Sandimmun Neoral®
Novartis Pharma Schweiz AG
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Ciclosporinum.
Hilfsstoffe
Weichkapseln 10 mg / 25 mg / 50 mg / 100 mg:
Macrogolglyceroli hydroxystearas 40.5 mg / 101.25 mg/ 202.5 mg / 405.0 mg; Ethanolum anhydricum 10 mg / 25 mg / 50 mg / 100 mg; Propylenglycolum (E1520) 20.8 mg / 46.4 mg/ 90.4 mg / 148.3; interesterified corn oil, alpha-Tocopherolum (E307); Titanii dioxidum (E171); Glycerolum (85 per centum) (E422); Gelatina, E172 nigrum (nur 25 und 100 mg); Drucktinte: E120, Aluminii chloridum hexahydricum, Natrii hydroxidum, Hypromellosum, Propylenglycolum (E1520), pro caps. corresp. Ethanolum 12 %V/V.
Lösung zum Einnehmen:
Macrogolglyceroli hydroxystearas 383.7 mg, Ethanolum anhydricum 94.7 mg, Propylenglycolum (E1520) 94.7 mg, interesterified corn oil, alpha-Tocopherolum (E307) ad sol. pro 1 ml corresp. Ethanolum 12 %V/V.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
1 Weichkapsel enthält 10 mg / 25 mg / 50 mg / 100 mg Ciclosporin.
1 ml Lösung zum Einnehmen enthält 100 mg Ciclosporin.
Sandimmun steht auch als i.v. Infusionskonzentrat zur Verfügung; siehe hierzu die separate Arzneimittel-Fachinformation.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Transplantation
Organtransplantation
Prophylaxe der Abstossung allogener Nieren-, Leber-, Herz-, kombinierter Herz-Lungen-, Lungen- und Pankreas-Transplantate.
Behandlung von Abstossungserscheinungen bei Patienten, die bereits mit anderen Immunsuppressiva behandelt wurden.
Knochenmarktransplantation
Prophylaxe der Transplantatabstossung bei Knochenmarktransplantation.
Prophylaxe oder Behandlung der Graft-versus-host-disease (GvHD).
Indikationen ausserhalb der Transplantation
Endogene Uveitis
Aktive Uveitis intermedia oder posterior nichtinfektiöser Genese mit Erblindungsgefahr, wenn andere Therapien nicht wirksam oder ungeeignet sind.
Behçet-Uveitis mit rezidivierendem entzündlichem Retinabefall, bei Patienten von 7-70 Jahren mit normaler Nierenfunktion.
Psoriasis
Bei Patienten mit schwerer Psoriasis, wenn andere Therapien nicht wirksam oder ungeeignet sind.
Atopische Dermatitis
Bei Patienten mit schwerer atopischer Dermatitis, wenn andere Therapien nicht wirksam oder ungeeignet sind.
Chronische Polyarthritis (cP) - rheumatoide Arthritis (RA)
Bei Patienten mit schwerer, chronischer Polyarthritis, wenn klassische Basistherapeutika ungeeignet oder unwirksam sind.
Nephrotisches Syndrom
Idiopathisches Nephrotisches Syndrom (bioptisch meist minimal change nephritis oder fokale und segmentale Glomerulosklerose [FSGS]) bei Erwachsenen und Kindern mit Steroidabhängigkeit oder Steroidresistenz, nach Versagen der zytostatischen Standardtherapie und falls die Nierenfunktion nicht mehr als 50% unter der Norm liegt.
Induktion oder Aufrechterhaltung von Remissionen.
Aufrechterhaltung von steroidinduzierten Remissionen, um das Absetzen der Kortikosteroide zu ermöglichen.
Dosierung/Anwendung
Für die meisten klinischen Zustände wird zur Verabreichung von Ciclosporin die Anwendung von Sandimmun Neoral (peroral) empfohlen. Ausnahmen siehe separate Arzneimittel-Fachinformation Sandimmun i.v. Infusionskonzentrat. Die folgenden Dosierungsangaben beziehen sich auf perorale Anwendung.
Die Tagesdosis von Sandimmun Neoral ist immer in 2 Einzeldosen zu verabreichen (morgens und abends). Falls sich die verschriebene Dosis – insbesondere bei Patienten mit niedrigem Körpergewicht – mit Verabreichung von Kapseln nicht genau einstellen lässt, empfiehlt sich die Anwendung der Lösung zum Einnehmen.
A) Transplantation
Die nachstehenden Dosierungsempfehlungen sollen lediglich als Richtlinien gelten. Die Ciclosporin-Blutspiegel müssen regelmässig kontrolliert werden (sie können mit Hilfe einer auf monoklonalen Antikörpern basierenden RIA-Methode bestimmt werden). Die erhaltenen Ergebnisse dienen als Richtlinie für die Bestimmung der individuell erforderlichen Dosis zur Erzielung der gewünschten Zielkonzentration.
1. Organtransplantation
Die Initialdosis beträgt 10-15 mg/kg, verabreicht innerhalb von 12 h vor der Transplantation und verteilt auf 2 Einzeldosen. Diese Dosierung ist während 1 bis 2 Wochen nach der Operation beizubehalten. Anschliessend kann die Dosis entsprechend den Blutspiegeln nach und nach bis zu einer Erhaltungsdosis von 2-6 mg/kg/d, verabreicht in 2 Einzeldosen, gesenkt werden.
Bei Patienten mit Nierentransplantation wurde festgestellt, dass Dosen unter 3-4 mg/kg/d, die minimale Blutspiegel von unter 50-100 ng/ml zur Folge haben, mit einem erhöhten Risiko von Abstossungsepisoden verbunden sind.
Wird Sandimmun Neoral zusammen mit anderen Immunsuppressiva (z.B. mit Kortikosteroiden oder im Rahmen einer drei- oder vierfachen Arzneimitteltherapie) verabreicht, kann niedriger dosiert werden (z.B. 3-6 mg/kg/d p.o. zur Initialbehandlung).
