AIPS - Einzelabfrage

Qlaira^®

Bayer (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Estradiolvalerat, Dienogest.

Hilfsstoffe

Aktive Filmtabletten: Laktosemonohydrat 46-50 mg, Maisstärke, vorverkleisterte Stärke, Povidon K25, Magnesiumstearat, Hypromellose, Macrogol 6000, Talk, Titandioxid (E171), gelbes Eisenoxidpigment (E172) oder rotes Eisenoxidpigment (E172).

Placebotabletten: Laktosemonohydrat 52 mg, Maisstärke, Povidon K25, Magnesiumstearat, Hypromellose, Talk, Titandioxid (E171).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede Packung (28 Filmtabletten) enthält in dieser Reihenfolge:

2 dunkelgelbe Filmtabletten mit je 3 mg Estradiolvalerat.

5 mittelrote Filmtabletten mit je 2 mg Estradiolvalerat und 2 mg Dienogest.

17 hellgelbe Filmtabletten mit je 2 mg Estradiolvalerat und 3 mg Dienogest.

2 dunkelrote Filmtabletten mit je 1 mg Estradiolvalerat.

2 weisse Placebo-Filmtabletten.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Hormonale Kontrazeption.

Behandlung einer Hypermenorrhö bei Frauen ohne pathologischen Organbefund, die eine hormonale Kontrazeption wünschen.

Bei der Entscheidung, Qlaira zu verschreiben, sollten die aktuellen, individuellen Risikofaktoren der einzelnen Frau, insbesondere im Hinblick auf venöse Thromboembolien (VTE), berücksichtigt werden. Auch sollte das Risiko für eine VTE bei Einnahme von Qlaira mit jenem anderer kombinierter hormonaler Kontrazeptiva (CHC) verglichen werden (vgl. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosierung/Anwendung

CHC wie Qlaira sollten nur von einem Arzt, bzw. einer Ärztin, mit entsprechender Erfahrung verordnet werden, welche in der Lage sind, eine umfassende Aufklärung der Patientin über die Vor- und Nachteile sämtlicher verfügbarer Kontrazeptionsmethoden sowie neben einer allgemeinen auch eine gynäkologische Untersuchung durchzuführen.

Die Verordnung eines CHC sollte grundsätzlich unter Beachtung der jeweils aktuellen Richtlinien der Schweizer Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (SGGG) erfolgen.

Die Filmtabletten sind in der auf der Packung angegebenen Reihenfolge jeweils täglich möglichst zur gleichen Tageszeit vorzugsweise mit etwas Flüssigkeit einzunehmen. Die Tabletteneinnahme erfolgt kontinuierlich über 28 aufeinanderfolgende Tage. Täglich muss eine Filmtablette eingenommen werden. Jede folgende Packung wird am Tag nach der Einnahme der letzten Filmtablette der vorherigen Packung begonnen. Entzugsblutungen beginnen normalerweise während der Einnahme der letzten Filmtabletten einer Packung und dauern möglicherweise noch an, wenn bereits die neue Packung angefangen wird. Bei einigen Frauen beginnt die Blutung erst nach der Einnahme der ersten Filmtabletten der neuen Packung.

Beginn der Einnahme

Frauen, die im letzten Monat keine hormonalen Kontrazeptiva angewendet haben

Die Tabletteneinnahme muss am 1. Tag des natürlichen Zyklus der Frau starten (d.h. am ersten Tag ihrer Menstruationsblutung).

Wechsel von einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (COC), Vaginalring oder transdermalen Patch

Mit der Einnahme von Qlaira sollte am Tag nach der Einnahme der letzten wirkstoffhaltigen Tablette des bisherigen COC begonnen werden. Wenn ein Vaginalring oder ein transdermaler Patch angewendet wurde, sollte mit der Einnahme von Qlaira am Tag der Entfernung des letzten Rings bzw. des letzten Patches begonnen werden.

Wechsel von einem Gestagen-Monopräparat (Minipille, Injektion, Implantat) oder von einem Gestagen-abgebenden intrauterinen System (IUS)

Die Umstellung von einer Minipille kann an jedem beliebigen Tag erfolgen, von einem Implantat bzw. Gestagen-abgebenden IUS frühestens am Tag der Entfernung und von einem Injektionspräparat zum Zeitpunkt, an dem die nächste Injektion fällig wäre. In all diesen Fällen ist während der ersten 9 Tage der Filmtabletteneinnahme zusätzlich eine Barriere-Methode zur Kontrazeption anzuwenden.

Nach einem Abort im 1. Trimenon

Mit der Einnahme kann sofort begonnen werden. Zusätzliche kontrazeptive Massnahmen sind dann nicht erforderlich.

Nach einem Abort im 2. Trimenon oder einer Geburt

Für stillende Frauen siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit».

Bei der Entscheidung, zu welchem Zeitpunkt nach einer Geburt bzw. nach einem Abort im 2. Trimenon (wieder) mit der Anwendung eines CHC wie Qlaira begonnen werden kann, ist zu berücksichtigen, dass postpartal das Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse erhöht ist (während bis zu 12 Wochen; vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In jedem Fall sollte nach einer Geburt bzw. einem Abort im 2. Trimenon mit der Einnahme von Qlaira frühestens zwischen dem 21. und dem 28. Tag begonnen werden. Bei einem späteren Beginn wird an den ersten 9 Tagen der Einnahme die zusätzliche Anwendung nicht-hormonaler Kontrazeptionsmethoden empfohlen. Hat in der Zwischenzeit bereits Geschlechtsverkehr stattgefunden, ist vor Beginn der Einnahme eine Schwangerschaft auszuschliessen oder die erste Monatsblutung abzuwarten.

Vorgehen bei vergessener Tabletteneinnahme

Eine vergessene Einnahme von (weissen) Placebo-Filmtabletten kann ignoriert werden. Sie sollten jedoch weggeworfen werden, damit das Intervall zwischen den Einnahmen der aktiven Filmtabletten nicht versehentlich verlängert wird.

Die folgenden Empfehlungen beziehen sich nur auf die vergessene Einnahme aktiver Filmtabletten:

Wird die Filmtablette weniger als 12 Stunden zu spät eingenommen, ist der kontrazeptive Schutz nicht vermindert. Die Filmtablette soll sofort eingenommen werden. Die folgenden Filmtabletten sollen wieder zur üblichen Zeit eingenommen werden.

Wird die Tabletteneinnahme mehr als 12 Stunden über den üblichen Zeitpunkt hinaus vergessen, ist der kontrazeptive Schutz möglicherweise vermindert. Die Filmtablette soll sofort eingenommen werden, selbst wenn dies die Einnahme von zwei Filmtabletten gleichzeitig bedeutet. Die weiteren Filmtabletten sind zur üblichen Zeit einzunehmen.

Abhängig vom Zyklustag, an welchem die Einnahme einer wirkstoffhaltigen Filmtablette vergessen wurde, müssen zusätzliche kontrazeptive Massnahmen (z.B. eine Barriere-Methode wie ein Präservativ) gemäss folgenden Prinzipien angewendet werden:

1. bis 17. Einnahmetag

Die vergessene Filmtablette soll sofort eingenommen werden – auch dann, wenn dadurch an einem Tag 2 Filmtabletten einzunehmen sind. Die weiteren Filmtabletten sollen wieder zur gewohnten Zeit eingenommen werden. Während der folgenden 9 Tage ist zusätzlich eine nicht-hormonale Methode der Kontrazeption anzuwenden.

18. bis 24. Einnahmetag

Es sollen keine weiteren Filmtabletten der angebrochenen Packung eingenommen, sondern gleich mit einer neuen Packung Qlaira gestartet werden. Die weiteren Filmtabletten sollen wieder zur gewohnten Zeit eingenommen werden. Während der nächsten 9 Tage ist zusätzlich eine nicht-hormonale Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden.

