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Xarelto^®

Bayer (Schweiz) AG

Composition

Principes actifs

Rivaroxaban.

Excipients

Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, 23 à 28 mg (selon le dosage de rivaroxaban) de lactose monohydraté, hypromellose, laurylsulfate de sodium (E 487), stéarate de magnésium, macrogol 3350, colorants dioxyde de titane (E 171) et oxyde de fer (E 172). Sodium total: 0,6 mg par comprimé pelliculé.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 10 mg de rivaroxaban.

Comprimés pelliculés à 15 mg de rivaroxaban.

Comprimés pelliculés à 20 mg de rivaroxaban.

Indications/Possibilités d’emploi

Adultes

·Thromboprophylaxie en cas d'interventions orthopédiques majeures des extrémités inférieures telles que prothèse de la hanche ou du genou.

·Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP) et prophylaxie des récidives de TVP et d'embolie pulmonaire.

·Prophylaxie de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique en présence de fibrillation auriculaire non valvulaire.

Population pédiatrique

·Traitement des thromboembolies veineuses (TEV) après une anticoagulation parentérale initiale en guise de prophylaxie contre les TEV récidivantes chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans ayant un poids corporel d'au moins 30 kg (voir rubrique «Efficacité clinique» pour obtenir des informations sur la population de l'étude et sur l'anticoagulation parentérale initiale).

·Thromboprophylaxie après une intervention de Fontan pour corriger une malformation cardiaque congénitale chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans ayant un poids corporel d'au moins 50 kg.

Posologie/Mode d’emploi

Les comprimés de Xarelto doivent être pris avec de l'eau.

Xarelto 10 mg peut être pris avec ou sans nourriture.

Afin d'améliorer la biodisponibilité, Xarelto 15 mg et Xarelto 20 mg doivent être pris avec un repas.

Comprimés broyés

Les patients qui ne sont pas aptes à avaler des comprimés entiers peuvent broyer les comprimés immédiatement avant la prise et les prendre par voie orale avec de l'eau ou un mets pâteux (p.ex. compote de pommes). Lors de la prise de comprimés pelliculés de 15 mg ou 20 mg de Xarelto sous forme broyée, le patient doit immédiatement manger quelque chose après la prise.

Xarelto junior, granulés pour suspension buvable, doit être utilisé chez les patients pédiatriques qui ne sont pas aptes à avaler des comprimés entiers.

Sondes gastriques

Les comprimés broyés de Xarelto peuvent également être administrés par des sondes gastriques (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Le comprimé broyé de Xarelto devra être pris avec un peu d'eau par la sonde, puis il faut procéder à un rinçage avec de l'eau. Immédiatement après l'administration d'un comprimé broyé de Xarelto 15 mg ou 20 mg par sonde gastrique, des aliments doivent être administrés par voie entérale.

Patients adultes

Tableau 1a: aperçu de la posologie pour les adultes

Des informations plus détaillées sur chaque indication figurent à la fin de ce tableau à la rubrique «Instructions posologiques particulières».

Durée de traitement et posologie en cas de thromboses veineuses profondes (TVP) et d'embolies pulmonaires (EP) et pour la prophylaxie des récidives de TVP et d'embolie pulmonaire (EP) chez les adultes (indications posologiques dans le Tableau 1a)

La durée du traitement doit être adaptée aux directives générales. La durée recommandée de l'anticoagulation est de 3 mois après un premier événement de thrombose veineuse ou d'embolie pulmonaire et en présence d'un facteur de risque transitoire, tel qu'une intervention chirurgicale ou en cas de genèse idiopathique et d'événement distal. En cas de genèse idiopathique et d'événement proximal, le traitement est habituellement de 6 mois. À ce moment-là, il convient de réévaluer les bénéfices par rapport aux risques avant de poursuivre le traitement.

Si le traitement de la TVP ou de l'EP est poursuivi au-delà de 6 mois, Xarelto 20 mg doit être prescrit une fois par jour chez les patients chez lesquels le risque de TVP ou d'EP récidivante est évalué comme étant élevé. Chez les patients présentant un risque faible de récidive de TVP ou d'EP, l'administration de Xarelto 10 mg une fois par jour ou de Xarelto 20 mg une fois par jour peut être envisagée sur la base d'une évaluation soigneuse du risque individuel de TVP ou d'EP récidivante par rapport au risque hémorragique (voir également rubrique «Propriétés/Effets»).

Prophylaxie de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique en présence de fibrillation auriculaire non valvulaire (indications posologiques dans le Tableau 1a)

Patients devant subir une cardioversion

Chez les patients chez lesquels une cardioversion pourrait être nécessaire, le traitement par Xarelto peut être instauré ou poursuivi.

Lorsque la stratégie de cardioversion repose sur une échocardiographie transœsophagienne (ETO), le traitement par Xarelto doit être instauré au plus tard 4 heures avant la cardioversion chez les patients naïfs de traitement par anticoagulants jusqu'à présent afin d'assurer une anticoagulation adéquate (voir rubrique «Pharmacodynamique» et «Pharmacocinétique»).

Patients qui en raison d'une angioplastie coronaire avec la pose d'un stent sont traités en complément par un inhibiteur de P2Y12

Afin de contrôler le risque hémorragique, une réduction de la dose de Xarelto à 15 mg une fois par jour (10 mg une fois par jour en cas de troubles de la fonction rénale modérés [clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min]) peut être envisagée pendant la durée du traitement complémentaire par un inhibiteur de P2Y12. Dans ce cas, il faut évaluer la diminution escomptée du risque hémorragique par rapport au risque de thromboembolie du patient (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Efficacité clinique»).

Instructions posologiques particulières pour les adultes

Patients âgés (> 65 ans)

Aucun ajustement posologique nécessaire.

Poids corporel

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Sexe

Aucun ajustement posologique nécessaire.

Patients adultes présentant des troubles de la fonction hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et modérée (Child Pugh A et B) et des paramètres de coagulation normaux, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie. Il faut toutefois contrôler régulièrement la coagulation plasmatique en fonction de la situation clinique (voir également rubrique «Pharmacodynamique»). Chez tous les patients atteints d'affections hépatiques associées à une coagulopathie, le risque hémorragique est majoré et le traitement par Xarelto contre-indiqué.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant d'autres affections hépatiques sans coagulopathie.

Patients adultes présentant des troubles de la fonction rénale

En cas d'altération de la fonction rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min), un ajustement posologique n'est pas nécessaire. Toutefois, chez les patients traités simultanément par d'autres médicaments qui augmentent les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (voir rubrique «Interactions»), Xarelto doit être administré avec prudence.

En cas d'altération de la fonction rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min), un ajustement posologique est nécessaire chez les patients présentant une fibrillation auriculaire non valvulaire. Dans ce cas, la dose recommandée est de 15 mg de Xarelto une fois par jour (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min), la prudence est de rigueur, car dans ce cas les données cliniques sont limitées. Ces patients ont montré une concentration plasmatique de rivaroxaban significativement augmentée (en moyenne de 1,6 fois). Dès le début du traitement, ils doivent être surveillés étroitement à la recherche de signes et symptômes de complications hémorragiques et d'anémie et leur coagulation plasmatique doit être contrôlée. Du fait de leur maladie sous-jacente, ces patients présentent un risque accru non seulement d'hémorragie, mais aussi de thrombose.

Toute chute inexpliquée du taux d'hémoglobine ou de la pression artérielle doit amener à rechercher la présence de saignement.

Des études chez des patients insuffisants rénaux et dialysés (clairance de la créatinine < 15 ml/min) n'ont pas été réalisées à ce jour. C'est pourquoi Xarelto ne doit pas être utilisé chez ces patients (voir rubrique «Contre-indications»).

Patients pédiatriques

Excepté pour le traitement des thromboembolies veineuses (TEV), la prophylaxie des récidives de TEV et après une intervention de Fontan, Xarelto ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans étant donné l'absence de données concernant la sécurité et l'efficacité du produit dans cette population.

Chez les patients pédiatriques, la posologie dépend du poids corporel.

Tableau 1b: aperçu de la posologie pour les enfants et les adolescents

Des informations plus détaillées sur chaque indication figurent à la fin de ce tableau à la rubrique «Instructions posologiques particulières»

* Chez les enfants ayant un poids corporel < 50 kg, pour que le dosage soit exact, seul Xarelto junior, granules pour suspension buvable, doit être utilisé.

Durée du traitement et posologie en cas de thromboembolies veineuses (TEV) après anticoagulation initiale par voie parentérale pour la prophylaxie des récidives de TEV (voir rubrique «Efficacité clinique» pour des informations sur la population d'étude et sur l'anticoagulation initiale par voie parentérale) chez les enfants et les adolescents ayant un poids corporel ≥30 kg (indications posologiques dans le Tableau 1b)

Une anticoagulation par Xarelto doit être effectuée pendant au moins 3 mois après une thrombose veineuse (TVP) ou une embolie pulmonaire (EP). À cette échéance, les bénéfices et risques de la poursuite du traitement doivent faire l'objet d'une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque individuel des récidives de TVP ou d'EP par rapport au risque hémorragique. En cas de nécessité clinique, le traitement de la TVP ou de l'EP peut être poursuivi pendant une durée maximale de 12 mois.

Instructions posologiques particulières pour les enfants et les adolescents

Enfants et adolescents présentant des troubles de la fonction hépatique

Des investigations chez les enfants et les adolescents présentant des troubles de la fonction hépatique (chez les enfants avec un taux d'ALAT > 5x la LNS ou un taux de bilirubine > 2x la LNS) n'ont pas été réalisées à ce jour. Les enfants et les adolescents présentant des troubles de la fonction hépatique associés à une coagulopathie ne doivent pas être traités par le rivaroxaban.

Enfants et adolescents présentant des troubles de la fonction rénale

Un ajustement posologique n'est pas nécessaire chez les enfants et les adolescents présentant une altération de la fonction rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min).

L'utilisation de Xarelto n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents présentant une altération de la fonction rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/min).

Informations plus détaillées sur la posologie/mode d'emploi chez les adultes et les enfants/adolescents

Prise retardée/vomissements

En cas d'oubli d'une dose, le patient doit prendre Xarelto immédiatement, mais uniquement si ceci est possible le même jour. Dans le cas contraire, le patient ne doit pas prendre la dose et doit poursuivre le traitement recommandé normalement dès le lendemain. Le patient ne doit pas prendre deux doses le même jour pour compenser une dose oubliée.

Si le patient vomit le comprimé de Xarelto dans les 30 minutes qui suivent la prise, une nouvelle dose doit être prise. En cas de vomissements plus de 30 minutes après la prise, la dose ne doit pas être à nouveau prise et le traitement doit être poursuivi comme d'habitude au moment prévu pour la prise suivante.

