AIPS - Einzelabfrage

Tecfidera™ 120 mg und 240 mg, magensaftresistente Hartkapseln

Biogen Switzerland AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Dimethylfumarat.

Hilfsstoffe

Magensaftresistente Mikrotabletten

Croscarmellose-Natrium, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, Talkum (nur bei der 120 mg Hartkapsel), hochdisperses Siliciumdioxid, Überzug: Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (1:1), Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1)-Dispersion 30%, Polysorbat 80, Natriumdodecylsulfat, Triethylcitrat, Talkum, Simeticon, Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E 171), gelbes Eisenoxid (E 172), Brillantblau FCF (E 133), Drucktinte: Schellack, Kaliumhydroxid, schwarzes Eisenoxid (E 172).

Eine 120 mg Hartkapsel enthält 1,37 mg Natrium und eine 240 mg Hartkapsel enthält 1,69 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Grün-weisse magensaftresistente Hartkapseln mit Mikrotabletten zu 120 mg Dimethylfumarat mit Aufdruck «BG-12 120 mg».

Grüne magensaftresistente Hartkapseln mit Mikrotabletten zu 240 mg Dimethylfumarat mit Aufdruck «BG-12 240 mg».

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Tecfidera ist für die Behandlung von Patienten ab 13 Jahren mit schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (MS) zur Reduzierung der Schubhäufigkeit indiziert.

Dosierung/Anwendung

Allgemein

Die Behandlung mit Tecfidera muss von einem in der Behandlung von MS-Patienten erfahrenen Neurologen begonnen und überwacht werden.

Art der Anwendung

Tecfidera ist zur oralen Anwendung bestimmt.

Die Hartkapseln oder ihr Inhalt sollten nicht zerkleinert, zerteilt, aufgelöst, gelutscht oder zerkaut werden, da der magensaftresistente Überzug der Mikrotabletten die gastrointestinale Verträglichkeit verbessert.

Übliche Dosierung

Erwachsene, Kinder und Jugendliche ab 13 Jahren

Die Anfangsdosis beträgt 120 mg zweimal täglich. Nach 7 Tagen wird die Dosis auf die empfohlene Dosis von 240 mg zweimal täglich gesteigert.

Eine vorübergehende Dosisreduktion auf 120 mg zweimal täglich kann das Auftreten von Flushing (z.B. Wärme, Rötung, Juckreiz und Gefühl des Brennens) und gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen verringern. Die klinische Wirksamkeit einer reduzierten Dosis (unter 240 mg zweimal täglich) wurde nicht gezeigt. Daher sollte der Zeitraum mit reduzierter Dosisgabe möglichst minimiert werden und die empfohlene Dosis (240 mg zweimal täglich) sollte innerhalb eines Monats wieder aufgenommen werden. Ansonsten ist der Wechsel auf eine andere Therapie zu erwägen.

Tecfidera sollte mit den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tecfidera wurden bei Patienten über 55 Jahren nicht geprüft.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tecfidera wurden bei Kindern und Jugendlichen unter 10 Jahren nicht geprüft. Im Alter zwischen ≥10 und < 13 Jahren liegen nur begrenzte Daten aus klinischen Studien (n=7 Patienten) vor.

Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörungen

Tecfidera wurde nicht bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion untersucht. Eine Behandlung von Patienten mit moderaten und schweren Nierenfunktionsstörungen oder milden, moderaten und schweren Leberfunktionsstörungen ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Patienten mit gastrointestinalen Nebenwirkungen oder Flushing

Bei Patienten, bei denen gastrointestinale unerwünschte Wirkungen oder Flushing auftreten, kann die Einnahme von Tecfidera mit einer Mahlzeit die Verträglichkeit verbessern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Mässig oder schwer eingeschränkte Nierenfunktion und mild, mässig oder schwer eingeschränkte Leberfunktion (unter Verwendung von Child-Pugh score).

Infektion mit dem Human-Immunodeficiency-Virus (HIV).

Schwere aktive Infektionen, aktive chronische Infektionen (z.B. Tuberkulose, Hepatitis B und C).

Schwere gastrointestinale Erkrankungen wie Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni.

Leukopenie <3,0× 10⁹/l.

Lymphopenie <0,5× 10⁹/l.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) oder Verdacht auf PML.

Kinder und Jugendliche unter 13 Jahren.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Während der Behandlung mit Tecfidera sollte die gleichzeitige Anwendung von anderen (topischen oder systemischen) Fumarsäurederivaten vermieden werden.

Anaphylaxie und Angioödem

Es wurden Fälle von Anaphylaxie unter der Behandlung mit Tecfidera berichtet. Diese Reaktionen traten meist nach der ersten Dosis auf, können jedoch zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung auftreten und können schwerwiegend und lebensbedrohlich sein. Patienten müssen über die möglichen Symptome wie Atemschwierigkeiten, Urtikaria oder Anschwellen des Rachens/der Zunge informiert sein und angewiesen werden, in diesen Fällen die Therapie zu sistieren und unverzüglich ärztliche Hilfe aufzusuchen. Die Behandlung sollte nicht wieder aufgenommen werden.

Hämatologie

Vor der Einleitung einer Behandlung mit Tecfidera muss ein aktuelles Blutbild, einschliesslich Lymphozyten, bestimmt werden. Falls die Lymphozytenzahl unterhalb der unteren Normgrenze liegt, sollte vor Einleitung einer Therapie mit Tecfidera eine umfassende Abklärung möglicher Ursachen durchgeführt werden.

Tecfidera kann die Lymphozytenzahlen verringern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In den placebo-kontrollierten Studien bei MS sank die Lymphozytenzahl um etwa 30% innerhalb des ersten Behandlungsjahres mit Tecfidera und blieb danach stabil. Eine erniedrigte Lymphozytenzahl <0,5× 10⁹/l und eine erniedrigte Leukozytenzahl <3,0× 10⁹/l fand sich bei 6-7% der mit Tecfidera behandelten Patienten. In klinischen Studien hatten 2% der Patienten während mindestens sechs Monaten eine Lymphopenie <0,5× 10⁹/l. Bei diesen Patienten blieben beim Weiterführen der Therapie die Lymphozytenzahlen bei der Mehrheit der Kontrollen <0,5× 10⁹/l. Dementsprechend scheinen Patienten mit Lymphozytenzahlen <0,5× 10⁹/l über mindestens 6 Monate ein erhöhtes Risiko einer schweren, langanhaltenden Lymphopenie zu haben.

In einer gepoolten Subgruppen-Analyse kontrollierter und nicht kontrollierter klinischer Studien wird die mittlere Gesamtdauer bis zur Normalisierung der Lymphozytenzahl nach Absetzen der Tecfidera-Behandlung bei Patienten ohne länger anhaltende, schwere Lymphopenie auf 4,7 Wochen (95% CI: 0, 16,2) und bei Patienten mit länger anhaltender (sechs Monate oder länger), schwerer (<0,5 x 10⁹/l) Lymphopenie (2% der Gesamtpopulation) auf 29 Wochen (95% CI: 0, 61,1) geschätzt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Tecfidera wurde in den klinischen Studien nicht bei Patienten mit vorbestehender niedriger Lymphozyten- oder Leukozytenzahl oder bei Patienten mit gleichzeitiger Einnahme von immunmodulierenden Behandlungen untersucht, weshalb bei der Behandlung solcher Patienten Vorsicht geboten ist.

Bei einer Lymphopenie <0,5× 10⁹/l bzw. bei einer Leukopenie <3,0× 10⁹/l darf eine Therapie nicht begonnen werden. Vor Beginn einer Behandlung mit Tecfidera muss ein aktuelles grosses Blutbild mit Differentialblutbild vorliegen. Eine engmaschige Beurteilung des vollständigen Blutbilds wird in den ersten 1,5 Jahren mindestens alle 3 Monate und danach mindestens alle 6 bis 12 Monate sowie bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation empfohlen. In klinischen Studien (sowohl kontrolliert als auch unkontrolliert) wiesen 9% der Patienten mindestens 6 Monate lang eine Lymphozytenzahl ≥0,5× 10⁹/l und <0,8× 10⁹/l auf (anhaltende mässige Lymphopenie).

Falls die Therapie trotz Bestehen einer anhaltenden mässigen bis schweren Lymphopenie fortgesetzt wird, kann das Risiko einer opportunistischen Infektion, einschliesslich einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML), nicht ausgeschlossen werden. Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen, die auf eine PML hindeuten, ist Tecfidera abzusetzen und entsprechende diagnostische Untersuchungen sind durchzuführen.