25. bis 26. Einnahmetag

Die vergessene Filmtablette soll sofort eingenommen werden – auch dann, wenn dadurch an einem Tag 2 Filmtabletten einzunehmen sind. Die weiteren Filmtabletten sollen wieder zur gewohnten Zeit eingenommen werden. Es ist keine zusätzliche Empfängnisverhütung notwendig.

27. bis 28. Einnahmetag

Die vergessene weisse Filmtablette muss nicht mehr eingenommen werden, sondern kann verworfen werden.

Es ist keine zusätzliche Empfängnisverhütung notwendig.

An einem Tag dürfen nicht mehr als zwei Filmtabletten eingenommen werden.

Wurde der Beginn einer neuen Packung oder die Einnahme einer Filmtablette während der ersten 3–9 Tage der Packung vergessen, besteht die Möglichkeit einer Schwangerschaft, falls in den vergangenen 7 Tagen Geschlechtsverkehr stattgefunden hat.

Je mehr Filmtabletten (von jenen mit den zwei kombinierten aktiven Substanzen an den Tagen 3 bis 24) vergessen wurden und je näher diese der Phase mit den Placebo-Filmtabletten waren, desto höher ist das Risiko einer Schwangerschaft.

Wurde die Tabletteneinnahme vergessen und kam es anschliessend zu keiner Entzugsblutung am Ende der Packung/zu Beginn der neuen Packung, muss die Möglichkeit einer Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Die Anwenderin soll darauf hingewiesen werden, dass für eine zuverlässige Kontrazeption die regelmässige tägliche Einnahme von Qlaira wichtig ist und dass beim Vergessen einer Filmtablette die Anweisungen in der Patienteninformation bezüglich Fortsetzung der Tabletteneinnahme und eventuell zusätzlich notwendiger Kontrazeptionsmassnahmen strikt befolgt werden müssen.

Verhalten bei gastrointestinalen Störungen

Im Falle von schweren gastrointestinalen Störungen – unabhängig von deren Ursache (d.h. auch bei Arzneimittel-induzierter Diarrhoe etc.) – ist die Resorption möglicherweise unvollständig, und zusätzliche kontrazeptive Methoden sollten angewendet werden.

Bei Erbrechen innerhalb von 3–4 Stunden nach der Tabletteneinnahme kommen die Empfehlungen bezüglich vergessener Tabletteneinnahme zur Anwendung (siehe Rubrik «Vorgehen bei vergessener Tabletteneinnahme»). Damit das gewohnte Einnahmeschema beibehalten werden kann, muss/müssen die zusätzlich einzunehmende/n Filmtablette(n) einer Reservepackung entnommen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Qlaira wurde bei Frauen ab einem Alter von 18 Jahren untersucht. Qlaira ist vor der Menarche nicht indiziert.

Indikation Kontrazeption: Für Jugendliche wird, falls indiziert, die gleiche Dosierung wie bei Erwachsenen empfohlen.

Indikation Hypermenorrhö: Da keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit in dieser Altersgruppe vorliegen, wird die Anwendung bei Jugendlichen nicht empfohlen.

Ältere Patientinnen

Qlaira ist nach der Menopause nicht indiziert.

Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen

Qlaira wurde bei Frauen mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Patientinnen mit mässiggradiger oder schwerer Niereninsuffizienz sollten daher unter besonderer Vorsicht behandelt werden.

Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen

Qlaira darf wie alle Sexualhormonpräparate bei Frauen mit schwerer Leberinsuffizienz nicht angewendet werden.

Kontraindikationen

·Vorliegen einer oder Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE)

·venöse Thromboembolie – bestehende VTE (auch unter Therapie mit Antikoagulanzien) oder VTE in der Anamnese (z.B. tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie);

·Vorliegen starker Risikofaktoren für venöse thromboembolische Ereignisse wie hereditäre oder erworbene Prädisposition für venöse thromboembolische Ereignisse, wie z.B. APC-Resistenz (einschliesslich Faktor-V-Leiden-Mutation), Antithrombin-III-Mangel, Protein-C-Mangel oder Protein-S-Mangel;

·gleichzeitiges Vorliegen mehrerer Risikofaktoren für venöse thromboembolische Ereignisse, wie sie in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben sind.

·Vorliegen einer oder Risiko für eine arterielle Thromboembolie (ATE)

·bestehende oder vorausgegangene arterielle thromboembolische Ereignisse und deren Prodromi (z.B. Angina pectoris, Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke, zerebrovaskulärer Insult);

·Vorliegen starker Risikofaktoren für arterielle thromboembolische Ereignisse wie

·Diabetes mellitus mit Gefässkomplikationen

·schwere arterielle Hypertonie

·schwere Dyslipoproteinämie

·Migräne mit fokalen neurologischen Symptomen (auch in der Anamnese)

·hereditäre oder erworbene Prädisposition für eine arterielle Thromboembolie, wie z.B. Hyperhomocysteinämie oder Antiphospholipid-Antikörper (Anticardiolipin-Antikörper, Lupusantikoagulans)

·gleichzeitiges Vorliegen mehrerer Risikofaktoren für arterielle thromboembolische Ereignisse, wie sie in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben sind.

·bestehende oder vorausgegangene schwere Lebererkrankung, solange abnorme Leberfunktionsparameter bestehen;

·bestehende oder vorausgegangene benigne oder maligne Lebertumore;

·bestehende oder vermutete maligne Erkrankungen der Genitalorgane oder der Mammae, wenn diese sexualhormonabhängig sind;

·ungeklärte vaginale Blutungen;

·vermutete oder bestehende Schwangerschaft;

·Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe von Qlaira.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Anwendung eines CHC erhöht das Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) und für arterielle Thromboembolien (ATE) im Vergleich zur Nichtanwendung. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, welche nachfolgend beschrieben werden, müssen vor jeder Verschreibung berücksichtigt werden (vgl. «Risiko für venöse Thromboembolien [VTE]» und «Risiko für arterielle Thromboembolien [ATE]»). Es ist wichtig, die Patientin auf die Informationen zu venösen und arteriellen thromboembolischen Ereignissen hinzuweisen, insbesondere auf die möglichen Symptome von VTE und ATE und die bekannten vaskulären Risikofaktoren sowie darauf, was im Falle einer vermuteten Thrombose zu tun ist (vgl. «Symptome einer VTE [tiefe Venenthrombose und Lungenembolie]» und «Symptome einer ATE»).

Der Nutzen einer Anwendung eines CHC wie Qlaira sollte gegen die nachfolgend aufgeführten Erkrankungen/Risiken – unter Berücksichtigung des Schweregrades jedes einzelnen oder dem Aufeinandertreffen mehrerer Faktoren – abgewogen und mit jeder Patientin besprochen werden, bevor man sich zur Einnahme von Qlaira entschliesst (siehe auch «Kontraindikationen»). Die Patientin ist zudem anzuweisen, die Packungsbeilage sorgfältig zu lesen und die darin gegebenen Ratschläge zu befolgen.

Medizinische Untersuchung

Vor Beginn oder Wiederaufnahme der Anwendung eines CHC wie Qlaira soll eine sorgfältige Eigen- und Familienanamnese erhoben sowie unter Beachtung der «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» eine gründliche allgemeine und gynäkologische Untersuchung durchgeführt werden, um behandlungsbedürftige Erkrankungen sowie deren Risikofaktoren feststellen und eine Schwangerschaft ausschliessen zu können. Diese Untersuchungen schliessen im Allgemeinen Blutdruck, Mammae, Abdomen, Beckenorgane (inkl. Zervixzytologie) und relevante Laboruntersuchungen ein.

Während der Anwendung des CHC müssen diese Untersuchungen in regelmässigen Abständen wiederholt werden, wobei Häufigkeit und Art auf die individuelle Anwenderin abgestimmt werden und sich an den Richtlinien der Schweizer Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (SGGG) orientieren sollten. Bei diesen Kontrollen sollten die Kontraindikationen (z.B. eine transitorische ischämische Attacke) und Risikofaktoren (z.B. Familienanamnese venöser oder arterieller Thrombosen, vgl. «Risikofaktoren für VTE» und «Risikofaktoren für ATE») erneut überprüft werden, da diese während der Anwendung eines CHC zum ersten Mal auftreten können.