Passage d'anticoagulants administrés par voie parentérale à Xarelto

Chez les patients momentanément traités par des anticoagulants par voie parentérale, le traitement par Xarelto doit être initié 0 à 2 heures avant le moment de la prochaine administration planifiée du médicament parentéral (p.ex. HBPM) ou au moment de l'arrêt d'une perfusion d'héparine.

Passage de Xarelto à des anticoagulants administrés par voie parentérale

La première dose de l'anticoagulant parentéral doit être administrée au moment où la dose suivante de Xarelto devrait être prise.

Passage d'antagonistes de la vitamine K (AVK) à Xarelto

Le traitement par AVK est arrêté. Si l'INR ≤2,5, le traitement par Xarelto peut être initié.

Après le passage d'AVK à Xarelto, les INR seront faussement élevés après la prise de Xarelto. L'INR doit donc être déterminé avant la prise de Xarelto.

Passage de Xarelto à des antagonistes de la vitamine K (AVK)

Adultes

Une anticoagulation inadéquate est possible pendant le passage de Xarelto à l'AVK. Une anticoagulation continue adéquate doit être assurée lors de chaque passage à un autre anticoagulant. Il faut tenir compte du fait que Xarelto peut contribuer à une augmentation de l'INR. Chez les patients chez lesquels Xarelto est remplacé par un AVK, l'AVK doit être administré simultanément jusqu'à un INR ≥2,0. Pendant les deux premiers jours de transition, il faut utiliser la dose initiale habituelle de l'AVK suivie de l'AVK à dose ajustée en fonction des INR. Chez les patients traités simultanément par Xarelto et un AVK, la mesure de l'INR ne doit pas être réalisée moins de 24 heures après la prise précédente de Xarelto, toutefois avant la prise suivante. Dès l'arrêt du traitement par Xarelto, une mesure de l'INR fiable peut être effectuée à tout moment à condition que la dernière prise remonte à au moins 24 heures.

Patients pédiatriques

Lors du passage de Xarelto à un AVK chez les patients pédiatriques, les deux médicaments doivent être dans un premier temps co-administrés pendant 48 heures. Après ce délai et avant la prise normale suivante de Xarelto, l'INR doit être déterminé. Si l'INR ≥2, Xarelto peut être arrêté, si l'INR < 2, la co-administration avec l'AVK doit être poursuivie. La valeur correcte de l'INR peut être déterminée pendant le traitement par l'AVK (c'est-à-dire sans augmentation possible due au rivaroxaban) à partir de ≥24 heures après l'arrêt de Xarelto.

Contre-indications

Xarelto est contre-indiqué en cas:

·d'hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition;

·d'endocardite aiguë d'origine bactérienne;

·de saignement évolutif cliniquement significatif;

·d'ulcère gastro-intestinal aigu ou de maladies gastro-intestinales ulcéreuses;

·d'hépatopathie sévère et dinsuffisance hépatique sévère associées à un risque hémorragique significativement majoré et dinsuffisance hépatique légère à modérée (chez les enfants avec un taux d'ALAT > 5x la LNS ou un taux de bilirubine > 2x la LNS) associée à une coagulopathie;

·d'insuffisance rénale nécessitant une dialyse;

·de grossesse et d'allaitement (voir la rubrique correspondante).

Mises en garde et précautions

Risque hémorragique

Comme d'autres anticoagulants, Xarelto doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque hémorragique majoré. Il faut procéder à une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque individuel avant le traitement en cas:

·de situations avec une augmentation du risque d'hémorragies incontrôlées (hémorragies intracrâniennes, hémorragies gastro-intestinales);

·d'accident cérébral hémorragique récent, hémorragies intracrâniennes ou intracérébrales sans saignement évolutif cliniquement significatif;

·d'ulcères gastro-intestinaux récents/maladies gastro-intestinales ulcéreuses récentes;

·de diathèse hémorragique congénitale ou acquise;

·d'hypertension artérielle sévère non contrôlée;

·de rétinopathie vasculaire;

·d'anomalies vasculaires intrarachidiennes ou intracérébrales;

·d'interventions chirurgicales cérébrales, rachidiennes ou oculaires récentes;

·d'antécédents de bronchectasie ou d'hémorragie pulmonaire.

Des hémorragies au cours du traitement antithrombotique peuvent être un indice de cancer non diagnostiqué, en particulier, de cancer gastro-intestinal ou urogénital. Les patients atteints d'un cancer actif peuvent présenter simultanément un risque majoré de thrombose et d'hémorragie. Le bénéfice individuel du traitement antithrombotique par le rivaroxaban doit être évalué par rapport au risque d'hémorragie chez ces patients, en fonction de la localisation de la tumeur, du traitement antinéoplasique et du stade de la maladie.

Chez les patients présentant un risque hémorragique majoré tel qu'une hypertension artérielle sévère non contrôlée, une altération de la fonction rénale sévère, un traitement systémique concomitant par des antifongiques azolés ou des inhibiteurs de la protéase du VIH et par des médicaments agissant sur la coagulation ou après passage à ces médicaments, il faut être attentif, après l'instauration du traitement, à des signes de complications hémorragiques. La coagulation plasmatique doit être contrôlée pendant le traitement, si possible. Au cours du traitement par Xarelto, la possibilité d'une hémorragie doit être envisagée lors de l'évaluation de tous les patients et l'origine probable doit être recherchée lors de toute chute inexpliquée de l'hémoglobine ou de la tension artérielle.

Interactions avec d'autres médicaments (voir également rubrique «Interactions»)

La prudence est de rigueur chez les patients traités simultanément par des médicaments influençant la coagulation comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l'acide acétylsalicylique, les inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, d'autres anticoagulants ou les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine et noradrénaline (IRSN). Chez les patients présentant un risque de maladie gastro-intestinale ulcéreuse, un traitement prophylactique adapté peut être envisagé (voir rubrique «Interactions»).

Pour le contrôle des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban, l'activité de l'anti-facteur Xa et le TP peuvent être déterminés.

Patients présentant un syndrome des antiphospholipides

Les anticoagulants oraux à action directe, dont le rivaroxaban, ne sont pas recommandés chez les patients ayant des antécédents thrombotiques auxquels on a diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides. Comparé à un traitement par les antagonistes de la vitamine K, un traitement par des anticoagulants oraux à action directe pourrait être associé à un taux accru d'événements thrombotiques récurrents, notamment chez les patients triplement positifs (anticoagulant du lupus, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I).

Troubles de la fonction rénale

Xarelto doit être utilisé avec prudence chez les patients adultes présentant un trouble modéré de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) et recevant simultanément d'autres médicaments qui entraînent une élévation des concentrations plasmatiques de rivaroxaban (voir rubrique «Interactions»).

L'utilisation de Xarelto n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents présentant une altération modérée ou sévère de la fonction rénale (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Agranulocytose

Après l'autorisation de mise sur le marché, des cas isolés d'agranulocytose ont été rapportés au cours du traitement par le rivaroxaban. Les patients doivent être avisés d'informer leur médecin si d'éventuels symptômes (ulcères des muqueuses, p.ex. de la muqueuse buccale, fièvre élevée et troubles de la déglutition sévères [angine]) de cet effet indésirable grave surviennent. En cas de suspicion justifiée, des investigations plus approfondies (entre autres contrôle de l'hémogramme) doivent être réalisées et des mesures adéquates (entre autres arrêt de Xarelto et des autres médicaments potentiellement déclencheurs, surveillance du patient) doivent être instaurées.

Réactions dermatologiques

Après l'autorisation de mise sur le marché, des cas isolés de réactions cutanées sévères, y compris syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (NET) et syndrome DRESS, ont été rapportés lors du traitement par le rivaroxaban. Les patients doivent être avisés d'informer leur médecin si d'éventuels symptômes (p.ex. éruption cutanée s'aggravant de plus en plus et accompagnée de vésicules et d'ulcères des muqueuses, p.ex. muqueuse buccale) de cette réaction cutanée grave surviennent. En cas de suspicion justifiée, des investigations plus approfondies doivent être réalisées et des mesures adéquates (entre autres arrêt de Xarelto et des autres médicaments potentiellement déclencheurs) doivent être instaurées.

Fractures de la hanche

Il n'existe pas de résultats d'études cliniques interventionnelles portant sur l'utilisation de Xarelto en cas de fractures de la hanche.

Patients porteurs de valves cardiaques artificielles

Xarelto ne doit pas être utilisé dans le cadre d'une thromboprophylaxie après un remplacement valvulaire aortique transcathéter (TAVI). Une étude clinique contrôlée réalisée chez des patients ayant subi un TAVI et traités par Xarelto 10 mg une fois par jour, en comparaison avec un traitement antiagrégant plaquettaire, a mis en évidence une augmentation de la mortalité, un risque hémorragique majoré et un plus grand nombre de complications thromboemboliques. Il n'y a pas de données qui prouvent la sécurité et l'efficacité de Xarelto chez des patients porteurs d'autres prothèses valvulaires cardiaques. L'utilisation de Xarelto n'est donc en principe pas recommandée chez les patients porteurs de valves cardiaques artificielles.

Il n'existe aucune expérience pour l'utilisation de Xarelto chez les patients présentant des fibrillations auriculaires avec attaque ischémique récente (< 14 jours après l'attaque, < 3 jours après un accident ischémique transitoire). C'est pourquoi Xarelto ne doit pas être utilisé dans ces cas.

Recommandations posologiques avant et après des interventions invasives et chirurgicales

En cas d'intervention invasive ou chirurgicale, Xarelto doit être arrêté au moins 24 heures avant l'intervention. En raison du lien de dépendance entre la demi-vie du rivaroxaban d'une part et l'âge ainsi que la fonction rénale d'autre part (voir rubrique «Pharmacocinétique/Métabolisme» et «Pharmacocinétique/Cinétique pour certains groupes de patients»), ce délai peut être prolongé. En cas d'urgence, il faut évaluer le risque accru d'hémorragie par rapport à la nécessité de l'intervention.

