AIPS - Einzelabfrage

Mirena^®

Bayer (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Levonorgestrelum.

Hilfsstoffe

Polydimethylsiloxan-Elastomer; hochdisperses Siliciumdioxid; T-Körper: Polyethylen mit 20-24% Bariumsulfat; Kontrollfäden: Polyethylen mit Farbstoff: schwarzes Eisenoxid (E172).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Intrauterines Wirkstofffreisetzungssystem (IUS) mit 52 mg Levonorgestrel (durchschnittliche in vivo-Abgaberate beträgt im ersten Jahr 20 μg/24 Std.)

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

·Intrauterine Kontrazeption

·Idiopathische Hypermenorrhoe

·Schutz vor Endometriumshyperplasie während einer Östrogen-Substitutionstherapie

Dosierung/Anwendung

Mirena sollte nur von Ärzten oder Ärztinnen eingelegt werden, die Erfahrung in der Einlage Levonorgestrel-haltiger Intrauterinsysteme (IUS) haben und/oder ausreichend in der Einlagetechnik von Mirena instruiert wurden.

Detaillierte Hinweise zur Einlage des IUS befinden sich in der Packung.

Gestaltet sich die Einlage schwierig und/oder ist sie mit starken Schmerzen und/oder Blutungen verbunden, sollten, um eine Perforation auszuschliessen, direkt nach der Einlage eine ärztliche Untersuchung und eine Sonographie durchgeführt werden.

Mirena wird mit einer Memocard im Umkarton geliefert. Füllen Sie diese Memocard aus und geben Sie sie nach der Einlage der Patientin.

Anwendung von Mirena bei Frauen im gebärfähigen Alter

Mirena muss innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Menstruation eingesetzt werden. Das Auswechseln gegen ein neues Intrauterinsystem kann hingegen zu jedem Zeitpunkt während des Monatszyklus vorgenommen werden. Eine Post-abortionem-Insertion (1. Trimenon) kann sofort vorgenommen werden. Bei Aborten im 2. Trimenon sowie post partum muss mit der Einlage bis zur kompletten Involution, d.h. mindestens 6 Wochen, gewartet werden. Dauert die Involution wesentlich länger (wie dies z.B. nach einer Sectio caesarea möglich ist), sollte mit der Einlage bis 12 Wochen gewartet werden.

Mirena eignet sich nicht zur postkoitalen Kontrazeption.

Anwendung von Mirena bei postmenopausalen Patientinnen

Wird Mirena zur Endometriumsprotektion während einer Östrogen-Substitutionstherapie angewendet, kann es bei Vorliegen einer Amenorrhoe jederzeit eingelegt werden; kommt es noch zu Monatsblutungen, wird das IUS während der letzten Tage der Menstruation oder Abbruchblutung eingesetzt.

Mirena kann sowohl mit oralen wie auch mit transdermalen Östrogen-Monopräparaten kombiniert werden. Die Fachinformation des Östrogen-Präparates, das in Kombination mit Mirena verwendet werden soll, muss vor der Einlage von Mirena beachtet werden.

Einlagedauer

·Intrauterine Kontrazeption: Das IUS ist spätestens am Ende des achten Jahres zu entfernen oder zu ersetzen.

·Idiopathische Hypermenorrhoe: Das IUS sollte ersetzt werden, falls 5 oder mehr Jahre nach der Insertion erneut Symptome einer Hypermenorrhoe auftreten und eine organische Ursache ausgeschlossen werden kann. Wenn kein Rezidiv der Hypermenorrhoe auftritt, ist das IUS spätestens nach 8 Jahren zu entfernen (bzw. zu ersetzen, falls ein Kontrazeptionswunsch besteht).

·Schutz vor Endometriumshyperplasie während einer Östrogen-Substitutionstherapie: Für diese Indikation liegen bisher keine Daten über eine Anwendungsdauer von mehr als 5 Jahren vor. Eine spätere Entfernung kann daher nicht empfohlen werden, und das IUS sollte nach 5 Jahren entfernt bzw. ersetzt werden. Wird die Östrogensubstitutionstherapie vor Ablauf der 5 Jahre beendet, kann Mirena ebenfalls entfernt werden.

Entfernen von Mirena

Mirena kann mit Hilfe einer Pinzette/Zange durch leichtes Ziehen an den Fäden entfernt werden. Nach der Entfernung kann sofort ein neues LNG-haltiges Intrauterinsystem eingesetzt werden. Falls die Fäden nicht sichtbar sind und das Intrauterinsystem bei der Sonographie im Cavum uteri zu sehen ist, kann dieses mit Hilfe einer schmalen Zange entfernt werden. Eventuell muss der Zervixkanal hierzu dilatiert oder ein chirurgischer Eingriff vorgenommen werden.

Wird weiterhin eine Kontrazeption gewünscht, sollte, falls die Anwenderin regelmässige Blutungen hat, die Entfernung von Mirena innerhalb der ersten 7 Tage nach Beginn der Menstruation erfolgen. Bei Anwenderinnen ohne regelmässige Blutungen oder wenn Mirena zu einem anderen Zeitpunkt im Zyklus entfernt wird, besteht das Risiko einer Schwangerschaft, falls die Anwenderin in der Woche vor der Entfernung Geschlechtsverkehr hatte. Um einen Konzeptionsschutz zu gewährleisten, muss sofort nach der Entfernung ein neues LNG-haltiges IUS eingelegt oder eine andere Kontrazeptionsmethode angewendet werden. Zur Frage des Anwendungsbeginns bei Umstellung auf ein anderes hormonales Kontrazeptivum siehe Fachinformation des jeweiligen Präparates.

Nach der Entfernung von Mirena sollte überprüft werden, ob das System intakt ist. Bei Entfernungen, die sich schwierig gestalteten, wurde vereinzelt berichtet, dass der Hormonzylinder sich über die horizontalen Arme verschoben hatte, so dass die Arme im Zylinder eingeschlossen waren. Diese Situation erfordert keine weiteren Massnahmen, so lange die Vollständigkeit des Systems sichergestellt wurde. Die Köpfchen am Ende der horizontalen Arme verhindern normalerweise, dass der Zylinder sich komplett vom T-Körper löst.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Mirena wurde an Frauen ab einem Alter von 18 Jahren untersucht. Die Anwendung von Mirena ist bei Mädchen vor der Menarche nicht indiziert.

Bei Jugendlichen wird, falls Arzt und Anwenderin sich für die Anwendung eines IUS entscheiden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), die gleiche Dosierung wie bei Erwachsenen empfohlen. Für die Kontrazeption bei Jugendlichen stehen Levonorgestrel-haltige IUS mit geringerer Grösse zur Verfügung (Wirkstoffgehalt 19.5 mg bzw. 13.5 mg).