Insbesondere sind vor der Verordnung von Qlaira in der Indikation Hypermenorrhö eine Spekulum-Untersuchung der Vagina und der Zervix sowie eine sonographische Beurteilung der Dicke und Beschaffenheit des Endometriums erforderlich, um eine organische Ursache der Blutungsstörungen auszuschliessen.

Die nachfolgenden Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen basieren auf klinischen und epidemiologischen Daten von CHC, die Ethinylestradiol enthalten. Es ist in den meisten Fällen nicht bekannt, ob und in welchem Masse diese Daten auf ein CHC mit Estradiol oder Estradiolvalerat (wie Qlaira) übertragbar sind.

Gründe für das sofortige Absetzen

Die Anwenderin muss darüber informiert werden, dass sie bei Auftreten einer der oben genannten Kontraindikationen sowie bei Eintreten einer der nachfolgenden Situationen schnellstmöglich einen Arzt/eine Ärztin konsultieren muss, der/die dann über die weitere Anwendung des CHC entscheiden wird:

·erstmaliges Auftreten oder Exacerbation migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen;

·plötzliche Seh-, Hör-, Sprach- oder sonstige Wahrnehmungsstörungen;

·erste Anzeichen von thromboembolischen Ereignissen (vgl. «Symptome einer VTE [tiefe Venenthrombose und Lungenembolie]» und «Symptome einer ATE»);

·mindestens 4 Wochen vor geplanten Operationen und während einer Immobilisation (z.B. nach Unfall oder Operation);

·klinisch relevanter Blutdruckanstieg (bei wiederholter Messung);

·Auftreten von Ikterus, Hepatitis, generalisiertem Pruritus;

·starke Oberbauchschmerzen oder Lebervergrösserung;

·schwere depressive Zustände;

·Schwangerschaft oder Verdacht auf Schwangerschaft.

Risiko für venöse Thromboembolien (VTE)

Die Anwendung jedes CHC erhöht das Risiko für VTE im Vergleich zur Nichtanwendung. Arzneimittel, die Levonorgestrel, Norgestimat oder Norethisteron enthalten, sind mit dem geringsten Risiko für eine VTE verbunden. Begrenzte Daten legen nahe, dass Qlaira ein Risiko für eine VTE in der gleichen Grössenordnung haben könnte. Es ist jedoch nicht bekannt, ob es zu den CHC mit dem geringsten VTE-Risiko gehört.

Die Entscheidung, das Arzneimittel anzuwenden, sollte nur nach einem Gespräch mit der Patientin getroffen werden, bei dem sicherzustellen ist, dass sie Folgendes versteht:

·Das Risiko für VTE bei Einnahme von Qlaira.

·Wie beeinflussen ihre vorbestehenden individuellen Risikofaktoren dieses Risiko?

·Stärkste Risikoerhöhung für VTE im allerersten Anwendungsjahr (insbesondere während der ersten 3 Monate).

·Die vorhandenen Daten deuten darauf hin, dass dieses erhöhte Risiko sowohl bei der erstmaligen Anwendung eines CHC als auch bei der erneuten Anwendung des gleichen oder eines anderen CHC besteht (nach einem mindestens 4-wöchigen oder länger dauernden anwendungsfreien Intervall).

·Qlaira ist ein Arzneimittel. Im Falle eines Unfalls oder eines operativen Eingriffs muss die Anwenderin die behandelnden Ärzte darüber informieren, dass sie Qlaira einnimmt.

Ungefähr 2 von 10'000 Frauen, die kein CHC anwenden und nicht schwanger sind, erleiden im Verlauf eines Jahres eine VTE. Bei der einzelnen Frau kann das Risiko jedoch in Abhängigkeit von ihren zugrundeliegenden Risikofaktoren bedeutend höher sein (siehe unten).

Aufgrund der vorliegenden epidemiologischen Daten wird geschätzt, dass im Verlauf eines Jahres ungefähr 5-7 von 10'000 Frauen, die ein Levonorgestrel-haltiges CHC anwenden, eine VTE erleiden. Begrenzte epidemiologische Evidenz legt nahe, dass das mit der Anwendung von Qlaira verbundene Risiko für eine VTE in der gleichen Grössenordnung sein könnte wie jenes anderer CHC, einschliesslich Levonorgestrel-haltiger CHC.

In beiden Fällen ist die Anzahl an VTE pro Jahr geringer als die erwartete Anzahl während einer Schwangerschaft oder in der postpartalen Phase.

VTE verlaufen in 1-2% der Fälle tödlich.

Äusserst selten wurde bei Anwenderinnen von CHC auch über venöse Thrombosen ausserhalb der Extremitäten berichtet, z.B. Sinusvenenthrombosen oder Thrombosen in hepatischen, mesenterialen, renalen oder retinalen Venen.

Risikofaktoren für VTE

Das Risiko für venöse thromboembolische Komplikationen bei Anwenderinnen von CHC kann deutlich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche Risikofaktoren bestehen, vor allem wenn mehrere Risikofaktoren gleichzeitig vorliegen (siehe Tabelle). Insbesondere ist bei der Nutzen-Risiko-Abwägung zu berücksichtigen, dass das Risiko venöser thromboembolischer Ereignisse überadditiv erhöht sein kann, wenn eine Kombination von Risikofaktoren vorliegt. In diesem Fall muss das Gesamtrisiko für eine VTE in Betracht gezogen werden. Qlaira ist kontraindiziert, wenn bei einer Frau mehrere Risikofaktoren gleichzeitig bestehen, die sie insgesamt einem hohen Risiko für eine Venenthrombose aussetzen.

Tabelle: Risikofaktoren für VTE

Hinweis: Eine vorübergehende Immobilisierung wie beispielsweise eine Flugreise von >4 Stunden Dauer kann ebenfalls einen Risikofaktor für eine VTE darstellen, insbesondere bei Patientinnen mit weiteren Risikofaktoren.

Über die mögliche Rolle von Varizen und oberflächlicher Thrombophlebitis bezüglich des Beginns oder Fortschreitens einer Venenthrombose besteht kein Konsens.

Es muss beachtet werden, dass das Risiko thromboembolischer Ereignisse in der postpartalen Phase erhöht ist. Es gibt Daten, die darauf hindeuten, dass das Thromboserisiko bis 12 Wochen nach der Entbindung erhöht sein kann.

Symptome einer VTE (tiefe Venenthrombose und Lungenembolie)

Der Patientin ist anzuraten, bei Auftreten eines oder mehrerer der folgenden Symptome unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie Qlaira einnimmt.

·Symptome einer tiefen Beinvenenthrombose können sein:

·unilaterale Schwellung in einem Bein oder entlang einer Vene im Bein;

·Spannungsgefühl oder Schmerzen in einem Bein, auch wenn sie nur beim Stehen oder Gehen spürbar sind;

·Überwärmung, Rötung oder Verfärbung der Haut am betroffenen Bein.

·Symptome einer Lungenembolie können sein:

·plötzliche unerklärliche Kurzatmigkeit, schnelles Atmen oder Atemnot; Anstrengungsintoleranz;

·plötzliches Auftreten von Husten, eventuell mit blutigem Sputum;

·plötzlicher starker Schmerz im Brustkorb, welcher sich bei tiefer Atmung verstärken kann;

·starke Benommenheit, Schwindel, oder Angstgefühl;

·Tachykardie oder Arrhythmien.

Einige dieser Symptome (z.B. Kurzatmigkeit oder Husten) sind nicht spezifisch und können als häufige oder weniger schwere Ereignisse (z.B. Atemwegsinfektionen) missdeutet werden.