Le traitement par Xarelto doit être poursuivi le plus vite possible après l'intervention invasive ou chirurgicale si la situation clinique le permet et si une hémostase appropriée est assurée (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Anesthésie rachidienne/péridurale

En cas d'anesthésies neuraxiales (anesthésie rachidienne/péridurale) ou de ponction lombaire/péridurale chez les patients traités par des anticoagulants, le risque d'apparition d'un hématome péridural/rachidien est majoré. Ces hématomes peuvent provoquer une paralysie prolongée ou permanente. Ce risque peut être majoré par l'utilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou par l'utilisation concomitante de médicaments adjuvants modifiant l'hémostase. Le risque peut également être augmenté en cas de ponctions répétées ou traumatisantes. Le cas échéant, les patients doivent faire l'objet d'un examen approfondi à la recherche de signes et symptômes d'atteinte neurologique (p.ex. engourdissement ou faiblesse des jambes, dysfonctionnement des intestins ou de la vessie). Si des troubles neurologiques sont constatés, des mesures diagnostiques et un traitement d'urgence sont indiqués. Avant toute intervention neuraxiale, le médecin devra évaluer les bénéfices potentiels par rapport au risque encouru chez les patients déjà sous anticoagulants ou chez les patients devant être éventuellement placés sous anticoagulants.

Afin de réduire le risque d'hémorragie potentiel lié à l'utilisation concomitante du rivaroxaban et de l'anesthésie neuraxiale (péridurale/rachidienne) ou de la ponction lombaire, le profil pharmacocinétique du rivaroxaban doit être pris en considération. La mise en place ou le retrait d'un cathéter péridural ou une ponction lombaire seront effectués de préférence au moment où l'effet anticoagulatoire du rivaroxaban est évalué comme étant faible.

En se basant sur les propriétés PK générales, le retrait d'un cathéter péridural doit avoir lieu au plus tôt deux demi-vies, c.-à-d. chez les jeunes patients au plus tôt 18 heures et chez les patients âgés au plus tôt 26 heures, après la dernière prise de rivaroxaban. La dose suivante de rivaroxaban doit être prise au plus tôt 6 heures après le retrait du cathéter.

En cas de ponction traumatisante, la prise de Xarelto doit être retardée de 24 heures.

Il n'existe pas de données sur les anesthésies neuraxiales (anesthésies rachidiennes/péridurales) ou les ponctions lombaires/péridurales chez les enfants traités par le rivaroxaban. Dans ces situations, le traitement par Xarelto doit être arrêté à temps et l'administration d'un anticoagulant à action rapide par voie parentérale doit être envisagée.

Patients atteints d'une fibrillation auriculaire non valvulaire, qui en raison d'une angioplastie coronaire avec la pose d'un stent sont traités en complément par un inhibiteur de P2Y12

Les patients atteints d'une fibrillation auriculaire non valvulaire, qui en raison d'une angioplastie coronaire avec la pose d'un stent sont traités en complément de Xarelto par un antagoniste de P2Y12 présentent un risque hémorragique majoré. Afin de gérer ce risque, une réduction posologique de Xarelto peut être envisagée (voir rubrique «Posologie pour des groupes de patients particuliers»). Une étude interventionnelle ayant pour objectif primaire l'évaluation du risque hémorragique a fourni des données cliniques limitées sur l'efficacité et la sécurité d'une dose réduite de Xarelto 15 mg administré une fois par jour (voir rubrique «Efficacité clinique»). L'étude ne permet toutefois pas une évaluation définitive du rapport bénéfice/risque d'un tel ajustement posologique. Les risques d'hémorragie et de thromboembolie doivent être évalués individuellement.

Patients atteints d'embolie pulmonaire hémodynamiquement instable ou patients soumis à une thrombolyse ou à une embolectomie pulmonaire

L'emploi de Xarelto à titre de solution de remplacement pour de l'héparine non fractionnée n'est pas recommandé chez les patients atteints d'une embolie pulmonaire hémodynamiquement instable ou chez les patients soumis à une thrombolyse ou à une embolectomie pulmonaire. La sécurité et l'efficacité de Xarelto dans ces situations cliniques n'ont pas fait l'objet d'études.

Excipients

Les comprimés pelliculés de Xarelto contiennent, selon le dosage, 23 à 28 mg de lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

Le rivaroxaban est métabolisé par le biais du CYP3A4, du CYP2J2 et de mécanismes indépendants du CYP. Des études in vitro montrent, en outre, que le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport P-gp (P-glycoprotéine) et BCRP (breast cancer resistance protein).

Le rivaroxaban n'a pas d'effet inhibiteur ou inducteur sur les isoformes principales du CYP, tel que le CYP3A4.

Des études d'interaction ont été réalisées uniquement chez les adultes. L'ampleur des interactions dans la population pédiatrique n'est pas connue. Les données décrites issues des études d'interaction effectuées chez les adultes doivent être prises en considération chez les patients pédiatriques.

Inhibiteurs enzymatiques

Données in vivo

Inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de la P-gp

Chez les patients traités simultanément par voie systémique par des antifongiques azolés (tels que kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) ou des inhibiteurs de la protéase du VIH (p.ex. ritonavir), l'administration de Xarelto n'est pas recommandée. Ces principes actifs sont des inhibiteurs puissants aussi bien du CYP3A4 que de la P-gp et peuvent donc entraîner une augmentation de la concentration plasmatique du rivaroxaban jugée cliniquement pertinente (en moyenne de 2,6 fois), ce qui peut être associé à un risque hémorragique majoré (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

L'administration concomitante de rivaroxaban et de kétoconazole (400 mg par jour) ou de ritonavir (600 mg 2× par jour) a entraîné une augmentation de respectivement 2,6 fois et 2,5 fois la valeur moyenne de l'AUC du rivaroxaban à l'état d'équilibre et une augmentation de 1,7 fois respectivement 1,6 fois la valeur moyenne de la C_max du rivaroxaban, avec une majoration significative de ses effets pharmacodynamiques, ce qui peut entraîner une augmentation du risque hémorragique.

L'administration concomitante de fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A4, a entraîné une augmentation de respectivement 1,3 fois et 1,4 fois de la C_max et de l'AUC du rivaroxaban. Le fluconazole a toutefois un effet plus faible sur l'exposition au rivaroxaban et peut être administré en même temps.

La clarithromycine (500 mg 2× par jour), un puissant inhibiteur du CYP3A4 et un inhibiteur modéré de la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,5 fois la valeur moyenne de l'AUC et de 1,4 fois la valeur moyenne de la C_max du rivaroxaban à l'état d'équilibre.

L'érythromycine (500 mg 3× par jour), qui inhibe modérément le CYP3A4 et la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,3 fois la valeur moyenne de l'AUC et de la C_max moyenne du rivaroxaban à l'état d'équilibre. Ces augmentations se situent dans les limites de la variabilité normale de l'AUC et de la C_max et ne sont pas jugées cliniquement pertinentes.

Chez les patients présentant des troubles légers de la fonction rénale, l'érythromycine (500 mg 3× par jour) a entraîné une augmentation d'un facteur 1,8 de l'AUC moyenne du rivaroxaban et une augmentation d'un facteur 1,6 de la C_max par rapport aux patients qui présentaient une fonction rénale normale et qui n'étaient pas sous co-médication. Chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction rénale, une augmentation d'un facteur 2 de l'AUC et une augmentation d'un facteur 1,6 de la C_max ont été mesurées par rapport aux patients qui présentaient une fonction rénale normale et qui n'étaient pas sous co-médication.

Selon une analyse des données de l'étude ROCKET AF, l'administration concomitante de rivaroxaban et de médicaments qui sont simultanément des inhibiteurs de la P-gp et des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4 (p.ex. amiodarone, diltiazem, vérapamil, chloramphénicol, cimétidine et érythromycine) n'a entraîné aucune augmentation des taux d'hémorragie chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min). La prudence est de rigueur chez ces patients, car des taux élevés de rivaroxaban sont possibles (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Il n'existe pas de données concernant l'administration concomitante de rivaroxaban et d'inhibiteurs puissants de la P-gp ou du CYP3A4 chez les enfants.

Inducteurs enzymatiques

Données in vivo

Inducteurs du CYP3A4

L'administration concomitante de rivaroxaban et de rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis, de puissants inducteurs du CYP3A4, peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique de rivaroxaban. L'administration concomitante de rivaroxaban et de rifampicine a entraîné une diminution d'environ 50 % de l'AUC moyenne du rivaroxaban, associée à une réduction proportionnelle de ses effets pharmacodynamiques.

Les inducteurs puissants du CYP3A4 doivent être utilisés uniquement avec précaution chez les patients traités simultanément par Xarelto.

Autres interactions

Substrats du CYP3A4

Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n'a été observée lors de l'administration concomitante de rivaroxaban et de midazolam (substrat du CYP3A4), de digoxine (substrat de la P-gp), d'atorvastatine (substrat du CYP3A4 et de la P-gp), de ranitidine (antagoniste du récepteur H2), de l'inhibiteur de la pompe à protons oméprazole ou des antiacides hydroxyde d'aluminium/de magnésium.

Interactions pharmacodynamiques

AINS/inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire

La prudence est de rigueur chez les patients traités simultanément par des médicaments agissant sur la coagulation comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l'acide acétylsalicylique, les inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire ou d'autres anticoagulants, car ces médicaments augmentent le risque hémorragique.

Aucun allongement cliniquement significatif du temps de saignement n'a été observé après administration concomitante de rivaroxaban et de 500 mg de naproxène ou 500 mg d'acide acétylsalicylique. L'inhibiteur de l'agrégation plaquettaire clopidogrel (dose initiale 300 mg, suivie d'une dose d'entretien de 75 mg) n'a montré aucune interaction pharmacocinétique avec Xarelto 15 mg; un allongement significatif du temps de saignement a été observé.

Warfarine

Un passage de l'antagoniste de la vitamine K warfarine (INR 2,0 à 3,0) à Xarelto 20 mg a augmenté le temps de prothrombine/l'INR (néoplastine) de manière supra-additive (des INR individuels de jusqu'à 12 ont été observés), alors que les effets sur le TCA, l'inhibition de l'activité du facteur Xa et le potentiel de thrombine endogène (ETP) étaient additifs.

Si l'on souhaite tester les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban pendant la période de transition, l'activité anti-facteur Xa, PiCT et HepTest peuvent être utilisés, car ces tests ne sont pas affectés par la warfarine. Le quatrième jour après la dernière dose de warfarine, tous les tests (y compris TP, TCA, inhibition de l'activité du facteur Xa et HepTest) ne révèlent que l'effet du rivaroxaban.

Aucune interaction pharmacocinétique entre la warfarine et le rivaroxaban n'a été constatée.

Comme avec les autres anticoagulants, en cas d'utilisation concomitante avec les ISRS et les IRSN, une augmentation du risque hémorragique est possible en raison de l'effet décrit de ces médicaments sur les plaquettes. Dans le cadre du programme de développement clinique du rivaroxaban, un plus grand nombre numérique d'hémorragies sévères ou modérées cliniquement pertinentes a été observé en cas d'administration concomitante dans tous les groupes de traitement.