Ältere Patientinnen

Mirena wurde bei Frauen >65 Jahre nicht untersucht.

Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen

Mirena wurde bei Frauen mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Es sind daher keine Dosierungsempfehlungen möglich.

Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen

Mirena wurde bei Frauen mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Mirena darf bei akuten Lebererkrankungen oder Lebertumoren nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).

Kontraindikationen

·Angeborene oder erworbene Anomalien des Uterus (einschliesslich Endometriumpolypen) oder der Zervix;

·akute entzündliche Erkrankungen des kleinen Beckens (Pelvic Inflammatory Disease, PID) oder rezidivierende PID in der Anamnese;

·Zervizitis

·Infektionen des unteren Genitaltraktes;

·postpartale Endometritis;

·septischer Abort in den vergangenen 3 Monaten;

·Gestagen-abhängige Tumoren;

·Nachweis oder Verdacht auf maligne Erkrankungen des Corpus oder der Cervix uteri (einschliesslich Zervixdysplasie);

·nicht abgeklärte Vaginalblutungen;

·akute Lebererkrankung oder Lebertumore;

·immunsuppressive Therapie sowie alle Bedingungen, die mit einer erhöhten Infektionsanfälligkeit verbunden sind;

·Schwangerschaft;

·Überempfindlichkeit gegenüber Levonorgestrel oder einem der übrigen Bestandteile von Mirena.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Mirena sollte nur unter strenger Indikationsstellung angewendet werden.

Vor der ersten Insertion von Mirena ist eine allgemeine und gynäkologische Untersuchung inklusive Palpation der Mammae durchzuführen. Eine Schwangerschaft sowie die übrigen Kontraindikationen sind auszuschliessen. Ein Zervixabstrich sollte durchgeführt werden, und eine Behandlung eventueller Infektionen des Genitaltraktes muss abgeschlossen sein. Da es in den ersten Monaten unter der Anwendung von Mirena häufig zu Blutungsunregelmässigkeiten und Schmierblutungen kommen kann, sind vor der Einlage pathologische Veränderungen des Endometriums auszuschliessen.

Vor der Insertion ist die Anwenderin über Wirksamkeit, Risiken und Nebenwirkungen von Mirena aufzuklären, insbesondere über das seltene Risiko einer Uterusperforation (siehe unten) sowie über die Möglichkeit einer ektopischen Schwangerschaft im Falle eines Kontrazeptionsversagens. Die Risiken und Vorteile einer intrauterinen Kontrazeption sollten abgewogen und mit der Anwenderin besprochen werden.

Mirena ist für postmenopausale Frauen mit fortgeschrittener Uterusatrophie nicht die Methode der ersten Wahl.

Vor der Insertion von Mirena müssen Position des Uterus und Grösse des Cavum uteri bestimmt werden. Die korrekte Positionierung von Mirena im Fundus ist wichtig, um eine einheitliche Wirkung von Levonorgestrel auf das Endometrium zu bewirken, eine Ausstossung zu verhindern und die Wirksamkeit zu optimieren. Deshalb sollte die Anleitung zum Einsetzen genau befolgt werden. Die Einlagetechnik für Mirena sollte sorgfältig geschult werden, da sie sich von jener der Kupferspiralen unterscheidet.

Bei der Einlage und Entfernung können Schmerzen und Blutungen auftreten. Die Insertion kann eine vasovagale Reaktion auslösen, z.B. Synkope oder bei Epileptikerinnen einen Anfall. Bei der Einlage empfehlen sich deshalb besondere Vorsicht und evtl. entsprechende Vorbereitungen für das Auftreten eines Krampfanfalls.

Menstruationsähnliche Schmerzen nach der Insertion sind normal. Die Anwenderin soll aufgefordert werden, sich bei starken Schmerzen sowie bei Schmerzen, die mehr als 3 Wochen nach der Insertion andauern, an ihren Arzt bzw. ihre Ärztin zu wenden.

Die Anwenderin sollte ein bis drei Monate nach Insertion und anschliessend jährlich sowie im Falle von Problemen erneut untersucht werden.

Die Anwenderin ist ferner anzuweisen, die Information für Patientinnen aufmerksam zu lesen, damit eine Selbstkontrolle und das rechtzeitige Aufsuchen des Arztes bzw. der Ärztin gewährleistet sind.

Gründe für das Entfernen von Mirena

Bei Auftreten einer der oben genannten Kontraindikationen oder einer der folgenden Erkrankungen sollte Mirena entfernt werden:

·bestätigte oder vermutete Sexualhormon-abhängige Neoplasien (insbesondere Brustkrebs);

·schwere arterielle thromboembolische Erkrankungen wie z.B. Schlaganfall oder Myokardinfarkt;

·tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie;

·erstmaliges Auftreten oder Exacerbation migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen; fokale Migräne mit asymmetrischem Visusverlust;

·plötzliche Seh-, Hör-, Sprach- oder sonstige Wahrnehmungsstörungen sowie andere Symptome, die auf eine zerebrale Ischämie hindeuten können;

·Ikterus;

·stärkerer Blutdruckanstieg;

·schwere depressive Zustände.

Lagekontrolle

Die Aufklärung und Unterweisung der Anwenderin zur Kontrolle der Rückholfäden durch Selbstuntersuchung wird empfohlen. Die Rückholfäden können sich in den Uterus oder in den Zervixkanal zurückgezogen haben und bei der nächsten Menstruation wieder auftauchen. Wenn die Rückholfäden bei einer Kontrolluntersuchung nicht in der Vagina tastbar sind, sollte zunächst eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Liegt keine Schwangerschaft vor, so lassen sich die Fäden meist durch vorsichtiges Sondieren des Zervixkanals mit einem geeigneten Instrument lokalisieren. Sind die Fäden nicht auffindbar, wurde das IUS möglicherweise ausgestossen oder hat die Uteruswand penetriert.

Wenn der Verdacht besteht, dass sich das System nicht in der richtigen Lage befindet, muss dies z.B. sonographisch kontrolliert werden. Falls dies nicht erfolgreich ist, kann eine Röntgenuntersuchung zur Lokalisierung erfolgen. Der Kunststoffkörper des IUS ist mit Bariumsulfat versetzt und gibt daher einen guten Kontrast.

Bei nicht korrekter Lage des IUS muss dieses entfernt und durch ein neues steriles IUS ersetzt werden. Bei extrauteriner Lage ist eine chirurgische (im Allgemeinen laparoskopische) Entfernung erforderlich.