Bei starker Abnahme der Leukozytenzahl – insbesondere bei Werten <3,0× 10⁹/l – sowie beim Absinken der Lymphozyten <0,5× 10⁹/l ist die Therapie mit Tecfidera bei Erwachsenen zu pausieren. Bei Patienten im Alter von 13 bis unter 18 Jahren mit mehr als 6 Monate lang persistierenden Lymphozytenzahlen <0,5× 10⁹/l wird empfohlen, Tecfidera abzusetzen. Die Lymphozytenzahl sollte bis zu Normalisierung regelmässig kontrolliert werden. Bei Patienten mit Lymphozytenzahlen von ≥0,5× 10⁹/l und <0,8× 10⁹/l (moderate Lymphopenie) während mehr als 6 Monaten, sollte der Nutzen/das Risiko abgewägt werden. Alternative Ursachen für eine Lymphopenie sollten ausgeschlossen werden. Bei schwerer langanhaltender Lymphopenie besteht das Risiko einer opportunistischen Infektion (wie z.B. progressive multifokale Leukoenzephalopathie, PML) und die Therapie darf in diesem Fall nicht weitergeführt werden (siehe «Kontraindikationen»).

Sofern sich die Blutwerte innerhalb eines Monats nicht wieder normalisieren und die Therapie mit Tecfidera nicht wieder aufgenommen werden kann bzw. es im weiteren Verlauf erneut zu einer starken Abnahme der Leuko-/Lymphozytenzahl kommt, ist ein Wechsel auf eine Therapiealternative zu erwägen.

Ein grosses Blutbild ist auch vor dem Wechsel auf eine andere Therapie empfohlen, sofern diese bekanntermassen ebenfalls eine Reduzierung der Lymphozytenzahl zur Folge haben kann.

Aktive Infektionen

Bei Patienten mit Anzeichen oder Symptomen einer schweren aktiven Infektion darf eine Behandlung mit Tecfidera nicht begonnen werden.

Aufgrund des potentiellen Risikos einer Infektion unter anhaltender Lymphopenie sollten die Patienten angewiesen werden, Symptome einer Infektion an den behandelnden Arzt/Ärztin zu melden. Im Falle einer schweren Infektion während der Behandlung mit Tecfidera ist eine Unterbrechung der Therapie zu erwägen, bis sich die Infektion zurückgebildet hat.

Opportunistische Infektionen/Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)

Unter Tecfidera und anderen Fumarat-haltigen Arzneimitteln sind bei Patienten mit Lymphopenie (<0,91x10⁹/l) Fälle von PML aufgetreten. Diese Fälle von PML sind vorwiegend im Zusammenhang mit einer prolongierten mittelschweren bis schweren Lymphopenie aufgetreten.

PML ist eine durch das John-Cunningham-Virus (JCV) hervorgerufene opportunistische Virusinfektion des Gehirns, die zu schwerer Behinderung oder Tod führen kann. PML kann ähnliche Symptome wie ein MS-Schub hervorrufen. Die typischen Symptome in Zusammenhang mit PML sind unterschiedlicher Art, schreiten über Tage bis Wochen hinweg voran und bestehen beispielsweise aus progressiver Schwäche auf einer Körperseite oder Schwerfälligkeit von Gliedmassen, Sehstörungen und Veränderungen des Denkvermögens, des Gedächtnisses und der Orientierung, was zu Verwirrtheit und Persönlichkeitsveränderungen führen kann. Beim ersten Anzeichen oder Symptom, das eine PML vermuten lässt, muss die Anwendung von Tecfidera eingestellt und eine entsprechende diagnostische Abklärung durchgeführt werden.

Zusätzlich gab es PML Fälle in Patienten, welche zuvor mit Natalizumab behandelt wurden (Natalizumab ist mit einem erhöhten Risiko für eine PML assoziiert). Bei einem Wechsel von einer krankheitsmodifizierenden Therapie und/oder Immunsuppressiva auf Tecfidera ist daher Vorsicht geboten und es sollten zumindest in den ersten Behandlungsmonaten engmaschige klinische Verlaufsuntersuchungen stattfinden.

Serum Anti-JCV Antikörper Tests sind zur PML-Risikobestimmung bei Tecfidera behandelten Patienten nicht validiert. Im Falle einer Testung auf anti-JCV Antikörper ist zu berücksichtigen, dass der Einfluss einer Lymphopenie auf die Aussagekraft des anti-JCV-Antikörpertests nicht bei Patienten, die mit Tecfidera behandelt wurden, untersucht wurde. Es sollte auch beachtet werden, dass ein negativer anti-JCV-Antikörpertest (bei normalem Lymphozytenwert) die Möglichkeit einer anschliessenden JCV-Infektion nicht ausschliesst.

Patienten sollten durch den behandelnden Arzt/Ärztin angehalten werden, ihre Vertrauens- oder Betreuungspersonen über ihre Behandlung zu informieren, da diese Symptome wahrnehmen könnten, die vom Patienten nicht bemerkt werden.

Impfung

Die Sicherheit von Immunisierungen mit viralen Lebendimpfstoffen während der Behandlung mit Tecfidera wurde in den klinischen Studien nicht untersucht. Lebendimpfstoffe haben ein potentielles Risiko einer klinischen Infektion und sind während einer Behandlung mit Tecfidera nicht empfohlen.

Leber- und Nierenfunktion

In klinischen Studien sind bei Patienten unter Behandlung mit Tecfidera Veränderungen der Laborwerte für Leber- und Nierenfunktion aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen ist nicht bekannt.

Nierenfunktion

Vor Beginn der Behandlung, nach 6-monatiger Behandlung und danach alle 6 bis 12 Monate sowie bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation wird eine Überprüfung der Nierenfunktion (Serumkreatinin, Harnstoffkonzentration im Serum sowie eine Urinanalyse inklusive Protein und Harnsediment) empfohlen.

Eine Behandlung von Patienten mit mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung darf nicht erfolgen (siehe «Kontraindikationen»).

Tecfidera sollte bei Patienten mit milder Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden.

Eine Behandlung mit Tecfidera von Patienten, die eine Langzeittherapie mit Arzneimitteln mit potentiellem nephrotoxischem Risiko erhalten (z.B. Aminoglykoside, Diuretika, nicht-steroidale Antirheumatika, Lithium) wurde nicht untersucht, weshalb eine Behandlung dieser Patienten nur mit Vorsicht erfolgen sollte.

Leberfunktion

Die Behandlung mit Tecfidera kann zu einer arzneimittelbedingten Leberschädigung, einschliesslich eines Leberenzymanstiegs (≥3× ULN) und eines Anstiegs des Gesamtbilirubinspiegel (≥2× ULN) führen. Die Leberschädigung kann unmittelbar, nach mehreren Wochen oder später eintreten und kann eine Hospitalisierung erfordern. Nach Absetzen der Behandlung wurde eine Rückbildung der unerwünschten Ereignisse beobachtet.

Vor Beginn der Behandlung, nach 6-monatiger Behandlung und danach alle 6 bis 12 Monate sowie bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation wird eine Überprüfung der Leberfunktion (ALT, AST, Gamma-GT, und alkalische Phosphatase und Serumbilirubin) empfohlen.

Eine Behandlung von Patienten mit einer Leberfunktionsstörung jeglichen Schweregrades darf nicht erfolgen (siehe «Kontraindikationen»).

Funktionsstörungen der Gefässe

Tecfidera kann zu einer Flush-Symptomatik führen (z.B. Erröten, Ausschlag, Hitzewallung, Juckreiz und/oder brennende Missempfindungen der Haut). In placebo-kontrollierten Studien in Patienten mit Multipler Sklerose hatten 34% unter der Behandlung mit Tecfidera ein Flushing, verglichen mit 5% unter Placebo.

Flushing-Symptome begannen kurz nach Therapiebeginn mit Tecfidera und verbesserten sich oder sistierten im weiteren Verlauf. Die Einnahme von Tecfidera zusammen mit der Nahrung, eine passagere vorangegangene Einnahme von nicht magensaft-resistenter Acetylsalicylsäure oder eine zeitweise Dosisreduktion auf 120 mg zweimal täglich kann die Häufigkeit von Flushing reduzieren. Eine Einnahme von Acetylsalicylsäure über einen längeren Zeitraum wird jedoch nicht empfohlen (siehe auch «Dosierung/Anwendung», «Interaktionen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Karzinogenität

In der Niere von Mäusen und Ratten wurden höhere Inzidenzen von renal tubulären Adenomen und Karzinomen beobachtet. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist unklar, stellt aber möglicherweise für den Menschen ein Risiko dar. In den Hoden von Ratten wurden Adenome beobachtet. Die Bedeutung dieses Befundes für das Risiko beim Menschen ist nicht bekannt. Plattenepithelpapillome und -karzinome im Vormagen von Mäusen sind wahrscheinlich nicht relevant, da der Mensch keinen Vormagen besitzt.

Herpes Zoster Infektionen

Bei Tecfidera traten schwerwiegende Fälle von Herpes Zoster auf, darunter disseminierter Herpes Zoster, Herpes Zoster ophthalmicus, Herpes Zoster-Meningoenzephalitis und Herpes Zoster-Meningomyelitis. Diese Ereignisse können jederzeit während der Behandlung auftreten. Überwachen Sie Tecfidera-Patienten auf Anzeichen und Symptome von Herpes Zoster. Wenn Herpes Zoster auftritt, sollte eine geeignete Behandlung für Herpes Zoster angewendet werden. Erwägen Sie, die Behandlung mit Tecfidera bei Patienten mit schwerwiegenden Infektionen zu unterbrechen, bis die Infektion abgeklungen ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen/Post-Marketing Erfahrung»).