Autres interactions

Analyses de laboratoire

Les tests de coagulation courants (TP, TCA) ainsi que des tests spécifiques des facteurs de coagulation sont influencés par le rivaroxaban en raison de son mécanisme d'action (voir rubrique «Pharmacodynamique»). Les tests des D-dimères, du facteur XIII, du temps de thrombine et le dosage du fibrinogène ne sont pas influencés.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Le rivaroxaban est contre-indiqué pendant la grossesse et doit être utilisé chez les femmes en âge de procréer uniquement si une méthode de contraception très efficace est employée. Il n'existe pas de données sur l'utilisation du rivaroxaban chez la femme enceinte. Les expérimentations réalisées chez le rat et le lapin ont montré une toxicité maternelle sur la reproduction marquée du rivaroxaban, qui est liée à son mécanisme d'action pharmacologique (p.ex. complications hémorragiques). Un potentiel tératogène primaire n'a pas été observé (voir également rubrique «Contre-indications» et «Données précliniques»).

Allaitement

Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation du rivaroxaban chez les femmes qui allaitent. Les expérimentations animales indiquent que le rivaroxaban est sécrété dans le lait maternel. En conséquence, l'utilisation de Xarelto n'est pas recommandée pendant l'allaitement (voir rubrique «Contre-indications»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Des vertiges et des syncopes ont été rapportés (voir rubrique «Effets indésirables»); ces effets secondaires peuvent altérer l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Les patients qui présentent ces effets indésirables ne doivent pas conduire ni utiliser de machines.

Effets indésirables

La sécurité du rivaroxaban a été analysée dans 20 études de phase III menées chez environ 70 000 patients adultes et dans deux études de phase II et deux études de phase III, chez au total 488 enfants.

Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence.

Les fréquences sont définies de manière suivante:

Très fréquents: ≥1/10.

Fréquents: ≥1/100 à < 1/10.

Occasionnels: ≥1/1000 à < 1/100.

Rares: ≥1/10 000 à < 1/1000.

Très rares: < 1/10 000.

Fréquence inconnue: ces effets indésirables ont été observés dans d'autres études cliniques que celles mentionnées plus haut ou ils proviennent de la surveillance post-commercialisation.

Les effets indésirables suivants ont été observés dans le cadre d'études cliniques menées avec le rivaroxaban:

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: anémie.

Occasionnels: thrombocytose.

Fréquence inconnue (rapports post-commercialisation): thrombocytopénie, agranulocytose.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: dermatite allergique, hypersensibilité.

Fréquence inconnue (rapports post-commercialisation): œdème allergique, angioœdème.

Affections du système nerveux

Fréquents: vertiges, céphalées.

Occasionnels: hémorragies cérébrales et intracrâniennes, syncope.

Affections oculaires

Fréquents: saignements oculaires (y compris saignements conjonctivaux).

Affections cardiaques

Occasionnels: tachycardie

Affections vasculaires

Fréquents: saignement gingival, hémorragie postinterventionnelle (y compris anémie postopératoire et saignements de plaies), hypotension, hématomes, hémorragie du tube digestif (y compris saignement rectal, hématémèse), hémorragie de l'appareil urogénital (y compris hématurie et ménorragie).

Rares: formation de pseudoanévrismes après interventions percutanées.

Très rares: hémorragie mortelle d'ulcère gastro-intestinal.

Des cas isolés d'hémorragies surrénales ont été rapportés.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: épistaxis, hémoptysie.

Fréquence inconnue (rapports post-commercialisation): pneumonie à éosinophiles.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: nausées, constipation, diarrhée, douleurs abdominales et gastro-intestinales (y compris douleurs épigastriques, troubles gastriques), dyspepsie (y compris troubles épigastriques), vomissements.

Occasionnels: sécheresse buccale.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: augmentation des transaminases.

Occasionnels: troubles de la fonction hépatique, augmentation de la lipase, augmentation de l'amylase, bilirubinémie élevée, augmentation de la LDH, augmentation de la phosphatase alcaline, augmentation de la GGT.

Rares: ictère, augmentation de la bilirubine conjuguée (avec ou sans augmentation simultanée du taux d'ALAT).

Fréquence inconnue (rapports post-commercialisation): cholestase, hépatite (y compris lésions hépatocellulaires).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: prurit (y compris cas de prurit généralisé), rash, ecchymose, hémorragies cutanées et sous-cutanées.

Occasionnels: urticaire

Fréquence inconnue (rapports post-commercialisation): syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, syndrome DRESS.

Affections musculosquelettiques et du système conjonctif

Fréquents: douleurs dans les extrémités.

Occasionnels: hémarthrose.

Rares: saignement musculaire.

Fréquence inconnue: syndrome des loges comme effet secondaire d'une hémorragie.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: hémorragie urogénitale (y compris hématurie et ménorragie), altération de la fonction rénale

Fréquence inconnue: défaillance rénale/insuffisance rénale aiguë suite à une hypoperfusion provoquée par une hémorragie, néphropathie liée aux anticoagulants.

Troubles généraux

Fréquents: fièvre, œdème périphérique, asthénie (y compris fatigue).

Occasionnels: sensation de malaise, suppuration.

Rares: œdème localisé.

Effets indésirables après commercialisation

Depuis la commercialisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés en lien temporel avec l'utilisation de rivaroxaban. La fréquence de ces effets secondaires rapportés dans le cadre de l'expérience après l'autorisation de mise sur le marché ne peut pas être estimée.

Affections hématologiques et du système lymphatique: thrombocytopénie, agranulocytose.

Affections du système immunitaire: œdème allergique, angioœdème.

Affections hépatobiliaires et pancréatiques: hépatite (y compris lésions hépatocellulaires), cholestase.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: pneumonie à éosinophiles.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, syndrome DRESS.

Affections du rein et des voies urinaires: néphropathie liée aux anticoagulants

Description de certains effets indésirables

En raison de son mode d'action pharmacologique, l'utilisation du rivaroxaban peut être associée à un risque majoré de saignements occultes ou visibles à partir de tous les tissus ou organes; ces saignements peuvent conduire à une anémie post-hémorragique. Les symptômes et le degré de sévérité (y compris une issue mortelle) varient en fonction de la localisation et de l'intensité de l'hémorragie et/ou de l'anémie.

Les complications hémorragiques peuvent se traduire par une sensation de faiblesse, une pâleur, des vertiges, des céphalées ou un œdème inexpliqué ainsi que par une dyspnée et un choc incompréhensible. Dans quelques cas, une anémie a provoqué les symptômes d'une ischémie cardiaque, tels que douleur thoracique ou angine de poitrine. Des complications connues consécutives à une hémorragie sévère telles qu'un syndrome des loges ou une défaillance rénale liée à une hypoperfusion ont été rapportées sous rivaroxaban.

La sécurité du rivaroxaban chez les patients pédiatriques âgés de 0 à < 18 ans se base sur les données de deux études de phase II et deux études de phase III, en ouvert, contrôlées contre traitement actif. La sécurité du rivaroxaban était similaire à celle du comparateur dans les différentes catégories d'âge. Le profil de sécurité chez les 488 enfants ayant reçu le rivaroxaban était également comparable au profil de sécurité du rivaroxaban chez les adultes et cohérent dans les différentes catégories d'âge. Il faut toutefois tenir compte des données limitées en raison du faible nombre de patients.

Chez les patients pédiatriques recevant le rivaroxaban pour le traitement et la prophylaxie des thromboembolies veineuses (TEV), les céphalées (très fréquents, 16,7 %), la fièvre (très fréquents, 11,7 %), l'épistaxis (très fréquents, 11,2 %), les vomissements (très fréquents, 10,7 %), la tachycardie (fréquents, 1,5 %), l'augmentation de la bilirubine (fréquents, 1,5 %) et de la bilirubine conjuguée (rares, 0,7 %) ont été rapportés plus fréquemment que chez les adultes. La ménorragie (fréquents, 6,6 %) après la ménarche a été rapportée chez les adolescentes à la même fréquence que chez les adultes. La thrombocytopénie, observée après la commercialisation chez les adultes, était fréquente (4,6 %) dans les études pédiatriques. Les effets indésirables chez les patients pédiatriques étaient principalement légers à modérés.

L'évaluation de la sécurité chez les enfants présentant une malformation cardiaque congénitale après une intervention de Fontan repose sur les données de sécurité d'une étude de phase III ouverte, contrôlée contre traitement actif (UNIVERSE) dans le cadre de laquelle 12 enfants dans le groupe A et 64 enfants dans le groupe B ont été traités par le rivaroxaban. Les résultats obtenus quant à la sécurité étaient généralement similaires avec Xarelto et le comparateur. Il faut toutefois tenir compte des données limitées en raison du faible nombre de patients.

Chez les enfants et les adolescents présentant une malformation cardiaque congénitale après une intervention de Fontan, les vomissements (très fréquents, 15,8 %), la toux (très fréquents, 13,2 %) et le rash (très fréquents, 10,5 %) étaient rapportés plus fréquemment que chez les adultes ou sous traitement comparateur (voir également Tableau 12 à la rubrique «Propriétés/Effets»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Symptômes

Un surdosage consécutif à l'administration de rivaroxaban peut entraîner des complications hémorragiques en raison de ses propriétés pharmacodynamiques. Des cas isolés de surdosages avec des doses allant jusqu'à 1 960 mg ont été rapportés chez les adultes. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé attentivement pour détecter toute complication hémorragique ou tout autre effet indésirable. En raison de l'absorption limitée du produit à des doses suprathérapeutiques de 50 mg ou plus de rivaroxaban, un effet de plafonnement sans augmentation supplémentaire de l'exposition plasmatique moyenne est attendu.

Il existe des données limitées sur des cas de surdosage chez les enfants. Il n'y a pas de données concernant les doses suprathérapeutiques chez les enfants.

Traitement

L'utilisation de charbon actif peut être envisagée afin de limiter l'absorption. Une absorption de charbon actif jusqu'à 8 heures après le surdosage peut encore réduire l'absorption du rivaroxaban. Les mesures doivent être adaptées individuellement en fonction du degré de sévérité et de la localisation de l'hémorragie. Un traitement symptomatique adapté, p.ex. compression mécanique, intervention chirurgicale, remplissage vasculaire et correction hémodynamique, transfusion sanguine ou transfusion de produits sanguins, doit être envisagé.

Si les mesures ci-dessus ne suffisent pas à contrôler le saignement, l'administration d'un des procoagulants suivants doit être envisagée:

·concentré du complexe de prothrombine (PCC)

·concentré du complexe de prothrombine activé (APCC)

·andexanet alfa (antidote spécifique de l'inhibiteur du facteur Xa)

L'expérience clinique avec l'utilisation de ces produits chez les adultes et les enfants qui prennent Xarelto n'est cependant que très restreinte à l'heure actuelle (voir rubrique «Pharmacodynamique»). L'andexanet alfa n'est pas autorisé pour une utilisation chez les enfants (de moins de 18 ans).