Nierentransplantation in Kombination mit Everolimus
Wird Ciclosporin über längere Zeit zusammen mit Everolimus verabreicht, sollte eine reduzierte Exposition mit Ciclosporin angestrebt werden. Die Reduktion der Ciclosporin-Exposition sollte 1 Monat nach der Transplantation angefangen werden. Es werden folgende Zielbereiche für die Ciclosporin-Exposition empfohlen:
[Ciclosporin-Blutspiegel gemessen 2 h nach Verabreichung (C2)]: Wochen 0-4: 1000-1400 ng/ml; Wochen 5-8: 700-900 ng/ml; Wochen 9-12: 550-650 ng/ml; Wochen 13-52: 350-450 ng/ml.
Vor der Reduktion von Ciclosporin muss sichergestellt werden, dass die Steady-State Everolimus-Minimalkonzentration (C0) ≥3 ng/ml beträgt.
Sollte eine Reduktion der Ciclosporin-Exposition zu Zeichen einer Abstossung führen, muss eine Weiterführung der Behandlung mit Everolimus überprüft werden. Um das Risiko eines Versagens der Wirksamkeit zu minimieren, ist es wichtig sicherzustellen, dass nach der Transplantation weder der Everolimus- noch der Ciclosporin-Blutspiegel unter den therapeutischen Bereich fallen.
Für die Langzeittherapie (d.h. ab 12 Monaten) gibt es limitierte Daten bezüglich Everolimus-Dosierungen mit Ciclosporin-Minimalkonzentrationen (C0) unter 50 ng/ml, oder C2-Spiegeln unter 350 ng/ml.
Herztransplantation in Kombination mit Everolimus
In der Unterhaltsphase (d.h. nach 3 Monaten) sollte bei Herztransplantationspatienten mit Nierendysfunktion die Ciclosporin-Dosis so weit wie möglich reduziert werden, um die Nierenfunktion zu verbessern. Falls die Beeinträchtigung der Nierenfunktion fortschreitet, oder die berechnete Kreatinin-Clearance auf <60 ml/min abfällt, sollte die Dosierung angepasst werden. Bei Herztransplantationspatienten kann die Ciclosporin-Dosis auf dem Ciclosporin-Minimalblutspiegel basiert werden. (s. auch Fachinformation zu Everolimus).
Bei Herztransplantationen liegen limitierte Daten bezüglich Ciclosporin-Minimalspiegel [(C0) unter 175 ng/ml in den ersten 3 Monaten, unter 135 ng/ml bei 6 Monaten und unter 100 ng/ml nach 6 Monaten] in Kombination mit Everolimus vor.
Vor der Reduktion der Ciclosporin-Dosis muss sichergestellt werden, dass die Steady-State Everolimus-Minimalblutkonzentration (C0) ≥3 ng/ml beträgt.
2. Knochenmarktransplantation
Die Initialdosis ist am Tag vor der Transplantation zu verabreichen. Bei oraler Verabreichung wird eine Initialdosis von 12.5-15 mg/kg/d empfohlen. Die Erhaltungstherapie, mit einer Tagesdosis von ca. 12.5 mg/kg, verabreicht in 2 Einzeldosen, ist während mindestens 3-6 Monaten (vorzugsweise 6 Monate) fortzusetzen. Danach kann die Dosis über einen Zeitraum von 1 Jahr nach der Transplantation schrittweise bis auf Null reduziert werden.
Bei Magen-Darm-Beschwerden, welche die Resorption beeinträchtigen können, können allenfalls höhere orale Dosen oder die Anwendung von i.v. Infusionen notwendig werden (s. dazu die separate Arzneimittel-Fachinformation Sandimmun i.v. Infusionskonzentrat).
Bei einigen Patienten kann es nach Absetzen der Behandlung mit Ciclosporin zu einer GvHD kommen, welche in der Regel auf die Wiederaufnahme der Therapie gut anspricht. In solchen Fällen soll eine Initialdosis von 10 bis 12.5 mg/kg verabreicht werden, gefolgt von der täglichen oralen Erhaltungsdosis, die vor dem Absetzen ausreichend war. Zur Behandlung einer schwachen, chronisch verlaufenen GvHD sind niedrige Dosen von Ciclosporin zu verabreichen.
B) Indikationen ausserhalb der Transplantation
Vorbemerkung: Überwachung der Nierenfunktion und des Blutdruckes
Da Sandimmun Neoral die Nierenfunktion beeinträchtigen kann, ist vor der Behandlung durch mindestens 2 Messungen ein verlässlicher Serum-Kreatinin-Ausgangswert zu ermitteln. Beide Messwerte müssen auf eine normale Nierenfunktion hinweisen. Hierzu kann aus dem gemessenen Serum-Kreatinin mit einer geeigneten Formel (z.B. nach DETTLI) die Kreatinin-Clearance berechnet werden. Im ersten Behandlungsmonat sind die Serum-Kreatinin-Spiegel in wöchentlichen Intervallen zu kontrollieren; anschliessend in monatlichen Abständen. Bei einer Dosiserhöhung von Sandimmun Neoral sind häufigere Kontrollen notwendig. Bei Kreatininerhöhungen von 20-30% über den Ausgangswert sind temporäre, nicht-renale Erhöhungen durch wiederholte Messungen auszuschliessen.
Kann eine Hypertonie im Rahmen einer Sandimmun Neoral-Behandlung mit geeigneter antihypertoner Therapie nicht normalisiert werden, muss Sandimmun Neoral tiefer dosiert oder nötigenfalls abgesetzt werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen; 6. Blutdruck-Kontrolle»).
1. Endogene Uveitis
Initial wird eine Dosis von 5 mg/kg/d, verabreicht in 2 Einzeldosen, empfohlen, bis eine Remission der manifesten Uveitis und eine Besserung der Sehkraft eintritt. In hartnäckigen Fällen kann die Dosis vorübergehend bis auf 7 mg/kg/d erhöht werden.
Um eine besonders rasche Remission zu erzielen und damit entzündlichen Augenattacken entgegenzuwirken und/oder wenn sich der Zustand mit Sandimmun Neoral allein nicht ausreichend behandeln lässt, kann eine zusätzliche systemische Kortikoidtherapie mit Prednison (0.2-0.6 mg/kg/d) oder einem entsprechenden Mittel verabreicht werden.
Tritt innerhalb von 3 Behandlungsmonaten keine erkennbare Wirkung ein, ist Sandimmun Neoral abzusetzen.
Zur Erhaltungstherapie ist die Dosierung langsam auf die niedrigste wirksame Dosis zu senken, welche für die Remissionsphasen 5 mg/kg/d nicht überschreiten soll.