Fanconi-Syndrom

Es wurden Fälle des Fanconi-Syndroms für ein Arzneimittel berichtet, das Dimethylfumarat in Kombination mit anderen Fumarsäureestern enthält und zur Behandlung von Psoriasis angewendet wird. Eine frühzeitige Diagnose des Fanconi-Syndroms und der Abbruch der Dimethylfumarat-Behandlung sind wichtig, um das Entstehen einer Niereninsuffizienz und Osteomalazie zu verhindern, denn das Syndrom ist in der Regel reversibel. Die wichtigsten Anzeichen sind Proteinurie, Glukosurie (bei normalem Blutzuckerspiegel), Hyperaminoazidurie und Phosphaturie (möglicherweise bei gleichzeitiger Hypophosphatämie). Eine Progression kann mit Symptomen wie Polyurie, Polydipsie und proximaler Muskelschwäche einhergehen. In seltenen Fällen können eine hypophosphatämische Osteomalazie mit nicht lokalisierten Knochenschmerzen, erhöhte alkalische Phosphatase im Serum und Belastungsbrüche auftreten. Es ist wichtig anzumerken, dass das Fanconi-Syndrom auch ohne erhöhte Kreatininwerte oder eine niedrige glomeruläre Filtrationsrate auftreten kann. Im Falle unklarer Symptome sollte das Fanconi-Syndrom in Betracht gezogen und entsprechende Untersuchungen durchgeführt werden.

Schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse

Schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse, einschliesslich Perforation, Ulzeration, Blutung und Obstruktion, einige mit tödlichem Ausgang, wurden in der Zeit nach der Markteinführung von Fumarsäureestern, einschliesslich Tecfidera, mit oder ohne gleichzeitige Einnahme von Aspirin berichtet. Die meisten dieser Ereignisse traten innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Fumarsäureester-Behandlung auf.

In kontrollierten klinischen Studien betrug die Häufigkeit schwerwiegender gastrointestinaler Nebenwirkungen bei mit Tecfidera behandelten Patienten 1%; zu diesen Ereignissen, von denen keines tödlich verlief, gehörten Erbrechen (0,3%) und Bauchschmerzen (0,3%) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Überwachen Sie die Patienten und setzen Sie Tecfidera bei neuen oder sich verschlimmernden schweren gastrointestinalen Anzeichen und Symptomen sofort ab.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Tecfidera wurde nicht zusammen mit anti-neoplastischen oder immunsuppressiven Therapien untersucht. Die begleitende Anwendung dieser Substanzen neben Tecfidera kann das Risiko für Infektionen, auch für opportunistische Infektionen, erhöhen und sollte daher vermieden werden. Patienten, die bereits mit Immunsuppressiva behandelt wurden, haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Infektionen. Bei diesen Patienten muss dafür gesorgt werden, dass die Immunkompetenz wieder ausreichend hergestellt ist. Bei klinischen Multiple Sklerose-Studien war die gleichzeitige Behandlung von Schüben mittels kurzfristiger Anwendung von intravenösen Kortikosteroiden nicht mit einer klinisch relevanten Erhöhung der Infektionsrate assoziiert.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tecfidera in Kombination mit immunmodulierenden Therapien (Beta-Interferone, Glatirameracetat) wurde in klinischen Studien noch nicht abschliessend und in pharmakokinetischen Studien nicht ausreichend untersucht. Bei einer entsprechenden Kombination ist daher Vorsicht geboten.

Beim Menschen wird Dimethylfumarat vor Erreichen der systemischen Zirkulation extensiv durch Esterasen metabolisiert, und eine weitere Metabolisierung erfolgt über den Citratzyklus ohne Beteiligung des Cytochrom P450 (CYP)-Systems. In-vitro-Studien mit CYP-Hemmung und CYP-Induktion, eine Studie mit p-Glycoprotein sowie Proteinbindungsstudien mit Dimethylfumarat und Monomethylfumarat (einem Primärmetaboliten von Dimethylfumarat) ergaben keine möglichen Risiken für Arzneimittelinteraktionen.

Es wurde eine pharmakokinetische Studie mit einem kombinierten oralen Kontrazeptivum und Dimethylfumarat (Tecfidera) durchgeführt. Dimethylfumarat hatte keine bedeutsamen Auswirkungen auf das pharmakokinetische Profil von Norelgestromin und Ethinylestradiol. Mit oralen Kontrazeptiva, die andere Progestogene enthalten, wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt; ein Einfluss von Tecfidera auf deren Exposition ist jedoch nicht zu erwarten.

Die gleichzeitige Gabe der bei Patienten mit Multipler Sklerose angewendeten Arzneimittel, intramuskulär verabreichtes Interferon beta-a und Glatirameracetat subkutan, wurde hinsichtlich möglicher Interaktionen mit Dimethylfumarat in gesunden Probanden in zwei pharmakokinetischen Interaktionsstudien untersucht. Es wurde formal keine Veränderung des pharmakokinetischen Profils von Dimethylfumarat festgestellt. Allerdings wurden in diesen Interaktionsstudien lediglich Einzeldosen der interagierenden Substanzen verabreicht und die Studiendauer war zu kurz, um pharmakodynamische Interaktionen oder eine schlechtere Verträglichkeit bei gemeinsamer Verabreichung beurteilen zu können.

Die Verabreichung von 325 mg (oder einer äquivalenten Menge) nicht magensaftresistenter Acetylsalicylsäure 30 Minuten vor Tecfidera während 4 Tagen veränderte das pharmakokinetische Profil von Tecfidera nicht und reduzierte in einer Studie an gesunden Freiwilligen das Auftreten und die Schwere von Flushing.

In einer klinischen Studie konnten mit Tecfidera behandelte Patienten mit schubförmiger MS eine effektive Immunantwort gegenüber inaktiviertem Neoantigen (Erstimpfung, konjugierter Meningokokken C Polysaccharid-Impfstoff), wiederholter Antigengabe (erneute Exposition mit Tetanus-Diphterie-Impfstoff) oder Polysaccharidantigen (Pneumokokken-Impfstoff) zeigen.

Für die Tetanus- und Pneumokokkenimpfung wurden in der Tecfidera-Gruppe jedoch numerisch geringere Anstiege der Antikörper dokumentiert als in der Vergleichsgruppe der Patienten unter Behandlung mit nicht-pegylierten Interferonen. Mit Tecfidera behandelte Patienten können Totimpfstoffe erhalten. Es wird jedoch empfohlen, Routineimpfungen mit Totimpfstoffen wenn möglich vor einer Behandlung mit Tecfidera durchzuführen.

Es liegen keine klinischen Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von attenuierten Lebendimpfstoffen bei mit Tecfidera behandelten Patienten vor. Lebendimpfstoffe sind aufgrund des potentiellen Risikos einer klinischen Infektion während einer Behandlung mit Tecfidera nicht empfohlen.

Bei Patienten, die Tecfidera anwenden und gleichzeitig mit nephrotoxischen Arzneimitteln behandelt werden, kann sich das Risiko unerwünschter renaler Reaktionen (z.B. Proteinurie) erhöhen (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). In einem Tecfidera-Schwangerschaftsregister wurden 397 schwangere Patientinnen mit MS prospektiv verlaufsbeobachtet. Insgesamt hatten 395 Patientinnen die frühste Exposition gegenüber Tecfidera im ersten Trimenon, und die mediane Dauer der Behandlungsexposition betrug 5 Gestationswochen (Bereich: 0 bis 40 Wochen). Die Exposition gegenüber Tecfidera hatte keinen Anstieg der Häufigkeiten von Spontanaborten oder schweren Geburtsfehlern im Vergleich zu den aus der Allgemeinbevölkerung berichteten Häufigkeiten zur Folge. Es gibt jedoch keine ausreichenden und gut-kontrollierten Daten zur Anwendung von Dimethylfumarat bei schwangeren Frauen. Tecfidera sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es zwingend erforderlich ist und der mögliche Nutzen das potentielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Dimethylfumarat oder dessen Metaboliten in die menschliche Muttermilch ausgeschieden werden. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss individuell entschieden werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Tecfidera unterbrochen werden soll. Dabei muss der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Mutter berücksichtigt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Fahrtüchtigkeit oder zur Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Inzidenz ≥10%) bei Patienten, die mit Tecfidera behandelt wurden, waren Flushing und gastrointestinale Ereignisse (d.h. Diarrhö, Übelkeit, Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen). Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die zu einem Abbruch der Behandlung mit Tecfidera führten (Inzidenz >1%), waren Flushing (3%) und gastrointestinale Ereignisse (4%).

