induktionsphase der GEMINI-II-Studie hatte eine vorausgehende erfolglose Behandlung mit einem TNFα Antagonisten. Unter diesen Patienten, erzielten 10% der Patienten, die Entyvio erhielten, und 4% der Patienten unter Placebo eine klinische Remission in Woche 6 (95% Konfidenzintervall für die Differenz zu Placebo -9% -21%).

Unter den Patienten mit Immunmodulatoren als Begleitmedikation zu Studienbeginn (Woche 0) erzielten 13% der Patienten, die Entyvio erhielten, und 8% der Patienten unter Placebo eine klinische Remission in Woche 6 (95% Konfidenzintervall für die Differenz zu Placebo -12% -23%). Unter den Patienten mit Kortikosteroiden als Begleitmedikation zu Studienbeginn (Woche 0) erzielten 20% der Patienten, die Entyvio erhielten und 6% der Patienten unter Placebo eine klinische Remission in Woche 6 (95% Konfidenzintervall für die Differenz zu Placebo -1% -29%) gegenüber 10% unter Entyvio und 8% unter Placebo bei Patienten ohne Kortikosteroidkomedikation.

Erhaltung:

Während der Induktionsphase in GEMINI II erhielten zwei Patientenkohorten in Woche 0 und Woche 2 Entyvio: Die Patienten in Kohorte 1 (n = 368) erhielten nach doppelt verblindeter Randomisierung entweder 300 mg Entyvio oder Placebo; die Patienten in Kohorte 2 (n = 747) wurden offen mit Entyvio 300 mg behandelt. Zur Beurteilung der Wirksamkeit nach Woche 52 wurden diejenigen 461/967 (48%) Patienten aus den gepoolten Kohorten 1 und 2, die unter Entyvio in Woche 6 ein klinisches Ansprechen zeigten (definiert als Rückgang des CDAI-Score um ≥70 Punkte gegenüber Studienbeginn), durch doppelt verblindete Randomisierung im Verhältnis 1:1:1 einem der folgenden Behandlungsschemata ab Woche 6 zugeteilt: Entyvio 300 mg alle acht Wochen, Entyvio 300 mg alle vier Wochen oder Placebo alle vier Wochen. Placebo-Patienten aus der Induktionsphase wurden bis Woche 52 mit Placebo weitergeführt. Bei Patienten, bei denen in Woche 6 ein klinisches Ansprechen nachweisbar war, wurde ein Kortikosteroid-Ausschleichschema begonnen. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten in klinischer Remission nach Woche 52. In Tabelle 5 sind die primären und sekundären Endpunkte der Erhaltungsphase zusammengefasst.

Entyvio war bezüglich klinischer Remission sowohl bei TNFα-Antagonisten-naiven Patienten als auch bei Patienten mit einer erfolglosen TNFα-Antagonisten-Vortherapie gegenüber Placebo überlegen.

Explorative Analysen lieferten zusätzliche Daten zu wichtigen Teilpopulationen der Studie. Etwa bei 50% der Patienten von GEMINI II hatte zuvor die Behandlung mit TNFα-Antagonisten versagt. Von diesen Patienten zeigten 28% der mit Entyvio alle acht Wochen und 27% der mit Entyvio alle vier Wochen behandelten Patienten sowie 13% der Patienten unter Placebo nach Woche 52 eine klinische Remission (95%-Konfidenzintervall für die Differenz zu Placebo 3–28% bzw. 2-27%). Eine Kortikosteroid-freie Remission war bei 24%, 16% und 0% der Patienten, die Entyvio alle 8 Wochen, alle 4 Wochen und Placebo erhielten, zu verzeichnen.

Bei Patienten mit komedizierten Immunmodulatoren (Azathioprin, 6-Mercaptopurin) zu Studienbeginn (Woche 0) zeigten in Woche 52 46% unter Entyvio alle acht Wochen und 47% unter Entyvio alle vier Wochen sowie 31% unter Placebo eine klinische Remission (jeweilige 95-%-Konfidenzintervalle für die Differenz zur klinischen Remissionsrate der Placebogruppe-4%–34% bzw. -2%–35%). Von den Patienten mit komedizierten Kortikosteroiden zu Studienbeginn (Woche 0) zeigten in Woche 52 39% unter Entyvio alle acht Wochen und 35% unter Entyvio alle vier Wochen sowie 17% unter Placebo eine klinische Remission (jeweilige 95%-Konfidenzintervalle für die Differenz zur klinischen Remissionsrate der Placebogruppe 9–35% bzw. 5–31%).