Die Tagesdosis muss um 25-50% gesenkt werden, wenn der Serum-Kreatinin-Spiegel bei mehr als einer Messung um mehr als 30% über den Ausgangswert ansteigt, auch wenn er sich noch im Normbereich befindet (s. «Überwachung der Nierenfunktion»). Zeigt die Dosisreduktion innerhalb eines Monats keine Wirkung, ist Sandimmun Neoral abzusetzen.
2. Dermatologische Indikationen
Besondere Hinweise
Der Patient muss vor der Behandlung über den Nutzen und die möglichen Risiken einer Sandimmun Neoral-Behandlung sowie über das Problem von häufigen Rezidiven nach Absetzen des Präparates vollumfänglich informiert werden.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, unkontrollierter Hypertonie, unkontrollierten Infekten oder bei Malignität irgendwelcher Art - ausgenommen der Haut (s. «Psoriasis: Hauttumoren» und «Kontraindikationen») - sollte Sandimmun Neoral nicht verabreicht werden. Bei Hyperkaliämie oder Hyperurikämie ist Vorsicht angezeigt (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: 7. Biochemische Änderungen»).
a) Psoriasis
Zur Einleitung einer Remission beträgt die empfohlene Initialdosis 2.5 mg/kg/d, verabreicht in 2 Einzeldosen. Tritt nach 1 Monat keine Besserung ein, kann die Tagesdosis schrittweise um 0.5-1 mg/kg jeden Monat bis auf maximal 5 mg/kg angehoben werden.
Bei Patienten, deren Zustand eine besonders rasche Besserung erfordert, ist eine Initialdosis von 5 mg/kg/d - verabreicht in 2 Einzeldosen - gerechtfertigt.
Zur Erhaltungstherapie ist die Tagesdosis individuell, im niedrigsten wirksamen Bereich, einzustellen und sollte 5 mg/kg/d nicht überschreiten.
Bei Patienten, bei denen nach 1 Monat mit 5 mg/kg/d keine ausreichende Besserung der psoriatischen Läsionen erzielt werden konnte, ist die Behandlung abzubrechen.
Wenn nach 6 Monaten Behandlung kein Rezidiv auftritt, sollte Sandimmun Neoral langsam ausschleichend abgesetzt werden. Nach dem Absetzen des Präparates ist das Rezidiv-Risiko allerdings sehr hoch.
Hauttumoren
Sowohl bei Psoriasis-Patienten, die mit Sandimmun Neoral behandelt wurden, als auch bei solchen unter konventioneller immunsuppressiver Therapie ist über die Entstehung maligner Tumoren (insbesondere der Haut) berichtet worden. Bei Hautläsionen, die für Psoriasis untypisch sind und bei denen ein Verdacht auf Malignität oder Prämalignität besteht, ist vor der Verabreichung von Sandimmun Neoral eine Biopsie vorzunehmen. Patienten mit malignen oder prämalignen Hautveränderungen sind erst nach kurativer Behandlung dieser Läsionen, und sofern keine andere Möglichkeit einer Erfolg versprechenden Therapie besteht, mit Sandimmun Neoral zu behandeln (s. «Kontraindikationen»).
b) Atopische Dermatitis
Für Erwachsene und Jugendliche ab 16 Jahren beträgt der empfohlene Dosisbereich 2.5-5 mg/kg/d, verabreicht in 2 Einzeldosen.
Wenn mit einer Initialdosis von 2.5 mg/kg/d innerhalb von 2 Wochen keine befriedigende Wirkung erzielt wird, kann die Tagesdosis rasch auf maximal 5 mg/kg angehoben werden.
Bei sehr schweren Fällen kann eine rasche und hinreichende Kontrolle der Erkrankung mit einer Initialdosis von 5 mg/kg/d erreicht werden.
Bei Patienten, bei denen nach 1 Monat mit 5 mg/kg/d keine ausreichende Besserung der atopischen Dermatitis erzielt wurde, ist die Behandlung abzubrechen.
Da die heutigen Erfahrungen mit einer Sandimmun Neoral-Langzeitbehandlung in der atopischen Dermatitis beschränkt sind, empfiehlt es sich, die Dauer eines einzelnen Behandlungszyklusses auf 8 Wochen zu beschränken.
Hautinfektionen
Manifeste Herpes simplex-Infekte sollten abgeheilt sein, bevor Sandimmun Neoral verabreicht wird. Tritt ein solcher Infekt während der Behandlung auf, ist dies nicht notwendigerweise ein Grund, Sandimmun Neoral abzusetzen, sofern es sich nicht um eine schwere Infektion handelt.
Hautinfekte mit Staphylococcus aureus stellen keine absolute Kontraindikation für eine Behandlung mit Sandimmun Neoral dar, sollten aber mit geeigneten Antibiotika behandelt werden. Peroral verabreichtes Erythromycin, welches den Ciclosporin Blutspiegel erhöhen kann (s. «Interaktionen»), sollte vermieden werden. Falls es keine Alternative gibt, empfiehlt es sich, Ciclosporin Blutspiegel und Nierenfunktion sorgfältig zu überwachen und auf unerwünschte Wirkungen zu achten.
3. Chronische Polyarthritis (cP) - rheumatoide Arthritis (RA)
Besondere Hinweise
Der Patient muss vor der Behandlung über den Nutzen und die möglichen Risiken einer Sandimmun Neoral-Behandlung sowie über das Problem von häufigen Rezidiven nach Absetzen des Präparates vollumfänglich informiert werden.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, unkontrollierter Hypertonie, unkontrollierten Infekten oder bei Malignität irgendwelcher Art sollte Sandimmun Neoral nicht verabreicht werden. Bei Hyperkaliämie oder Hyperurikämie ist Vorsicht angezeigt (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen; 7. Biochemische Änderungen»).
Für die ersten 6 Behandlungswochen wird eine Tagesdosis von 3 mg/kg/d empfohlen, verabreicht in 2 Einzeldosen. Wenn die Wirkung ungenügend ist, kann die Tagesdosis schrittweise und unter Beachtung der nachstehenden Hinweise erhöht werden, sollte aber 5 mg/kg/d nicht überschreiten.
Die Langzeitbehandlung ist aufgrund der Verträglichkeit individuell einzustellen.