Risiko für arterielle Thromboembolien (ATE)

Epidemiologische Studien haben ausserdem die Anwendung hormonaler Kontrazeptiva mit einem erhöhten Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse (wie Myokardinfarkt, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacken) in Verbindung gebracht. Bevor die Entscheidung getroffen wird, Qlaira zu verordnen, ist die Patientin über dieses Risiko sowie insbesondere auch darüber aufzuklären, wie eventuell vorbestehende individuelle Risikofaktoren dieses Risiko zusätzlich erhöhen können.

Äusserst selten wurde bei Anwenderinnen von CHC auch über Thrombosen in anderen Blutgefässen (wie z.B. hepatischen, mesenterialen, renalen oder retinalen Arterien) berichtet.

Risikofaktoren für ATE

Ein erhöhtes Risiko für einen zerebrovaskulären Insult oder andere arterielle thromboembolische Komplikationen bei Anwenderinnen von CHC besteht v.a. bei Frauen, die bereits Risikofaktoren für solche Erkrankungen aufweisen (siehe Tabelle). Insbesondere muss bei der Nutzen-Risiko-Abwägung beachtet werden, dass das Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse überadditiv erhöht sein kann, wenn eine Kombination von Risikofaktoren vorliegt. In diesem Fall muss das Gesamtrisiko für eine ATE betrachtet werden. Bei Patientinnen, die aufgrund eines schwerwiegenden oder des Vorliegens mehrerer Risikofaktoren ein hohes Risiko für eine ATE aufweisen, ist Qlaira kontraindiziert.

Tabelle: Risikofaktoren für ATE

Symptome einer ATE

Der Patientin ist anzuraten, beim Auftreten eines oder mehrerer der folgenden Symptome unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie Qlaira einnimmt.

·Symptome eines zerebrovaskulären Insults können sein:

·plötzliche Taubheit oder Kraftlosigkeit des Gesichtes, eines Armes oder Beines, vor allem einer Körperhälfte;

·plötzliche Verwirrtheit;

·undeutliche Aussprache oder Verständnisprobleme;

·plötzliche Sehstörungen in einem oder beiden Augen;

·plötzliche Gehstörungen;

·Schwindel;

·Gleichgewichts- oder Koordinationsstörungen;

·plötzliche schwere oder länger anhaltende Kopfschmerzen unbekannter Ursache;

·Bewusstseinsverlust oder Ohnmacht mit oder ohne Krampfanfall.

·Symptome eines Myokardinfarktes können sein:

·Schmerzen, Unwohlsein, Druckgefühl, Schweregefühl, Enge- oder Spannungsgefühl in der Brust, im Arm oder hinter dem Brustbein;

·Beschwerden, welche in Rücken, Kiefer, Hals, Arm oder Magen ausstrahlen;

·Völlegefühl, Magenbeschwerden oder Würgereiz;

·Schwitzen, Nausea, Erbrechen oder Schwindel;

·extremes Schwäche- oder Angstgefühl oder Kurzatmigkeit;

·Tachykardie oder Arrhythmien.

·Andere Symptome eines vaskulären Verschlusses können sein:

·plötzlicher Schmerz, Schwellung oder leichte Cyanose einer Extremität;

·akutes Abdomen.

Verdacht auf hereditäre oder erworbene Prädisposition für thromboembolische Komplikationen

Bei Verdacht auf eine hereditäre oder erworbene Prädisposition für thromboembolische Komplikationen ist eine gerinnungs-physiologische Abklärung durch einen Spezialisten angezeigt, welcher ggf. eine Bestimmung bestimmter hämostatischer Parameter veranlassen wird.

Tumorerkrankungen

In einigen epidemiologischen Untersuchungen wurde über ein erhöhtes Zervixkarzinom-Risiko bei Langzeitanwendung von CHC (>5 Jahre) berichtet. Es wird jedoch nach wie vor kontrovers diskutiert, in wie weit dieses Ergebnis durch andere Faktoren wie eine Infektion durch humane Papillomaviren (HPV) (stärkster Risikofaktor), die Frequenz der Teilnahme am Zervix-Screening oder das Sexualverhalten beeinflusst wird.

Eine Meta-Analyse von 54 epidemiologischen Studien beschreibt ein leicht erhöhtes relatives Risiko (RR = 1.24) für das Auftreten eines Mammakarzinoms bei Frauen unter CHC. Während der ersten 10 Jahre nach Absetzen eines CHC verschwindet das zusätzliche Risiko allmählich. Weil Brustkrebs bei Frauen unter 40 Jahren selten ist, ist die zusätzliche Anzahl von Brustkrebsdiagnosen bei Frauen, die gegenwärtig oder kürzlich ein CHC einnahmen, im Vergleich zum Gesamtrisiko für Brustkrebs klein. Diese Studien liefern keine Kausalevidenz. Das beobachtete erhöhte Risiko kann durch eine frühzeitigere Diagnose eines Brustkrebses bei CHC-Anwenderinnen, durch die biologische Wirkung von CHC oder durch beide bedingt sein. Mammakarzinome bei Frauen, die ein CHC eingenommen hatten, waren zum Zeitpunkt der Diagnosestellung tendenziell weniger fortgeschritten als bei Frauen, die noch nie ein CHC benützt haben.

In seltenen Fällen wurden benigne und noch seltener maligne Lebertumoren bei Frauen unter CHC gemeldet. In einzelnen Fällen führten diese Tumore zu lebensbedrohlichen intraabdominalen Hämorrhagien. Ein Lebertumor sollte differentialdiagnostisch in Betracht gezogen werden, wenn bei Frauen unter CHC schwere Oberbauchschmerzen, eine Lebervergrösserung oder Zeichen einer intraabdominalen Hämorrhagie auftreten.

Depressive Störungen

Depressionen bzw. depressive Verstimmungen sind als mögliche unerwünschte Wirkungen bei der Anwendung von Sexualhormonen, einschliesslich hormonaler Kontrazeptiva, bekannt (s. a. Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Solche Störungen können bereits kurz nach Beginn der Behandlung auftreten. Eine Depression kann schwerwiegend verlaufen und stellt einen Risikofaktor für Suizide bzw. suizidales Verhalten dar. Anwenderinnen hormonaler Kontrazeptiva sollen daher über mögliche Symptome depressiver Störungen informiert werden. Der Anwenderin soll dringend geraten werden, sich umgehend an einen Arzt/eine Ärztin zu wenden, falls sie unter der Anwendung des Kontrazeptivums Stimmungsschwankungen oder andere Symptome einer Depression bemerkt.

Anwenderinnen mit einer schweren Depression in der Anamnese sollen sorgfältig überwacht werden. Falls es unter der Anwendung von Qlaira erneut zu schweren depressiven Zuständen kommt, muss das Arzneimittel abgesetzt werden.

Verminderte Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von CHC kann zum Beispiel bei folgenden Ereignissen vermindert sein: vergessene Einnahme einer aktiven Filmtablette (siehe Rubrik «Vorgehen bei vergessener Tabletteneinnahme»), gastrointestinale Beschwerden während der Einnahme der aktiven Filmtabletten (siehe «Verhalten bei gastrointestinalen Beschwerden») oder eine gleichzeitige Behandlung mit anderen Arzneimitteln (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Aufgrund des Einnahmeschemas (4-Phasen-Präparat) ist Qlaira im Vergleich zu monophasischen CHC anfälliger für Einnahmefehler, welche in Abhängigkeit vom Zeitpunkt innerhalb des Zyklus zu ungewollten Schwangerschaften führen können. Qlaira sollte daher nur solchen Frauen verordnet werden, bei welchen von einer ausreichenden Compliance ausgegangen werden kann, und die Patientin muss auf die Bedeutung der korrekten Befolgung der Angaben zur Anwendung in der Patienteninformation hingewiesen werden.

Zykluskontrolle

Unregelmässige Blutungen (Schmier- oder Durchbruchsblutungen) können bei allen CHC auftreten, vor allem in den ersten Monaten der Anwendung. Deshalb ist die Abklärung einer unregelmässigen Blutung erst nach einem Anpassungsintervall von ungefähr 3 Zyklen sinnvoll.

