Nexavar®
Bayer (Schweiz) AG
Composition
Principes actifs
Sorafenibum ut Sorafenibi tosilas.
Excipients
Carmellosum natricum conexum, Cellulosum microcristallinum, Hypromellosum, Natrii laurilsulfas, Magnesii stearas, Macrogolum 3350; colorants: Titanii dioxidum (E 171), Ferrum oxydatum rubrum (E 172).
Un comprimé pelliculé contient 0,275 mg de Sodium.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Comprimés pelliculés à 200 mg.
Indications/Possibilités d’emploi
Traitement des patients atteints de carcinome hépatocellulaire.
Traitement des patients atteints de carcinome à cellules rénales avancé après néphrectomie et prétraitement palliatif ou adjuvant par des cytokines (IL-2, IFN).
Traitement des patients atteints du carcinome thyroïdien progressif, localement avancé ou métastatique, différencié, réfractaire à l'iode radioactif.
Posologie/Mode d’emploi
La posologie recommandée est de 400 mg (2 comprimés à 200 mg) 2 fois par jour (correspondant à une dose journalière de 800 mg).
Les comprimés pelliculés de Nexavar peuvent être pris à jeun ou avec un repas léger, pauvre en matières grasses. Les comprimés pelliculés doivent être avalés en entier avec un verre d'eau, sans les croquer.
Il convient d'interrompre le traitement si aucun autre bénéfice clinique n'est attendu ou si des effets indésirables intolérables surviennent.
Réduction de la dose en cas de carcinome à cellules rénales et de carcinome hépatocellulaire
L'apparition d'effets indésirables peut nécessiter une réduction temporaire de la dose et/ou une interruption du traitement par Nexavar. Si nécessaire, une réduction de la dose à 200 mg (1 comprimé) 2 fois par jour (correspondant à une dose journalière de 400 mg) est recommandée.
Réduction de la dose en cas de carcinome thyroïdien différencié
En cas de besoin, la dose doit être diminuée à 600 mg par jour en deux prises distinctes (deux comprimés à 200 mg et un comprimé à 200 mg à douze heures d'intervalle).
Si une diminution supplémentaire de la dose est nécessaire, la dose quotidienne de Nexavar peut être diminuée à 400 mg (1 comprimé à 200 mg 2× par jour), puis dans un autre palier de réduction de la dose, à 200 mg par jour.
Une fois qu'une amélioration des réactions indésirables non hématologiques a été obtenue, la dose de Nexavar peut être réaugmentée.
Instructions posologiques particulières
Enfants et adolescents
Aucune étude clinique n'existe sur l'efficacité et la sécurité d'emploi chez l'enfant et l'adolescent. L'utilisation de Nexavar n'est pas prévue chez l'enfant et l'adolescent.
Patients âgés
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans.
Sexe, poids corporel
Aucune adaptation posologique en fonction du sexe ou du poids corporel du patient n'est nécessaire.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou grave (clairance de la créatinine <30 ml/min.). Aucune expérience n'est disponible chez les patients dialysés.
Une surveillance du bilan hydro-électrolytique est recommandée chez les patients atteints d'un trouble de la fonction rénale.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh A ou B) ne nécessitent pas d'adaptation posologique. Aucune expérience n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.
Mises en garde et précautions
La réaction cutanée main-pied et les rashs sont les réactions cutanées les plus fréquentes. Ils sont généralement d'intensité faible à modérée et surviennent dans les 6 premières semaines du traitement par Nexavar. Selon l'intensité, un traitement topique, une interruption du traitement et/ou une réduction posologique sont nécessaires (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Dans les cas graves ou persistants, le traitement par Nexavar doit être interrompu.
Une incidence accrue d'hypertension artérielle a été constatée. Cette hypertension était en général faible à modérée, elle survenait au début du traitement et répondait bien aux traitements conventionnels. Lors du traitement par Nexavar, la tension artérielle doit être régulièrement contrôlée et traitée si nécessaire. En cas d'hypertension sévère ou persistante ou si une crise hypertensive persiste, une interruption du traitement par Nexavar doit être envisagée. L'utilisation d'inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non d'hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l'instauration de Nexavar, ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.