Tritt innerhalb von 3 Behandlungsmonaten keine erkennbare Wirkung ein, ist Sandimmun Neoral abzusetzen.
Sandimmun Neoral kann in Kombination mit niedrig dosierten Kortikosteroiden und/oder nichtsteroidalen Antirheumatika verabreicht werden.
Die Sandimmun Neoral-Tagesdosis muss gesenkt werden, wenn der Serum-Kreatininspiegel um mehr als 30% über den Mittelwert vor Behandlungsbeginn ansteigt, auch wenn er sich noch im Normbereich befindet (s. «Überwachung der Nierenfunktion»). Falls der Anstieg des Serum-Kreatinspiegels mehr als 50% beträgt, muss die Dosis um 50% gesenkt werden. Zeigt die Dosisreduktion innerhalb eines Monats keine Wirkung, ist Sandimmun Neoral abzusetzen.
Bei Neubeginn einer zusätzlichen Behandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika oder bei einer Dosiserhöhung solcher Präparate sind ebenfalls häufigere Kontrollen der Serum-Kreatininspiegel notwendig.
Wie bei Langzeitbehandlung mit anderen Immunsuppressiva muss das erhöhte Risiko lymphoproliferativer Störungen in Betracht gezogen werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen; 9. Überwachung zwecks frühzeitiger Erkennung lymphoproliferativer Störungen und fester maligner Tumoren»).
4. Nephrotisches Syndrom
Die zur Einleitung einer Remission empfohlene Tagesdosis, verabreicht in 2 Einzeldosen, beträgt 5 mg/kg für Erwachsene und 6 mg/kg für Kinder. Bei diesen Patienten kann Ciclosporin bei einem Kreatininspiegel <200 µmol/l bei Erwachsenen bzw. <140 µmol/l bei Kindern eingesetzt werden. Eine Initialdosis von 2.5 mg/kg/d soll nicht überschritten werden (s. «Kontraindikationen»).
Die Dosen sind unter Berücksichtigung der Wirksamkeit (Proteinurie) und Unbedenklichkeit (hauptsächlich Serum-Kreatininspiegel) individuell einzustellen, sollten aber 5 mg/kg/d bei Erwachsenen und 6 mg/kg/d bei Kindern nicht überschreiten.
Zur Erhaltungstherapie ist die Dosierung langsam auf die niedrigste wirksame Dosis zu senken.
Die Dosis ist um 25-50% zu senken, wenn das Serum-Kreatinin mehr als 30% über dem Ausgangswert liegt.
Wenn nach dreimonatiger Behandlung eine Wirkung ausbleibt, ist die Sandimmun Neoral-Therapie abzubrechen.
Die Kombination von Sandimmun Neoral mit niederen Dosen oraler Kortikosteroide ist empfehlenswert, wenn die Wirkung von Sandimmun Neoral allein nicht befriedigt, insbesondere bei steroidresistenten Patienten.
Patienten deren Nierenfunktion abnormale Ausgangswerte aufweist (Serum-Kreatinin max. 200/140 µmol/l bei Erwachsenen/Kindern: Initialdosis max. 2.5 mg/kg/d), müssen sehr sorgfältig überwacht werden.
Bei einigen Patienten kann es schwierig sein, eine Sandimmun Neoral-induzierte Nierendysfunktion zu entdecken, da Veränderungen der Nierenfunktion mit dem eigentlichen nephrotischen Syndrom zusammenhängen. Dies erklärt, weshalb in seltenen Fällen Sandimmun Neoral-assoziierte Strukturveränderungen in den Nieren ohne Anstieg der Serum-Kreatininspiegel beobachtet wurden. Bei Patienten mit steroidabhängiger «minimal change» Nephropathie, bei denen die Sandimmun Neoral-Therapie länger als ein Jahr fortgesetzt wurde, ist deshalb eine Nierenbiopsie in Erwägung zu ziehen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Anwendung in der Pädiatrie
Bei Kindern sind die Erfahrungen mit Ciclosporin immer noch limitiert. Erfahrungen mit Sandimmun Neoral in der Behandlung von Säuglingen liegen nicht vor. Bei über einjährigen Kindern, die Sandimmun in der Standarddosierung erhielten, zeigten sich keine besonderen Probleme. In mehreren Studien mit pädiatrischen Patienten benötigten und tolerierten diese höheren Dosen von Ciclosporin pro kg Körpergewicht als Erwachsene. Falls indessen schwere Leberfunktionsstörungen vorliegen, sind die Serum-Kreatininwerte (und wenn möglich der Ciclosporinspiegel) engmaschig zu überwachen und die Dosierung gegebenenfalls entsprechend anzupassen.
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Ciclosporin wird von der Leber extensiv metabolisiert. Die terminale Halbwertszeit schwankt zwischen 6.3 Stunden bei gesunden Probanden und 20.4 Stunden bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kann eine Dosisreduzierung erforderlich sein, um die Blutspiegel innerhalb des empfohlenen Zielbereichs zu halten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Anwendung bei älteren Patienten (65 Jahre alt oder älter)
In klinischen Studien zur rheumatoiden Arthritis mit oral verabreichtem Ciclosporin waren 17.5% der Patienten 65 Jahre alt oder älter. Diese Patienten hatten unter der Therapie nach 3 bis 4 Monaten eine höhere Wahrscheinlichkeit eine systolische Hypertension zu entwickeln und einen Anstieg des Serum-Creatinins auf ≥50% über dem Ausgangswert zu zeigen.
Klinische Studien mit Sandimmun Neoral bei Transplantations- und Psoriasispatienten wiesen keine genügend grosse Zahl von Probanden im Alter von 65 Jahren oder älter auf, um darüber Aufschluss zu geben, ob sie im Vergleich zu jüngeren Probanden unterschiedlich reagieren. Im Allgemeinen sollte die Dosis bei älteren Patienten mit Vorsicht gewählt werden, unter Berücksichtigung der höheren Häufigkeit herabgesetzter Leber-, Nieren- oder Herzfunktion und gleichzeitig bestehender Erkrankungen oder Arzneimitteltherapien. Üblicherweise sollte die Therapie mit einer Dosis am unteren Ende des Dosierungsbereiches begonnen werden.
Kontraindikationen
Alle Indikationen
Überempfindlichkeit gegenüber Ciclosporin oder einem der Hilfsstoffe.