Aucun effet du sulfate de protamine ou de la vitamine K sur l'activité anticoagulante du rivaroxaban n'est attendu. Il n'existe ni des raisons scientifiques ni des expériences qui plaident en faveur d'un bénéfice potentiel de l'utilisation d'agents hémostatiques systémiques (p.ex. desmopressine, aprotinine) chez les patients traités par le rivaroxaban. L'expérience est limitée concernant l'emploi d'acide tranexamique chez les adultes et inexistante chez les enfants. Il n'existe aucune expérience sur l'utilisation de l'aprotinine ou de l'acide aminocaproïque, ni chez les adultes ni chez les enfants.

Étant donné la forte liaison du rivaroxaban aux protéines plasmatiques, le produit n'est probablement pas dialysable.

Propriétés/Effets

Code ATC

B01AF01

Mécanisme d'action

Le rivaroxaban est un inhibiteur direct hautement sélectif du facteur Xa, doté d'une biodisponibilité par voie orale. L'activation du facteur X en facteur Xa (FXa) via les voies intrinsèques et extrinsèques, joue un rôle central dans la cascade de coagulation sanguine. La prothrombine FXa est transformée en thrombine par le complexe prothrombinase, ce qui entraîne finalement la formation d'un bouchon de fibrine et l'activation plaquettaire par la thrombine. Une molécule FXa peut générer plus de 1 000 molécules de thrombine via la cascade de coagulation sanguine. De plus, le taux de réaction du FXa lié à la prothrombinase par rapport au FXa libre augmente de 300 000 fois et provoque une augmentation massive de la formation de thrombine. Les inhibiteurs sélectifs du FXa peuvent stopper cette augmentation massive.

Pharmacodynamique

Les informations ci-dessous se basent sur des données qui ont été recueillies chez les adultes.

Une inhibition dose-dépendante de l'activité du FXa a été observée chez l'homme. Le temps de prothrombine (TP) est influencé par le rivaroxaban et lié à la concentration plasmatique de rivaroxaban (r = 0,98) lorsque la Néoplastine^® est utilisée comme réactif. Des résultats différents peuvent être observés avec d'autres réactifs. Le résultat du TP doit être exprimé en secondes, car l'INR (International Normalized Ratio) est étalonné et validé uniquement pour les coumariniques et ne peut pas être utilisé avec les autres anticoagulants. Les percentiles 5/95 du TP (Néoplastine^®) 2 à 4 heures après la prise du comprimé (C_max) sont compris entre 13 et 25 secondes pour le rivaroxaban 10 mg, entre 16 et 33 secondes pour le rivaroxaban 15 mg et entre 14 et 40 secondes pour le rivaroxaban 20 mg.

Chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale traités par 15 mg une fois par jour, les percentiles 5/95 sont compris entre 10 et 50 secondes.

Au cours d'une étude pharmacologique portant sur la suppression de l'effet du rivaroxaban, l'effet d'une dose unique (50 UI/kg) de deux PCC différents (PCC à 3 facteurs [facteurs II, IX et X], PCC à 4 facteurs [facteurs II, VII, IX et X]) a été évalué chez des volontaires sains. Le concentré PCC à 3 facteurs a diminué le TP (Néoplastine^®) moyen d'environ 1 seconde en 30 minutes, par comparaison avec une diminution de 3,5 secondes avec le PCC à 4 facteurs. En revanche, le PCC à 3 facteurs a développé un effet plus intense et plus rapide que le PCC à 4 facteurs sur l'effet inverse de la génération endogène de thrombine.

Les tests chromogènes anti-facteur Xa destinés au dépistage des héparines sont influencés par le rivaroxaban. Des tests chromogènes anti-facteur-Xa avec des normes d'étalonnage spécifiques au rivaroxaban et des contrôles sont disponibles dans le commerce. Ils sont recommandés pour le dépistage sensible de l'effet pharmacodynamique du rivaroxaban. Les valeurs du temps de céphaline activé (TCA) et du HepTest^® sont également allongées de manière dose-dépendante. Ces tests ne sont toutefois pas recommandés pour évaluer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban.

Une surveillance des paramètres de coagulation n'est pas nécessaire pendant le traitement par le rivaroxaban.

Chez les patients à risque et lors du passage d'anticoagulants au rivaroxaban, on peut utiliser le dosage de l'activité anti-facteur Xa et le TP pour tester les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban.

Population pédiatrique

Le TP (Néoplastine^®), le temps de céphaline activé (TCA) et le test anti-facteur Xa (avec un test quantitatif calibré) mettent en évidence une bonne corrélation avec les concentrations plasmatiques chez les enfants. La corrélation entre l'anti-facteur Xa et les concentrations plasmatiques de rivaroxaban est linéaire avec un coefficient de corrélation de pratiquement 1. Des variations individuelles avec des valeurs de l'anti-facteur Xa plus élevées ou plus faibles par comparaison avec la concentration plasmatique de rivaroxaban, sont possibles. Une surveillance des paramètres de coagulation n'est pas nécessaire pendant le traitement par le rivaroxaban. Si ceci est cliniquement indiqué, les tests anti-facteur Xa peuvent être utilisés avec des normes d'étalonnage spécifiques au rivaroxaban pour quantifier la concentration plasmatique de rivaroxaban. Lorsqu'un test anti-facteur Xa est utilisé pour quantifier la concentration plasmatique de rivaroxaban chez les enfants, le seuil inférieur de détection doit être pris en compte.

Efficacité clinique

Prophylaxie des thromboembolies veineuses (TEV) chez des patients devant subir des interventions orthopédiques majeures des extrémités inférieures

Plus de 9 500 patients (7 050 arthroplasties totales de la hanche et 2 531 arthroplasties totales du genou) ont été évalués lors des études cliniques de phase III, contrôlées, randomisées, en double aveugle, du programme RECORD. Le traitement par le rivaroxaban 10 mg en une prise quotidienne, débuté 6 heures après l'intervention, a été comparé au traitement par l'énoxaparine 40 mg en une prise quotidienne débuté 12 heures avant l'intervention. Lors des trois études de phase III (voir tableau ci-dessous), le rivaroxaban a significativement réduit l'incidence des TEV totales (toute TVP, EP non mortelle et décès) et des TEV massives (TVP proximale, EP non mortelle et décès lié aux TEV). Par ailleurs, lors de ces trois études, la fréquence des TEV symptomatiques (TVP symptomatique, EP non mortelle, décès lié aux TEV) a été inférieure chez les patients traités par rivaroxaban par rapport à celle observée chez les patients sous énoxaparine. Le taux d'hémorragies majeures a été comparable dans les deux groupes de traitement (Tableau 2).

Tableau 2: résultats relatifs à l'efficacité et la sécurité des études RECORD de phase III

L'analyse poolée des résultats des études de phase III confirme les données obtenues au cours des différentes études en termes de réduction des TEV totales, des TEV massives et des TEV symptomatiques avec le rivaroxaban 10 mg une fois par jour par rapport à l'énoxaparine 40 mg, en une prise quotidienne.

En plus du programme RECORD, une étude de cohorte non interventionnelle en ouvert (XAMOS) a été conduite après l'autorisation avec 17 413 patients qui ont dû se soumettre à une intervention orthopédique majeure du genou ou de la hanche, étude conduite afin de comparer le rivaroxaban à d'autres traitements standard pour la thromboprophylaxie dans des conditions de pratique clinique. Des thromboses veineuses profondes symptomatiques se sont produites chez 57 (0,6 %) des patients du groupe rivaroxaban (n = 8 778) et chez 88 patients (1,0 %) sous traitement standard (n = 8 635); (RR: 0,63; IC à 95 %: 0,43-0,91; population de sécurité). Des hémorragies majeures se sont produites chez 35 (0,4 %) des patients du groupe rivaroxaban et chez 29 (0,3 %) des patients sous traitement standard. Cette étude non interventionnelle confirme les données concernant l'efficacité et la sécurité provenant du programme RECORD.

Traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP), de l'embolie pulmonaire (EP) et prophylaxie d'une récidive de TVP et d'embolie pulmonaire (EP)

Plus de 12 800 patients ont été évalués dans quatre études cliniques randomisées, contrôlées de phase III (Einstein-DVT, Einstein PE, Einstein-Extension et Einstein-Choice), et une analyse définie au préalable des données poolées des études Einstein DVT et Einstein PE a été réalisée. Les traitements de toutes les études ont duré globalement jusqu'à 21 mois.

Dans le cadre de l'étude Einstein-DVT, 3 449 patients présentant une TVP aiguë ont été évalués au cours du traitement de la TVP et de la prophylaxie d'une récidive de TVP et d'EP. Le traitement a duré jusqu'à 12 mois pour autant que le médecin pouvait le justifier du point de vue clinique.

Dans le cadre du premier traitement de 3 semaines de la TVP aiguë, 15 mg de rivaroxaban ont été administrés deux fois par jour. Ensuite, un traitement par 20 mg de rivaroxaban une fois par jour a été effectué.

Dans le cadre de l'étude Einstein PE, 4 832 patients atteints d'EP aiguë ont été examinés durant le traitement de l'EP ainsi que durant la prophylaxie d'une récidive de TVP et d'EP. La durée du traitement, qui variait en fonction de l'évaluation clinique du médecin investigateur, pouvait atteindre jusqu'à 12 mois.

Dans le cadre du premier traitement de 3 semaines de l'EP aiguë, 15 mg de rivaroxaban ont été administrés deux fois par jour. Ensuite, un traitement par 20 mg de rivaroxaban une fois par jour a été effectué.

Aussi bien dans le cadre de l'étude Einstein DVT que dans le cadre de l'étude Einstein PE, le schéma posologique du traitement comparatif comportait l'administration d'énoxaparine sur au moins 5 jours en association avec un antagoniste de la vitamine K, pour atteindre des INR se situant dans la fourchette thérapeutique (≥2,0). Le traitement a été poursuivi avec un antagoniste de la vitamine K à dose ajustée, afin de maintenir les INR dans la fourchette thérapeutique de 2,0 à 3,0.

Dans le cadre de l'étude Einstein-Extension, 1 197 patients présentant une TVP ou une EP ont été analysés pour évaluer la prophylaxie d'une récidive de TVP et d'EP. Le traitement a duré jusqu'à 12 mois pour autant que le médecin pouvait le justifier du point de vue clinique. Le rivaroxaban 20 mg une fois par jour a été comparé à un placebo.