Une diminution de la glycémie, dans certains cas cliniquement symptomatiques et nécessitant une hospitalisation suite à une perte de connaissance, a été rapportée chez des patients traités par sorafénib. En cas d'hypoglycémie symptomatique, le sorafénib doit être arrêté de façon temporaire. Chez les patients diabétiques, la glycémie doit être contrôlée régulièrement afin d'évaluer la nécessité d'ajuster la posologie du traitement antidiabétique.
Dans une étude clinique, l'incidence de l'ischémie myocardique ou de l'infarctus du myocarde a été plus élevée sous Nexavar que sous placebo: 4.9% contre 0.4% chez les patients atteints de carcinome à cellules rénales et 2,7% contre 1,3% chez les patients atteints de carcinome hépatocellulaire.
Les patients atteints d'une coronaropathie instable ou ayant récemment souffert d'un infarctus du myocarde avaient été exclus de la participation à l'étude. L'interruption ou l'arrêt du traitement par Nexavar doit être envisagé chez les patients qui, en cours de traitement, développent une ischémie myocardique et/ou un infarctus du myocarde.
Il a été montré que Nexavar allonge l'intervalle QT/QTc, ce qui est susceptible d'augmenter le risque d'arythmie ventriculaire. Il convient d'utiliser le sorafénib avec prudence chez les patients présentant un allongement de l'espace QTc, ou susceptibles d'en développer un, tels que, par exemple, les patients atteints d'un syndrome du QT long congénital, les patients traités par de doses cumulatives élevées d'anthracycline, les patients traités par certains anti-arythmiques ou d'autres médicaments qui allongent l'espace QT ainsi que les patients présentant des troubles du bilan électrolytique tels qu'une hypokaliémie, une hypocalcémie ou une hypomagnésémie. Lors de l'utilisation de Nexavar chez ces patients, une surveillance régulière de l'électrocardiogramme et du bilan électrolytique (magnésium, potassium, calcium) doit être envisagée.
La prise de Nexavar peut augmenter le risque d'hémorragie. Si une hémorragie nécessite une intervention médicale, l'arrêt du traitement par Nexavar doit être envisagé. En raison du risque potentiel d'hémorragie, les infiltrations trachéennes, bronchiques et oesophagiennes doivent être traitées localement avant d'administrer le Nexavar chez les patients atteints de carcinome thyroïdien différencié.
Quelques cas rares d'hémorragies ou une augmentation du temps de thromboplastine (INR allongé) ont été rapportés chez des patients traités simultanément par la warfarine et par Nexavar. La coagulation et la survenue d'hémorragie doivent être particulièrement surveillées chez les patients recevant simultanément un dérivé de la coumarine et Nexavar.
Bien qu'aucune étude n'ait été réalisée concernant l'influence du sorafénib sur la cicatrisation, il est recommandé, par mesure de précaution, d'interrompre le traitement par Nexavar avant toute intervention chirurgicale majeure. L'expérience actuelle concernant le moment de la reprise du traitement par Nexavar après une intervention chirurgicale majeure est limitée. La décision de reprendre un traitement par Nexavar après une intervention chirurgicale majeure dépend de l'évaluation individuelle des progrès de la cicatrisation.
Des perforations gastro-intestinales ont été observées occasionnellement (incidence <1%) chez les patients sous Nexavar. Le traitement par Nexavar doit être arrêté en cas de perforation gastro-intestinale.
Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT), parfois fatals, ont été signalés dans le cadre de la surveillance post-commercialisation chez des patients traités par sorafénib. Les facteurs de risque de SLT comprennent une charge tumorale élevée, une insuffisance rénale chronique préexistante, une oligurie, une déshydratation, une hypotension et une urine acide. Ces patients doivent être surveillés de près et traités rapidement comme indiqué sur le plan clinique. Une hydratation prophylactique doit être envisagée.