Perforation

Eine Perforation oder Penetration des Uterus oder der Zervix kann durch ein IUS wie Mirena verursacht werden. Sie kann sich durch Schmerzen und/oder Blutungen manifestieren, verläuft jedoch häufig auch asymptomatisch. Eine Perforation geschieht meist während der Einlage, wird allerdings möglicherweise erst Jahre später oder zum Zeitpunkt der geplanten Entfernung erkannt.

Durch eine Perforation bzw. Penetration kann die Wirksamkeit von Mirena reduziert sein. Wird eine vollständige oder partielle Perforation diagnostiziert, ist Mirena unverzüglich zu entfernen, und geeignete Massnahmen sind einzuleiten, um Komplikationen auszuschliessen.

Eine grosse, prospektive Post-Marketing-Studie zeigte, dass das Risiko einer Uterusperforation insbesondere dann erhöht ist, wenn die Insertion postpartal oder während der Stillzeit erfolgt. Dabei fand sich eine Risikoerhöhung bis 36 Wochen nach einer Entbindung.

Der Zeitabstand nach einer Entbindung und das Stillen stellten zwei unabhängige Risikofaktoren dar. Bei stillenden Frauen betrug die Inzidenz von Perforationen 5.3 pro 1000 Insertionen. Bei nicht-stillenden Frauen lag die Perforations-Inzidenz bis 36 Wochen postpartum bei 1.7 pro 1000 Insertionen. Diese Inzidenz war höher als bei Frauen, die weder stillten noch innerhalb der vorigen 36 Wochen entbunden hatten (0.7 pro 1000 Insertionen).

Insgesamt lag die Inzidenz von Uterusperforationen unter Mirena in dieser Studie über einen Beobachtungszeitraum von 1 Jahr bei 1.4 pro 1000 Insertionen (95%-KI 1.1-1.8) und unter Kupfer-IUDs bei 1.1 pro 1000 Insertionen (95%-KI 0.7-1.6). Die überwiegende Mehrzahl der Perforationen wurde dabei bereits innerhalb der ersten drei Monate nach Insertion diagnostiziert. Über einen Beobachtungszeitraum von 5 Jahren lag (bei rund 39'000 Teilnehmerinnen) die Inzidenz von Perforationen insgesamt bei 2.0 (95%-KI: 1.6 – 2.5) pro 1000 Insertionen.

Das Risiko für Perforationen kann bei Frauen mit retrovertierter Uteruslage erhöht sein.

Vor der Entscheidung, Mirena anzuwenden, muss die Anwenderin über das Risiko einer Uterusperforation aufgeklärt werden. Insbesondere sind Frauen während der Stillzeit bzw. bis 36 Wochen post partum darauf hinzuweisen, dass in dieser Zeit das Risiko für eine Perforation erhöht ist.

Ausstossung

Schmerzen sowie das Auftreten von Blutungen resp. eine Zunahme der Menstruationsblutung können Hinweise auf eine partielle oder totale Ausstossung sein. Eine partielle oder vollständige Ausstossung kann von der Anwenderin unbemerkt auftreten und zu einer Verminderung oder zum Verlust des kontrazeptiven Schutzes führen.

Das Risiko einer Ausstossung ist erhöht bei einem BMI >25kg/m² (und nimmt mit steigendem BMI weiter zu) sowie bei Menorrhagien in der Anamnese (einschliesslich Patientinnen, bei welchen das IUS zur Therapie einer idiopathischen Hypermenorrhoe eingesetzt wurde).

Die Anwenderin ist über die Anzeichen einer möglichen Ausstossung zu informieren und in der Kontrolle der Rückholfäden zu unterweisen (siehe auch «Lagekontrolle»). Falls die Fäden nicht tastbar sind, sollte sich die Anwenderin an eine Ärztin/einen Arzt wenden. Bis eine Ausstossung des IUS ausgeschlossen wurde, sollte im Falle von Geschlechtsverkehr zusätzlich eine Barrieremethode angewendet werden.

Anwenderinnen, die Tampons oder Menstruationstassen verwenden, sollten darauf hingewiesen werden, diese vorsichtig zu entfernen, um nicht unabsichtlich den Kontrollfaden zu ziehen oder anderweitig die Lage von Mirena zu verändern.

Falls es zu einer partiellen Ausstossung gekommen ist, ist Mirena zu entfernen. Nach Ausschluss einer Schwangerschaft kann ein neues System eingesetzt werden.

Unterleibsinfektionen

Über Fälle von Unterleibsinfektionen wurde bei Anwendung aller Formen intrauteriner Kontrazeptiva berichtet. Unterleibsinfektionen können ernsthafte Folgen haben und die Fertilität beeinträchtigen sowie das Risiko ektopischer Schwangerschaften erhöhen. Risikofaktoren für Unterleibsinfektionen (z.B. Verkehr mit mehreren Sexualpartnern, sexuell übertragbare Infektionen, PIDs in der Anamnese) sind daher gründlich zu evaluieren.

Der Inserter trägt dazu bei, Mirena während der Insertion vor einer Kontamination mit Mikroorganismen zu schützen, und der Mirena-Inserter wurde auf eine Minimierung des Infektionsrisikos ausgelegt. Bei Anwenderinnen von Intrauterinsystemen aus Kupfer ist die Rate an Unterleibsinfektionen im ersten Monat nach der Insertion am höchsten und nimmt anschliessend langsam ab. Einige Studien deuten darauf hin, dass die Rate an Unterleibsinfektionen bei Anwenderinnen von Mirena niedriger ist als bei Kupfer-freisetzenden Intrauterinsystemen.

Falls bei der Anwenderin rezidivierende Endometritiden oder andere entzündliche Erkrankungen des kleinen Beckens auftreten oder falls eine akute Infektion schwer verläuft oder nicht innerhalb weniger Tage auf eine entsprechende Behandlung anspricht, muss Mirena entfernt werden. Selbst bei nur geringfügigen Symptomen, die auf eine Infektion hinweisen, sind bakteriologische Untersuchungen angezeigt und eine Überwachung empfohlen.

Nach Insertion eines Intrauterinsystems wie Mirena können, wie auch bei anderen gynäkologischen oder chirurgischen Eingriffen, in sehr seltenen Fällen schwere Infektionen bis hin zur Sepsis (einschliesslich Sepsis mit Streptokokken der Gruppe A) auftreten.

Ektopische Schwangerschaft

Wenn Frauen nach Insertion von Mirena schwanger werden, ist das relative Risiko für eine ektopische Schwangerschaft erhöht. Frauen, die während der Verwendung von Mirena schwanger werden, sind deshalb im Hinblick auf eine ektopische Schwangerschaft zu untersuchen. Die Anwenderin ist auf die möglichen Symptome einer Extrauteringravidität (Auftreten heftiger Schmerzen im unteren Abdomen, insbesondere im Zusammenhang mit einem Ausbleiben der Menstruation bzw. beim Auftreten einer Blutung nach vorheriger Amenorrhoe) hinzuweisen und zu informieren, dass sie bei derartigen Symptomen umgehend einen Gynäkologen konsultieren sollten.