Wenn die Blutungsunregelmässigkeiten nach vorausgegangenen regelmässigen Zyklen auftreten oder persistieren, sollten nicht-hormonale Ursachen in Betracht gezogen werden und adäquate diagnostische Massnahmen, ggf. einschliesslich Kürettage, sind zum Ausschluss eines Malignoms oder einer Schwangerschaft indiziert.

Bei einigen Frauen ist es möglich, dass während der Placebo-Filmtablettenphase keine Entzugsblutung eintritt. Wenn das CHC entsprechend den Anweisungen in «Dosierung/Anwendung» eingenommen wurde, ist es unwahrscheinlich, dass eine Schwangerschaft vorliegt. Wenn das CHC jedoch vor der ersten nicht stattgefundenen Entzugsblutung nicht gemäss diesen Anweisungen eingenommen wurde oder wenn zwei aufeinanderfolgende Entzugsblutungen ausbleiben, so muss vor der Fortführung eines CHC eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Sonstige Vorsichtsmassnahmen

Frauen, die ein hormonales Kontrazeptivum anwenden, sollen nicht gleichzeitig mit Johanniskrautpräparaten (Hypericum) behandelt werden, da die kontrazeptive Wirkung beeinträchtigt sein kann. Über Zwischenblutungen und Einzelfälle ungewollter Schwangerschaften wurde berichtet (vgl. auch «Interaktionen»).

Bei Frauen mit bestehender oder familiärer Hypertriglyzeridämie ist unter der Anwendung von CHC möglicherweise mit einem erhöhten Pankreatitis-Risiko zu rechnen.

Östrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen. Aus diesem Grund müssen Patientinnen mit Herz- oder Nierenfunktionsstörung sorgfältig beobachtet werden. Patientinnen mit terminaler Niereninsuffizienz sollten engmaschig überwacht werden, da unter Einnahme von Qlaira die Menge des zirkulierenden Östrogens erhöht sein kann.

Obwohl unter der Anwendung von CHC relativ häufig über einen geringfügigen Blutdruckanstieg berichtet wird, sind klinisch relevant erhöhte Blutdruckwerte selten. Kommt es unter Anwendung eines CHC zu einer klinisch signifikanten Blutdruckerhöhung (bei wiederholter Messung), sollte das CHC abgesetzt werden. Wo es angezeigt erscheint, kann die erneute Anwendung eines CHC erwogen werden, wenn sich die Blutdruckwerte (unter Behandlung) normalisiert haben.

Unter Anwendung von CHC wurde über eine reduzierte Glukosetoleranz berichtet. Diabetikerinnen sowie Frauen mit reduzierter Glukosetoleranz sollten daher während der Anwendung eines CHC, insbesondere während der ersten Monate, sorgfältig überwacht werden. Eine Anpassung der antidiabetischen Therapie ist jedoch im Allgemeinen nicht erforderlich.

Akute oder chronische Störungen der Leberfunktion können das Absetzen des CHC erforderlich machen, bis sich die Leberfunktionswerte normalisiert haben.

Beim Wiederauftreten eines cholestatischen Ikterus, der erstmalig während einer Schwangerschaft oder während einer früheren Anwendung von Sexualsteroidhormonen aufgetreten ist, müssen CHC abgesetzt werden.

Bei Patientinnen mit Hepatitis C, welche gleichzeitig ein Ethinylestradiol-haltiges CHC anwendeten, wurde unter Anwendung der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir signifikant häufiger ein Anstieg der ALT (einschliesslich Fällen einer Erhöhung auf über das Fünffache, in Einzelfällen auf über das 20-Fache der Obergrenze des Normbereiches) beobachtet als bei Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden (siehe «Interaktionen»). Ähnliche ALT-Erhöhungen wurden auch unter Anti-HCV-Arzneimitteln beobachtet, die Glecaprevir/Pibrentasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir enthielten. Unter Anwendung anderer Östrogene (wie insbesondere Estradiol oder Estradiolvalerat) waren die ALT-Werte hingegen jenen bei Patientinnen ohne Östrogentherapie vergleichbar. Aufgrund der limitierten Fallzahlen ist jedoch auch bei gleichzeitiger Verabreichung von Qlaira mit einer der drei genannten Wirkstoffkombinationen Vorsicht geboten.

Östrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Über eine Cholelithiasis und andere Erkrankungen der Gallenblase (z.B. Cholezystitis) wurde im Zusammenhang mit der Anwendung hormoneller Kontrazeptiva berichtet.

Bei Frauen mit hereditärem und/oder erworbenem Angioödem können exogene Östrogene die Symptome des Angioödems induzieren oder verschlimmern.

Die folgenden Erkrankungen können sowohl während einer Schwangerschaft als auch während der Anwendung eines CHC auftreten oder ungünstig beeinflusst werden, doch lassen die verfügbaren Daten keine eindeutigen Schlüsse auf einen Kausalzusammenhang mit der Anwendung eines CHC zu: cholestatischer Ikterus und/oder Pruritus; Cholelithiasis; Porphyrie; systemischer Lupus erythematodes; hämolytisch-urämisches Syndrom; Chorea minor; Herpes gestationis; Otosklerose-bedingter Hörverlust. Die Anwendung von CHC wurde ausserdem auch mit dem Auftreten von Enteritis regionalis Crohn sowie Colitis ulcerosa assoziiert.

Bei prädisponierten Frauen kann die Anwendung von CHC gelegentlich ein Chloasma verursachen, das durch intensive Sonnenbestrahlung noch verstärkt wird. Frauen, die hierzu neigen, sollten sich deshalb keiner starken UV-Strahlung aussetzen.

Es ist erwiesen, dass die regelmässige Einnahme von Folsäure vor und während einer Schwangerschaft zur Verhinderung von Neuralrohrdefekten (Spina bifida, Anenzephalie) beiträgt. Deshalb wird bei Absetzen der hormonalen Kontrazeption für alle Frauen, welche schwanger werden möchten oder könnten, zusätzlich zu einer folsäurereichen Ernährung die kontinuierliche Einnahme von 0.4 mg Folsäure pro Tag (z.B. in Form eines Multivitaminpräparates) empfohlen.

Es sollte darüber aufgeklärt werden, dass CHC keinen Schutz vor HIV-Infektionen (AIDS) und anderen sexuell übertragbaren Krankheiten bieten.

Qlaira enthält Laktose. Patientinnen mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, völligem Laktase-Mangel oder mit einer Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

Um potentielle Interaktionen zu erkennen, sollte auch die Fachinformation der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel konsultiert werden.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik hormonaler Kontrazeptiva

Enzyminduktoren

Estradiol und Dienogest sind Substrate des Cytochroms P450 (CYP) 3A4. Interaktionen zwischen hormonalen Kontrazeptiva und Arzneimitteln, die mikrosomale Enzyme induzieren und dadurch eine erhöhte Clearance von Sexualhormonen verursachen können, können zu einer Verminderung der kontrazeptiven Wirksamkeit sowie zu Durchbruchsblutungen führen. Dies gilt z.B. für Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Felbamat, Modafinil, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie für Arzneimittel, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.

Die Wirkung des CYP3A4-Induktors Rifampicin wurde bei gesunden postmenopausalen Frauen untersucht. Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin und Estradiolvalerat/Dienogest-Tabletten führte zu einer signifikanten Abnahme der Steady-State-Konzentrationen und der systemischen Exposition von Dienogest und Estradiol. Die systemische Exposition von Dienogest und Estradiol im Steady-State, gemessen anhand der AUC (0–24 h), war um 83% respektive um 44% vermindert.