Indikationen ausserhalb der Transplantation
Es gelten zusätzlich folgende Kontraindikationen:
·Niereninsuffizienz, ausgenommen bei Patienten mit nephrotischem Syndrom und mässig erhöhten Serum-Kreatinin-Ausgangswerten von maximal 200 µmol/l bei Erwachsenen und 140 µmol/l bei Kindern. Beim nephrotischen Syndrom ist eine vorsichtige Behandlung (maximal 2.5 mg/kg/d) erlaubt, sofern sich die krankheitsbedingt erhöhten Kreatininwerte unter Ciclosporin verbessern.
·Ungenügend kontrollierte Hypertonie.
·Ungenügend kontrollierte Infektionen.
·Anamnestisch bekannte oder diagnostizierte Malignität jeglicher Art, ausser prämaligne oder maligne Hautläsionen nach kurativer Behandlung.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
1. Allgemeines
Sandimmun Neoral sollte nur von Ärzten verordnet werden, die auf dem Gebiet der immunsuppressiven Therapie Erfahrung haben und die ausreichenden Nachuntersuchungen (regelmässige vollständige Allgemeinuntersuchung, Blutdruckmessung und Kontrolle der Laborsicherheitswerte) vornehmen können. Mit Sandimmun Neoral behandelte Transplantationspatienten sind in Zentren zu betreuen, die über entsprechende Labor- und medizinische Ausrüstung verfügen. Der für die Erhaltungstherapie zuständige Arzt muss eingehende Informationen zur guten Betreuung des Patienten erhalten.
Bei Patienten mit zystischer Fibrose kann die Absorption von Calcineurin-Inhibitoren beeinträchtigt sein.
Angesichts des potentiellen Risikos maligner Hautveränderungen sollten Patienten, die Sandimmun Neoral erhalten, vor übermässiger, ungeschützter Sonnenbestrahlung gewarnt werden.
Anwendung bei Kindern: Aufgrund unzureichender Erfahrungen kann Sandimmun Neoral bei Kindern unter 16 Jahren bei Indikationen ausserhalb der Transplantation ausser beim nephrotischen Syndrom nicht empfohlen werden.
2. Umstellung auf andere Ciclosporin-Formulierungen
Nach Beginn einer Sandimmun Neoral-Behandlung sollten Patienten nicht ohne angemessene Überwachung von Ciclosporin-Blutspiegel, Serum-Kreatininspiegel und Blutdruckwerte auf eine andere orale Ciclosporin-Formulierung umgestellt werden, da diese eine unterschiedliche Bioverfügbarkeit aufweisen kann.
3. Kombination mit anderen Immunsuppressiva
Wie andere Immunsuppressiva erhöht Ciclosporin das Risiko der Entwicklung von Lymphomen und anderen Malignomen, insbesondere derjenigen der Haut.
Das erhöhte Risko scheint eher mit dem Grad und der Dauer der Immunsuppression als mit der Anwendung von spezifischen Arzneimitteln im Zusammenhang zu stehen.
Zudem ist ein Behandlungsschema, das mehrere Immunsuppressiva (einschliesslich Ciclosporin) enthält, mit Vorsicht anzuwenden, da dies zu lymphoproliferativen Störungen und soliden Tumoren anderer Organe führen kann, die tödlich verlaufen können.
Wie bei anderen Immunsuppressiva werden Patienten unter Ciclosporin anfällig auf eine Vielzahl bakterieller, Pilz-, Parasiten- und viraler Infektionen, oft mit opportunistischen Krankheitserregern. Bei Patienten unter Ciclosporin wurde eine Aktivierung latenter Polyomavirus-Infektionen, die zu einer Polyomavirus assoziierten Nephropathie (PVAN), insbesondere einer BK-Virus Nephropathie (BKVN), oder zu einer JC-Virus assoziierten progressiven, multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) führen kann, beobachtet. Diese Zustände sind oft Folge einer starken Immunsuppression und sollten bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder neurologischen Symptomen in die Differentialdiagnose einbezogen werden. Schwerwiegende und/oder tödliche Verläufe wurden berichtet. BKVN kann zu Transplantatverlust führen. Es sollten wirksame präventive und therapeutische Vorkehrungen getroffen werden, insbesondere bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit mehreren Immunsuppressiva. Bei Patienten mit einer PVAN oder PML sollte eine Reduktion der totalen Immunsuppression in Erwägung gezogen werden. Eine reduzierte Immunsuppression kann jedoch auch zu einer Transplantatgefährdung führen.
4. Nieren- und Leberfunktion
Als häufige und potentiell schwerwiegende Komplikation kann es in den ersten paar Wochen einer Sandimmun Neoral-Behandlung zu einem Anstieg der Serum-Kreatinin- und -Harnstoffwerte kommen. Diese funktionellen Veränderungen sind dosisabhängig und reversibel und normalisieren sich gewöhnlich bei einer Dosisreduktion. Bei einer Langzeitbehandlung können sich in einigen Fällen Strukturveränderungen der Nieren (z.B. interstitielle Fibrose) entwickeln, welche bei Patienten mit einer Nierentransplantation von Veränderungen infolge chronischer Abstossung zu unterscheiden sind.
Sandimmun Neoral kann auch einen dosisabhängigen, reversiblen Anstieg der Serumwerte von Bilirubin und Leberenzymen hervorrufen. (s. «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Die entsprechenden Leber- und Nierenfunktionsparameter sind regelmässig zu kontrollieren. Abnorme Werte können eine Dosisreduktion erforderlich machen.
Bei älteren Patienten sollte die Nierenfunktion mit spezieller Sorgfalt überwacht werden.
5. Ciclosporin-Blutspiegelbestimmungen
Ciclosporin-Blutspiegel werden vorzugsweise durch Bestimmung des unveränderten Wirkstoffes unter Verwendung des spezifischen monoklonalen Antikörpers oder mittels einer HPLC-basierten Analysemethode kontrolliert. Wird Plasma oder Serum verwendet, sollte nach einem Standard-Trennungsprotokoll mit definierten Werten für Zeit und Temperatur vorgegangen werden.