Dies gilt in besonderem Masse für Anwenderinnen mit einer ektopischen Schwangerschaft in der Anamnese sowie bei Patientinnen nach Eileiteroperationen oder entzündlichen Erkrankungen des kleinen Beckens. Diese Anwenderinnen sind auf ein erhöhtes Risiko und die Symptome einer Extrauteringravidität ausdrücklich hinzuweisen, und andere kontrazeptive Methoden sollten erwogen werden.

In den klinischen Studien lag die Rate extrauteriner Schwangerschaften unter Mirena bei ca. 0.1% pro Jahr. Die Absolutzahl ektopischer Schwangerschaften ist unter Mirena aufgrund der höheren kontrazeptiven Wirksamkeit niedriger als unter Kupfer-Intrauterinsystemen. In der oben (unter «Perforation») zitierten Post-Marketing-Studie war der Anteil an ektopischen Schwangerschaften an sämtlichen trotz Kontrazeption eingetretenen Schwangerschaften unter Mirena jedoch höher als unter den Kupfer-haltigen IUD's.

Blutungsmuster

Bei Frauen, die Mirena anwenden, können unterschiedliche Arten von Menstruationsstörungen auftreten (häufigere, verlängerte, verkürzte oder verstärkte Blutungen, Zwischen- und Schmierblutungen, Oligomenorrhoe, Amenorrhoe, Dysmenorrhoe). Bei einigen Frauen im gebärfähigen Alter kann es im Rahmen der Inaktivierung der Endometriumsproliferation während der ersten Monate nach der Insertion von Mirena zu einer Zunahme von Schmierblutungen kommen. Im weiteren Verlauf führt die Unterdrückung der Endometriumsproliferation zu einer Reduktion der Blutungsdauer und -menge. 20% der Anwenderinnen haben im ersten Monat verlängerte Blutungen (mehr als 8 Tage), die nach 3 Monaten noch bei 3% bestehen.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter entwickelt sich über die Zeit eine Oligo- und/oder Amenorrhoe (bei 57% bzw. bei 16% der Frauen bis zum Ende des ersten Anwendungsjahres). Bis zum Ende des achten Jahres der Anwendung wiesen 34% der Anwenderinnen eine Amenorrhoe und 26% eine Oligomenorrhoe auf. Die Prävalenz verlängerter Blutungen hatte zu diesem Zeitpunkt bis auf 3%, jene unregelmässiger Blutungen auf 10% abgenommen.

Falls 6 Wochen nach Insertion des IUS die Menstruation nicht eingetreten ist, ist ein Schwangerschaftstest durchzuführen. Die Möglichkeit einer Schwangerschaft sollte auch dann in Betracht gezogen werden, wenn bei vorhandenen Menstruationszyklen die Menstruation nicht innerhalb von 6 Wochen nach der vorhergehenden eintritt. Ein wiederholter Schwangerschaftstest bei Vorliegen einer Amenorrhoe ist hingegen in der Regel nicht nötig, es sei denn, es liegen sonstige Anzeichen für eine Schwangerschaft vor.

Bei Frauen, die Mirena während der Stillzeit angewendet haben, wurden in seltenen Fällen uterine Blutungen beobachtet.

Bei der Anwendung von Mirena in Kombination mit einer Östrogen-Substitutionstherapie kann es in der Peri- und Postmenopause in den ersten Monaten der Behandlung zu Schmierblutungen und unregelmässigen Blutungen kommen. Bereits während des ersten Jahres werden die Blutungen und Schmierblutungen schwächer, und bei etwa 40% der Patientinnen treten sie nach 12 Monaten gar nicht mehr auf.

Blutungsunregelmässigkeiten waren in der Perimenopause häufiger als bei postmenopausalen Frauen.

Wurde Mirena schon zu einem früheren Zeitpunkt zur Kontrazeption eingelegt und kommt es nach Beginn einer zusätzlichen Östrogen-Substitutionstherapie zu Blutungsunregelmässigkeiten, müssen pathologische Zustände des Endometriums ausgeschlossen werden.

Auch bei Auftreten von Blutungsunregelmässigkeiten nach längerer Behandlungsdauer müssen geeignete diagnostische Massnahmen zum Ausschluss organischer Veränderungen (z.B. Endometriumspolypen, Endometriumshyperplasie, Endometriumskarzinom) ergriffen werden.

Thromboembolische Ereignisse

Epidemiologische Studien zeigen ein erhöhtes Risiko venöser und arterieller thromboembolischer Erkrankungen (wie z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Myokardinfarkt oder Apoplexie) bei der Anwendung kombinierter hormonaler Kontrazeptiva (CHC). Gemäss neusten Daten ist hingegen das Risiko unter Gestagen-Monopräparaten (wie Mirena) vermutlich nicht erhöht. Trotzdem sollten bei Auftreten möglicher Symptome thromboembolischer Ereignisse entsprechende diagnostische und therapeutische Massnahmen eingeleitet werden.

Auch unter einer Östrogen-Substitutionstherapie ist das Risiko für arterielle und venöse thromboembolische Ereignisse erhöht.

Im Falle einer bestätigten Thrombose sollten die Entfernung von Mirena und geeignete alternative, nichthormonale Kontrazeptionsmethoden in Betracht gezogen werden. Bei Patientinnen, welche Mirena zur Prophylaxe einer Endometriumshyperplasie während einer Östrogen-Substitutionstherapie anwenden, muss im Falle des Verdachts auf ein thromboembolisches Ereignis insbesondere auch das Östrogenpräparat abgesetzt werden.

Erste Anzeichen venöser thromboembolischer Ereignisse können sein:

starke Schmerzen oder Schwellung in einem Bein, ungewohnt stechende Schmerzen unklarer Ursache beim Atmen oder Husten, Kurzatmigkeit, Schmerz oder Engegefühl in der Brust.

Erste Anzeichen arterieller thromboembolischer Ereignisse können sein:

plötzliche starke Schmerzen in der Brust, eventuell mit Ausstrahlung in den linken Arm, plötzliche Atemnot, extremes Schwächegefühl, erstmaliges Auftreten einer Migräne oder jegliche ungewöhnliche, schwere und anhaltende Kopfschmerzen; plötzliche Taubheit oder Kraftlosigkeit des Gesichtes, eines Armes oder Beines, vor allem einer Körperhälfte; motorische Störungen, plötzlicher teilweiser oder vollständiger Visusverlust; Diplopie; unartikulierte Sprache oder Aphasie; Schwindel; Bewusstseinsverlust mit oder ohne fokale Krampfanfälle; deutlicher Blutdruckanstieg.