Il est recommandé de surveiller étroitement la calcémie chez les patients traités par le sorafénib pour un carcinome thyroïdien différencié. Dans les essais cliniques, l'hypocalcémie a été plus fréquente et plus sévère chez les patients atteints d'un carcinome thyroïdien différencié, en particulier ceux présentant des antécédents d'hypoparathyroïdie, que chez les patients atteints d'un carcinome rénal ou hépatocellulaire.
Nexavar inhibe la suppression thyroïdienne exogène. Dans l'étude de phase III sur le cancer différentié de la thyroïde, la concentration initiale de la thyréostimuline (TSH) était inférieure à 0.5 mU/l chez 99% des patients. Une augmentation des taux de TSH à plus de 0,5 mU/l (inhibition de la suppression de la TSH) a été mesurée chez 41% des patients traités par Nexavar contre 16% de ceux sous placebo. Chez ces patients, la valeur médiane de la TSH sous Nexavar était de 1.6 mU/l et 25% de ces patients présentaient des taux de TSH supérieurs à 4.4 mU/l. Les taux de TSH devraient être contrôlés une fois par mois et, le cas échéant, la thérapie de substitution en hormones thyroïdienne devra être adaptée chez les patients atteints d'un cancer de la thyroïde.
Microangiopathie thrombotique (MAT)
Une microangiopathie thrombotique (MAT), y compris un purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT), a été associée à l'utilisation du sorafénib (voir la rubrique «Effets indésirables»). Le diagnostic de TMA doit être envisagé chez les patients présentant une anémie hémolytique, une thrombocytopénie, une fatigue, des manifestations neurologiques irréguliéres d'une fonction rénale réduite et de la fièvre. Le traitement par sorafénib doit être interrompu chez les patients qui développent une TMA et un traitement immédiat est nécessaire. La TMA était réversible après l'arrêt du traitement.
Patients présentant une insuffisance hépatique
Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique (Child-Pugh C). L'exposition chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave pourrait être augmentée, du fait que le sorafénib est essentiellement éliminé par le foie (voir «Pharmacocinétique»).
Si une thérapie par Nexavar doit être effectuée chez des patients présentant une insuffisance hépatique grave, les électrolytes et les valeurs hépatiques, y compris l'ammoniac sanguin et les paramètres sanguins, doivent être régulièrement contrôlés.
Selon les résultats des études précliniques, il est probable que le sorafénib entrave la fertilité chez la femme et chez l'homme (voir «Données précliniques»).
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».
Interactions
Inhibiteurs enzymatiques
Les analyses in-vitro indiquent que le sorafénib inhibe la glucuronidation par l'UGT 1A1 et l'UGT 1A9. L'administration clinique concomitante de sorafénib et d'irinotécan, dont le métabolite actif SN-38 est ultérieurement métabolisé par l'UGT 1A1, résulte dans une augmentation de l'AUC du SN-38 de 67-120%.
En conséquence, l'administration simultanée de sorafénib et de substrats de l'UGT 1A1 et de l'UGT 1A9 pourrait conduire à des concentrations plus élevées de ces substrats. C'est pourquoi la prudence est de rigueur en cas d'utilisation simultanée de Nexavar et de médicaments essentiellement éliminés sous forme de glucuronides (par exemple barbituriques, irinotécan, paclitaxel, estradiol, propofol).
Substrats du CYP
Le sorafénib inhibe in vitro le CYP 2C19, le CYP 2D6 et le CYP 3A4. Après 4 semaines de traitement par sorafénib, l'administration simultanée, en clinique, de sorafénib et de midazolam (substrat du CYP 3A4), de dextrométhorphane (substrat du CYP 2D6) ou d'oméprazole (substrat du CYP 2C19) n'a par contre pas influencé la cinétique de ces substrats. Pour cette raison, une interaction clinique pharmacocinétique avec des substrats des isoformes citées du CYP paraît peu probable.
En outre, le sorafénib inhibe in vitro le CYP 2B6, le CYP 2C8 et le CYP 2C9. Au cours d'une étude clinique, l'administration concomitante de sorafénib et de paclitaxel a entraîné une augmentation, et non une diminution, de l'exposition au 6-OH-paclitaxel, le métabolite actif du paclitaxel résultant de l'effet de CYP 2C8. Il n'existe pas encore de données concernant d'autres substrats de CYP 2C8 tels que la rosiglitazone ou le répaglinide.