Unter Entyvio wurden bis Woche 52 klinisch bedeutsame Verbesserungen festgestellt, die signifikant stärker ausgeprägt waren als in der Placebogruppe. Dies betraf den EQ-5D- und EQ-5D-VAS-Score, den IBDQ-Gesamtscore und die IBDQ-Subskalen der Darmsymptome und systemische Funktion.

Die Daten der offenen Extensionsstudie GEMINI OLE mit Entyvio alle 4 Wochen sind mit einem anhaltenden Nutzen hinsichtlich klinischer Remission und klinischem Ansprechen bis zu 124 Wochen vereinbar. Diese offene Extensionsstudie schloss 726 Patienten mit M. Crohn aus GEMINI II und 384 Patienten aus GEMINI III ein.

Verzögertes Ansprechen:

Patienten in GEMINI II, die nach Woche 6 kein Ansprechen zeigten, verblieben in der Studie und erhielten alle vier Wochen Entyvio. Ein verbessertes klinisches Ansprechen lag nach Woche 10 und Woche 14 bei einem grösseren Anteil der Entyvio-Patienten (16% bzw. 22%) vor als in der Placebogruppe (7% bzw. 12%).

Wiederaufnahme der Therapie:

Patienten, die unter Entyvio in Woche 6 angesprochen hatten und dann nach Placebo re-randomisiert wurden und im weiteren Verlauf einen Verlust des Ansprechens erfuhren, durften in die laufende offene Extensionsstudie GEMINI OLE wechseln, wo sie Entyvio alle vier Wochen erhielten. Bei 46% dieser Patienten wurde eine klinische Remission nach Woche 28 erreicht, bei 41% nach Woche 52.

Dosiseskalation:

Patienten in GEMINI II, die nach anfänglichem Ansprechen mit Entyvio alle acht Wochen einen Verlust des Ansprechens erfuhren, konnten in die offene Extensionsstudie GEMINI OLE wechseln, wo sie Entyvio alle vier Wochen erhielten. Bei 23% dieser Patienten war eine klinische Remission in Woche 28 und bei 32% in Woche 52 zu verzeichnen.

Hospitalisationen, operative Eingriffe, Darmresektionen:

In GEMINI II betrug bis Woche 52 der Anteil der CD-bedingten Krankenhausaufenthalte, operative Eingriffe und Darmresektionen unter TNFα-Antagonisten-naiven Patienten und Patienten nach erfolgloser TNFα-Antagonisten-Vortherapie mit Entyvio alle 8 Wochen, alle vier Wochen oder Placebo 12.1%, 12.7% und 12.07% bzw. 11.0%, 5.2% und 11.5%. In der laufenden offenen Extensionsstudie GEMINI OLE, welche allen Entyvio-Patienten ungeachtet ihres Status in der Studie GEMINI II offen stand, betrug die Kaplan-Meier-Schätzung für den Anteil CD-bedingter Krankenhausaufenthalte, operativer Eingriffe und Darmresektionen unter TNFα-Antagonisten-naiven Patienten und Patienten mit erfolgloser TNFα-Antagonisten-Vortherapie 12.4% und 18.4% nach 1 Jahr sowie 18.2% und 23.4% nach 2 Jahren. Unter den total 700 aus GEMINI II aufgenommenen Patienten hatte bei 53% eine Therapie mit einem TNFα-Antagonisten zuvor versagt und 39% von denen, die in der Induktionsphase Entyvio erhielten, hatten bis Woche 6 kein klinisches Ansprechen gezeigt. Unter den total 372 aus GEMINI III aufgenommenen Patienten hatte bei 75% eine Therapie mit einem TNFα-Antagonisten zuvor versagt und 45% von denen, die in der Induktionsphase Entyvio erhielten, hatten bis Woche 6 kein klinisches Ansprechen gezeigt.