Eine Enzyminduktion kann bereits nach wenigen Tagen beobachtet werden und während mindestens 4 oder mehr Wochen nach Absetzen dieser Arzneimittel andauern. Frauen, welche kurzfristig mit einem dieser Arzneimittel behandelt werden, sollten dazu aufgefordert werden, vorübergehend zusätzlich zum CHC eine nicht-hormonale Kontrazeptionsmethode anzuwenden oder eine andere Art der Kontrazeption zu wählen. Die Barrieremethode sollte während der gleichzeitigen Anwendung der Arzneimittel sowie für weitere 28 Tage nach Absetzen der Behandlung verwendet werden. Wird die gleichzeitige Anwendung eines Enzyminduktors über das Ende der aktuellen Packung des CHC hinaus fortgesetzt, sollte unmittelbar im Anschluss an die Einnahme der wirkstoffhaltigen Filmtabletten mit der nächsten Packung begonnen werden, d.h. unter Auslassen der 2 Placebo-Filmtabletten.

Bei Langzeitbehandlung mit Arzneimitteln, welche zu einer Enzyminduktion in der Leber führen, sollten alternative Kontrazeptionsmethoden angewendet werden.

Darüber hinaus ist bekannt, dass verschiedene Inhibitoren der HIV/HCV-Protease und der nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase zu einer Erniedrigung oder einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Östrogenen oder Gestagenen führen können. Diese Veränderungen können in manchen Fällen klinisch relevant sein.

Insbesondere sind Proteaseinhibitoren wie Ritonavir oder Nelfinavir (einschliesslich deren Kombinationen) zwar als starke Inhibitoren von CYP3A4 bekannt, können jedoch bei gleichzeitiger Anwendung mit Steroidhormonen enzyminduzierende Eigenschaften aufweisen und dadurch die Plasmaspiegel von Östrogenen und Gestagenen reduzieren.

Enzyminhibitoren

Starke und moderate CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Fluconazol), Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin), Diltiazem, Verapamil und Grapefruitsaft können die Plasmaspiegel von Östrogenen und/oder Gestagenen erhöhen und dadurch zum vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen führen.

Die gleichzeitige Verabreichung des starken Inhibitors CYP3A4-Inhibitors Ketoconazol führte im Steady-State zu einer Erhöhung der AUC (0–24 h) von Dienogest auf das 2.86-Fache und von Estradiol auf das 1.57-Fache. Bei gleichzeitiger Verabreichung des mittelstarken Inhibitors Erythromycin waren im Steady-State die AUC (0–24 h) von Dienogest und Estradiol auf das 1.62-Fache respektive auf das 1.33-Fache erhöht. Die klinische Bedeutung dieser Interaktionen ist unbekannt.

Auch die HMG-CoA-Reduktasehemmer Atorvastatin und Rosuvastatin können die Plasmakonzentrationen der Sexualhormone erhöhen (jeweils etwa 20-30%ige Erhöhung der AUC von Östrogen- und Gestagenkomponente) und dadurch unter Umständen zum vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen führen.

Interferenz mit dem enterohepatischen Kreislauf

Bei gleichzeitiger kurzdauernder (bis zu 10 Tagen) Anwendung von Antibiotika, welche keine Interaktionen mit dem CYP3A4-Enzymsystem aufweisen, ist nicht mit pharmakokinetischen Interaktionen zu rechnen. Bei der Beratung der Patientin sollte jedoch berücksichtigt werden, dass unter Umständen die Grunderkrankung (z.B. Geschlechtskrankheiten), deretwegen das Antibiotikum eingesetzt wird, die zusätzliche Verwendung einer Barrieremethode nahelegen kann.

Über mögliche Interaktionen bei längerfristiger Komedikation mit Antibiotika (z.B. bei Osteomyelitis oder Borreliose) liegen keine ausreichenden Daten vor. Soll eine Schwangerschaft sicher ausgeschlossen werden, wird in solchen Fällen während der Antibiotikatherapie sowie in den ersten 7 Tagen nach Absetzen die zusätzliche Verwendung einer Barrieremethode empfohlen.

Sollte es unter der antibiotischen Therapie zu Durchfällen und/oder Erbrechen kommen, sind ausserdem die Angaben im Abschnitt «Verhalten bei gastrointestinalen Störungen» in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» zu beachten.

Einfluss hormonaler Kontrazeptiva auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Hormonale Kontrazeptiva können – durch verschiedene Interaktionsmechanismen – auch die Pharmakokinetik einiger anderer Arzneimittel beeinflussen. Sie können die hepatischen mikrosomalen Enzyme hemmen oder die hepatische Konjugation, insbesondere die Glukuronidierung, induzieren. Entsprechend können die Plasma- und Gewebekonzentrationen anderer Arzneimittel entweder erhöht (z.B. Cyclosporin) oder erniedrigt (z.B. Lamotrigin, siehe unten) werden. Weiter kann auch die pharmakologische Wirkung ausgewählter Substanzen der folgenden Arzneimittelklassen beeinflusst werden: Analgetika, Antidepressiva, Antidiabetika, Antimalariamittel, einige Benzodiazepine, einige β-Blocker, Kortikosteroide, orale Antikoagulantien und Theophyllin. Nicht in allen Fällen sind die aus diesen Interaktionen resultierenden Veränderungen der Plasmaspiegel klinisch relevant.

Auf Basis der In-vitro-Daten ist eine Hemmung von CYP-Enzymen durch Qlaira in der therapeutischen Dosierung unwahrscheinlich.

Lamotrigin

Eine Interaktionsstudie mit dem Antiepileptikum Lamotrigin und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (0.03 mg Ethinylestradiol/0.15 mg Levonorgestrel) zeigte eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen. Es ist nicht bekannt, in wieweit diese Befunde auf andere kombinierte Kontrazeptiva mit anderer Gestagen- oder anderer Östrogenkomponente übertragbar sind. Es ist jedoch davon auszugehen, dass diese Präparate ein vergleichbares Interaktionspotential aufweisen.

Beginnt eine Patientin, welche Lamotrigin einnimmt, neu mit der Einnahme von Qlaira, kann daher eine Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich sein, und die Lamotrigin-Konzentration sollte zu Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden. Hierbei ist insbesondere auch zu beachten, dass es zu einem deutlichen Anstieg des Lamotriginspiegels (unter Umständen in den toxischen Bereich) kommen kann, wenn das hormonale Kontrazeptivum abgesetzt wird (sowie unter Umständen in den 2-tägigen Anwendungspausen).

Interaktionen mit unbekanntem Mechanismus

In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Anwendung Ethinylestradiol-haltiger CHC zusammen mit der in der Therapie von HCV-lnfektionen eingesetzten Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einem Anstieg der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache, in Einzelfällen auf über das 20-Fache der oberen Grenze des Normbereiches [ULN]). Ähnliche ALT-Erhöhungen wurden auch unter Anti-HCV-Arzneimitteln beobachtet, die Glecaprevir/Pibrentasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir enthielten. Bei Anwendung anderer Östrogene (wie Estradiol oder Estradiolvalerat) war hingegen die lnzidenz einer klinisch relevanten ALT-Erhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Östrogentherapie. Aufgrund der begrenzten Anzahl Frauen, welche derartige, andere östrogenhaltige Arzneimittel einnahmen, ist jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung von Östrogenen mit einer der genannten Wirkstoffkombinationen Vorsicht geboten.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Die Einnahme von Qlaira ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert. Vor Beginn der Einnahme des Arzneimittels ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Tritt unter der Einnahme eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und der Arzt/die Ärztin zu konsultieren.

Es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen (siehe «Präklinische Daten»).

Die meisten, bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Kombinationen aus Östrogenen und Gestagenen versehentlich während der Schwangerschaft eingenommen wurden.

Stillzeit

Das Arzneimittel sollte nicht in der Stillzeit eingenommen werden, da die Milchproduktion reduziert und die Milchqualität verändert sein kann und geringe Wirkstoffkonzentrationen in der Milch gemessen werden können. Wenn möglich, sollten bis zum vollständigen Abstillen des Kindes nicht-hormonale Kontrazeptionsmethoden angewendet werden.