Bei der Nutzen-Risiko-Abwägung bezüglich vaskulärer Risiken sollte beachtet werden, dass durch angemessene Behandlung bestehender Erkrankungen das damit verbundene Thromboserisiko verringert werden kann und dass eine Schwangerschaft im Vergleich zur Anwendung von Mirena ein höheres Risiko birgt.

Mammakarzinom

Das Risiko für Mammakarzinome steigt mit dem Alter. Während der Anwendung kombinierter hormonaler Kontrazeptiva (CHC) ist das Risiko der Diagnose eines Mammakarzinoms leicht erhöht. Nach Absetzen der CHC nimmt das erhöhte Risiko kontinuierlich innerhalb von 10 Jahren ab. Es hängt nicht von der Dauer der Anwendung ab, sondern vom Alter der Anwenderin. Für Gestagen-Monopräparate wie Mirena ist die verfügbare Datenlage zu gering, um diesbezügliche Berechnungen zu erstellen. Es liegen widersprüchliche Befunde vor, ob auch solche Präparate das Risiko für ein Mammakarzinom erhöhen können. Die bisher vorliegenden Daten zur Anwendung von Mirena bei Frauen im gebärfähigen Alter ergaben keine Hinweise für eine relevante Risikoerhöhung.

Für postmenopausale Frauen, d.h. die Anwendung von Mirena in der Indikation «Schutz vor Endometriumshyperplasie während einer Östrogen-Substitution», liegen hingegen keine ausreichenden Daten vor. Nach der Marktzulassung von Mirena wurden in dieser Indikation Einzelfälle von Mammakarzinomen gemeldet.

Lebererkrankungen

In seltenen Fällen wurden nach Anwendung hormonaler Wirkstoffe, wie sie Mirena enthält, über gutartige, noch seltener über bösartige Lebertumore berichtet, die vereinzelt zu lebensgefährlichen intraabdominalen Blutungen geführt haben. Wenn starke Oberbauchschmerzen, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden.

Bei Ikterus sowie bei Lebervergrösserung mit Verdacht auf Entwicklung von Lebertumoren ist Mirena zu entfernen.

Funktionelle Ovarialzysten

In den Fällen, in denen es nach Einlage von Mirena weiterhin zu einer Follikelreifung kommt, kann es gelegentlich zu einer verzögerten Follikelatresie und damit zu einer weiteren Grössenzunahme des entsprechenden Follikels kommen. Solche vergrösserten Follikel sind klinisch nicht von Ovarialzysten zu unterscheiden. Vergrösserte Follikel können bei etwa 7% der Anwenderinnen unter der Anwendung von Mirena beobachtet werden. Diese Follikel sind meistens asymptomatisch, können aber auch Unterleibsschmerzen oder eine Dyspareunie verursachen. In den meisten Fällen sind solche vergrösserten Follikel klinisch nicht relevant und bilden sich im Lauf von 2 - 3 Monaten zurück. Sollte dies nicht der Fall sein, sind fortlaufende sonographische Kontrollen sowie gegebenenfalls auch andere diagnostische oder therapeutische Massnahmen zu empfehlen. In Einzelfällen kann eine chirurgische Intervention erforderlich sein.

Depressive Störungen

Depressionen bzw. depressive Verstimmungen sind als mögliche unerwünschte Wirkungen bei der Anwendung von Sexualhormonen, einschliesslich hormonaler Kontrazeptiva, bekannt (s. a. Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Solche Störungen können bereits kurz nach Beginn der Behandlung auftreten. Eine Depression kann schwerwiegend verlaufen und stellt einen Risikofaktor für Suizide bzw. suizidales Verhalten dar. Anwenderinnen hormonaler Kontrazeptiva sollen daher über mögliche Symptome depressiver Störungen informiert werden. Der Anwenderin soll dringend geraten werden, sich umgehend an einen Arzt/eine Ärztin zu wenden, falls sie unter der Anwendung des Kontrazeptivums Stimmungsschwankungen oder andere Symptome einer Depression bemerkt.

Anwenderinnen mit einer schweren Depression in der Anamnese sollen sorgfältig überwacht werden. Falls es unter der Anwendung von Mirena erneut zu schweren depressiven Zuständen kommt, muss das Arzneimittel abgesetzt werden.

In folgenden Fällen ist eine besondere Überwachung der Anwenderin geboten

Herzklappenerkrankungen

Eine Endokarditis-Prophylaxe ist bei Einlage und Entfernung des IUS gemäss den aktuellen Richtlinien für die Endokarditis-Prophylaxe nicht notwendig. Bei Unklarheiten soll mit dem behandelnden Kardiologen Rücksprache genommen werden.

Diabetes mellitus

Levonorgestrel kann die Glukosetoleranz beeinträchtigen, daher sollte bei Diabetikerinnen der Blutzuckerspiegel überwacht werden. Im Allgemeinen ist jedoch keine Dosisanpassung von Antidiabetika erforderlich.

Es ist darauf hinzuweisen, dass Mirena keinen Schutz vor einer HIV-Infektion (AIDS) oder anderen sexuell übertragbaren Krankheiten bietet.

Interaktionen

Um potentielle Interaktionen zu erkennen, sollte auch die Fachinformation der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel konsultiert werden.

Enzyminduktoren

Interaktionen zwischen hormonalen Kontrazeptiva und Arzneimitteln, die mikrosomale Enzyme induzieren, können eine erhöhte Clearance der Sexualhormone verursachen. Dies gilt z.B. für Barbiturate, Carbamazepin, Felbamat, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifampicin und Topiramat sowie für Arzneimittel, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. Der Einfluss dieser Arzneimittel auf die Wirksamkeit von Mirena ist nicht bekannt, aufgrund der hauptsächlich lokalen Wirkung von Mirena jedoch vermutlich klinisch nicht relevant.

Substanzen mit enzyminduzierender und/oder –inhibierender Wirkung

Darüber hinaus ist bekannt, dass verschiedene Inhibitoren der HIV/HCV-Protease (z.B. Ritonavir, Nelfinavir, Boceprevir) und der Nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase (z.B. Efavirenz) zu einer Erniedrigung oder einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Gestagenen führen können.