En cas d'administration concomitante de sorafénib et de cyclophosphamide, une légère diminution de l'exposition au cyclophosphamide a été observée, mais sans diminution de l'exposition systémique au 4-OH cyclophosphamide, le métabolite actif du cyclophosphamide, qui est principalement formé par le CYP 2B6. Ces données suggèrent que, in vivo, le sorafénib n'est pas un inhibiteur du CYP 2B6.
L'administration simultanée de sorafénib et de substrats de ces isoenzymes du CYP pourrait provoquer une augmentation de l'exposition systémique à ces substrats. La prudence est de rigueur en cas d'association avec des dérivés de la coumarine (CYP 2C9) (voir «Mises en garde et précautions»).
Inhibiteurs du CYP 3A4
La prise de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP 3A4 (1 fois par jour pendant 7 jours) n'a pas eu d'influence sur l'AUC mesurée après ingestion d'une dose unique de 50 mg de sorafénib. C'est pourquoi une interaction pharmacocinétique entre le sorafénib et les inhibiteurs du CYP 3A4 paraît improbable.
Inducteurs du CYP 3A4
La prise continue de rifampicine et de sorafénib a entraîné une réduction de l'AUC du sorafénib de 37%. Par conséquent, l'emploi simultanée de Nexavar avec des inducteurs du CYP 3A4 tels que le millepertuis (Hypericum perforatum), la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ou la dexaméthasone peut augmenter le métabolisme du sorafénib et de ce fait diminuer sa concentration.
Docetaxel
L'administration simultanée de docétaxel (75 ou 100 mg/m² une fois tous les 21 jours) et de sorafénib (200 mg deux fois par jour ou 400 mg deux fois par jour, aux jours 2 à 19 d'un cycle de 21 jours) avec une pause de trois jours au moment de l'administration du docétaxel, a entraîné une augmentation de 36 à 80% de l'AUC du docétaxel et une augmentation de 16 à 32% de la Cmax du docétaxel. Il n'existe pas d'expérience clinique sur l'association de docétaxel et de sorafénib. Cette association ne doit donc pas être administrée.
Combinaison avec des antibiotiques
L'administration simultanée de néomycine interfère avec le cycle entérohépatique du sorafénib, ce qui entraîne une diminution de la biodisponibilité du sorafénib. Chez les volontaires sains, la biodisponibilité moyenne du sorafénib a diminué de 54% après cinq jours de traitement par la néomycine (voir «Pharmacocinétique»).
Combinaison avec des inhibiteurs de la pompe à protons
L'administration simultanée d'oméprazole n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique du sorafénib. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour sorafénib. Il n'existe pas de données concernant d'autres inhibiteurs de la pompe à protons.
Grossesse, allaitement
Grossesse
Aucune donnée n'est disponible concernant l'emploi du sorafénib chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Nexavar ne doit pas être administré durant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Les femmes en âge de procréer et recevant Nexavar devraient recourir à une méthode de contraception fiable pendant toute la durée du traitement. Si Nexavar est employé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par Nexavar, elle doit être informée des risques potentiels pour le fœtus.
Allaitement
On ignore si le sorafénib et/ou ses métabolites passent dans le lait maternel humain. Chez l'animal, le sorafénib et/ou ses métabolites sont sécrétés dans le lait. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par sorafénib.
Fertilité
Il n'existe pas de données cliniques suffisantes. Cependant, les résultats des études animales suggèrent que le sorafénib peut affecter la fertilité masculine et féminine (voir «Données précliniques»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Les effets sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines n'ont pas fait l'objet d'études. Il convient d'informer les patients de la survenue possible d'effets indésirables tels que fatigue, nausées et vomissements pendant un traitement par Nexavar.