Zum postpartalen Risiko thromboembolischer Ereignisse bei der Mutter siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Fahrtüchtigkeit oder der Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von CHC sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort). Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen sind insbesondere arterielle und venöse Thromboembolien.

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen bei der Einnahme von Qlaira in klinischen Studien waren Übelkeit, Schmerzen in den Mammae und Blutungsunregelmässigkeiten. Diese wurden jeweils bei >2% der Anwenderinnen beobachtet.

Die Inzidenz der unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien der Phasen 2 und 3 mit Qlaira als orales Kontrazeptivum (n= 2423) oder zur Behandlung einer Hypermenorrhö bei Frauen ohne pathologischen Organbefund, die eine orale Kontrazeption wünschen (n= 264), berichtet wurden, sind nachfolgend nach MedDRA-Klassifizierung zusammengefasst.

Die Häufigkeiten sind definiert als häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100) und selten (≥1/10'000 bis <1/1'000).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Häufigkeit angegeben.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: vaginale Pilzinfektionen (z.B. Candida-Infektionen).

Selten: bakterielle Vaginitis, Harnwegsinfektionen.

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Selten: benigne Tumoren der Mamma, Carcinoma in situ der Mamma.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Gewichtszunahme.

Gelegentlich: vermehrter Appetit, Gewichtsabnahme.

Selten: Flüssigkeitsretention, Hypertriglyzeridämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: depressive Verstimmung, emotionale Labilität, Depression, Verminderung bzw. Verlust der Libido.

Selten: Nervosität, Unruhe, Aufmerksamkeitsstörungen, Dysphorie, Angstgefühl, gesteigerte Libido, Aggression.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen (einschliesslich Migräne).

Gelegentlich: Schlaflosigkeit.

Selten: Schwindel.

Augenerkrankungen

Selten: trockene Augen, Kontaktlinsenunverträglichkeit.

Herzerkrankungen/Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hitzewallungen, Hypertonie.

Selten: Palpitationen, Hypotonie, venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie), arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall, Myokardinfarkt).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Blähungen, Bauchschmerzen, Übelkeit.

Gelegentlich: Diarrhö, Erbrechen.

Selten: Obstipation, Dyspepsie.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Erhöhung der Leberenzyme (z.B. Transaminasen, γ-GT).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Akne.

Gelegentlich: Hautausschlag (z.B. makulöses Exanthem), übermässiges Schwitzen, Pruritus, Alopezie.

Selten: allergische Hautreaktionen (einschliesslich allergischer Dermatitis und Urtikaria), Pigmentierungsstörungen (Chloasma), Hirsutismus, Hypertrichose, Seborrhö.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Muskelkrämpfe.

Selten: Schweregefühl in den Beinen, Rückenschmerzen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Blutungsunregelmässigkeiten (einschliesslich Amenorrhö, Hypomenorrhö, Zwischenblutungen, unregelmässigen Menstruationen, Menorrhagie), Brustbeschwerden (wie Spannungsgefühl in der Brust, Brustschmerzen), Dysmenorrhö.

Gelegentlich: Fluor vaginalis, vulvovaginale Trockenheit, Unterbauchschmerzen, Grössenzunahme der Brust, fibrozystische Veränderungen der Brust, Dyspareunie, Zervixdysplasie, Ovarialzysten, Grössenzunahme von Uterusmyomen.

Selten: Galaktorrhö, Zervixpolypen, Fötor vaginalis.

Allgemeine Erkrankungen

Gelegentlich: Müdigkeit, Ödeme.

Selten: Malaise, Thoraxschmerz.

Bei Anwenderinnen anderer CHC wurde darüber hinaus über folgende unerwünschte Ereignisse berichtet (siehe auch «Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen»):

Überempfindlichkeitsreaktionen, Veränderungen der Glukosetoleranz, Pankreatitis, Cholelithiasis, cholestatischer Ikterus, Lebertumore, Erythema nodosum, Erythema multiforme, Verschlechterung eines systemischen Lupus erythematodes oder einer Sydenham-Chorea.

Diese Berichte stammen überwiegend aus der Erfahrung mit Ethinylestradiol-haltigen CHC. Es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass die entsprechenden Effekte auch unter einer Behandlung mit Qlaira auftreten können. Ein Kausalzusammenhang mit der Einnahme von CHC ist in den meisten Fällen nicht gesichert.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine schweren schädlichen Auswirkungen einer Überdosierung beschrieben. Symptome, die bei der Einnahme einer Überdosis von aktiven Filmtabletten auftreten können, sind: Nausea, Erbrechen und bei jungen Mädchen leichte Vaginalblutung.

Es gibt kein Antidot, und die Behandlung sollte symptomatisch sein.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

G03AB08

Qlaira enthält als Östrogenkomponente Estradiolvalerat, welches im Organismus in das natürliche humane 17β-Estradiol umgewandelt wird. Damit unterscheidet sich die Östrogenkomponente in diesem CHC vom üblicherweise in CHC eingesetzten synthetischen Östrogen Ethinylestradiol, welches eine Ethinylgruppe in der 17α-Position aufweist.

Als Gestagenkomponente enthält Qlaira Dienogest, ein Norethisteron-Derivat mit partieller anti-androgener Aktivität. Dienogest bindet an den Progesteron-Rezeptor im menschlichen Uterus mit nur 10% der relativen Affinität des Progesterons. Trotz seiner geringen Affinität zum Progesteron-Rezeptor hat Dienogest in vivo einen starken gestagenen Effekt. Dienogest hat in vivo keine signifikanten androgenen, glukokortikoiden oder mineralokortikoiden Eigenschaften.

Wirkungsmechanismus

Wie bei allen kombinierten hormonalen Kontrazeptiva (CHC) beruht die kontrazeptive Wirkung von Qlaira auf verschiedenen Faktoren, als deren wichtigste die Ovulationshemmung und die Veränderung des Zervixsekrets anzusehen sind. Darüber hinaus bietet das Endometrium infolge der morphologischen und enzymatischen Veränderungen ungünstige Verhältnisse für die Nidation. Ausserdem führen die durch das CHC induzierten hormonellen Veränderungen zu regelmässigeren Zyklen und einer geringeren Blutungsstärke.

Pharmakodynamik

Siehe Rubrik «Wirkungsmechanismus».

Klinische Wirksamkeit

Siehe Rubrik «Wirkungsmechanismus».

Kontrazeption

Die kontrazeptive Wirksamkeit von Qlaira wurde in drei klinischen Studien in Europa, Kanada und den USA an insgesamt n= 2266 Frauen im gebärfähigen Alter untersucht. Anhand der gepoolten Daten dieser Studien wurden folgende Pearl-Indices berechnet:

Für die Gesamtheit der Studienpopulation (Alter 18–50 Jahre)

Methodenversagen: 0.42 (oberer Grenzwert 95% CI 0.77).

Anwendungsfehler und Methodenversagen: 0.79 (oberer Grenzwert 95% CI 1.23).

Für die Subpopulation der Frauen im Alter von 18–35 Jahre

Methodenversagen: 0.51 (oberer Grenzwert 95% CI 0.97)

Anwendungsfehler und Methodenversagen: 1.01 (oberer Grenzwert 95% CI 1.59).

Eine histologische Untersuchung des Endometriums nach 20 Behandlungszyklen bei einer Subgruppe von 218 Frauen ergab keine anormalen Befunde.

Idiopathische Hypermenorrhoe

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Qlaira bei der Behandlung dysfunktioneller uteriner Blutungen (DUB; d.h. verstärkte und/oder verlängerte Menstruationsblutungen ohne pathologischen Organbefund) wurde in zwei randomisierten, doppelblinden placebokontrollierten Studien mit identischem Design über jeweils 7 Zyklen untersucht. Insgesamt erhielten 269 Patientinnen Qlaira und 152 Patientinnen Placebo. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Patientinnen, die vollständig von den Symptomen befreit wurden und während der 90-tägigen Beobachtungsintervalle alle relevanten Erfolgskriterien erfüllten (im Vergleich zur Anzahl aller Patientinnen, die während der 90-tägigen Run-in-Phase mindestens ein DUB-Symptom aufwiesen).