Enzyminhibitoren

Starke und moderate CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Fluconazol), Makrolid-Antibiotika (z.B. Clarithromycin, Erythromycin), Cobicistat, Diltiazem, Verapamil und Grapefruitsaft können die Plasmaspiegel von Gestagenen erhöhen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von Mirena ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert. Vor Beginn der Anwendung ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Wenn bei eingesetztem IUS sechs Wochen nach der letzten Periode die Menstruation ausbleibt, muss eine Schwangerschaft ebenfalls ausgeschlossen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Im Falle einer Schwangerschaft unter der Anwendung von Mirena sollte das IUS entfernt werden. Die Entfernung von Mirena sowie eine Sondierung des Uterus können allerdings zu einem Spontanabort führen. Jeglicher Versuch einer Entfernung bedingt eine vorherige sonographische Lokalisierung des IUS. Ein hochliegendes intracavitäres System dürfte ein geringeres Risiko für einen Infekt oder Abort bedeuten, seine Entfernung jedoch mit grosser Wahrscheinlichkeit einen Abort induzieren. Eine ektopische Schwangerschaft ist auszuschliessen.

Wird die Schwangerschaft fortgesetzt und das IUS in situ belassen, besteht ein erhöhtes Risiko für Spontanaborte, Frühgeburten und septische Komplikationen. In einem solchen Fall muss die Anwenderin daher über dieses Risiko aufgeklärt und engmaschig sonographisch und infektiologisch überwacht werden. Sie ist ausserdem darauf hinzuweisen, alle abnormen Symptome wie grippeähnliche Zustände, Fieber, Schmerzen, Abdominalkrämpfe, Dyspareunie, Blutungen oder Fluor vaginalis umgehend ihrem Arzt mitzuteilen, damit im Falle septischer Komplikationen eine sofortige Intervention gewährleistet ist.

Zum Gesundheitszustand von Kindern nach Schwangerschaften, welche während einer Behandlung mit Mirena eintraten, liegen nur limitierte Daten vor (<200 Schwangerschaften). Es liegen vereinzelte Berichte über eine Virilisierung des äusseren Genitale weiblicher Feten nach intrauteriner Exposition gegenüber LNG-haltigen IUS vor.

Stillzeit

Ca. 0.1% der Levonorgestreldosis werden vom Säugling während des Stillens aufgenommen. Da unter der Anwendung von Mirena nur geringe Levonorgestrel-Mengen systemisch verfügbar werden, sind jedoch keine schädigenden Auswirkungen auf den Säugling zu erwarten. Mirena scheint keinen negativen Einfluss auf die Qualität und Quantität der Muttermilch zu haben. Mirena kann deshalb während der Stillzeit angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Insertion während der Stillzeit muss jedoch das in dieser Zeit (bzw. generell während der ersten Monate post partum) erhöhte Risiko für Uterusperforationen beachtet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Entsprechende Studien wurden nicht durchgeführt. Auswirkungen Gestagen-haltiger IUS auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen sind jedoch bisher nicht bekannt.

Unerwünschte Wirkungen

Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Mirena oder anderen hormonalen Kontrazeptiva sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort). Auch zu den möglichen Auswirkungen von Mirena auf das Blutungsverhalten wird auf die Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» verwiesen.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, welche unter Mirena beobachtet wurden, waren Blutungsstörungen und benigne Ovarialzysten.

Die Angaben zur Sicherheit beruhen auf klinischen Studien in den Indikationen Kontrazeption und idiopathische Hypermenorrhoe an insgesamt 5'091 Frauen, welche über 12'101 Frauenjahre beobachtet wurden. Darüber hinaus liegen Daten aus klinischen Studien in der Indikation «Schutz vor Endometriumshyperplasie während einer Östrogen-Substitutionstherapie» von weiteren 514 Frauen (bzw. 1'219 Frauenjahren) vor. In diesen Studien wurde Mirena jeweils nach spätestens 5 Jahren entfernt.

Zusätzlich liegt eine Studie an 362 Frauen vor, bei welchen Mirena nach 5 Jahren in situ belassen wurde. Das Sicherheitsprofil war dabei im 6. - 8. Jahr konsistent zu den nachfolgenden Angaben. Auch das Blutungsverhalten war während des 6. - 8. Jahres stabil und entsprach jenem während der vorausgehenden Anwendungsdauer, wobei die Prävalenz einer Amenorrhoe oder Oligomenorrhoe im Vergleich zum ersten Anwendungsjahr weiter zunahm.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen, welche in klinischen Studien und/oder während der Marktüberwachung unter Mirena beobachtet wurden, nach Organsystem und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind dabei definiert als:

sehr häufig (≥1/10),

häufig (≥1/100, <1/10),

gelegentlich (≥1/1'000, <1/100),

selten (≥1/10'000, <1/1'000) und

nicht bekannt (beruhend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann daher nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitaere Erkrankungen

Sehr häufig: Vulvovaginitis (11%).

Häufig: Infektionen des oberen Genitaltrakts (z.B. Endometritis).

Erkrankungen des Immunsystem

Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen (wie Rash, Urtikaria und Angioödem).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Gewichtszunahme.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: depressive Verstimmungen/Depression, verringerte Libido.

Gelegentlich: Stimmungsschwankungen.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (15%).

Häufig: Migräne, Schwindelgefühl.

Herzerkrankungen

Nicht bekannt: Blutdruckerhöhung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Abdominalschmerzen (21%).

Häufig: Übelkeit.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Akne, Hirsutismus.

Gelegentlich: Alopezie, fettiges Haar.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Rückenschmerzen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr häufig: Schmierblutungen (32%), abgeschwächte Menstruationsblutungen (23%), Amenorrhoe (18%), Fluor vaginalis (15%), verstärkte Menstruationsblutungen (12%), Oligomenorrhoe (10%).

Häufig: Ovarialzysten, Dysmenorrhoe, Brustspannen, Mastalgie, Ausstossung des IUS (partiell oder komplett), Unterbauchschmerzen.

Gelegentlich: Uterusperforation (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Zur (höheren) Inzidenz einer Uterusperforation bei stillenden Frauen siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Bei Frauen, die unter der Anwendung von Mirena schwanger werden, ist das Risiko für eine ektopische Schwangerschaft erhöht.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Ödeme.

Während Insertion und Entfernen wurden folgende unerwünschte Wirkungen beobachtet

Schmerzen, Blutungen, vasovagale Reaktion mit Schwindel oder Synkope. Bei Epileptikerinnen kann es zu Krampfanfällen kommen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Nicht zutreffend.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

G02BA03

Wirkungsmechanismus

Das Gestagen-abgebende Intrauterinsystem (IUS) Mirena besteht aus einem annähernd T-förmigen Polyethylenkörper mit einem weiss- bzw. blassgelben Hormon-freisetzenden Zylinderreservoir. Dieses Reservoir umhüllt mantelartig den vertikalen Schenkel des IUS und enthält 52 mg Levonorgestrel, welches mittels einer regulierenden Membran aus Polydimethylsiloxan kontinuierlich abgegeben wird.