Weitere Informationen

Die Studie GEMINI III (n = 416) war eine weitere randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit nach Woche 6 und Woche 10 bei Patienten mit erfolgloser TNFα-Antagonisten Vortherapie. Die Studienpopulation war identisch zu GEMINI II, ausser dass 75% Patienten mit erfolgloser TNFα-Antagonisten -Vortherapie eingeschlossen waren. Die Patienten wurden mittels doppelblinder Randomisierung (1:1) der Behandlung mit Entyvio 300 mg oder Placebo in Woche 0, 2 und 6 zugeteilt. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten in klinischer Remission nach Woche 6 in der Subpopulation derjenigen Patienten, bei denen zuvor TNFα-Antagonisten versagt hatten. Dieser primäre Endpunkt wurde bei 15% der Patienten, die Entyvio erhielten und bei 12% der Patienten unter Placebo erreicht und erlangte keine statistische Signifikanz. Daher können nachfolgende Analysen der sekundären Endpunkte nur als explorativ angesehen werden.

In der Subpopulation mit erfolgloser Vorbehandlung mit TNFα-Antagonisten der GEMINI III Studie wurde nach zehnwöchiger Behandlung mit Entyvio bei 27% der Patienten eine klinische Remission erreicht, verglichen mit 12% der Patienten, die Placebo erhielten; ein verbessertes klinisches Ansprechen in Woche 6 bzw. 10 wurde bei 39% bzw. 47% der Patienten unter Entyvio und 22% bzw. 25% der Patienten unter Placebo erzielt. In der Gesamt-Studienpopulation wurde nach sechs- bzw. zehnwöchiger Behandlung mit Entyvio bei 19% bzw. 29% der Patienten eine klinische Remission erreicht, verglichen mit 12% und 13% der Patienten, die Placebo erhielten; ein verbessertes klinisches Ansprechen wurde bei 39% bzw. 48% der Patienten unter Entyvio und 23% bzw. 24% der Patienten unter Placebo erzielt.

Extensionsstudie

In der laufenden offenen Extensionsstudie GEMINI OLE wurden 675 Patienten aus GEMINI I, 726 Patienten aus GEMINI II und 384 Patienten aus GEMINI III aufgenommen. Interimsresultate sind unter den entsprechenden Abschnitten zu Colitis ulcerosa und M. Crohn beschrieben.

Morbus Crohn - Vedolizumab zur subkutanen Anwendung

Die Wirksamkeit und Sicherheit von subkutan verabreichtem Vedolizumab in der Behandlung erwachsener Patienten mit mittel- bis hochgradig aktivem Morbus Crohn (CDAI-Score 220–450) wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung von Wirksamkeitsendpunkten nach Woche 52 (VISIBLE 2) nachgewiesen. In VISIBLE 2 wurden Patienten aufgenommen (n = 644), bei denen zuvor eine konventionelle Therapie wie z.B. Kortikosteroide, Immunmodulatoren und/oder TNFα-Antagonisten von Anfang an oder nach anfänglichem Ansprechen versagt hatte oder die diese nicht vertrugen (einschliesslich primärer Non-Responder). Die gleichzeitige Verabreichung von oralen Aminosalicylaten, Kortikosteroiden und/oder Immunmodulatoren in stabiler Dosierung war zulässig.

Patienten, die in Woche 6 ein klinisches Ansprechen auf die offene Behandlung mit intravenösem Vedolizumab zeigten, konnten randomisiert werden. Zur Auswertung der Endpunkte nach Woche 52 wurden 409 Patienten (64%) mittels doppelt verblindeter Randomisierung (2:1) der Behandlung mit 108 mg Vedolizumab subkutan alle (n = 275) oder Placebo subkutan alle 2 Wochen zugeteilt.

Die demographischen Ausgangsdaten waren bei den Patienten in der Vedolizumab- und der Placebogruppe vergleichbar. Der Ausgangswert des CDAI-Scores betrug bei rund 41% der gesamten Studienpopulation >330 (schwerer Morbus Crohn) und bei rund 59% ≤330 (mittelgradiger Morbus Crohn).