In beiden Studien zeigte Qlaira eine signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo mit einem Anteil der Patientinnen mit vollständiger Symptombefreiung von 29% versus 2% (p <0.0001).

Die Befunde der Sekundärendpunkte waren hierzu konsistent. So zeigten beide Studien unter Qlaira eine gegenüber Placebo statistisch signifikante (p <0.0001) und klinisch relevante Verminderung des menstruellen Blutverlustes; dieser nahm unter Qlaira um 74%, unter Placebo hingegen nur um 21% ab.

Die durch Qlaira erzielte Verminderung des Blutverlustes trat bereits im zweiten Zyklus ein und hielt über die gesamte Therapiedauer an.

Pharmakokinetik

Dienogest

Absorption

Oral verabreichtes Dienogest wird schnell und fast vollständig resorbiert. Maximale Serumkonzentrationen von 90.5 ng/ml werden ungefähr 1 Stunde nach oraler Verabreichung der Qlaira Filmtablette mit 2 mg Estradiolvalerat + 3 mg Dienogest erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt ca. 91%. Die Pharmakokinetik von Dienogest ist proportional zur Dosis im Bereich von 1–8 mg.

Gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keinen klinisch relevanten Effekt auf die Menge und das Ausmass der Dienogest-Resorption.

Distribution

10% des zirkulierenden Dienogests liegt in freier Form vor, ungefähr 90% sind unspezifisch an Albumin gebunden. Dienogest bindet nicht an die spezifischen Transportproteine SHBG und CBG. Im Steady-State (V_{d, ss}) beträgt das Distributionsvolumen von Dienogest 46 l nach intravenöser Verabreichung von 0.085 mg ³H-Dienogest.

Metabolismus

Dienogest wird fast vollständig über die bekannten Steroidmetabolismuswege (Hydroxylierung, Konjugation), hauptsächlich durch CYP3A4, metabolisiert, mit der Bildung von endokrin meist inaktiven Metaboliten. Die Metaboliten werden sehr schnell ausgeschieden, so dass im Plasma unverändertes Dienogest den dominierenden Anteil ausmacht. Nach intravenöser Verabreichung von ³H-Dienogest wurde eine totale Clearance von 5.1 l/h errechnet.

Elimination

Die Serumhalbwertszeit von Dienogest beträgt ca. 11 Stunden. Dienogest wird weitestgehend metabolisiert, nur 1% des Wirkstoffes wird unverändert ausgeschieden Die Metaboliten werden nach oraler Verabreichung von 0.1 mg/kg Dienogest in einer Ratio von Urin zu Faeces von ca. 3:1 ausgeschieden. Nach oraler Verabreichung werden 42% der Dosis in den ersten 24 h und 63% innerhalb von 6 Tagen renal ausgeschieden. Nach 6 Tagen sind insgesamt 86% der Dosis via Urin und Faeces ausgeschieden.

Steady-State Bedingungen

Die Pharmakokinetik von Dienogest wird durch die Spiegel von SHBG nicht beeinflusst. Ein Steady-State wird nach 3 Tagen der gleichen Dosis von 3 mg Dienogest kombiniert mit 2 mg Estradiolvalerat erreicht. Talspiegel, maximale und mittlere Serumkonzentrationen von Dienogest im Steady-State betragen 11.8 ng/ml, 82.9 ng/ml respektive 33.7 ng/ml. Die mittlere Akkumulationsrate der AUC (0–24 h) wurde mit 1.24 bestimmt.

Estradiolvalerat

Absorption

Nach oraler Gabe wird Estradiolvalerat komplett resorbiert. Die Spaltung in Estradiol und Valeriansäure erfolgt während der Aufnahme durch die intestinale Mukosa oder im Verlauf der ersten Leberpassage. Dies führt zum Anstieg von Estradiol und seinen Metaboliten Estron und Estriol. Maximale Serum-Estradiolkonzentrationen von 70.6 pg/ml werden am 1. Tag zwischen 1.5 und 12 Stunden nach der Einnahme einer Filmtablette mit 3 mg Estradiolvalerat erreicht.

Distribution

Im Serum sind 38% des Estradiols an SHBG und 60% an Albumin gebunden, 2–3% zirkulieren in freier Form. Estradiol kann die Serumkonzentrationen von SHBG dosisabhängig leicht erhöhen. Am 21. Tag des Behandlungszyklus betrugen sie ca. 148%, am 28. Tag (Ende der Placebophase) ca. 141% des Ausgangswertes. Nach i.v. Verabreichung wurde ein scheinbares Verteilungsvolumen von ungefähr 1.2 l/kg bestimmt.

Metabolismus

Die Valeriansäure wird sehr schnell abgespalten. Nach oraler Einnahme sind ca. 3% der Dosis direkt als Estradiol bioverfügbar. Estradiol unterliegt einem extensiven First-Pass-Effekt, und ein beachtlicher Anteil der verabreichten Dosis wird bereits in der gastrointestinalen Mukosa metabolisiert. Zusammen mit dem präsystemischen Metabolismus in der Leber werden etwa 95% der oral verabreichten Dosis metabolisiert, bevor sie den systemischen Kreislauf erreichen. Die Hauptmetaboliten sind Estron, Estronsulfat und Estronglukuronid.

Elimination

Die Plasmahalbwertszeit des zirkulierenden Estradiols beträgt ca. 90 Minuten. Nach oraler Verabreichung stellt jedoch die terminale Halbwertszeit von Estradiol aufgrund des grossen zirkulierenden Pools von Östrogensulfaten und Glukuroniden sowie der enterohepatischen Rezirkulation einen kombinierten Parameter dar, der von all diesen Prozessen abhängig ist und im Bereich von 13–20 h liegt.

Estradiol und seine Metaboliten werden vor allem über den Urin ausgeschieden, nur ca. 10% via Faeces.

Steady-state Bedingungen

Die Pharmakokinetik von Estradiol wird durch die Spiegel von SHBG beeinflusst. Die gemessenen Estradiol-Serumspiegel setzen sich aus dem endogenen Estradiol und dem durch Qlaira generierten Estradiol zusammen. Während der Behandlungsphase mit 2 mg Estradiolvalerat + 3 mg Dienogest betragen die maximalen und mittleren Estradiolserumkonzentrationen im Steady-State 66.0 pg/ml, respektive 51.6 pg/ml. Während des Zyklus von 28 Tagen wurden durchgehend stabile minimale Estradiolkonzentrationen im Bereich von 28.7 pg/ml bis 64.7 pg/ml bestimmt.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Pharmakokinetik von Qlaira wurde bei Patientinnen mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion nicht untersucht.

Präklinische Daten

Präklinische Untersuchungen mit kombinierten oralen Kontrazeptiva zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potenzial ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen. Es ist jedoch bekannt, dass Sexualsteroide das Wachstum von einigen hormonabhängigen Geweben und Tumoren fördern können.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Die Einnahme von Steroidkontrazeptiva kann die Resultate gewisser Labortests beeinflussen, inklusive der bio-chemischen Parameter der Leber, Schilddrüsen, Nebennieren und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von (Träger-) Proteinen, z.B. Kortikosteroid-Bindungsglobulin und Lipid/Lipoprotein-Fraktionen, Parameter des Karbohydratmetabolismus sowie der Gerinnung und Fibrinolyse. Die Änderungen bleiben im Allgemeinen im Rahmen des Labornormbereichs.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

58858 (Swissmedic)

Packungen

Qlaira Filmtabl 1 × 28. (B)

Qlaira Filmtabl 3 × 28. (B)

Qlaira Filmtabl 6 × 28. (B)

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zürich

Stand der Information

August 2021.