Für die anfängliche Überwachung von Lebertransplantationspatienten ist entweder der spezifische monoklonale Antikörper zu verwenden oder es sind parallele Messungen unter Verwendung des spezifischen monoklonalen Antikörpers und des unspezifischen monoklonalen Antikörpers vorzunehmen, um eine angemessene Immunsuppression zu ermöglichen.
Es muss auch daran erinnert werden, dass die Ciclosporinkonzentration im Blut, Plasma oder Serum nur einer von vielen Faktoren ist, welche zum klinischen Status des Patienten beitragen. Die Ergebnisse sollten daher lediglich als Richtlinie für die Therapie im Gesamtzusammenhang mit anderen klinischen und biochemischen Parametern dienen.
(s. «Dosierung/Anwendung; Organtransplantation»).
6. Blutdruck-Kontrolle
Während einer Sandimmun Neoral-Behandlung sind regelmässige Blutdruckkontrollen erforderlich. Entwickelt sich eine Hypertonie, ist eine geeignete blutdrucksenkende Behandlung aufzunehmen. Bevorzugt soll ein Antihypertensivum gewählt werden, das keine pharmakokinetische Interaktion mit Ciclosporin zeigt (s. «Interaktionen»).
7. Biochemische Veränderungen
Da im Zusammenhang mit Sandimmun Neoral-Behandlungen über Fälle eines reversiblen, leichten Anstiegs der Blutlipide berichtet wurde, werden vor der Behandlung sowie nach dem ersten Behandlungsmonat Blutlipidbestimmungen empfohlen. Bei erhöhten Lipidwerten ist eine Reduktion der Fettzufuhr in der Nahrung und allenfalls eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen.
Ciclosporin erhöht das Risiko von Hyperkaliämie, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen. Vorsicht ist geboten, wenn Ciclosporin verabreicht wird zusammen mit kaliumsparenden Arzneimitteln (z.B. kaliumsparenden Diuretika, Hemmern des Angiotensin-umwandelnden Enzyms, Angiotensin II Rezeptor Antagonisten) und mit Arzneimitteln, die Kalium enthalten sowie bei Patienten unter kaliumreicher Ernährung (s. «Interaktionen»). Bei diesen Situationen ist die Überprüfung der Kaliumspiegel ratsam.
Ciclosporin erhöht die Ausscheidung von Magnesium. Dies kann zu symptomatischer Hypomagnesiämie führen, vor allem in der Peritransplantationszeit. Zudem sind während der Peritransplantationszeit Kontrollen der Magnesiumspiegel im Serum empfohlen, vor allem bei Auftreten von neurologischen Symptomen. Falls es als notwendig erachtet wird, soll zusätzlich Magnesium verabreicht werden.
Bei der Behandlung von Patienten mit Hyperurikämie ist Vorsicht geboten.
8. Begleitmedikation (s. «Interaktionen»)
Während der Behandlung mit Ciclosporin kann eine Impfung weniger wirksam sein, und die Verabreichung von Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.
Vorsicht ist angezeigt bei der gleichzeitigen Verabreichung von Lercanidipin mit Ciclosporin (s. «Interaktionen»).
Ciclosporin kann die Plasmakonzentrationen und damit die dosisabhängigen Nebenwirkungsrisiken gleichzeitig eingenommener Arzneimittel erhöhen, die Substrate des Multidrug Efflux Transporters P-Glykoprotein oder des organischen Anion Transporter Proteinen (OAPT) sind, wie z.B. Aliskiren, Dabigatran oder Bosentan. Die gleichzeitige Einnahme von Ciclosporin und Aliskiren, oder Dabigatran, oder Bosentan sollte vermieden werden. (s. «Interaktionen»)
Auf Beta-Blocker und Diuretika soll bei Psoriasispatienten verzichtet werden.
9. Überwachung zwecks frühzeitiger Erkennung lymphoproliferativer Störungen und fester maligner Tumoren
Wie bei anderen immunsuppressiven Behandlungen (einschliesslich Ciclosporin) ist ein erhöhtes Risiko lymphoproliferativer Störungen und solider Tumoren, insbesondere der Haut, in Betracht zu ziehen. Zur frühzeitigen Erkennung sind Patienten während einer Sandimmun Neoral-Langzeitbehandlung sorgfältig zu beobachten. Wird ein prämaligner oder maligner Zustand entdeckt, ist die Behandlung abzubrechen.
10. UV-Licht-Exposition
Angesichts des potentiellen Risikos maligner Hautveränderungen sollten Patienten, die Sandimmun Neoral erhalten, insbesondere jene, die gegen Psoriasis oder atopische Dermatitis behandelt werden, vor übermässiger, ungeschützter Sonnenbestrahlung gewarnt und nicht gleichzeitig mit UV-B-Strahlen oder einer PUVA-Photochemotherapie behandelt werden (s. «Interaktionen»).
11. Ethanol
Der Ethanol-Gehalt der Lösung zum Einnehmen ist bei der Anwendung von Sandimmun Neoral bei Risikopatienten, insbesondere Schwangeren, Müttern während der Stillzeit, bei Patienten mit Leberkrankheiten oder Epilepsie, bei Alkoholikern und bei Kindern zu berücksichtigen.
12. Endogene Uveitis
Ein möglicher Zusammenhang von Ciclosporin und neurologischen Manifestationen des Morbus Behçet wurde berichtet. Sandimmun Neoral ist daher bei diesen Patienten mit Vorsicht zu verabreichen und der neurologische Status bei Patienten genau zu überwachen.
Hilfsstoffe
Macrogolglycerolhydroxystearat
Sandimmun Neoral 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg Kapseln enthält 40.5 mg, 101.25 mg, 202.5 mg, 405.0 mg Macrogolglycerolhydroxystearatpro Kapsel.
Sandimmun Neoral Lösung zum Einnehmen enthält 383.7 mg Macrogolglycerolhydroxystearat pro ml.
Macrogolglycerolhydroxystearat kann Magenverstimmungen und Durchfall hervorrufen.
Ethanol
Sandimmun Neoral 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg Kapseln enthält 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg Ethanol pro Kapsel, entsprechend 12 % V/V (9.5 % m/V). Die Menge Ethanol in einer 100 mg Kapsel entspricht etwa 3 ml Bier oder 1 ml Wein.
Sandimmun Neoral Lösung zum Einnehmen enthält 94.7 mg Ethanol pro ml, entsprechend 12 % V/V (9.5 % m/V). Diese Menge Ethanol entspricht etwa 3 ml Bier oder 1 ml Wein.