Insgesamt 2'513 Patienten haben Tecfidera in placebokontrollierten und in unkontrollierten klinischen Studien erhalten und wurden über Zeiträume von bis zu dreizehn Jahren beobachtet; die Gesamtexposition entsprach 11'318 Personenjahren. Insgesamt 1'169 Patienten haben mindestens eine fünfjährige Behandlung mit Tecfidera erhalten und 426 Patienten haben mindestens eine zehnjährige Behandlung mit Tecfidera erhalten. Die Erfahrungen aus unkontrollierten klinischen Studien stimmen mit denen aus den placebokontrollierten Studien überein.

Die unerwünschten Wirkungen, die bei Patienten unter Tecfidera häufiger als bei Patienten unter Placebo berichtet wurden, werden im Folgenden dargestellt. Diese Daten stammen aus zwei placebokontrollierten, doppelblinden klinischen Phase-3-Studien, in welchen insgesamt 1'529 Patienten mit Tecfidera während bis zu 24 Monaten bei einer Gesamtexposition von 2'371 Personenjahren behandelt wurden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die nachfolgend angegebenen Häufigkeiten beruhen auf Untersuchungen bei 769 Patienten, die mit 240 mg Tecfidera zweimal täglich behandelt wurden, und bei 771 mit Placebo behandelten Patienten.

Die unerwünschten Wirkungen sind mit den entsprechenden Termini nach MedDRA unter der jeweiligen MedDRA Systemorganklasse angegeben. Die Häufigkeiten der untenstehenden unerwünschten Wirkungen sind gemäss den folgenden Kategorien angegeben:

Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (können aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Gastroenteritis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Lymphopenie, Leukopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Gefühl des Brennens.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Flushing (35%, Placebo: 4%).

Häufig: Hitzewallungen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Sehr häufig: Diarrhö (14%, Placebo: 11%), Übelkeit (12%, Placebo: 9%), Oberbauchschmerzen (10%, Placebo: 6%), Bauchschmerzen (10%, Placebo: 5%).

Häufig: Erbrechen, Dyspepsie, Gastritis, gastrointestinale Störung.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Aspartat-Aminotransferase erhöht, Alanin-Aminotransferase erhöht.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Pruritus, Ausschlag, Erythem.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Proteinurie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Hitzegefühl.

Untersuchungen

Sehr häufig: Präsenz von Ketonen im Harn (63%, Placebo: 26%).

Häufig: Anwesenheit von Albumin im Urin, Leukozytenzahl vermindert.

In Tabelle 1 sind die behandlungsbedürftigen unerwünschten Wirkungen aufgeführt, welche bei ≥1% der mit Tecfidera behandelten Patienten und mit mindestens ≥1% höherer Inzidenz als unter Placebo-Einnahme in den beiden Phase 2 placebokontrollierten Studien auftraten.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Tecfidera bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis unter 18 Jahren wurde in einer 96-wöchigen, offenen, randomisierten, aktiv kontrollierten Studie mit 150 pädiatrischen Patienten mit schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose untersucht (Tecfidera n=78, davon waren n=7 Patienten im Alter ≥10 und < 13 Jahre; intramuskuläres Interferon beta-1a n=72, davon n=8 Patienten zwischen ≥10 und < 13 Jahre). In der kontrollierten pädiatrischen Studie zeigte das Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten, die Tecfidera erhielten, keine bedeutsamen Unterschiede gegenüber dem Sicherheitsprofil bei erwachsenen Patienten.

Zusätzlich zu den sehr häufigen unerwünschten Wirkungen bei Erwachsenen traten auch Erbrechen, Dyspepsie, Rash und Erythema als sehr häufig auf.

In einer 24-wöchigen offenen einarmigen Studie bei pädiatrischen Patienten mit schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (RRMS) im Alter von 13–17 Jahren (120 mg zweimal täglich für 7 Tage, anschliessend 240 mg zweimal täglich für den Rest der Behandlung; Sicherheitspopulation, n=22) mit anschliessender 96-wöchiger Verlängerungsstudie (240 mg zweimal täglich; Sicherheitspopulation n=20) entsprach das Sicherheitsprofil dem zuvor bei erwachsenen Patienten beobachteten.

Die Sicherheit von Tecfidera bei pädiatrischen Patienten mit Multipler Sklerose im Alter unter 10 Jahren ist nicht untersucht. Im Alter zwischen ≥10 und < 13 Jahren liegen nur begrenzte Daten aus klinischen Studien vor.

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

Flushing

In den placebokontrollierten Studien war die Inzidenz von Flushing (35% versus 4%) und Hitzewallungen (7% versus 2%) bei Patienten unter Tecfidera höher als bei Patienten unter Placebo. Flushing wird üblicherweise mit Erröten oder mit Hitzewallung umschrieben, kann jedoch weitere unerwünschte Wirkungen (z.B. Wärme, Rötung, Juckreiz und Gefühl des Brennens) einschliessen. Die Inzidenz von Patienten mit Flushing war in der frühen Phase der Behandlung (insbesondere während des ersten Monats) höher und nahm mit der Zeit ab. Bei Patienten mit Flushing können diese Ereignisse während der Behandlung mit Tecfidera intermittierend auftreten. Die Mehrzahl der Patienten mit Flushing hatte Flushing-Ereignisse von leichtem oder mässigem Schweregrad. Insgesamt 3% der mit Tecfidera behandelten Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Flushing ab. Fälle von schwerwiegendem Flushing, welches durch generalisiertes Erythem, Ausschlag und/oder Pruritus charakterisiert werden kann, wurden bei weniger als 1% der mit Tecfidera behandelten Patienten beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung»). In klinischen Studien hatten 2 der Patienten schwerwiegende Flushing Symptome, die einer Überempfindlichkeitsreaktion glichen und auch so behandelt wurden (d.h. die Patienten erhielten Antihistaminika und Kortikosteroide).

Gastrointestinal

Die Inzidenz von gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen (z.B. Diarrhö [14% versus 11%], Übelkeit [12% versus 9%], Oberbauchschmerzen [10% versus 6%], Bauchschmerzen [10% versus 5%], Erbrechen [9% versus 5%] und Dyspepsie [5% versus 3%]) war bei Patienten unter Tecfidera gesamthaft höher als bei Patienten unter Placebo (48% versus 36%). Die Inzidenz von Patienten mit gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen war in der frühen Phase der Behandlung (insbesondere während des ersten Monats) höher und nahm mit der Zeit ab. Bei Patienten mit gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen können diese Ereignisse während der Behandlung mit Tecfidera intermittierend auftreten. Vier Prozent (4%) der mit Tecfidera behandelten Patienten brachen die Behandlung aufgrund gastrointestinaler unerwünschter Wirkungen ab. Schwerwiegende gastrointestinale unerwünschte Wirkungen einschliesslich Gastroenteritis und Gastritis wurden bei weniger als 1% der mit Tecfidera behandelten Patienten beobachtet.

Leberfunktion

In placebokontrollierten Studien wurden Erhöhungen der Lebertransaminasen beobachtet. Die erhöhte Inzidenz von Erhöhungen der Lebertransaminasen bei Patienten unter Tecfidera im Vergleich zu Placebo wurde überwiegend während der ersten sechs Behandlungsmonate beobachtet. Die Mehrzahl der Patienten mit erhöhten Lebertransaminasen hatten Werte unterhalb des Dreifachen des oberen Normalwertes (ULN). Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase (ALT) bzw. der Aspartat-Aminotransferase (AST) >1× ULN und <3× ULN trat bei 42% bzw. bei 24% der Patienten unter Tecfidera auf (versus 31% bzw. 19% unter Placebo). Erhöhungen der ALT bzw. der AST um das Dreifache des ULN oder höher wurden bei 5% bzw. 2% der mit Placebo behandelten Patienten und bei 6% bzw. 2% der mit Tecfidera behandelten Patienten festgestellt. Es traten keine Erhöhungen der Transaminasen um das Dreifache des ULN oder mehr bei einer gleichzeitigen Erhöhung des Gesamtbilirubins um mehr als das Zweifache des ULN auf. Zu Behandlungsabbrüchen infolge erhöhter Lebertransaminasen kam es bei weniger als 1% der Patienten; sie waren bei Patienten unter Tecfidera und bei Patienten unter Placebo vergleichbar häufig.

In der Post-Marketing Phase wurden nach Einnahme von Tecfidera Leberfunktionsstörungen berichtet (Erhöhungen der Transaminasen ≥3× ULN mit gleichzeitiger Erhöhung des Gesamtbilirubins >2× ULN). Die erhöhten Leberwerte erholten sich wieder nach Unterbruch der Therapie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Renal

In placebokontrollierten Studien trat eine Proteinurie bei den mit Tecfidera behandelten Patienten häufiger auf (9%) als in der Placebogruppe (7%). Die Gesamtinzidenz unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit dem Nieren- oder Harnsystem war bei den mit Tecfidera und Placebo behandelten Patienten vergleichbar. Es gab keine Meldungen eines schwerwiegenden Nierenversagens. Proteinwerte in der Harnanalyse von 1+ oder höher traten in der mit Tecfidera behandelten Gruppe und in der Placebogruppe vergleichbar häufig auf (43% bzw. 40%). Die Laborwerte der Proteinurie waren in der Regel nicht progredient. Verglichen mit den Patienten in der Placebogruppe wurde bei den mit Tecfidera behandelten Patienten ein Anstieg der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) beobachtet, auch bei solchen Patienten mit 2 aufeinanderfolgenden Proteinurie-Ereignissen (≥1+).