Ab Woche 6 wurde bei den Patienten, die klinisches Ansprechen gezeigt hatten (definiert als Rückgang des CDAI-Scores um ≥70 Punkte gegenüber dem Ausgangswert) und Kortikosteroide erhielten, mit dem Ausschleichen der Kortikosteroide begonnen. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten in klinischer Remission (CDAI-Score ≤150) nach Woche 52. Die sekundären Endpunkte waren der Anteil der Patienten mit verbessertem klinischem Ansprechen (Rückgang des CDAI um ≥100 Punkte gegenüber Studienbeginn) nach Woche 52, der Anteil der Patienten in Kortikosteroid-freier Remission (klinische Remission plus anhaltende Absetzung der zu Studienbeginn eingenommenen Kortikosteroide) nach Woche 52 sowie der Anteil der TNFα-Antagonisten-naiven Patienten mit klinischer Remission (CDAI-Score ≤150) nach Woche 52.

Tabelle 6. Wirksamkeit in Woche 52 in VISIBLE 2

Die Endpunkte sind in der Reihenfolge aufgeführt, in der die Tests zur Kontrolle des Typ-1-Fehlers bei 5% mit fester Sequenz durchgeführt wurden.

* Die Placebogruppe umfasst auch diejenigen Teilnehmer, die in Woche 0 und Woche 2 Vedolizumab intravenös und von Woche 6 bis Woche 52 nach Randomisierung Placebo erhielten.

^# Schätzung der Behandlungsdifferenz und des p-Wertes für alle Endpunkte nach der Cochrane-Mantel-Haenszel-Methode.

** The 95% CI of the percentage for each treatment group are based on the Clopper-Pearson method

^a Klinische Remission: CDAI-Score ≤150 nach Woche 52

^b Verbessertes klinisches Ansprechen: Rückgang des CDAI-Score um ≥100 Punkte gegenüber Studienbeginn (Woche 0), in Woche 52

^c Kortikosteroid-freie klinische Remission: Patienten, die zu Studienbeginn orale Kortikosteroide einnahmen und sich nach Woche 52 in klinischer Remission befanden und zu diesem Zeitpunkt keine Kortikosteroide mehr nahmen. Die Zahl der Patienten, die zu Studienbeginn orale Kortikosteroide einnahmen, betrug in der Placebogruppe n = 44 und in der mit Vedolizumab subkutan behandelten Gruppe n = 95.

^d Klinische Remission (CDAI-Score ≤150 nach Woche 52) bei TNFα-Antagonisten-naiven Patienten (Placebo n = 63; Vedolizumab subkutan n = 107)

^‡‡ nominale p-Werte

NS = nicht signifikant (2-seitiger p-Wert >0,05).

Patienten, die die Studie VISIBLE 2 abschlossen, konnten in eine laufende, offene Extensionsstudie übertreten, in der die Langzeit-Sicherheit und -Wirksamkeit von Vedolizumab subkutan bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn untersucht wird.

Die Patienten in VISIBLE 2, die in Woche 6 kein klinisches Ansprechen erreichten, erhielten in Woche 6 eine dritte Dosis Vedolizumab 300 mg durch IV Infusion. 65,1% (125/192) von diesen Patienten erreichten in Woche 14 ein klinisches Ansprechen. Patienten, die in Woche 14 ein klinisches Ansprechen erreichten, traten in die offene Extensionsstudie über und erhielten dort alle 2 Wochen 108 mg Vedolizumab subkutan. Eine klinische Remission (HBI-Score ≤4) wurde bei 39,8% (47/118) dieser Patienten in Woche 40 nach dem Übergang zu subkutanem Vedolizumab in der offenen Extensionsstudie beobachtet.

Pouchitis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von intravenösem Vedolizumab zur Behandlung erwachsener Patienten mit chronischer Pouchitis wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (EARNEST) untersucht, bei der die Wirksamkeit in Woche 14 (primärer Endpunkt) und Woche 34 (sekundärer Endpunkt) ausgewertet wurde. Die in die Studie aufgenommenen Patienten hatten sich mindestens ein Jahr vor der Randomisierung wegen Colitis ulcerosa einer Proktokolektomie mit ileoanaler Pouchanastomose (ileal pouch anal anastomosis, IPAA) unterzogen und waren an einer aktiven chronischen Pouchitis erkrankt (definiert als Antibiotika-abhängig (rezidivierend) oder Antibiotika-refraktär), mit einem Ausgangswert des modifizierten Pouchitis Disease Activity Index (mPDAI) von ≥5 und einem endoskopischen Subscore von ≥2. Alle Patienten erhielten vom Beginn der Behandlung bis Woche 4 eine begleitende Antibiotikabehandlung mit zweimal täglich 500 mg Ciprofloxacin per os. Die Patienten erhielten während der Studie je nach Bedarf zusätzliche Antibiotikagaben, auch bei einem Aufflammen der Pouchitis.