Effets indésirables
Les effets indésirables suivants (très fréquents ≥1/10, fréquents ≥1/100 et <1/10, occasionnels ≥1/1000 et <1/100, rares ≥1/10'000 et <1/1000, très rares <1/10'000, non déterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)) ont été observés au cours des études cliniques menées avec Nexavar:
Infections et maladies parasitaires
Très fréquent: infections (33%).
Fréquent: folliculite.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: lymphopénie (23%).
Fréquents: anémie (cas de degré 3 ou 4: 2,7%), leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie.
Rare: Microangiopathie thrombotique.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: réactions d'hypersensibilité (p.ex. réactions cutanées et urticaire), réaction anaphylactique.
Non déterminée: angiœdème.
Affections endocriniennes
Fréquent: hypothyroïdie.
Occasionnels: hyperthyroïdie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: hypophosphatémie (45%, cas de degré 3: 11%), perte de poids (28%), anorexie (25%).
Fréquents: hypocalcémie, hyponatrémie, hypokaliémie, hypoglycémie.
Occasionnels: déshydratation.
Non déterminée: syndrome de lyse tumorale.
Affections psychiatriques
Fréquents: dépression.
Affections du système nerveux
Fréquents: neuropathies sensorielles périphériques (p.ex. dysesthésie, hypoesthésie, hyperesthésie, paresthésie), dysgueusie.
Occasionnels: leucoencéphalopathie postérieure réversible*.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquents: acouphènes.
Affections cardiaques
Fréquents: insuffisance cardiaque congestive*, ischémie myocardique*, infarctus du myocarde*.
Rares: allongement de l'intervalle QT.
Affections vasculaires
Très fréquents: hypertension (22%), hémorragies (toutes les formes, 20%), incluant hémorragies gastro-intestinales*, hémorragies des voies respiratoires* et hémorragies cérébrales*.
Fréquents: bouffées de chaleur, flush (bouffées vasomotrices et sensation de chaleur).
Occasionnels: crise hypertensive*.
Non déterminée: Anévrismes et dissections artérielles.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: troubles de la voix, dyspnée, rhinorrhée.
Occasionnels: pneumopathie interstitielle*.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: diarrhée (55%), nausées (23%), vomissements (16%), constipation (15%).
Fréquents: dyspepsie, dysphagie, stomatite (comprenant sécheresse buccale, glossodynie), reflux gastro-œsophagien.
Occasionnels: gastrite, pancréatite, perforations gastro-intestinales*.
Affections hépatobiliaires
Occasionnels: hyperbilirubinémie (ictère), cholécystite, cholangite.
Rares: hépatite toxique*.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: alopécie (33%), réaction cutanée main-pied (31%), rash (30%), prurit (17%), érythème (15%), peau sèche (12%).
Fréquents: kératoacanthome/carcinome épidermoïde, acné, dermatite exfoliative, desquamation, hyperkératose.
Occasionnels: eczémas, érythème polymorphe.
Non déterminée: dermatite radio-induite, syndrome de Stevens-Johnson, vascularite leucocytoclasique, nécrolyse épidermique toxique*.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: arthralgie (10%).
Fréquents: myalgie, spasmes musculaires.
Non déterminée: rhabdomyolyse.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: défaillance rénale, protéinurie.
Rares: syndrome néphrotique.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquents: dysfonction érectile.
Occasionnels: gynécomastie.
Troubles généraux et au site d'administration
Très fréquents: fatigue (43%), douleurs (comprenant des douleurs généralisées, douleurs dans le bas-ventre, céphalées et douleurs osseuses, douleurs buccale et d'origine tumorale (total 44%)), fièvre (10%).
Fréquents: affection de type grippal, asthénie, inflammation des muqueuses.
Investigations
Très fréquents: élévation des valeurs de la lipase (41%, cas de degré 3/4: 10%), élévation des valeurs de l'amylase (30%).
Fréquents: élévation transitoire des valeurs des transaminases (ALAT et/ou ASAT).
Occasionnels: élévation transitoire des phosphatases alcalines, élévation du temps de thromboplastine (INR).