Hämatologie

In den placebokontrollierten Studien hatten die meisten Patienten (>98%) vor Beginn der Behandlung normale Lymphozytenwerte. Unter der Behandlung mit Tecfidera nahmen die mittleren Lymphozytenzahlen im Lauf des ersten Jahres auf ein anschliessendes Plateau ab. Im Durchschnitt sanken die Lymphozytenzahlen um etwa 30% gegenüber dem Ausgangswert. Die mittleren und medianen Lymphozytenzahlen blieben innerhalb des Normbereichs. Lymphozytenzahlen <0,5× 10⁹/l wurden bei weniger als 1% der mit Placebo behandelten Patienten und bei 6% der mit Tecfidera behandelten Patienten beobachtet. Eine Lymphozytenzahl <0,2× 10⁹/l wurde bei 1 mit Tecfidera behandelten Patienten und bei keinem der Patienten in der Placebogruppe beobachtet. In klinischen Studien hatten 2% der Patienten während mindestens sechs Monaten eine Lymphopenie <0,5× 10⁹/l. Bei diesen Patienten blieben beim Weiterführen der Therapie die Lymphozytenzahlen bei der Mehrheit der Kontrollen <0,5× 10⁹/l.

In diesen Studien wurden Patienten, welche die Tecfidera-Therapie mit einer Lymphozytenzahl unterhalb der unteren Normgrenze (LLN) abgebrochen hatten, hinsichtlich des Wiederanstiegs der Lymphozytenzahl bis zur LLN überwacht. Eine gepoolte Analyse von Subgruppen von Patienten mit Lymphozytenzahlen <0,5 x 10⁹/l über sechs Monate oder länger (2% der Gesamtpopulation) schätzt die mittlere Gesamtdauer bis zur Wiederherstellung einer Lymphozytenzahl bis zur LLN auf 29 Wochen (95% CI: 0, 61,1). Bei allen anderen Patienten ohne länger anhaltende, schwere Lymphopenie wird die mittlere Dauer bis zur Wiederherstellung auf 4,7 Wochen (95% CI: 0, 16,2) geschätzt.

Infektionen (58% versus 60%) und schwerwiegende Infektionen (2% versus 2%) traten bei Patienten unter Placebo und bei Patienten unter Tecfidera vergleichbar häufig auf. Unter den Patienten mit Lymphozytenzahlen <0,8× 10⁹/l oder 0,5× 10⁹/l wurde keine erhöhte Inzidenz von Infektionen und schwerwiegenden Infektionen beobachtet. Eine progressive multifokale Leukoenzephalopathie trat im Rahmen einer prolongierten schweren Lymphopenie auf. Während der ersten beiden Behandlungsmonate wurde eine vorübergehende Zunahme der mittleren Eosinophilenzahl festgestellt.

Auffälligkeiten der Laborwerte

In den placebokontrollierten Studien waren die Werte für Harnketone (1+ oder höher) bei den mit Tecfidera behandelten Patienten höher (45%) als bei den Patienten in der Placebogruppe (10%). In den klinischen Studien wurden keine ungünstigen klinischen Konsequenzen beobachtet.

Bei den mit Tecfidera behandelten Patienten verringerte sich der Spiegel an 1,25-Dihydroxyvitamin D im Vergleich zur Placebogruppe (mediane prozentuale Verringerung nach 2 Jahren um 25% gegenüber dem Baselinewert, verglichen mit 15% in der Placebogruppe), während sich die Werte für Parathormon (PTH) bei den mit Tecfidera behandelten Patienten relativ zur Placebogruppe erhöhten (medianer prozentualer Anstieg nach 2 Jahren um 29% gegenüber dem Baselinewert, verglichen mit 15% in der Placebogruppe). Die mittleren Werte blieben bei beiden Parametern im Normbereich.

Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase

Anaphylaxie und Angioödem

In der Post-Marketing Phase wurden nach Einnahme von Tecfidera allergische Reaktionen wie Anaphylaxie und Angioödem mit Symptomen wie unter anderem Urtikaria, Atembeschwerden und Schwellungen des Rachens und der Zunge gemeldet. Da diese Reaktionen freiwillig gemeldet wurden, aus einer unbekannten Populationsgrösse, ist es nicht möglich, die Häufigkeit der Reaktionen exakt zu bestimmen.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)

Bei Patienten mit Lymphopenie (bereits <0,91× 10⁹/l) nach Verabreichung von Tecfidera kam es zum Auftreten einer PML. Diese Fälle von PML sind vorwiegend im Zusammenhang mit einer prolongierten mittelschweren bis schweren Lymphopenie aufgetreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Herpes zoster

In der Post-Marketing Phase wurden nach Einnahme von Tecfidera Fälle von Herpes Zoster Infektionen gemeldet. Die Mehrzahl der Fälle war nicht schwerwiegend (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Rhinorrhoe und Alopecia

In der Post-Marketing Phase wurden Fälle von Rhinorrhoe und Alopecia nach der Einnahme von Tecfidera gemeldet.

Gastrointestinal

Schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse, einschliesslich Perforation, Ulzeration, Blutung und Obstruktion, einige mit tödlichem Ausgang, wurden in der Zeit nach der Markteinführung von Fumarsäureestern berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden Fälle von Überdosierung berichtet. Die beschriebenen Symptome korrelierten mit dem bekannten Nebenwirkungsprofil von Tecfidera. Bei Überdosierung von Tecfidera werden Überwachung und unterstützende Behandlung gemäss medizinischer Indikation empfohlen. Es sind weder therapeutische Massnahmen zur Beschleunigung der Elimination noch ein Antidot bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L04AX07

Wirkungsmechanismus

Präklinische Studien deuten darauf hin, dass die pharmakodynamischen Wirkungen von Dimethylfumarat und dessen Metaboliten Monomethylfumarat wahrscheinlich hauptsächlich über eine Aktivierung des Nuclear-Factor-(Erythroid-derived-2)-like-2 (Nrf2)-Transkriptionswegs vermittelt werden, der das zelluläre Abwehrsystem gegenüber einer Vielzahl potentiell toxischer Stimuli, einschliesslich Entzündungen und oxidativem Stress, darstellt. Es wurde gezeigt, dass Dimethylfumarat bei Patienten Nrf2-abhängige antioxidative Gene hochreguliert (z.B. NAD(P)H Dehydrogenase, Quinon 1 [NQO1]), was eine klinische pharmakodynamische Aktivität von Dimethylfumarat beim Menschen bestätigt.

Dimethylfumarat verringert entzündliche Reaktionen sowohl in peripheren als auch zentralen Zellen und fördert die Zytoprotektion von Zellen des zentralen Nervensystems gegen toxische Faktoren, wobei es positive Wirkungen auf Signalwege zeigt, welche die Pathologie der Multiplen Sklerose bekanntermassen negativ beeinflussen. Der Mechanismus, über den Dimethylfumarat therapeutische Wirkungen bei Multipler Sklerose ausübt, ist jedoch nicht vollständig geklärt.

Pharmakodynamik

Wirkungen auf das Immunsystem

In präklinischen und klinischen Studien zeigte Tecfidera antiinflammatorische und immunmodulierende Eigenschaften. Dimethylfumarat und Monomethylfumarat, der Primärmetabolit von Dimethylfumarat, verringerten in präklinischen Modellen signifikant die Aktivierung von Immunzellen und die anschliessende Freisetzung von pro-inflammatorischen Zytokinen als Antwort auf inflammatorische Stimuli und beeinflussten darüber hinaus in klinischen Studien über eine Herunterregulation von pro-inflammatorischen Zytokinprofilen (TH1, TH17) die Phänotypen der Lymphozyten in Richtung anti-inflammatorischer Produktion (TH2). Dimethylfumarat zeigt in mehreren Modellen der entzündlichen und neuroinflammatorischen Schädigung eine therapeutische Aktivität und scheint auch die Integrität der Blut-Hirn-Schranke zu fördern.

In Phase-3-Studien verringerten sich die mittleren Lymphozytenwerte nach der Behandlung mit Tecfidera während dem ersten Jahr im Durchschnitt um ungefähr 30% des Ausgangswerts und erreichten ein nachfolgendes Plateau. Die anti-inflammatorischen und immunmodulatorischen Wirkungen erscheinen konsistent mit der signifikanten klinischen Aktivität, mit der Tecfidera Gehirnläsionen und Schübe bei Patienten mit Multipler Sklerose reduziert.