Der weisse T-Körper besitzt am vertikalen Schenkel eine Schlaufe und zwei horizontale Arme am anderen Ende. An der Schlaufe befinden sich braune Rückholfäden.

Das gestagenhaltige Zylinderreservoir ist 19 mm lang, die Gesamtlänge des IUS beträgt 32 mm.

Levonorgestrel ist ein Gestagen mit antiöstrogener Wirkung. Mittels des Intrauterinsystems Mirena wird es direkt in das Cavum uteri appliziert. Diese Applikationsart erlaubt eine niedrige tägliche Dosis, da das Hormon direkt am Zielorgan freigesetzt wird.

Der kontrazeptive und therapeutische Effekt von Mirena beruht auf der lokalen intrauterinen Wirkung des Levonorgestrels, indem:

·die Proliferation des Endometriums reversibel supprimiert wird,

·und es zu einer Zunahme der Viskosität des Zervixsekrets kommt.

Morphologische Veränderungen des Endometriums und eine geringe Fremdkörperreaktion des Endometriums scheinen ebenfalls vorzuliegen. Die Viskositätszunahme des Zervixschleims inhibiert die Spermienpassage durch den Zervixkanal. Das lokale Milieu des Uterus und der Tuben beeinträchtigt die Motilität der Spermien und ihre Funktion, so dass eine Befruchtung verhindert wird.

Bei einigen Frauen lässt sich zusätzlich eine Anovulation bzw. eine beeinträchtigte Follikelreifung nachweisen.

Pharmakodynamik

Siehe Rubrik «Wirkungsmechanismus».

Klinische Wirksamkeit

Kontrazeptive Wirksamkeit

Die kontrazeptive Wirkung von Mirena wurde in 5 grossen klinischen Studien an insgesamt n=3'330 Mirena-Anwenderinnen über eine Anwendungsdauer von 5 Jahren untersucht. Die Daten dieser Studien ergaben einen Pearl-Index (PI) von ca. 0.2 im ersten Jahr und eine kumulative Versagerquote nach 5 Jahren von ca. 0.7%.

Die Versagerquote enthält auch Schwangerschaften, die infolge einer nicht erkannten Ausstossung des IUS oder einer Uterusperforation eingetreten sind. Eine ähnliche kontrazeptive Wirksamkeit wurde in einer grossen Anwendungsbeobachtung mit mehr als 17'000 Mirena-Anwenderinnen gefunden.

In einer weiteren Studie an n=362 Frauen im Alter von 18-35 Jahren wurde die kontrazeptive Wirksamkeit von Mirena bei einer Einlagedauer von bis zu 8 Jahren untersucht. Die Wirksamkeit blieb dabei auch über diesen Zeitraum erhalten; der PI für das 6.-8. Anwendungsjahr lag bei 0.28, die kumulative Versagerquote (nach Kaplan-Meier) bei 0.68%.

Die Rate ektopischer Schwangerschaften liegt mit 0.1% pro Jahr niedriger als für Kupfer-Intrauterinsysteme. Sie ist auch signifikant tiefer als die für Frauen ohne kontrazeptive Massnahmen geschätzte Rate von 0.3-0.5 pro 100 Frauenjahre.

Die Fertilität ist nach Entfernung von Mirena nicht beeinträchtigt; die Schwangerschaftsrate entsprach jener bei Frauen ohne Konzeptionsschutz. Etwa 80% der Frauen mit Kinderwunsch wurden innerhalb von 12 Monaten nach Entfernung von Mirena schwanger.

Blutungsverhalten

Das Blutungsmuster unter Mirena ist das Resultat der direkten Einwirkung des Levonorgestrels auf das Endometrium und gibt nicht den ovariellen Zyklus wieder. Die Art des Blutungsmusters zeigte ausserdem in den klinischen Studien keinen klaren Zusammenhang mit Follikelreifung, Ovulation oder Steroidhormon-Produktion.

Im Rahmen der Inaktivierung der Endometriumsproliferation kann es bei Frauen im gebärfähigen Alter in den ersten Monaten nach der Insertion von Mirena zu verlängerten Blutungen und einer Zunahme von Schmierblutungen kommen. Die Unterdrückung der Endometriumsproliferation führt im weiteren Verlauf zu einer Reduktion der Blutungsdauer und -menge. Bei einigen Frauen kommt es zu einer Oligo- oder Amenorrhoe. Die Ovarialfunktion ist normal, und auch im Falle einer Amenorrhoe werden physiologische Estradiolspiegel aufrechterhalten.

Idiopathische Hypermenorrhoe

Bei Behandlung der Hypermenorrhoe führt das IUS bereits nach 3 Monaten zu einer ausgeprägten Reduktion des menstruellen Blutverlustes. Bei einigen Frauen kommt es sogar zu einer Amenorrhoe. Die Verminderung des Blutverlustes führt zu einem Anstieg des Hämoglobingehaltes. Eine Hypermenorrhoe, die durch submuköse Myome verursacht wird, spricht weniger gut auf die Behandlung mit Mirena an.

Schutz vor Endometriumshyperplasie während einer Östrogen-Substitutionstherapie

Für die Wirksamkeit von Mirena bezüglich Prophylaxe einer Endometriumshyperplasie während einer Östrogentherapie fanden sich keine Unterschiede zwischen oraler und transdermaler Östrogengabe. Die beobachtete Hyperplasie-Rate unter einer alleinigen Östrogentherapie beträgt etwa 20%. In klinischen Studien an insgesamt 634 peri- und postmenopausalen Anwenderinnen von Mirena wurde im Beobachtungszeitraum in der Gruppe der postmenopausalen Frauen kein Fall einer Endometriumshyperplasie berichtet. In den Studien wurden die meisten Frauen über einen Zeitraum von 5 Jahren behandelt.

Pharmakokinetik

Absorption

Levonorgestrel wird lokal im Cavum uteri freigesetzt. Die Freisetzung beginnt sofort nach der Insertion von Mirena. Die geschätzte in vivo-Abgaberate zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Insertion ist in der nachfolgenden Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: Geschätzte in vivo-Abgaberate 

Das aus dem IUS freigesetzte Levonorgestrel wird vom Endometrium absorbiert.

Eine Stunde nach Insertion des IUS ist Levonorgestrel im Plasma nachweisbar. Die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb von zwei Wochen nach der Insertion erreicht und beträgt ca. 180 ng/l (CV 38.3 %). Aufgrund der mit der Zeit abnehmenden Abgaberate nehmen auch die Plasmakonzentrationen kontinuierlich ab (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Plasmakonzentrationen (Gesamt-Levonorgestrel, d.h. Summe aus freiem und proteingebundenem Anteil)

Die Plasmakonzentrationen im Steady-State sind damit deutlich niedriger als bei oraler Anwendung von Levonorgestrel mit entsprechend geringeren systemischen Wirkungen.