Die Patienten (n = 102) wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder 300 mg Vedolizumab intravenös oder Placebo intravenös; zur Einleitung der Behandlung, nach 2 und 6 Wochen und danach alle 8 Wochen bis Woche 30. Der primäre Endpunkt war als klinische Remission (ein mPDAI Score <5 und eine Verringerung des gesamten mPDAI Scores um ≥2 Punkte gegenüber dem Ausgangswert) bis Woche 14 definiert. Tabelle 7 zeigt die Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte bis Woche 14 und Tabelle 8 zeigt die Ergebnisse der sekundären Endpunkte bis Woche 34.

Tabelle 7. Wirksamkeitsergebnisse der EARNEST Studie nach 14 Wochen

Tabelle 8. Wirksamkeitsergebnisse der EARNEST Studie nach 34 Wochen

Etwa zwei Drittel der Patienten hatten zuvor eine Behandlung (der Colitis ulcerosa oder Pouchitis) mit TNF-α-Antagonisten erhalten (33/51 in der Vedolizumab-Gruppe und 31/51 in der Placebo-Gruppe). Von diesen Patienten hatten 33.3% in der Vedolizumab-Gruppe eine klinische Remission erreicht im Vergleich zu 9.7% in der Placebo-Gruppe.

Pharmakokinetik

Absorption

Die Pharmakokinetik von Vedolizumab nach ein- und mehrmaliger Anwendung ist bei gesunden Probanden und bei Patienten mit mittel- bis hochgradig aktiver Colitis-ulcerosa- oder Morbus-Crohn-Erkrankung untersucht worden. Die Pharmakokinetik von Vedolizumab ist bei Patienten mit Pouchitis nicht untersucht worden. Das pharmakokinetische Profil von Vedolizumab und die Auswirkungen verschiedener Kovariablen wurden in einem populationskinetischen Modell charakterisiert.

Bei den Patientenpopulationen mit Colitis ulcerosa und mit Morbus Crohn wurden vergleichbare pharmakokinetische Eigenschaften beobachtet. IV-Vedolizumab zeigt bei Serumkonzentrationen über 1 mcg/ml eine lineare Pharmakokinetik. Bei den Patienten, denen in Woche 0 und 2 je 300 mg Vedolizumab als 30-minütige intravenöse Infusion verabreicht wurden, betrug der mittlere Serum-Talspiegel nach Woche 6 bei Colitis ulcerosa 27.9 mcg/ml (SD ± 15.51) und bei Morbus Crohn 26.8 mcg/ml (SD ± 17.45). Ab Woche 6 erhielten die Patienten 300 mg IV-Vedolizumab alle acht oder vier Wochen. Bei den Patienten mit Colitis ulcerosa betrug der mittlere Serum-Talspiegel im Gleichgewichtszustand 11.2 mcg/ml (SD ± 7.24) bzw. 38.3 mcg/ml (SD ± 24.3). Bei den Patienten mit Morbus Crohn betrug der mittlere Serum-Talspiegel im Gleichgewichtszustand 13.0 mcg/ml (SD ± 9.08) bzw. 34.8 mcg/ml (SD ± 22.55).

In Studien mit Patienten mit Colitis ulcerosa oder mit Morbus Crohn, die subkutanes Vedolizumab erhielten, erhielten die Patienten ab Woche sechs 108 mg subkutanes Vedolizumab alle 2 Wochen. Die mittlere Serumkonzentration betrug 35.8 mcg/ml (SD ± 15.2) bei Patienten mit Colitis ulcerosa und 31.4 mcg/ml (SD ± 14.7) bei Patienten mit Morbus Crohn. Die Bioverfügbarkeit von Vedolizumab nach subkutaner Einzeldosis-Verabreichung von 108 mg im Vergleich zur intravenösen Einzeldosis betrug etwa 75%. Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Serumkonzentration (t_max) betrug 7 Tage (von 3 bis 14 Tage), und die mittlere maximale Serumkonzentration (C_max) betrug 15.4 mcg/ml (SD ± 3.2) nach einer einzigen subkutanen Dosisverabreichung von Vedolizumab 108 mg bei gesunden Probanden.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von Vedolizumab wurde auf rund 5 Liter geschätzt. Die Plasmaproteinbindung von Vedolizumab wurde nicht untersucht.