Die geringe Alkoholmenge in diesem Arzneimittel hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.
Propylenglycol
Sandimmun Neoral 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg Kapseln enthält 20.8 mg, 46.4 mg, 90.4 mg, 148.3 mg Propylenglycol pro Kapsel entsprechend 30 mg/kg Propylenglycol bei einer maximalen Tagesdosis von 15 mg/kg Ciclosporin.
Sandimmun Neoral Lösung zum Einnehmen enthält 94.7 mg Propylenglycol pro ml entsprechend 14.2 mg/kg bei einer maximalen Tagesdosis von 15 mg/kg Ciclosporin. Die gleichzeitige Anwendung mit einem Substrat der Alkoholdehydrogenase - wie Ethanol - kann schwerwiegende Nebenwirkungen bei Neugeborenen hervorrufen.
Interaktionen
Nahrungsmittelinteraktionen
Die gleichzeitige Einnahme von Grapefruit-Saft erhöht die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin.
Arzneimittelinteraktionen
Von den zahlreichen Arzneimitteln, von denen über Interaktionen mit Ciclosporin berichtet wurde, werden jene nachstehend aufgeführt, für welche die Interaktionen genügend fundiert sind und als klinisch relevant erachtet werden.
Ein umfassender Überblick über Sandimmun Neoral-Arzneimittelinteraktionen, einschliesslich jener, die auf Einzelfallbeobachtungen oder auf widersprüchlichen Berichten basieren, ist auf Anfrage erhältlich («Sandimmun Neoral Drug Interaction»).
Arzneimittel, die jene Leberenzyme, welche am Metabolismus und der Ausscheidung von Ciclosporin mitwirken, insbesondere CYP3A4 hemmen oder induzieren, beeinflussen die Plasma- oder Gesamtblutspiegel von Ciclosporin entsprechend. Ciclosporin ist ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp/Multidrug-Efflux-Transporter), weshalb Inhibitoren und Induktoren von P-gp die Konzentration von Ciclosporin beeinflussen können. Ciclosporin ist ein Inhibitor des CYP3A4 und ein hochpotenter Inhibitor des P-Glykoproteins (P-gp/multidrug efflux transporter). Es kann die Plasmaspiegel der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel, die Substrate von CYP3A4 oder P-gp sind, erhöhen.
Arzneimittel, welche die Ciclosporin-Spiegel herabsetzen
Barbiturate, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Nafcillin, Sulfadimidin i.v., Rifampicin, Octreotid, Probucol, Orlistat, Trimethoprim i.v., Hypericum-Präparate, Ticlopidin, Sulfinpyrazon, Terbinafin, Bosentan.
Arzneimittel, welche die Ciclosporin-Spiegel erhöhen
Chloroquin, Makrolid-Antibiotika (z.B. Erythromycin, Azithromycin und Clarithromycin), Ketoconazol und mit widersprüchlichen und weniger ausgeprägten Wirkungen auch Fluconazol und Itraconazol, Voriconazol, Diltiazem, Nicardipin, Verapamil, Metoclopramid, orale Kontrazeptiva, Danazol, Methylprednisolon (hohe Dosis), Allopurinol, Amiodaron, Cholsäure und Derivate, sowie Proteasen-Hemmer, Imatinib, Colchicin, Nefazodon, Cannabidiol.
Andere relevante Arzneimittelinteraktionen
Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Ciclosporin zusammen mit anderen Arzneimitteln mit nephrotoxischen Eigenschaften: Aminoglykoside (inkl. Gentamycin, Tobramycin), Amphotericin B, Ciprofloxacin, Vancomycin, Trimethoprim (+ Sulfamethoxazol), nichtsteroidale Antirheumatika (inkl. Diclofenac, Indometacin, Naproxen, Sulindac), Melphalan, Histamin H2-Rezeptor-Antagonisten (z.B. Cimetidin, Ranitidin), Methotrexat, Tacrolimus.
Im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von Ciclosporin kann die gleichzeitige Verabreichung mit Nifedipin zu einem häufigeren Auftreten von Gingiva-Hyperplasie führen.
Nach gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin und Lercanidipin war die AUC von Lercanidipin dreifach und diejenige von Ciclosporin um 21% erhöht. Bevorzugt soll ein Antihypertensivum gewählt werden, das keine pharmakokinetische Interaktion mit Ciclosporin zeigt.
Die gleichzeitige Verabreichung von Diclofenac und Ciclosporin führt zu einem signifikanten Anstieg der Bioverfügbarkeit von Diclofenac, mit der möglichen Folge einer reversiblen Niereninsuffizienz. Die erhöhte Bioverfügbarkeit von Diclofenac wird höchstwahrscheinlich durch eine Abnahme seines hohen «First-pass»-Effektes verursacht. Wenn nicht-steroidale Antirheumatika mit einem niedrigen «First-pass»-Effekt (z.B. Acetylsalizylsäure) zusammen mit Ciclosporin verabreicht werden, ist kein Anstieg ihrer Bioverfügbarkeit zu erwarten.
Ciclosporin kann auch die Clearance von Digoxin, Colchicin, Prednisolon und HMG-CoA Reduktase-Inhibitoren (Statinen), Etoposid, Aliskiren, Bosentan oder Dabigatran herabsetzen.
Eine schwere Digitalis-Intoxikation wurde bei einigen Patienten unter Digoxin innerhalb von Tagen nach Behandlungsbeginn mit Ciclosporin beobachtet. Es liegen auch Berichte über das Potential von Ciclosporin vor, die toxischen Effekte von Colchicin, wie Myopathie und Neuropathie, speziell bei Patienten mit renaler Dysfunktion, zu verstärken. Wenn Digoxin oder Colchicin gleichzeitig mit Ciclosporin angewendet werden, ist eine sorgfältige klinische Überwachung erforderlich, um toxische Manifestationen von Digoxin oder Colchicin frühzeitig erkennen zu können und gegebenenfalls die Dosis zu reduzieren oder das Präparat abzusetzen.
Eine signifikant erhöhte Aufnahme von Anthracyclin-Antibiotika (z.B. Doxorubicin, Mitoxantron, Daunorubicin) wurde bei Onkologie-Patienten bei intravenöser Co-Administration von Anthracyclin-Antibiotika mit Ciclosporin beobachtet.