* avec possible évolution menaçant le pronostic vital/fatale
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
Aucun antidote spécifique du sorafénib n'est connu. En cas de surdosage suspecté, interrompre le traitement et, si nécessaire, prendre des mesures de soutien.
Propriétés/Effets
Code ATC
L01EX02
Mécanisme d'action
Le sorafénib inhibe l'activité des RAF-kinases (sérine/thréonine kinase) et des récepteurs tyrosine kinases KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 et PDGFR-β. Le sorafénib est doté in vivo et in vitro de propriétés aussi bien antiprolifératrices qu'antiangiogéniques. Chez les souris athymiques, le sorafénib a stoppé le développement de néoplasmes de type Renca (lignée de carcinome à cellules rénales chez la souris), ainsi que la croissance d'un grand nombre de xénogreffes de tumeurs humaines. L'inhibition de la croissance de ces modèles de tumeurs était liée à une réduction de l'angiogenèse associée aux tumeurs.
Chez les souris immunodéficientes, le sorafénib inhibe la croissance de carcinomes hépatocellulaires humains et de nombreuses autres xénogreffes de tumeurs humaines.
On a constaté dans un modèle de carcinome hépatocellulaire humain une réduction de la néoangiogenèse et de l'activité de signalisation cellulaire tumorale ainsi qu'une augmentation de l'apoptose tumorale.
Pharmacodynamique
Voir rubrique «Mécanisme d'action».
Efficacité clinique
Carcinome à cellules rénales
Dans une étude de phase III menée en double aveugle, les patients atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé, ayant subi une néphrectomie et ayant déjà reçu un traitement antitumoral systémique essentiellement à base de cytokines, ont été randomisés dans deux groupes, recevant soit 400 mg de sorafénib 2 fois par jour (n=384), soit un placebo (n=385). Chez 137 patients, le prétraitement avait été administré comme adjuvant ou néoadjuvant et le sorafénib était le premier traitement de l'affection métastatique avancée.
Une analyse intermédiaire a révélé un avantage significatif pour le sorafénib en considérant la survie sans progression comme critère d'évaluation primaire avec 167 contre 84 jours (HR 0.44, IC 0.35, 0.55; p<0.0001). Chez les patients ayant reçu le sorafénib comme premier traitement de l'affection métastatique, la survie sans progression était de 172 jours chez les patients sous sorafénib contre 85 jours chez ceux sous placebo (HR 0.56, IC 0.33, 0.93). Selon l'évaluation par un comité de radiologues indépendants (selon les critères Recist), le taux de réponse était de 2.1% contre 0.0%.
Dans une étude de phase II moins importante ayant inclus 202 patients prétraités atteints de carcinome à cellules rénales métastatique, la survie sans progression était de 163 jours contre 41 jours (HR 0.29, p=0.0001).
Carcinome hépatocellulaire
Dans une étude menée en double aveugle, contrôlée par placebo ayant inclus 602 patients atteints de carcinome hépatocellulaire, Nexavar a montré un avantage statistiquement significatif quant à la survie générale, de 324 jours contre 241 avec le placebo (HR 0.69, IC 95, 0.55, 0.87, p <0.001).
Le temps jusqu'à la progression tumorale (time to tumour progression, TTP, évalué par une estimation radiologique indépendante) était significativement plus long dans le bras Nexavar (HR 0.58, p <0.001).
Il n'y avait pas de différence significative dans le taux de réponse avec 2,34% contre 0.66%.
La majorité des patients avait une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). 20 patients (14 d'entre eux traités par Nexavar) avaient une insuffisance selon Child-Pugh B (score 7-9; chez 13 patients le score était 7) et un patient avec Child-Pugh C a été randomisé mais n'a pas été traité par Nexavar.
Carcinome thyroïdien différencié (CTD)
Dans une étude en double aveugle et contrôlée contre placebo, 417 patients atteints de carcinome thyroïdien différencié, progressif, réfractaire à l'iode radioactif, localement avancé ou métastatique, ont été randomisés pour recevoir Nexavar ou un placebo. La majorité des patients (57%) avaient un carcinome thyroïdien papillaire, 25% avaient un carcinome thyroïdien folliculaire et 10% un carcinome thyroïdien peu différencié.