Eine 450 mg Entyvio-Dosis war nach intravenöser Gabe im Liquor cerebrospinalis gesunder Probanden nicht nachzuweisen.

Metabolismus

Vedolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, und die primären Wege der Elimination sind wahrscheinlich der proteolytische Abbau, ähnlich dem der physiologischen Immunglobuline, und die rezeptorvermittelte Clearance. Die resultierenden Aminosäuren werden rezykliert und stehen für den Einbau in körpereigene Proteine zur Verfügung.

Elimination

Populationspharmakokinetische Analysen zeigen, dass Vedolizumab eine Gesamtclearance von ca. 0.162 l/Tag (über den linearen Eliminationsweg) und eine Plasma-Halbwertszeit von 26 Tage aufweist. Der genaue Eliminationsmechanismus ist aber nicht bekannt. Populationspharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass zwar ein niedriger Albumingehalt, ein höheres Körpergewicht und eine vorherige Behandlung mit Anti-TNF-Medikamenten die Vedolizumab-Clearance erhöhen können, das Ausmass ihrer Auswirkungen kann jedoch nicht als klinisch relevant angesehen werden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Im populationskinetischen Modell war kein Einfluss des Alters auf die Clearance festzustellen. Es wurden keine formalen Studien zu den Auswirkungen einer eingeschränkten Nieren- oder Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Vedolizumab durchgeführt.

Präklinische Daten

Die spezifische Hemmung des α4β7/MAdCAM-Signalwegs führt in vivo zu einer selektiven Wirkung im Darm. Sie lindert bei Affen die gastrointestinale Entzündung, ohne die Immunantwort auf dermale Antigen-Provokation oder die Immunüberwachung des ZNS zu beeinflussen.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie wird von keinen besonderen Gefahren für den Menschen ausgegangen.

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

In Toxizitätsstudien resultierte die wiederholte Vedolizumabgabe in lymphoider Depletion der Peyer'schen Plaques. Ein Bezug der in den Toxizitätsstudien bei Affen beobachteten, nicht vollständig reversiblen, lymphoplasmozytischen Gastritis mit gesteigerter Regeneration der Mucosa zur wiederholten Vedolizumabgabe kann nicht ausgeschlossen werden. Die Relevanz der bei den höchsten verwendeten Dosen isoliert bei 2 Kaninchen und einem Affen beobachteten Gliosen für den Menschen ist als gering eingestuft worden.

Genotoxizität

Nicht-klinische Studien zur Untersuchung des mutagenen Potentials von Vedolizumab wurden nicht durchgeführt.

Karzinogenität

Langfristige tierexperimentelle Studien zu Vedolizumab IV und SC zur Untersuchung seines karzinogenen Potenzials wurden nicht durchgeführt, da kein pharmakologisch relevantes Modell existiert. Bei einer pharmakologisch responsiven Spezies (Langschwanzmakaken) ergaben 13- und 26-wöchige Studien zur Toxikologie keine Hinweise auf zelluläre Hyperplasie oder systemische Immunmodulation, die potenziell mit Onkogenese assoziiert sein könnte. In vitro wurden ausserdem keine Auswirkungen von Vedolizumab auf die Proliferationsrate oder Zytotoxizität einer humanen Tumorzelllinie mit Expression von α4β7-Integrin festgestellt.

Reproduktionstoxizität

Es wurden keine dedizierten präklinischen Fertilitätsstudien zu Vedolizumab durchgeführt.