Les quatre études de phase III ont utilisé les mêmes critères primaires et secondaires d'efficacité prédéfinis. Le critère primaire d'efficacité était les TEV symptomatiques récurrentes définies comme TVP récidivante, EP mortelle ou non mortelle. Le critère secondaire d'efficacité était défini comme TVP récidivante, EP non mortelle et mortalité globale.

L'étude Einstein-DVT (voir Tableau 3) a montré que le rivaroxaban n'est pas inférieur au traitement standard par énoxaparine/AVK en ce qui concerne le critère primaire d'efficacité. Le bénéfice clinique prédéfini (critère primaire d'efficacité et hémorragies sévères) a été calculé avec un hazard ratio de 0,67 (IC à 95 % = 0,47-0,95, valeur p nominale p = 0,027) en faveur du rivaroxaban.

Les taux d'incidence du critère primaire de sécurité (hémorragies sévères et non sévères cliniquement significatives) et également ceux du critère secondaire de sécurité (hémorragies sévères) étaient comparables dans les deux groupes de traitement.

L'étude Einstein PE (voir Tableau 4) a montré que le rivaroxaban n'est pas inférieur à l'énoxaparine/AVK en ce qui concerne le critère primaire d'efficacité (p = 0,0026 [test de non-infériorité]); hazard ratio: 1,12 [0,75-1,68]).

Le bénéfice thérapeutique global prédéfini (critère primaire d'efficacité et hémorragies sévères) a été rapporté avec un hazard ratio de 0,85 ([IC à 95 % = 0,63–1,14], valeur p nominale p = 0,275).

Une analyse poolée prédéfinie des données de l'étude Einstein DVT et LE a été réalisée (voir Tableau 5).

Dans l'étude Einstein-Extension (voir Tableau 6), le rivaroxaban s'est révélé supérieur au placebo en ce qui concerne les critères primaires et secondaires d'efficacité. Pour le critère primaire de sécurité (hémorragies sévères), une augmentation non significative du taux d'incidence a été constatée par rapport au placebo dans le groupe rivaroxaban. L'association d'hémorragies sévères et non sévères, mais cliniquement significatives (critère secondaire de sécurité) est apparue significativement plus souvent dans le groupe rivaroxaban.

Dans le cadre de l'étude Einstein-Choice incluant 3 396 patients présentant une TVP et/ou une EP symptomatique confirmée, ayant terminé un traitement anticoagulant d'une durée de 6 à 12 mois, la prophylaxie de l'EP mortelle ou de récidives de TVP ou d'EP symptomatiques non mortelles a été analysée. Les patients, chez lesquels une anticoagulation continue était indiquée à des doses thérapeutiques en raison d'un risque élevé de récidive de TVP et d'EP, étaient exclus de l'étude. En fonction du moment où a eu lieu la randomisation pour chaque patient, la durée maximale du traitement était de 12 mois (médiane: 351 jours). L'administration de 20 mg de rivaroxaban une fois par jour et de 10 mg de rivaroxaban une fois par jour a été comparée à l'administration de 100 mg d'acide acétylsalicylique une fois par jour. Les deux posologies de rivaroxaban, aussi bien la dose de 20 mg que la dose de 10 mg étaient supérieures à l'acide acétylsalicylique 100 mg concernant le critère primaire d'efficacité.

Le critère primaire de sécurité (hémorragies sévères) était similaire dans les groupes de traitement rivaroxaban 10 mg, rivaroxaban 20 mg ou acide acétylsalicylique 100 mg, administrés dans tous les groupes une fois par jour. Les résultats étaient cohérents entre les patients ayant eu une TEV provoquée ou non provoquée (voir Tableau 7).

Tableau 3: résultats relatifs à l'efficacité et l'innocuité issus de l'étude Einstein-DVT de phase III

^a Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, puis 20 mg une fois par jour.

^b Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis AVK.

* p < 0,0001 (non-infériorité), hazard ratio: 0,680 (0,443–1,042), p = 0,076 (supériorité).

Tableau 4: résultats relatifs à l'efficacité et l'innocuité issus de l'étude Einstein-PE de phase III

^a Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour durant 3 semaines, suivi de 20 mg une fois par jour.

^b Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis AVK.

* p < 0,0026 (non-infériorité), hazard ratio: 1,12 (0,75–1,68)

Tableau 5: résultats sur l'efficacité et la sécurité à partir de l'analyse poolée des études Einstein-DVT et Einstein-PE de phase III

^a Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour durant 3 semaines, suivi de 20 mg une fois par jour.

^b Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis AVK.

* p < 0,001 (non-infériorité), hazard ratio: 0,89 (0,66–1,19).

Tableau 6: résultats relatifs à l'efficacité et l'innocuité issus de l'étude Einstein-Extension de phase III

^a Rivaroxaban 20 mg une fois par jour.

* p < 0,0001 (supériorité), hazard ratio: 0,19 (0,09–0,39).

Tableau 7: résultats concernant l'efficacité en comparaison avec l'acide acétylsalicylique et concernant l'innocuité du médicament issus de l'étude Einstein Choice de phase III

^a Rivaroxaban 20 mg une fois par jour.

^b Rivaroxaban 10 mg une fois par jour.

^c Acide acétylsalicylique (AAS) 100 mg une fois par jour

* p < 0,001 (supériorité) rivaroxaban 20 mg ^a versus AAS 100 mg ^c , hazard ratio: 0,34 (0,20–0,59).

** p  0,001 (supériorité) rivaroxaban 10 mg ^b versus AAS 100 mg ^c , hazard ratio: 0,26 (0,14–0,47)

Traitement des thromboembolies veineuses (TEV) après anticoagulation initiale par voie parentérale pour la prophylaxie des récidives de TEV (voir rubrique «Efficacité clinique» pour des informations sur la population de l'étude et sur l'anticoagulation initiale par voie parentérale).

Dans le cadre de 6 études multicentriques, en ouvert, 727 enfants au total présentant une TEV aiguë confirmée ont été évalués. 528 d'entre eux ont été traités par le rivaroxaban. Une posologie de rivaroxaban adaptée au poids corporel chez les patients de 0 à < 18 ans a résulté en des expositions au rivaroxaban comparables à celles qui ont été obtenues dans le cadre de l'étude de phase III chez les adultes présentant une TVP (étude Einstein DVT) qui ont été traités par le rivaroxaban 20 mg 1x par jour.

L'étude Einstein junior de phase III était une étude multicentrique, en ouvert, randomisée et contrôlée contre traitement actif, effectuée chez des patients pédiatriques (âgés de 0 à < 18 ans) présentant une TEV aiguë confirmée. 276 enfants âgés de 12 à < 18 ans, 101 enfants âgés de 6 à < 12 ans, 69 enfants âgés de 2 à < 6 ans et 54 enfants âgés de < 2 ans ont été évalués.

Les événements TEV de référence ont été classés comme étant la TEV associée à un cathéter veineux central (TEV-CVC), la thrombose veineuse cérébrale et la thrombose du sinus veineux et autres TEV (incluant la TVP et l'EP, la TEV non associée à un cathéter veineux central). L'événement TEV de référence le plus fréquent chez les enfants âgés de 12 à < 18 ans était la TEV non associée à un cathéter veineux central avec 211 événements (76,4 %). Chez les enfants âgés respectivement de 6 à < 12 ans et de 2 à < 6 ans, la thrombose veineuse cérébrale et la thrombose du sinus veineux étaient les événements les plus fréquents avec respectivement 48 (47,5 %) et 35 (50,7 %) événements, et chez les enfants âgés de < 2 ans, la TEV-CVC était l'événement le plus fréquent avec 37 (68,5 %) événements.

Chez 438 enfants (87,6 %), la TEV était provoquée par des facteurs de risque persistants et/ou transitoires. Chez 56 enfants (11,2 %), la TEV n'était pas provoquée.

Le traitement initial pendant au moins 5 jours a été effectué à des doses thérapeutiques d'héparine non fractionnée (HNF), d'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ou de fondaparinux. Les patients ont ensuite été randomisés (rapport 2:1) et ont reçu soit des doses de rivaroxaban adaptées au poids corporel ou le traitement comparateur, à savoir l'héparine ou un antagoniste de la vitamine K, pendant 3 mois ou 1 mois chez les enfants < 2 ans présentant une TEV-CVC. Si ceci était cliniquement réalisable, les examens d'imagerie à visée diagnostique qui avaient été effectués au début de l'étude (inclusion) ont été répétés à la fin de cette phase thérapeutique. Sur la base de l'évaluation clinique du médecin investigateur, il pouvait être ensuite mis fin au traitement ou le traitement pouvait être poursuivi pendant 3 mois supplémentaires jusqu'à une durée totale de 12 mois (chez les enfants < 2 ans présentant une TEV-CVC, prolongation du traitement de 1 mois jusqu'à une durée maximale de 3 mois).

Le critère primaire d'efficacité était la survenue d'une TEV symptomatique récidivante. Le critère primaire de sécurité était la survenue d'hémorragies sévères et non sévères cliniquement significatives.

Le critère primaire d'efficacité (TEV symptomatique récidivante) était survenu sous rivaroxaban numériquement plus rarement que sous traitement comparateur (hazard ratio 0,40 [IC à 95 % 0,11 – 1,41]). Le critère primaire de sécurité (hémorragies sévères et non sévères cliniquement significatives) était survenu sous rivaroxaban numériquement plus fréquemment que sous traitement comparateur (HR 1,58 [IC à 95 % 0,51 – 6,27]).

Le bénéfice clinique prédéfini (critère primaire d'efficacité et hémorragies sévères) a été indiqué avec un hazard ratio de 0,30 (IC à 95 % = 0,08 – 0,93) en faveur du rivaroxaban. Une normalisation de la charge thrombotique observée à l'examen d'imagerie à visée diagnostique était plus fréquemment observée à la fin de la phase thérapeutique de 3 mois sous rivaroxaban avec un odds ratio de 1,73 (IC à 95 % 1,14 – 2,62) en faveur du rivaroxaban. Les résultats étaient globalement comparables dans les différentes catégories d'âge.

Tableau 8: résultats relatifs à l'efficacité et la sécurité issus de l'étude Einstein junior de phase III

* Totalité des enfants qui ont été randomisés.

Le profil d'efficacité et de sécurité du rivaroxaban était comparable dans la population TEV pédiatrique et dans la population TEV/EP adulte.

Prophylaxie de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les patients en fibrillation auriculaire non valvulaire

Le programme de développement clinique du rivaroxaban a été prévu pour démontrer l'efficacité du rivaroxaban dans la prophylaxie de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les patients présentant des fibrillations auriculaires non valvulaires (atrial fibrillation: AF).