Wirkungen auf das zentrale Nervensystem

In präklinischen Studien konnte Monomethylfumarat in das zentrale Nervensystem eindringen und förderte dort zyto- und neuroprotektive Reaktionen. Dimethylfumarat und Monomethylfumarat verbessern signifikant die Zellviabilität in Primärkulturen von Astrozyten und Neuronen nach oxidativer Belastung, was darauf hindeutet, dass Monomethylfumarat und Dimethylfumarat auf direktem Weg eine Neurodegeneration in Reaktion auf toxischen Stress verhindern. Modelle der akuten neurotoxischen Schädigung und genetische Modelle für neurodegenerative Erkrankungen bestätigen, dass Dimethylfumarat einen therapeutischen Nutzen hinsichtlich der Verringerung neuronaler und funktioneller Schädigung infolge verschiedener Arten toxischer Stimuli und anderer Formen des mit neurodegenerativen Erkrankungszuständen einhergehenden zellulären Stresses bietet. Diese präklinischen Daten in Kombination mit bildgebenden und funktionellen Endpunkten aus klinischen Studien deuten darauf hin, dass Tecfidera einen neuroprotektiven Nutzen für das zentrale Nervensystem begünstigen kann.

Klinische Wirksamkeit

Es wurden zwei zweijährige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien [DEFINE, 1'234 Patienten und CONFIRM, 1'417 Patienten] und eine achtjährige Verlängerungsstudie mit 2 Phasen [ENDORSE, 1'736 Patienten] bei Patienten mit schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (Relapsing Remitting MS, RRMS) durchgeführt. An diesen Studien nahmen keine Patienten mit progredienten Formen von MS teil. Wirksamkeit (siehe Tabelle unten) und Sicherheit wurden in zwei der drei Studien (DEFINE und CONFIRM), einschliesslich bei Patienten mit Expanded Disability Status Scale (EDSS)-Werten zwischen 0 und einschliesslich 5, gezeigt, die mindestens einen Schub während des Jahres vor der Randomisierung erlitten hatten, oder bei denen innerhalb 6 Wochen vor Randomisierung eine Magnetresonanztomographie (Magnetic Resonance Imaging, MRI)-Aufnahme des Gehirns mindestens eine Gadolinium anreichernde (Gd+) Läsion zeigte.

In DEFINE und in CONFIRM wurde Tecfidera entweder in der Dosierung von 240 mg zweimal oder 240 mg dreimal täglich untersucht (DEFINE: 410 Patienten zweimal, 416 Patienten dreimal täglich; CONFIRM: 359 Patienten zweimal, 345 Patienten dreimal täglich). Die Wirksamkeit von beiden Dosierungen war vergleichbar: es fand sich keine bessere Wirksamkeit bei schlechterer Verträglichkeit der höheren Dosierung. CONFIRM enthielt das Auswerter-verblindete Vergleichspräparat Glatirameracetat (d.h. der Studienarzt/Prüfer, der das Ansprechen auf die Studienbehandlung beurteilt, ist verblindet, nicht jedoch der Patient oder der behandelnde Studienarzt).

Mediane Werte der Ausgangscharakteristika in DEFINE: Alter 39 Jahre, Anzahl der Jahre seit Diagnose 4,0 Jahre und EDSS-Score zu Beginn der Studie 2,0. Mediane Werte der Ausgangscharakteristika in CONFIRM: Alter 37 Jahre, Anzahl der Jahre seit Diagnose 3,0 Jahre und EDSS-Score zu Beginn der Studie 2,5.

Im Vergleich zu Placebo wiesen die mit Tecfidera behandelten Patienten eine statistisch signifikante Reduktion des primären Endpunkts in DEFINE (Anteil der Patienten, die nach 2 Jahren einen Schub erlitten hatten) sowie des primären Endpunkts in CONFIRM (jährliche Schubrate nach 2 Jahren) auf.

Tecfidera zeigte nur in DEFINE, nicht jedoch in CONFIRM, eine statistisch signifikante Reduktion des Fortschreitens der Behinderung nach 12 Wochen. Bei Betrachtung des Fortschreitens der Behinderung nach 24 Wochen zeigten beide Studien keine statistisch signifikante Reduktion.

Tabelle 2: Klinische Resultate der DEFINE und CONFIRM

^a Alle Analysen der klinischen Endpunkte waren Intent-to-Treat-Analysen;

^b für die MRI-Analysen wurde die MRI-Kohorte verwendet;

* P-Wert <0,05;

** P-Wert <0,01;

*** P-Wert <0,0001;

^# Statistisch nicht signifikant.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tecfidera zur Behandlung von schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (RRMS) bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis unter 18 Jahren wurden in einer 96-wöchigen, offenen, randomisierten, aktiv kontrollierten Studie mit 150 Patienten untersucht (Tecfidera n=78, davon n=7 Patienten im Alter ≥10 und < 13 Jahre; Avonex n=72, davon n=8 Patienten im Alter ≥10 und < 13 Jahre). In der 96-wöchigen Studie wurde Tecfidera (120 mg zweimal täglich für 7 Tage, anschliessend 240 mg zweimal täglich für den Rest der Behandlung) bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis unter 18 Jahren mit RRMS mit Avonex (7,5 µg i.m. wöchentlich und erhöht um 7,5 µg pro Woche für 3 Wochen bis zur empfohlenen Dosis von 30 µg i.m. wöchentlich für den Rest der Behandlung) verglichen.

Die Behandlung mit Tecfidera führte bei Patienten, für die MRT-Daten in Woche 96 vorlagen, zu einem höheren Anteil derer ohne neue oder sich neu vergrössernde T2-hyperintense Läsionen in Woche 96 (Primärendpunkt) als die Behandlung mit Avonex [0,161 vs. 0,048; Odds Ratio (OR) 5,40 (95 %-KI: 1,22; 38,79; p = 0,0251)]. Die adjustierte mittlere Anzahl neuer oder sich neu vergrössernder T2-Läsionen betrug 12,4 (95 %-KI: [8,8; 17,5]) mit Tecfidera vs. 32,7 (95 %-KI [21,0; 50,9]) mit Avonex, was eine relative Verringerung um 62 % im Vergleich zu Avonex bedeutet (95 %-KI: [38, 77]; p < 0,001). In Woche 96 beträgt der geschätzte Prozentanteil der schubfrei gebliebenen Patienten 66 % in der Tecfidera- bzw. 52 % in der Avonex-Gruppe.

Die adjustierte ARR (ein Sekundärendpunkt) in Woche 96 betrug 0,240 (95 %-KI [0,147; 0,393]) mit Tecfidera gegenüber 0,528 (95 %-KI: [0,333; 0,836]) mit Avonex, was einer relativen Verringerung der ARR um 54,5 % entspricht (Ratenverhältnis 0,455 (95 %-KI: [0,260, 0,797]); p = 0,0063). In der kontrollierten pädiatrischen Studie stimmte das Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 10 bis unter 18 Jahren), die Tecfidera erhielten, mit dem zuvor bei erwachsenen Patienten beobachteten Profil überein.

In einer 24-wöchigen prospektiven offenen einarmigen Studie bei pädiatrischen Patienten mit RRMS im Alter von 13 bis 17 Jahren unter Behandlung mit Tecfidera (120 mg zweimal täglich für 7 Tage, anschliessend 240 mg zweimal täglich für den Rest der Behandlung; Wirksamkeitspopulation: n=16), betrug die mediane Veränderung der Inzidenz neuer oder sich neu vergrössernder T2-hyperintenser Läsionen in den letzten 8 Wochen des Behandlungszeitraums -2 (90 %-KI [-8,0, -1,5], p = 0,009) im Vergleich zu den 8 Wochen vor Behandlungsbeginn.

Die Patienten nahmen anschliessend für weitere 96 Wochen an einer Verlängerungsstudie teil. Unter den 10 Patienten mit MRT-Daten zwischen Woche 64 und Woche 72 der Verlängerungsstudie lag die mediane Anzahl derer mit neuen oder sich neu vergrössernden T2-hyperintensen Läsionen bei 0 (Bereich 0,2). Über den gesamten Behandlungszeitraum (120 Wochen) hinweg lag die ARR bei 0,2, was einer relativen Verringerung der Schübe um 84,5 % (n=20; 95 %-KI [66,8; 92,8], p < 0,0001) gegenüber dem Jahr vor Behandlungsbeginn entspricht.

Langzeitdaten

In ENDORSE, einer achtjährigen Zwei-Phasen-Verlängerungsstudie, wurden 1'736 geeignete Patienten mit RRMS aus DEFINE und CONFIRM aufgenommen. Die erste Phase war eine Studie mit multizentrischem, randomisiertem Dosisvergleich mit Parallelgruppen und verblindeter Dosisgabe, in der Patienten Tecfidera in einer Dosis von 240 mg zweimal täglich oder 240 mg dreimal täglich erhielten. Die zweite Phase war eine offene Studie, in der alle Patienten zweimal täglich Tecfidera in einer Dosis von 240 mg erhielten. Geeignete Patienten wurden beim Besuch in Woche 96 (Besuch 24) im Rahmen der vorhergehenden DEFINE oder CONFIRM aufgenommen, der als Baseline-Besuch für diese Verlängerungsstudie diente.