Nach Verabreichung von Vedolizumab an trächtige Langschwanzmakaken während des Grossteils der Tragezeit (insbesondere zwischen dem 20. und 140. Tag; eine durchschnittliche Tragezeit beträgt 160 Tage) waren keine Hinweise auf Auswirkungen auf Teratogenität oder prä- und postnatale Entwicklung bei Jungtieren bis zu 6 Monaten zu erkennen. Die bei Dosen ≥30 mg/kg Q2W beobachteten skelettalen Variationen (Rippenvergrösserung, Zusatzrippen, Brustbeinfehlstellung) wurden, da innerhalb der historischen Kontrollen liegend, als toxikologisch nicht relevant erachtet. In geringer Konzentration (<300 Mikrogramm/l) war Vedolizumab an Tag 28 post partum in der Milch von Langschwanzmakaken nachzuweisen, denen 100 mg/kg Vedolizumab alle 2 Wochen gegeben worden waren. Nicht aber bei Tieren, die 10 mg/kg erhielten. Ein Bezug der in einem Nachkommen eines Hochdosismuttertieres (100 mg/kg Q2W), welches vorzeitig aus der Studie genommen werden musste, beobachteten Atrophie der intestinalen Mucosa und lymphoiden Atrophie der Peyer'schen Plaques zur wiederholten Vedolizumabgabe ist anzunehmen. Der auf der systemischen Exposition (AUC) am NOAEL von 30 mg/kg Q2W basierende Sicherheitsabstand beträgt das 18-Fache des Sicherheitsabstands basierend auf Toxizitätsstudien bei Affen.

Weitere Daten (Lokale Toxizität)

In einer Einzeldosisstudie zur lokalen Verträglichkeit an Kaninchen wurde die subkutane Verabreichung von Vedolizumab mit 160 mg/ml/Stelle gut vertragen. Eine minimale fokale Fibrose im Subkutanen-Gewebe, wurde histologisch bei 1 von 4 Tieren festgestellt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Inkompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Entyvio IV (Durchstechflasche mit 300 mg Vedolizumab): Die rekonstituierte bzw. verdünnte Lösung enthält keine Konservierungsmittel. Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten bzw. mit 0.9%iger Natriumchloridlösung verdünnten Lösung ist für 12 Stunden bei Raumtemperatur (15–25 °C) und für 24 Stunden bei 2–8 °C nachgewiesen. Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten bzw. mit Laktat-Ringerlösung verdünnten Lösung ist für 8 Stunden bei 2–8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung möglichst sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders, dürfen jedoch insgesamt 24 Stunden nicht überschreiten. Die kumulative Lagerungszeit der rekonstituierten Lösung und der verdünnten Lösung (Infusionslösung) darf nicht 12 Stunden bei Raumtemperatur (15-25 °C) oder 24 Stunden bei 2-8 °C überschreiten. Die maximalen Lagerungszeiten sind unten detailliert aufgeführt.

¹ Hier wird davon ausgegangen, dass die rekonstituierte Lösung sofort in 0.9%iger Natriumchloridlösung bzw. Laktat-Ringerlösung verdünnt und im Infusionsbeutel aufbewahrt wird. Falls die rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche aufbewahrt wurde, soll die Lagerungszeit von der Aufbewahrungszeit zusätzlich subtrahiert werden.

² Dieser Zeitraum kann bis zu 12 Stunden bei 15 °C -25 °C umfassen.

Rekonstituierte oder verdünnte Lösung nicht einfrieren.

Besondere Lagerungshinweise

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Entyvio IV (Durchstechflasche mit 300 mg Vedolizumab):

Im Kühlschrank lagern (2-8°C). Im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Zu den Lagerungsbedingungen nach der Rekonstitution des Arzneimittels siehe «Haltbarkeit».

Entyvio SC (Injektionslösung in einer Fertigspritze bzw. in einem Fertigpen)

Im Kühlschrank lagern (2–8 °C). Nicht einfrieren.

Die Fertigspritze oder den Fertigpen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Bei Bedarf können die Fertigspritze bzw. der Fertigpen bis zu 7 Tage im Originalkarton bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gelagert werden. Sobald die Fertigspritze bzw. der Fertigpen beim Raumtemperatur gelagert wurde, muss sie bzw. er innerhalb 7 Tage verbraucht oder weggeworfen werden.

Hinweise für die Handhabung

Entyvio IV (Durchstechflasche mit 300 mg Vedolizumab)

Jede Durchstechflasche ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Bewahren Sie keine unbenutzten Reste der rekonstituierten Lösung oder Infusionslösung zur Wiederverwendung auf.