En ce qui concerne le critère d'évaluation principal, la survie sans progression (PFS, évaluée par une expertise radiologique indépendante), un avantage significatif en faveur de Nexavar a été observé, 10.8 mois vs 5.8 mois (HR 0.587; IC à 95% 0.454, 0.758; p<0.0001).
La survie globale n'a pas été statistiquement différente entre Nexavar et le placebo (HR 0.80, IC à 95% 0.54-1.19, p=0.1). La survie globale médiane n'a été atteinte dans aucun des deux bras. Le taux de réponse a été significativement plus élevé dans le groupe traité par Nexavar (12.2 vs 0.5%, p<0.001).
Pharmacocinétique
Absorption
La biodisponibilité relative des comprimés pelliculés de Nexavar est de 38 à 49% comparée à une solution buvable de sorafénib. La biodisponibilité absolue n'a pas été déterminée. La tmax est d'environ 3 heures.
La prise de Nexavar avec un repas riche en graisses entraîne une diminution de l'AUC d'environ 30%.
Les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC ont augmenté de manière sous-proportionnelle lorsque la dose augmentait au-delà de 400 mg 2 fois par jour. L'administration de Nexavar pendant 7 jours a conduit à une accumulation 2,5 à 7 fois supérieure à celle observée après la prise d'une dose unique. La concentration de sorafénib à l'état d'équilibre est atteinte après 7 jours.
Les concentrations à l'état d'équilibre sont env. 2 fois plus élevées chez les patients atteints de cancer de la thyroïde que chez ceux atteints d'autres tumeurs.
Distribution
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques du sorafénib est de 99,5%.
Métabolisme
Le sorafénib n'est que peu métabolisé dans le foie. 70 à 85% des analytes de sorafénib circulant dans le plasma sont du sorafénib sous forme inchangée. Le métabolisme comprend une dégradation oxydative par le CYP 3A4 ainsi qu'une glucuronidation par l'UGT1A9 et l'UGT1A1 et il est donc soumis à un cycle entérohépatique marqué: les conjugués du sorafénib peuvent être scindés dans le tractus digestif par la glucuronidase bactérienne, ce qui permet la réabsorption du principe actif non conjugué. L'administration simultanée de néomycine interfère avec ce processus, ce qui diminue la biodisponibilité moyenne du sorafénib de 54%.
Huit métabolites du sorafénib ont été identifiés à ce jour, cinq d'entre eux ont pu être détectés dans le plasma. Le métabolite plasmatique principal est le pyridine 8-oxyde du sorafénib qui montre in vitro une activité semblable à celle du sorafénib. Ce métabolite correspond à environ 9 à 16% des analytes circulants du sorafénib.
Élimination
77% de la dose totale sont éliminés dans les selles et 19% sous forme de glucuronides dans l'urine. Le sorafénib inchangé se retrouve dans les selles (51% de la dose totale), mais non dans les urines. On observe un important cycle entéro-hépatique.
La demi-vie d'élimination du sorafénib se situe entre 25 et 48 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Ni l'âge ni le sexe n'influencent la cinétique du sorafénib.
Enfants et adolescents
Aucune étude n'existe concernant la pharmacocinétique chez les enfants et les adolescents.
Troubles de la fonction hépatique
Les patients présentant un carcinome hépatocellulaire atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B) présentent des paramètres pharmacocinétiques du sorafénib semblables à ceux des patients sans insuffisance hépatique. La pharmacocinétique du sorafénib chez les patients sans carcinome hépatocellulaire de classe Child-Pugh A et Child-Pugh B était comparable à celle de volontaires en bonne santé. La cinétique du sorafénib chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) n'a pas été étudiée (voir également «Mises en garde et précautions»).
Troubles de la fonction rénale
Dans une étude clinique, la cinétique suite à une administration orale de 400 mg de sorafénib a été analysée chez des patients ayant une fonction rénale normale et chez des patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min.), modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 ml/min.) ou sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min.). Aucun rapport n'a pu être établi entre la fonction rénale et la cinétique du sorafénib.