Das primäre Ziel von ENDORSE war die Beurteilung der Langzeitsicherheit von Tecfidera. Die sekundären Ziele waren die Beurteilung der Langzeitwirksamkeit von Tecfidera anhand klinischer Endpunkte (einschliesslich Rezidiv und ARR) und des Fortschreitens der Behinderung (EDSS) sowie in Bezug auf MS-Hirnläsionen in MRI-Scans. Das mediane Alter der Patienten betrug 40,0 Jahre. Die meisten Patienten (945 Teilnehmer, 54%) nahmen mindestens 7 Jahre an der Studie teil, und die mediane Dauer der Teilnahme an der Studie (minimal, maximal), betrug 6,759 (0,04; 10,98) Jahre.

Im ersten Jahr der Behandlung mit Tecfidera zweimal täglich in ENDORSE lag die adjustierte ARR (95%-KI) zwischen 0,139 (0,105; 0,184) und 0,178 (0,108; 0,295) und war auch in Jahr 8 niedrig; sie lag zwischen 0,077 (0,039; 0,153) und 0,111 (0,053; 0,233) (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Adjustierte ARR in Jahr 1 und Jahr 8 für zweimal täglich behandelte Patienten in der Studie ENDORSE

^a Aus einem Modell für negative binomiale Regression, adjustiert nach EDSS-Score zum Studienbeginn (≤2,0 vs. > 2,0), Alter zum Studienbeginn (< 40 vs. ≥40), Region und Anzahl der Schübe in dem 1 Jahr vor der Aufnahme in die Studie DEFINE/CONFIRM.

^b Aus einem Poisson-Regressionsmodell, adjustiert nach EDSS-Score zum Studienbeginn (≤2,0 vs. > 2,0), Alter zum Studienbeginn (< 40 vs. ≥40), Region und Anzahl der Schübe in dem 1 Jahr vor der Aufnahme in die Studie DEFINE/CONFIRM.

In der ENDORSE Studie lag der mittlere (mediane) EDSS-Score zur Baseline in der zweimal täglich behandelnden Gruppe zwischen 2,42 (2,00) und 2,64 (2,0). Der geschätzte Anteil der Patienten mit bestätigter Behinderungsprogression (95%-KI) ab Beginn der ENDORSE bis zum achten Jahr der Behandlung mit Tecfidera (zweimal täglich) lag zwischen 0,326 (0,279; 0,380) und 0,343 (0,272; 0,427).

Tabelle 4 zeigt den EDSS zum Studienbeginn und in Woche 384.

Tabelle 4: Mittlerer EDSS-Score zum Studienbeginn und in Woche 384 für zweimal täglich behandelte Patienten in der Studie ENDORSE

In der ENDORSE Studie wurden 752 Patienten (367 in der Gruppe, die jeweils zweimal täglich Tecfidera enthielt) in eine MRI-Kohorte eingeschlossen, zu der auch Patienten gehörten, die zuvor in die MRI-Kohorte von DEFINE oder CONFIRM aufgenommen worden waren. Aufgrund von Einschränkungen der Fallzahl werden die MRI-Ergebnisse nur bis zu Jahr 6 von ENDORSE vorgestellt. Der Anteil der Patienten ohne Gd+-Läsionen im Jahr 6 lag zwischen 90% und 100%. Die mittlere Anzahl neuer T1-hypointenser Läsionen über 6 Jahre, adjustiert nach Region und Baseline-Volumen der T1-Läsionen (basierend auf einer negativen binomialen Regression), lag zwischen 1,060 (1,0) und 3,419 (2,0).

Pharmakokinetik

Nach oraler Verabreichung unterliegt Tecfidera (Dimethylfumarat) einer raschen präsystemischen Hydrolyse durch Esterasen und wird in seinen ebenfalls aktiven Primärmetaboliten Monomethylfumarat umgewandelt. Dimethylfumarat ist nach oraler Verabreichung von Tecfidera im Plasma nicht quantitativ bestimmbar. Aus diesem Grund wurden alle pharmakokinetischen Analysen im Zusammenhang mit Dimethylfumarat mittels der Plasmakonzentrationen von Monomethylfumarat durchgeführt.

Die pharmakokinetischen Daten wurden bei Patienten mit Multipler Sklerose und bei gesunden Probanden erhoben.

Absorption

Die T_max von Monomethylfumarat beträgt 2 bis 2,5 Stunden. Da Tecfidera magensaftresistente Hartkapseln Mikrotabletten enthalten, die durch einen magensaftresistenten Überzug geschützt sind, beginnt die Absorption erst nach Verlassen des Magens (im Allgemeinen weniger als 1 Stunde). Nach zweimal täglicher Verabreichung von 240 mg zusammen mit einer Mahlzeit an Patienten mit Multipler Sklerose betrug die mediane Spitzenkonzentration (C_max) 1,72 mg/l und die Gesamtexposition (AUC) 8,02 h × mg/l. Insgesamt nahmen C_max und AUC über den untersuchten Dosisbereich (120 mg bis 360 mg) annähernd dosisproportional zu.

Nahrung scheint keine klinisch signifikante Wirkung auf die Exposition gegenüber Dimethylfumarat zu haben. Tecfidera sollte jedoch aufgrund der verbesserten Verträglichkeit bezüglich Flushing oder unerwünschten Wirkungen auf den Magen-Darmtrakt zusammen mit Nahrung eingenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Distribution

Das scheinbare Verteilungsvolumen variiert nach oraler Verabreichung von 240 mg Tecfidera zwischen 60 l und 90 l. Die Bindung von Monomethylfumarat an humane Plasmaproteine beträgt im Allgemeinen zwischen 27% und 40%.

Metabolismus

Beim Menschen wird Dimethylfumarat extensiv metabolisiert und weniger als 0,1% der Dosis werden als unverändertes Dimethylfumarat im Urin ausgeschieden. Es wird initial durch Esterasen metabolisiert, die ubiquitär im Gastrointestinaltrakt, im Blut und in Geweben vorhanden sind. Eine weitere Metabolisierung erfolgt über den Citratzyklus ohne Beteiligung des Cytochrom P450 (CYP)-Systems.

Elimination

Die Abatmung von CO₂ stellt den Haupteliminationsweg von Dimethylfumarat dar und bedingt 60% der Elimination der Dosis. Renale und fäkale Elimination stellen sekundäre Eliminationswege dar und tragen zur Elimination von 15,5% bzw. 0,9% der Dosis bei.

Die terminale Halbwertszeit von Monomethylfumarat ist kurz (etwa 1 Stunde), und nach 24 Stunden ist bei der Mehrzahl der Personen kein zirkulierendes Monomethylfumarat mehr vorhanden. Nach Mehrfachdosierung von Dimethylfumarat im Rahmen des therapeutischen Regimes tritt keine Kumulation der Ausgangssubstanz oder von Monomethylfumarat ein.

Linearität

Nach Einzel- sowie nach Mehrfachdosierung erhöht sich die Exposition gegenüber Dimethylfumarat im untersuchten Dosisbereich von 120 mg bis 360 mg annähernd dosisproportional.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Auf der Grundlage der Ergebnisse der Varianzanalyse (ANOVA) stellt das Körpergewicht bei Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose (Relapsing Remitting Multiple Sclerosis (RRMS)) die wichtigste Kovariate der Exposition (gemäss C_max und AUC) dar, beeinträchtigte jedoch nicht die in den klinischen Studien beurteilten Messwerte der Sicherheit und Wirksamkeit.

Geschlecht und Alter hatten keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Dimethylfumarat. Die Pharmakokinetik bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter wurde nicht untersucht.

Leberfunktionsstörungen

Es wurde keine Studie der Pharmakokinetik bei Personen mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt.

Nierenfunktionsstörungen

Es wurde keine Studie der Pharmakokinetik bei Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik bei Patienten unter 13 Jahren wurde nicht untersucht.

Das pharmakokinetische Profil von Tecfidera 240 mg zweimal täglich bei pädiatrischen Patienten mit RRMS wurde in einer offenen einarmigen Studie bei Patienten im Alter von 13 bis 17 Jahren (n=21) untersucht. Die Pharmakokinetik von Tecfidera bei diesen Patienten stimmte mit der zuvor bei erwachsenen Patienten beobachteten überein (C_max, Mittelwert (SD): 2,00 (1,29) mg/l; AUC_{0 – 12 h}, Mittelwert (SD): 3,62 (1,16) h × mg/l, was einer täglichen Gesamt-AUC von 7,24 h × mg/l entspricht).

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe

Nicht-klinische Studien bei Nagetieren, Kaninchen und Affen wurden mit einer Dimethylfumarat-Suspension (Dimethylfumarat in 0,8% Hydroxypropylmethylcellulose) durchgeführt, die über eine orale Sonde verabreicht wurde. Die Studie zur chronischen Anwendung bei Hunden wurde mit oral verabreichten Dimethylfumarat-Hartkapseln durchgeführt.