Distribution

Etwa 64% des Levonorgestrels sind spezifisch an Sexualhormon-bindenden Globulin (SHBG), ca. 35% unspezifisch an Albumin gebunden; nur weniger als 2% der Gesamtkonzentration im Plasma liegen als freies Steroid vor. Dabei hängt die relative Verteilung von der SHBG-Konzentration im Plasma ab. Nach Insertion von Mirena nahm die SHBG-Konzentration innerhalb der ersten beiden Monate um ca. 20% ab, blieb danach weitgehend stabil und nahm auch bis zum Ende des 8-jährigen Anwendungszeitraums nur geringfügig zu.

Das Verteilungsvolumen beträgt 106 Liter.

Etwa 0.1% der mütterlichen Dosis von Levonorgestrel können in die Muttermilch übertreten.

Metabolismus

Levonorgestrel wird weitgehend in der Leber metabolisiert. Die wichtigsten metabolischen Abbauwege sind die Reduktion der Δ4-3-oxo Gruppe und Hydroxilierungen an den Positionen 2α, 1β und 16β, gefolgt von Konjugation. CYP3A4 ist als Hauptenzym in den oxidativen Metabolismus von Levonorgestrel involviert, allerdings scheint der oxidative Metabolismus nur eine untergeordnete Rolle zu spielen im Vergleich zu Reduktion und Konjugation.

Die Metaboliten von Levonorgestrel haben nur schwache oder gar keine pharmakologische Aktivität.

Elimination

Die metabolische Clearance von Levonorgestrel im Plasma beträgt ungefähr 1.0 ml/min/kg. Die Metaboliten werden mit Stuhl und Urin im Verhältnis 1:1 ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ungefähr 1 Tag. Unverändertes Levonorgestrel wird nur in Spuren ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Körpergewicht (KG)

In einer populationskinetischen Analyse wurde bei Frauen im gebärfähigen Alter mit einem Körpergewicht (KG) zwischen 38.5 und 164 kg der Einfluss des KG auf die Pharmakokinetik von Levonorgestrel untersucht. Im Vergleich zu einer Anwenderin mit einem KG von 68.0 kg (medianes KG der Studienpopulation) wurden die Levonorgestrel-Konzentrationen bei einem KG von 38.5 kg um rund 50% höher, bei einem KG von 164 kg auf etwa die Hälfte geschätzt.

Postmenopausale Frauen / SHBG-Konzentration

Hohe SHBG-Konzentrationen führen zu einer erhöhten Levonorgestrel-Konzentration.

Bei postmenopausalen Anwenderinnen, die zusätzlich eine nicht-orale Östrogen-Substitutionstherapie erhielten, wurden folgende Levonorgestrel-Konzentrationen im Plasma bestimmt (jeweils Median sowie in Klammern 25%- und 75%-Perzentile):

Nach 12 Monaten: 257 pg/ml (186 bzw. 326 pg/ml)

Nach 60 Monaten: 149 pg/ml (122 bzw. 180 pg/ml)

Bei postmenopausalen Frauen, die zusätzlich eine orale Östrogen-Substitutionstherapie erhielten, war der Median der Plasma-Levonorgestrel-Konzentration nach 12 Monaten aufgrund der Induktion von SHBG auf 478 pg/ml (25%- und 75%-Perzentile: 341 bzw. 655 pg/ml) erhöht.

Zur Pharmakokinetik bei Jugendlichen oder Anwenderinnen >65 Jahren sowie bei Frauen mit Leber- oder Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.

Präklinische Daten

Präklinische Untersuchungen mit Levonorgestrel zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen.

Levonorgestrel ist ein Gestagen mit antiöstrogener Wirkung, dessen toxikologische Eigenschaften gut bekannt sind. Zusätzlich zu dem bekannten Profil nach oraler Verabreichung von Levonorgestrel wurden Studien über eine Beobachtungsdauer von 9 und 12 Monaten an Affen durchgeführt, denen ein Levonorgestrel-freisetzendes IUS in den Uterus eingesetzt wurde. In diesen Studien bestätigte sich eine gute lokale Verträglichkeit. Es wurden keine Anzeichen lokaler oder systemischer Toxizität festgestellt.

Levonorgestrel kann nach hohen parenteralen Dosierungen virilisierende Wirkungen an weiblichen Rattenfeten hervorrufen, wenn es während der sensiblen Phase der Entwicklung der Genitalorgane verabreicht wird. Jedoch wurden nach intrauteriner Verabreichung von Levonorgestrel an trächtige Kaninchen weder Teratogenität noch Anzeichen einer Virilisierung weiblicher Feten festgestellt. Darüber hinaus gibt es keine Anzeichen für Embryotoxizität oder Teratogenität aus reproduktionstoxikologischen Studien mit oraler Verabreichung von Levonorgestrel an Ratten oder Kaninchen.

Die Sicherheitsbeurteilung der Elastomerkomponenten des Hormonreservoirs, der Polyethylenmaterialien des Präparates und der Kombination des Elastomers mit Levonorgestrel wurde sowohl aufgrund der Bestimmung der genetischen Toxizität (Standard in vitro und in vivo Systeme) als auch aufgrund von Biokompatibilitätsuntersuchungen (an Mäusen, Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen und in vitro Untersuchungen) vorgenommen. Dabei wurden keine Bioinkompatibilitäten festgestellt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit EXP bezeichneten Datum eingelegt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Hinweise für die Handhabung

Für die Einlage von Mirena ist die «Anleitung zum Einsetzen» in der Packung zu beachten.

Mirena ist in einem Blister steril verpackt. Der Blister sollte erst unmittelbar vor der Einlage geöffnet werden. Die weitere Anwendung sollte unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Bei Beschädigung der sterilen Verpackung sollte das IUS nicht verwendet werden.

Das IUS befindet sich an der Spitze eines Inserters und ist nach der Entnahme aus der sterilen Packung im Wesentlichen frei von sichtbaren Verunreinigungen.

Jeder Anwenderin, der ein IUS eingelegt wurde, ist die Packungsbeilage «Information für Patientinnen» zum aufmerksamen Lesen sowie die ausgefüllte Memocard mitzugeben.

Nicht verwendetes Material und Abfälle sollten in Übereinstimmung mit den lokalen Richtlinien entsorgt werden.

Zulassungsnummer

52996 (Swissmedic).

Packungen

Ein Gestagen-abgebendes IUS in gebrauchsfertiger steriler Einzelverpackung. (B)

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, Zürich.

Stand der Information

August 2023