Dans l'étude pivot ROCKET-AF, menée en double aveugle, 14 264 patients ont été traités soit par le rivaroxaban 20 mg par voie orale une fois par jour (chez les patients présentant une ClCr de 30 à 49 ml/min, 15 mg par voie orale une fois par jour), soit par la warfarine, dont la dose a été augmentée jusqu'à un INR cible de 2,5 (fourchette thérapeutique de 2,0 à 3,0). La durée moyenne de traitement était de 19 mois, globalement le traitement a duré jusqu'à 41 mois.

Par rapport à la warfarine, le rivaroxaban a diminué de manière significative le critère primaire d'évaluation composé de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique. En outre, les critères secondaires majeurs (critère composite comprenant accident vasculaire cérébral, embolie systémique et décès vasculaire ainsi que le critère composite comprenant accident vasculaire cérébral, embolie systémique, infarctus du myocarde et décès vasculaire) ont été eux aussi réduits de manière significative (voir Tableau 9).

Les taux d'incidence du critère primaire de sécurité (hémorragies sévères et non sévères cliniquement significatives) ont été comparables dans les deux groupes de traitement (voir Tableau 10).

Tableau 9: résultats relatifs à l'efficacité issus de l'étude ROCKET AF de phase III

^a Population d'analyse de la sécurité sous traitement.

* Statistiquement supérieur.

** Nominalement significatif.

Tableau 10: résultats relatifs à l'innocuité issus de l'étude ROCKET AF de phase III

^a Population d'analyse de la sécurité sous traitement.

* Nominalement significatif.

Thromboprophylaxie chez les enfants et les adolescents présentant une malformation cardiaque congénitale après une intervention de Fontan

L'efficacité et la sécurité du rivaroxaban utilisé pour la thromboprophylaxie chez des enfants et des adolescents présentant une malformation cardiaque congénitale ayant subi une intervention de Fontan ont été évaluées dans le cadre de l'étude UNIVERSE de phase III. L'étude UNIVERSE était une étude prospective, ouverte, contrôlée contre traitement actif, multicentrique, en deux groupes étudiant les propriétés pharmacocinétiques du rivaroxaban en administration unique et répétée (groupe A) et évaluant la sécurité et l'efficacité du rivaroxaban utilisé pour la thromboprophylaxie pendant une période de 12 mois en comparaison avec l'aspirine (groupe B) chez des enfants de 2 à 8 ans souffrant d'un cœur univentriculaire et ayant subi une intervention de Fontan. Les patients du groupe B (n = 98) ont été randomisés selon un rapport 2:1; ils ont reçu soit des doses de rivaroxaban adaptées au poids corporel (de façon à correspondre à une exposition comparable à celle de 10 mg de rivaroxaban une fois par jour chez l'adulte) soit de l'aspirine (environ 5 mg/kg). Les patients ayant un DFGe < 30 ml/min/1,73 m² avaient été exclus de l'étude.

Le délai médian entre l'intervention de Fontan et la première administration de rivaroxaban était de 4 (intervalle: 2-61) jours dans le groupe A et 34 (intervalle: 2-124) jours dans le groupe B. En comparaison, le délai médian jusqu'à l'instauration de l'aspirine était de 24 (intervalle 2-117) jours.

La fréquence des événements thromboemboliques sous rivaroxaban était numériquement plus faible dans le groupe B (1 [1,6 %]) que dans le groupe AAS (3 [8,8 %]), voir Tableau 11.

Tableau 11: résultats relatifs à l'efficacité issus de l'étude UNIVERSE* de phase III

*Ensemble complet d'analyse

** Groupe A: à un bras, non randomisé

^† Groupe B: randomisé selon un rapport 2:1 (rivaroxaban:aspirine)

^‡ Schéma posologique: doses de rivaroxaban adaptées au poids corporel (de façon à correspondre à une exposition comparable à celle obtenue chez l'adulte) avec 10 mg de rivaroxaban une fois par jour) ou aspirine (environ 5 mg/kg).

Le critère primaire de sécurité (hémorragies sévères) était similaire pour le rivaroxaban et l'acide acétylsalicylique. Le Tableau 12 montre les résultats concernant la sécurité dans le cadre de l'étude UNIVERSE.

Tableau 12: résultats relatifs à la sécurité (événements hémorragiques) issus de l'étude UNIVERSE* de phase III

*Population de l'analyse de la sécurité sous traitement plus 2 jours

** Schéma posologique: doses de rivaroxaban adaptées au poids corporel ou aspirine (environ 5 mg/kg); randomisation selon un rapport 2:1 (rivaroxaban:aspirine).

^† Définie comme une hémorragie cliniquement manifeste associée à une diminution de la teneur en hémoglobine de ≥2 g/dl, une transfusion de l'équivalent de ≥2 unités de concentré érythrocytaire ou de sang complet, hémorragie à un endroit critique ou à l'issue mortelle.

^§ Définie comme une hémorragie cliniquement manifeste ne remplissant pas les critères d'une hémorragie sévère, mais qui était associée à une intervention médicale, à une consultation médicale non prévue, à l'arrêt transitoire du traitement, à un stress pour le patient ou une limitation des activités quotidiennes.

Patients devant subir une cardioversion

Une étude prospective, exploratoire, multicentrique, randomisée, en ouvert avec évaluation en aveugle du critère primaire (X-VERT) a été menée chez 1 504 patients (naïfs aux anticoagulants oraux et prétraités) atteints de fibrillation atriale non valvulaire devant bénéficier d'une cardioversion. Cette étude a comparé l'efficacité du rivaroxaban à un AVK à dose ajustée (randomisés 2:1), dans la prophylaxie d'événements cardiovasculaires. Des stratégies de cardioversion guidée par ETO (1 à 5 jours de prétraitement) ou conventionnelle (au moins trois semaines de prétraitement) ont été employées. Le critère primaire d'efficacité (tout accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, embolie systémique hors SNC, infarctus du myocarde et décès cardiovasculaire) est survenu chez 5 patients (0,5 %) dans le groupe rivaroxaban (n = 978) et chez 5 patients (1,0 %) dans le groupe AVK (n = 492; RR 0,50; IC à 95 % 0,15-1,73; population en intention de traiter modifiée). Le critère primaire de sécurité (hémorragies sévères selon les critères ISTH) est survenu chez respectivement 6 patients (0,6 %) et 4 patients (0,8 %) dans le groupe rivaroxaban (n = 988) et dans le groupe AVK (n = 499), (RR 0,76; IC à 95 % 0,21-2,67; population d'analyse de la sécurité). La fréquence de toutes les hémorragies cliniquement pertinentes (sévères + non sévères) était de 3,3 % (33 patients) dans le groupe rivaroxaban et de 2,8 % (14 patients) dans le groupe AVK. Ces données montrent une efficacité et une sécurité comparables entre le groupe rivaroxaban et le groupe AVK dans le cadre de la cardioversion.

Patients atteints d'une fibrillation auriculaire non valvulaire, qui en raison d'une angioplastie coronaire avec la pose d'un stent sont traités en complément par un inhibiteur de P2Y12

L'étude multicentrique, ouverte PIONEER AF-PCI évaluait différents traitements anticoagulants chez des patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire qui devaient subir une angioplastie coronaire avec la pose d'un stent en raison d'une maladie artériosclérotique sous-jacente. Les patients ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral/d'AIT avaient été exclus de l'étude. Les participants de l'étude ont été randomisés pour une durée de 12 mois pour être traités soit par le rivaroxaban 15 mg une fois par jour (10 mg de rivaroxaban pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) en complément d'un inhibiteur de P2Y12 (p.ex. clopidogrel) soit par un AVK en complément d'une DAPT (administration pendant 3, 6 ou 12 mois suivie de la prise d'AAS à faible dose).

Le critère primaire de sécurité, à savoir les événements hémorragiques cliniquement significatifs, est survenu chez 109 (15,7 %) patients dans le groupe rivaroxaban et chez 167 patients (24,0 %) dans le groupe AVK (RR 0,59; IC à 95 % 0,47-0,76; p < 0,001). Le critère secondaire, une combinaison de décès CV, d'infarctus du myocarde (IM) et d'accident vasculaire cérébral, est survenu chez 41 (5,9 %) patients dans le groupe rivaroxaban et chez 36 patients (5,2 %) dans le groupe AVK; des thromboses de stent sont survenues chez 5 patients traités par le rivaroxaban et chez 4 patients traités par l'AVK.

L'étude PIONEER AF-PCI ne permet pas d'évaluation définitive du rapport bénéfice/risque de la posologie réduite de rivaroxaban (15 mg une fois par jour) en comparaison avec la posologie standard (20 mg une fois par jour) chez les patients atteints d'une fibrillation auriculaire non valvulaire, ce dernier point n'ayant pas été évalué dans le cadre de l'étude.

Pharmacocinétique

Absorption

Les informations ci-dessous se basent sur des données qui ont été recueillies chez les adultes.

Le rivaroxaban est rapidement absorbé. La concentration plasmatique maximale (C_max) est atteinte au bout de 2 à 4 heures après administration orale.

Le rivaroxaban 10 mg est presque complètement résorbé par voie orale et la biodisponibilité orale du comprimé à 10 mg est élevée (80 à 100 %), indépendamment d'une prise à jeun ou après un repas. La prise de nourriture n'influence pas l'AUC ou la C_max du rivaroxaban administré à la dose de 10 mg. La résorption est saturable.

À une dose de 20 mg, la biodisponibilité sans prise de nourriture n'est que de 66 %. Lors de la prise des comprimés à 20 mg avec un repas, la résorption est complète. Xarelto 15 mg et 20 mg doivent donc être pris pendant les repas (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Les comprimés de rivaroxaban à 10 mg, 15 mg et 20 mg ont montré une linéarité de la dose lors d'une prise avec un repas.

La variabilité interindividuelle (CV %) des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban de près de 30 % à 40 %, une fois l'état d'équilibre atteint (4 à 5 jours), est considérée comme modérée.

Chez les patients qui ont reçu 20 mg de rivaroxaban une fois par jour pour le traitement d'une thrombose veineuse profonde aiguë, des moyennes géométriques de la concentration sanguine de rivaroxaban de 215 µg/l (22-535 µg/l) et de 32 µg/l (6-239 µg/l) ont été mesurées 2 à 4 heures et respectivement environ 24 heures après la prise (ces instants correspondent environ à la concentration maximale et minimale au cours de l'intervalle posologique).