Nierenveränderungen wurden nach wiederholter oraler Verabreichung von Dimethylfumarat bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen beobachtet. Bei allen Spezies wurden Regenerationsprozesse des Nierentubulusepithels beobachtet, die auf eine Schädigung hindeuten. Bei Ratten unter lebenslanger Dosierung (Zweijahresstudie) wurden Hyperplasien der Nierentubuli beobachtet. Bei Hunden, die über 11 Monate täglich eine orale Dosis Dimethylfumarat erhielten, welche dem Dreifachen der empfohlenen Dosis im Menschen (RHD, recommended human dose; basierend auf dem AUC-Wert) entsprach, wurde eine kortikale Atrophie beobachtet. Bei Affen, die über 12 Monate täglich eine orale Dosis Dimethylfumarat erhielten, wurde beim Doppelten der RHD Einzelzellnekrosen und beim Sechsfachen der RHD (jeweils basierend auf dem AUC-Wert) kortikale Atrophie und interstitielle Fibrose beobachtet. Die Bedeutung dieser Befunde für das Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.

Ratten zeigten eine Degeneration des Keimepithels der Hodenkanäle und der Spermatiden, Leydig-Zellhyperplasien und Adenome. Hunde hatten verkümmerte Keimepithelien der Hodenkanäle, Hypospermien, sowie verkleinerte Hoden- und Nebenhodengewichte. Für diese Befunde konnte kein Sicherheitsabstand zu klinisch relevanten Expositionen berechnet werden. Die Bedeutung dieser Befunde für das Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.

In der Pars proventricularis des Magens von Mäusen und Ratten wurden in Studien einer Dauer von drei Monaten oder länger Hyperplasie und Hyperkeratose des Plattenepithels, Entzündungen, Plattenepithelpapillome und Plattenepithelkarzinome beobachtet. Der Mensch besitzt keinen der Pars proventricularis von Mäusen und Ratten entsprechenden Magenabschnitt.

In den Augen von Mäusen beobachtete man in einer Zweijahresstudie degenerierte Retinae bei klinisch relevanten Expositionen.

Mutagenität

Dimethylfumarat und Monomethylfumarat erwiesen sich in einer Serie von In-vitro-Tests (Ames, Chromosomenaberrationen in Säugetierzellen) als negativ. Dimethylfumarat erwies sich im In-vivo-Micronucleus-Test an Ratten als negativ.

Karzinogenität

Karzinogenitätsstudien mit Dimethylfumarat wurden an Mäusen und Ratten über eine Dauer von bis zu 2 Jahren durchgeführt. An Mäusen wurde Dimethylfumarat oral in Dosen von 25, 75, 200 und 400 mg/kg/Tag und an Ratten in Dosen von 25, 50, 100 und 150 mg/kg/Tag verabreicht. Bei Mäusen war eine erhöhte Inzidenz von tubulären Nierenzellkarzinomen bei 75 mg/kg/Tag, d.h. bei einer Exposition vergleichbar mit der Humanexposition in der empfohlenen klinischen Dosis. Bei Ratten war eine erhöhte Inzidenz von tubulären Nierenzellkarzinomen bei 100 mg/kg/Tag, d.h. bei einer Exposition etwa zweifach höher als die Humanexposition in der empfohlenen klinischen Dosis. Die Bedeutung dieser Befunde ist unklar, eine Relevanz für das Risiko beim Menschen kann aber nicht ausgeschlossen werden.

Bei männlichen Ratten wurde bei einer Exposition, die etwa unter dem 1,5-Fachen der Humanexposition in der empfohlenen klinischen Dosis entsprach, eine erhöhte Inzidenz benigner Adenome der Interstitialzellen (Leydig-Zell-Adenome) in den Hoden beobachtet. Die Bedeutung dieses Befundes für das Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.

Die Inzidenz von Plattenepithelpapillomen und -karzinomen in der Pars nonglandularis des Magens (Pars proventricularis) war bei Mäusen bei einer Exposition, die der Humanexposition in der empfohlenen klinischen Dosis entsprach und bei Ratten bei einer Exposition, die unter der Humanexposition in der klinisch empfohlenen Dosis lag, erhöht. Der Mensch besitzt keinen der Pars proventricularis von Nagetieren entsprechenden Magenabschnitt.

Reproduktionstoxizität

Die orale Verabreichung von Dimethylfumarat an männliche Ratten in Dosen von 75, 250 und 375 mg/kg/Tag vor und während der Paarung hatte bis zur höchsten geprüften Dosis (mindestens das 2-Fache der Humanexposition in der empfohlenen klinischen Dosis) keinen Einfluss auf die männliche Fertilität.

Die orale Verabreichung von Dimethylfumarat an weibliche Ratten in Dosen von 25, 100 und 250 mg/kg/Tag vor und während der Paarung sowie bis zum 7. Schwangerschaftstag induzierte während 14 Tagen eine Reduktion der Anzahl Östrus-Stadien und erhöhte die Anzahl der Tiere mit verlängertem Diöstrus unter der höchsten getesteten Dosis. Für die Störung des Zyklus und für die Embryoletalität konnte ein Sicherheitsabstand von 2 zur klinischen Exposition berechnet werden.

Es wurde gezeigt, dass Dimethylfumarat bei Ratten und Kaninchen die Plazentaschranke ins fötale Blut überwinden kann, wobei das Verhältnis der fetalen zu den mütterlichen Plasmakonzentrationen 0,48 bis 0,64 beziehungsweise 0,1 betrug. Bei Ratten und Kaninchen wurden unter keiner der Dosen von Dimethylfumarat Fehlbildungen beobachtet. Die Verabreichung von Dimethylfumarat in oralen Dosen von 25, 100 und 250 mg/kg/Tag an trächtige Ratten während der Phase der Organogenese führte zu einem verminderten Körpergewicht des Muttertiers beim 4-fachen der empfohlenen Dosis im Menschen (RHD, recommended human dose), basierend auf dem AUC-Wert und zu niedrigem fötalem Gewicht und zu Verzögerungen der Ossifikation (Metatarsalknochen und Phalangen der Hintergliedmassen) beim 11-fachen der RHD basierend auf dem AUC-Wert. Das verminderte fötale Gewicht und die verzögerte Ossifikation wurden als Folgen der maternalen Toxizität angesehen (verringertes Körpergewicht und Futteraufnahme).

Die orale Verabreichung von Dimethylfumarat in Dosen von 25, 75 und 150 mg/kg/Tag an trächtige Kaninchen während der Organogenese wirkten sich nicht auf die Entwicklung des Embryos/Fötus aus und führten zu einem verminderten Körpergewicht des Muttertiers bei der 7-fachen empfohlenen Dosis im Menschen und zu einer erhöhten Fehlgeburtenrate bei der 16-fachen empfohlenen Dosis im Menschen basierend auf dem AUC Wert.

Die orale Verabreichung von Dimethylfumarat in Dosen von 25, 100 und 250 mg/kg/Tag an Ratten während der Gravidität und Laktation resultierten unter dem Elffachen der empfohlenen Dosis bezogen auf die AUC in niedrigerem Körpergewicht der F1-Nachkommen und Verzögerung der Geschlechtsreife der männlichen Tiere der F1-Generation. Wirkungen auf die Fertilität der F1-Nachkommen wurden nicht beobachtet. Das verminderte Körpergewicht der F1-Nachkommen wurde als Folge der maternalen Toxizität angesehen.

Juvenile Studien

Zwei Toxizitätsstudien bei juvenilen Ratten, denen von Tag 28 bis Tag 90 bis 93 postnatal täglich Dimethylfumarat oral verabreicht wurde, ergaben ähnliche toxische Effekte in der Niere und im Vormagen wie bei adulten Tieren. In der ersten Studie hatte Dimethylfumarat bis zur höchsten Dosis von 140 mg/kg/Tag (entspricht etwa eine Exposition von 4,6-Fachen der Exposition in der empfohlenen Dosis bei pädiatrischen Patienten) keine Auswirkungen auf die Entwicklung, die Verhaltensneurologie oder die Fertilität männlicher und weiblicher Tiere. Entsprechend wurden in der zweiten Studie bei jungen männlichen Ratten bis zur höchsten Dimethylfumarat-Dosis von 375 mg/kg/Tag (entspricht etwa eine Exposition von 15-Fachen der Exposition in der empfohlenen Dosis bei pädiatrischen Patienten) keine Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane und akzessorischen Organe festgestellt. Bei jungen männlichen Ratten lagen jedoch ein verringerter Knochenmineralgehalt und eine verringerte Dichte im Femur und in den Lendenwirbeln vor. Ein Zusammenhang zwischen den Auswirkungen auf die Knochen und einem geringeren Körpergewicht ist möglich, jedoch kann ein direkter Effekt nicht ausgeschlossen werden. Die Relevanz für pädiatrische Patienten ist nicht bekannt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Unter 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

62831 (Swissmedic).

Packungen

120 mg Hartkapseln: 14 Hartkapseln in Blisterpackungen (B)

240 mg Hartkapseln: 56 Hartkapseln und 168 Hartkapseln in Blisterpackungen (B)

Zulassungsinhaberin

Biogen Switzerland AG, 6340 Baar.

Stand der Information

Juli 2024.