Rekonstitution

Entyvio sollte bei 20-25 °C rekonstituiert werden.

Bei der Zubereitung der Entyvio-Lösung zur intravenösen Infusion aseptisch arbeiten. Schnappdeckel von der Durchstechflasche entfernen und Flasche mit Alkoholtupfer abwischen. Mit einer Spritze mit 21- bis 25-Gauge-Nadel Vedolizumab mit 4.8 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituieren.

Nadel mittig durch den Stopfen in die Flasche stechen und Flüssigkeitsstrom an die Wand des Gefässes lenken, um übermässiges Schäumen zu vermeiden.

Durchstechflasche mindestens 15 Sekunden behutsam schwenken. Nicht kraftvoll schütteln oder über Kopf kippen.

Durchstechflasche bis zu 20 Minuten bei Raumtemperatur ruhen lassen, sodass die Rekonstitution ablaufen und eventueller Schaum sich absetzen kann; in dieser Zeit kann die Flasche geschwenkt und der Lösungsfortschritt überprüft werden. Wenn die Auflösung nach 20 Minuten nicht vollständig abgeschlossen ist, weitere 10 Minuten warten. Verwenden Sie die Durchstechflasche nicht, wenn das Medikament nicht innerhalb von 30 Minuten aufgelöst ist.

Die rekonstituierte Lösung vor der weiteren Verdünnung visuell auf Partikel und Verfärbung inspizieren. Die Lösung soll klar oder opalisierend, farblos bis hellgelb und frei von sichtbaren Partikeln sein. Rekonstituierte Lösung mit untypischer Farbe oder mit Partikeln darf nicht verabreicht werden: Wenn diese rekonstituierte Lösung der Zulassungsinhaberin zwecks Untersuchung nicht zurückgegeben werden kann, soll sie verworfen werden.

Herstellung der Infusionslösung

Vor der Entnahme der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche die Flasche 3-mal behutsam über Kopf kippen.

5 ml (300 mg) rekonstituiertes Entyvio mit einer Spritze mit 21- bis 25-Gauge-Nadel entnehmen.

Die 5 ml (300 mg) rekonstituiertes Entyvio zu 250 ml steriler 0.9-%iger Natriumchloridlösung oder 250 ml Laktat-Ringerlösung zugeben und Infusionsbeutel vorsichtig mischen (es ist nicht notwendig, vor der Zugabe von 5 ml Entyvio, 5 ml der Infusionslösung aus dem Infusionsbeutel zu entnehmen). Der gebrauchsfertigen Infusionslösung bzw. dem intravenösen Infusionsbesteck keine anderen Arzneimittel hinzufügen. Infusionslösung über einen Zeitraum verabreichen, der den empfohlenen Zeitraum nicht unterschreitet (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Nach Abschluss der Infusion mit 30 ml steriler 0.9%iger Natriumchloridlösung bzw. 30 ml steriler Laktat- Ringerlösung spülen.

Nicht verbrauchte Reste der Infusionslösung verwerfen.

Entyvio SC (Injektionslösung in einer Fertigspritze bzw. in einem Fertigpen)

Warten Sie 30 Minuten nach der Entnahme der Fertigspritze oder des Fertigpens aus dem Kühlschrank vor dem Injizieren, damit die Lösung die Raumtemperatur erreicht. Lassen Sie die Fertigspritze oder den Fertigpen nicht in direkter Sonneneinstrahlung liegen.

Frieren Sie das Arzneimittel nicht ein und verwenden Sie es nicht, wenn es eingefroren ist.

Überprüfen Sie die Lösung vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen. Die Lösung sollte farblos bis gelb sein. Verwenden Sie keine Fertigspritze oder Fertigpen mit sichtbaren Partikeln oder Verfärbungen.

Jede Fertigspritze oder Fertigpen ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.

Entsorgung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

63285, 67534, 67537 (Swissmedic)

Packungen

Entyvio IV: Durchstechflasche mit 300 mg: 1 [A]

Entyvio SC: subkutan, Injektionslösung im Fertigpen: 1 [A]

Entyvio SC: subkutan, Injektionslösung in einer Fertigspritze: 1 [A]

Zulassungsinhaberin

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Stand der Information

Juni 2024