L'absorption du rivaroxaban varie en fonction du lieu de la libération du principe actif dans le tractus gastro-intestinal. Lorsque le rivaroxaban est libéré par des granulés à l'extrémité proximale de l'intestin grêle, une AUC réduite de 29 % et une C_max réduite de 56 % par rapport aux comprimés pris par voie orale ont été constatées. L'exposition au principe actif a également été réduite lorsque la libération s'est faite à l'extrémité distale de l'intestin grêle ou au niveau de la partie ascendante du côlon. C'est pourquoi l'administration de rivaroxaban par sonde gastrique dans un site distal par rapport à l'estomac doit être évitée, car cela résulte en une diminution de la résorption du principe actif et, par conséquent, en une réduction de l'exposition au principe actif.

La biodisponibilité (AUC et C_max) de comprimés pelliculés broyés de 20 mg de rivaroxaban, pris par voie orale, était comparable à celle de comprimés broyés administrés par sonde gastrique. Grâce au profil pharmacocinétique proportionnel à la dose du rivaroxaban, ces résultats ont également pu être extrapolés à des doses plus faibles de rivaroxaban.

Population pédiatrique

Sur la base des données qui ont été recueillies chez les adultes, les enfants ont reçu les comprimés pelliculés de rivaroxaban pendant ou peu de temps après la prise de nourriture et avec une quantité normale de liquide. Comme chez les adultes, le rivaroxaban est rapidement absorbé chez les patients pédiatriques. Il n'existe pas de données pharmacocinétiques après administration intraveineuse chez les enfants, raison pour laquelle la biodisponibilité absolue n'est pas connue chez les enfants. À des doses croissantes (en mg/kg de poids corporel) de rivaroxaban, une diminution de la biodisponibilité relative a été observée.

Distribution

Le niveau de liaison aux protéines plasmatiques chez l'homme adulte est élevé, environ 92 % à 95 %, la liaison se faisant essentiellement avec l'albumine. Le volume de distribution est modéré: le V_ss est d'environ 50 litres.

Population pédiatrique

Des données in vitro ne révèlent aucune différence pertinente concernant la liaison du rivaroxaban aux protéines plasmatiques entre les enfants dans l'ensemble des différentes catégories d'âge ou en comparaison avec les adultes.

Il n'existe aucune donnée pharmacocinétique après administration intraveineuse chez les enfants. Le volume de distribution apparent (V_ss) du rivaroxaban après administration orale estimée au moyen d'un modèle PK de population pour les enfants (âgés de 0 à < 18 ans) est dépendant du poids corporel et suit une relation allométrique avec une valeur moyenne de 113 l pour une personne ayant un poids corporel de 82,8 kg.

Métabolisme

Les informations ci-dessous se basent sur des données in vitro et sur des données qui ont été recueillies chez les adultes.

Le rivaroxaban sous forme inchangée est le principal composant retrouvé dans le plasma humain, aucun métabolite majeur ou actif n'étant présent dans la circulation. Le rivaroxaban subit une dégradation par voie métabolique (2/3 de la dose administrée environ) et également par élimination directe sous forme inchangée (1/3 environ). La métabolisation du rivaroxaban se déroule via le CYP3A4, le CYP2J2 et des mécanismes indépendants des CYP. La dégradation par oxydation de la fraction morpholinone et l'hydrolyse des liaisons amides sont les principaux points de biotransformation. Avec une clairance systémique de l'ordre de 10 l/h, le rivaroxaban est un principe actif caractérisé par une faible clairance. Le rivaroxaban a été éliminé du plasma avec une demi-vie terminale de 5 à 9 heures chez des sujets jeunes, chez les sujets âgés avec une demi-vie terminale de 11 à 13 heures.

Population pédiatrique

Il n'existe aucune donnée sur la métabolisation du rivaroxaban chez les enfants. Il n'existe aucune donnée pharmacocinétique après administration intraveineuse chez les enfants. La clairance du rivaroxaban après administration orale à des enfants présentant une TEV estimée au moyen d'un modèle PK de population pour les enfants présentant une TEV (âgés de 0 à < 18 ans) est dépendante du poids corporel et suit une relation allométrique avec une valeur moyenne de 8 l/h pour une personne ayant un poids corporel de 82,8 kg. La moyenne géométrique pour la demi-vie estimée au moyen d'un modèle PK de population chez les enfants (âgés de 0 à < 18 ans) diminue plus l'âge décroît (adolescents: 4,2 heures, enfants âgés de 2 à 12 ans: environ 3 heures).

Élimination

L'excrétion du rivaroxaban et de ses métabolites s'effectue à la fois par voie rénale et par voie entérale. Le rivaroxaban est éliminé (environ 1/3) sous forme inchangée par sécrétion active par les urines. D'après les études in vitro, le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport P-gp (glycoprotéine P) et BCRP (breast cancer resistance protein, protéine de résistance au cancer du sein).

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Chez les adultes présentant une altération de la fonction hépatique légère (Child Pugh A), les modifications des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban observées étaient mineures (multiplication par 1,2 de l'AUC du rivaroxaban) et aucune différence significative n'a été constatée par rapport aux volontaires sains en ce qui concerne la pharmacodynamique.

Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique modérée (Child Pugh B), l'AUC moyenne du rivaroxaban a été multipliée significativement par 2,3 par rapport aux volontaires sains et l'inhibition totale de l'activité du facteur Xa a été augmentée d'un facteur 2,6; l'allongement du TP a connu une augmentation similaire (multiplié par 2,1).

Il n'existe pas de données concernant les enfants présentant des troubles de la fonction hépatique.

Troubles de la fonction rénale

Chez les adultes, il a été observé un lien inverse entre l'augmentation de l'exposition au rivaroxaban et la diminution de la fonction rénale évaluée par la mesure de la clairance de la créatinine (ClCr). En cas d'altération de la fonction rénale légère (ClCr de 50 à 80 ml/min), modérée (ClCr de 30 à 50 ml/min) ou sévère (ClCr < 30 ml/min), les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (AUC) ont été multipliées respectivement par 1,4, 1,5 et 1,6. Les augmentations correspondantes des effets pharmacodynamiques ont été encore plus marquées. En cas d'altération de la fonction rénale légère, modérée ou sévère, l'inhibition globale de l'activité du facteur Xa a été augmentée respectivement d'un facteur 1,5, 1,9 et 2,0; l'allongement du TP a connu une augmentation similaire (multiplié respectivement par 1,3, 2,2 et 2,4).

Une analyse réalisée chez les enfants n'a mis en évidence aucune incidence de la fonction rénale sur la clairance du rivaroxaban. Ceci est probablement dû au fait que la majorité des patients inclus dans les études pédiatriques avaient une fonction rénale normale.

Patients âgés (> 65 ans)

Des concentrations plasmatiques plus élevées ont été observées chez les patients âgés par rapport à des patients plus jeunes, avec une AUC moyenne environ 1,5 fois supérieure, principalement en raison de la réduction de la clairance totale (apparente) et rénale. Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.

Sexe

Chez les adultes, aucune différence cliniquement pertinente n'a été notée entre les hommes et les femmes quant aux caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. Une analyse exploratoire n'a révélé aucune différence pertinente entre les enfants de sexe masculin et les enfants de sexe féminin quant à l'exposition.

Poids corporel

Chez les adultes, les poids corporels extrêmes (< 50 kg ou > 120 kg) n'ont eu qu'une incidence mineure sur les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (moins de 25 %). Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.

Chez les enfants, la posologie du rivaroxaban dépend du poids corporel. Une analyse exploratoire chez les enfants présentant une TEV n'a révélé aucune incidence pertinente d'une insuffisance pondérale ou d'un surpoids sur l'exposition.

Différences interethniques

Chez les adultes, aucune différence interethnique cliniquement pertinente n'a été relevée en ce qui concerne les caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du rivaroxaban.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration unique, la toxicité en administration répétée, la génotoxicité, la toxicité pour la reproduction et la phototoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Chez des rats juvéniles, traités par le rivaroxaban à partir du 10^e jour de vie pendant une durée maximale de 3 mois, des signes d'augmentation des effets pharmacodynamiques ont été observés. Aucun indice de toxicité spécifique à un organe n'a été constaté.

Pharmacologie de sécurité

Dans des études portant sur la pharmacologie de sécurité, le rivaroxaban n'a montré aucun effet délétère sur le système cardiovasculaire et respiratoire, le système nerveux central ainsi que sur la fonction rénale et gastro-intestinale (doses allant jusqu'à 30 mg/kg, 38 fois la concentration plasmatique thérapeutique). Des études cardiovasculaires menées in vitro et in vivo n'ont fourni aucun indice d'un potentiel arythmogène du rivaroxaban.

Génotoxicité

Des études de génotoxicité (test d'Ames, test de cytogénétique in vitro et test du micronoyau chez la souris) n'ont montré aucun résultat négatif.

Carcinogénicité

Des études portant sur la carcinogénicité menées chez des souris et des rats pendant deux ans à une posologie maximale de 60 mg/kg/jour de rivaroxaban n'ont fourni aucun indice d'un potentiel carcinogène.

Toxicité sur la reproduction

Des essais sur la toxicité de reproduction menés chez des rats à une dose allant jusqu'à 200 mg/kg de rivaroxaban (33 à 50 fois la concentration plasmatique thérapeutique) n'ont eu aucun effet sur la fertilité masculine et féminine. Des études sur la toxicité de développement ont montré chez le rat à partir d'une dose de 10 mg/kg (4 fois la concentration plasmatique thérapeutique) et chez le lapin à partir d'une dose de 2,5 mg/kg (3 fois la concentration plasmatique thérapeutique) une toxicité embryonnaire ainsi que des effets sur le placenta attribués essentiellement à une augmentation de la tendance hémorragique. Des indices d'un effet tératogène primaire n'ont pas été constatés.

Autres données

Un test de phototoxicité in vitro (test 3T3) n'a révélé aucun risque pour l'utilisation thérapeutique prévue du rivaroxaban.

Remarques particulières

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» ou «à utiliser jusqu'à» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver Xarelto dans son emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 30° C.

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

58728 (Swissmedic) – Comprimés pelliculés

Présentation

Comprimés pelliculés à 10 mg: emballages de 10, 30 et 98 comprimés pelliculés et conditionnements hospitaliers de 30x1 et 1x100 comprimés pelliculés (B)

Comprimés pelliculés à 15 mg: emballages de 14, 28 et 98 comprimés pelliculés et conditionnements hospitaliers de 30x1 et 1x100 comprimés pelliculés (B)

Comprimés pelliculés à 20 mg: emballages de 14, 28 et 98 comprimés pelliculés et conditionnements hospitaliers de 30x1 et 1x100 comprimés pelliculés (B)

Titulaire de l’autorisation

Bayer (Schweiz) AG, Zurich.

Mise à jour de l’information

Décembre 2023