Aucune donnée n'est disponible concernant la cinétique chez les patients dialysés.
Données précliniques
Les études précliniques concernant la sécurité d'emploi du sorafénib ont été réalisées chez la souris, le rat, le chien et le lapin. L'administration répétée de sorafénib a provoqué des modifications légères à modérées de différents organes (manifestations de dégénérescence et de régénérescence). L'administration répétée au chiot en croissance a eu des effets au niveau des dents et des os.
Des études de toxicité à doses répétées ont montré des modifications (dégénérescence et régénérescence) de divers organes pour des expositions inférieures à celles attendues chez l'homme (basé sur des comparaisons d'ASC). Après administration répétée à de jeunes chiens en période de croissance, des effets sur les os et les dents ont été observés. Pour des expositions situées en dessous des expositions cliniques, les modifications consistaient en un épaississement irrégulier du cartilage de croissance fémoral, en un déficit cellulaire de la moelle osseuse à proximité du cartilage de croissance altéré, et des altérations de la composition de la dentine. De tels effets n'ont pas été provoqués chez le chien adulte.
Le sorafénib a été soumis aux tests usuels de génotoxicité. Ces études ont toutes donné des résultats négatifs. Seul le test in vitro de clastogénicité avec activation métabolique dans les cellules CHO (ovariennes de hamster chinois) a indiqué une augmentation des aberrations chromosomiques. Un produit intermédiaire de la synthèse du sorafénib, présent en tant qu'impureté dans le produit final (<0,15%), a donné un résultat positif dans un test bactérien de mutagénicité (test d'Ames). Le sorafénib ne s'est montré génotoxique ni dans le test d'Ames (la substance testée contenait 0,34% du produit intermédiaire en question) ni dans un test in vivo (test du micronoyau chez la souris).
Les études de cancérogénicité menées à long terme (2 ans d'administration par voie alimentaire) chez la souris et le rat n'ont pas mis en évidence de potentiel cancérogène du sorafénib jusqu'aux doses les plus élevées testées. Les expositions systémiques obtenues sont inférieures aux expositions cliniques (basées sur l'AUC) à la dose humaine recommandée.
Aucune étude particulière n'a été menée chez l'animal pour étudier l'influence du sorafénib sur la fertilité. On peut toutefois supposer que le sorafénib entraîne une diminution de la fertilité car les expérimentations animales réalisées avec des doses multiples de sorafénib ont provoqué des modifications des organes génitaux mâles et femelles, pour des expositions systémiques inférieures à l'exposition clinique (basée sur l'AUC). Des modifications typiques chez le rat ont été la dégénérescence et un retard dans le développement des testicules, de l'épididyme, de la prostate et des vésicules séminales. Chez le rat femelle, une nécrose centrale du corps jaune et une inhibition du développement folliculaire dans les ovaires ont été notées. Chez le chien, une dégénérescence tubulaire testiculaire et une oligospermie ont été notées.
On a pu montrer chez le rat que le sorafénib et ses métabolites traversent la barrière placentaire. On peut donc en déduire que le sorafénib inhibe l'angiogenèse fœtale. Le sorafénib s'est révélé embryotoxique et tératogène chez le rat et le lapin, à des niveaux d'exposition inférieurs à l'exposition clinique. Une réduction pondérale chez la mère et le fœtus, un nombre accru de résorptions fœtales et une augmentation des malformations externes et internes ont été entre autres observés.
Remarques particulières
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Conserver hors de portée des enfants.
Le sorafénib peut représenter un risque potentiel pour l'environnement aquatique et les sédiments. Il est persistant et a un potentiel de bioaccumulation.
À la fin du traitement ou après l'expiration, les médicaments non utilisés doivent être rapportés dans leur emballage d'origine à la personne qui les a délivrés (médecin ou pharmacien) en vue de leur élimination conforme.
Numéro d’autorisation
57583 (Swissmedic).
Présentation
Emballage de 112 comprimés pelliculés (A)
Titulaire de l’autorisation
Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zurich.
Mise à jour de l’information
Novembre 2023.