In der Literatur und in Postmarketing-Studien wurden Fälle von Myotoxizität einschliesslich Muskelschmerz und –schwäche, Myositis und Rhabdomyolyse bei gleichzeitiger Anwendung von Ciclosporin mit Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin und in seltenen Fällen Fluvastatin beschrieben. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Ciclosporin sollte die Dosis dieser Statine entsprechend den Angaben der jeweiligen Fachinformation reduziert werden. Die Therapie mit Statinen muss bei Patienten mit Symptomen von Myopathie, oder bei solchen mit Risikofaktoren, die für schwere Nierenschädigungen predisponieren, einschliesslich sekundäres Nierenversagen nach Rhabdomyolyse, zeitweilig unterbrochen oder abgebrochen werden.
In Kombination mit Everolimus oder Sirolimus wurden Erhöhungen des Serum-Kreatinins beobachtet. Dieser Effekt ist bei einer Reduktion der Ciclosporin Dosis oft reversibel. Everolimus und Sirolimus hatten nur einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ciclosporin. Umgekehrt waren die Blutwerte von Everolimus und Sirolimus signifikant erhöht.
Vorsicht ist angezeigt bei der gleichzeitigen Anwendung von Kalium-sparenden Arzneimitteln (z.B. Kalium-sparende Diuretika, Angiotensin-umwandelnde Enzymhemmer, Angiotensin II Rezeptor-Antagonisten, oder Arzneimittel, die Kalium enthalten, da sie zu einem signifikanten Anstieg des Kaliumspiegels im Serum führen kann.
Ciclosporin kann die Plasmakonzentration von Repaglinid und damit das Risiko einer Hypoglykämie erhöhen.
In pharmakokinetischen Interaktionsstudien mit gesunden Probanden wurde gezeigt, dass Bosentan die Ciclosporin-Spiegel um rund 35% vermindern kann, und umgekehrt die Bosentan-Exposition rund 2-fach erhöht ist.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin und Aliskiren erhöht sich die Konzentration Cmax des Aliskiren um das 2.5-fache und die AUC um das 5-fache. Jedoch wird dabei das pharmakokinetische Profil von Ciclosporin nicht signifikant verändert.
Die gleichzeitige Verabreichung von Dabigatran etexilat und Ciclosporin führt aufgrund der P-gp inhibierenden Wirkung des Ciclosporin zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von Dabigatran (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dabigatran hat eine enge therapeutische Breite und ein Anstieg der Plasmakonzentration geht mit einem erhöhten Risiko von Blutungen einher.
Die gleichzeitige Anwendung von Ambrisentan und Ciclosporin führte zu 2-fach erhöhter Ambrisentan-Exposition und zu 10% höherer Ciclosporin-Exposition.
Die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Mycophenolat-Natrium oder Myclophenolat-Mofetil bei Transplantationspatienten kann die mittlere Exposition von Mycophenolsäure im Vergleich zu anderen Immunsuppressiva um 20-50% verringern. Diese Information sollte insbesondere bei Abbruch oder Beendigung der Ciclosporin-Therapie berücksichtigt werden (siehe die Fachinformation von Arzneimitteln mit dem Wirkstoff Mycrophenolat-Mofetil oder Mycrophenolat-Natrium).
Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis Ciclosporin (200 mg oder 600 mg) mit einer Einzeldosis Eltrombopag (50 mg) verringerte die AUCinf von Eltrombopag im Plasma um 18% bis 24% und die Cmax um 25% bis 39%. Diese Verringerung der Exposition wird nicht als klinisch bedeutsam angesehen (siehe Fachinformation Eltrombopag).
Es liegen Berichte über erhöhte Blutspiegel eines anderen Calcineurin-lnhibitors während der gleichzeitigen Anwendung mit Cannabidiol (P-gp-lnhibitor) vor. Diese Wechselwirkung kann aufgrund der Hemmung des intestinalen P-Glykoprotein vermittelten Effluxes auftreten, was zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit des Calcineurin-lnhibitors führt. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von Ciclosporin und Cannabidiol Vorsicht geboten, und es sollte eine engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen stattfinden. Bei Transplantatempfängern ist der Talspiegel von Ciclosporin im Vollblut zu Überwachen und die Ciclosporin-Dosis gegebenenfalls anzupassen. Bei nicht transplantierten Patienten sollte eine Überwachung der Ciclosporin-Blutspiegel, gegebenenfalls mit Dosisanpassung, in Betracht gezogen werden.
Empfehlungen
Wenn die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, von denen über Wechselwirkungen mit Sandimmun Neoral berichtet wurde, nicht vermieden werden kann, sollten die folgenden grundlegenden Empfehlungen befolgt werden:
Während der gleichzeitigen Anwendung eines Mittels, welches die Ciclosporin-Spiegel erhöhen oder eine nephrotoxische Synergie aufzeigen kann, sollte eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion (insbesondere der Serum-Kreatininwerte) vorgenommen werden. Falls eine signifikante Beeinträchtigung der Nierenfunktion eintritt, sollte die Dosierung des gleichzeitig verabreichten Mittels reduziert oder eine andere Behandlung in Betracht gezogen werden.
Der klinische Zustand des Patienten sollte engmaschig überwacht werden. Es können eine Überwachung der Ciclosporin-Blutspiegel und eine Anpassung der Ciclosporin-Dosis erforderlich sein.
Bei Transplantat-Empfängern gab es isolierte Fälle erheblicher, aber reversibler Nierenfunktionsstörungen (mit entsprechender Erhöhung des Serum-Kreatinins) nach gleichzeitiger Gabe von Fibraten (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat). Die Nierenfunktion muss deshalb bei solchen Patienten sorgfältig überwacht werden. Im Falle einer signifikanten Nierenfunktionsstörung sollte die Komedikation abgesetzt werden.
Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin herabsetzen oder erhöhen
Bei Transplantationspatienten sind insbesondere zu Beginn und bei Beendung der Behandlung mit einem solchen Mittel häufige Ciclosporin-Blutspiegelbestimmungen und nötigenfalls eine Anpassung der Sandimmun Neoral-Dosierung erforderlich.
Bei Indikationen ausserhalb der Transplantationen ist der Wert von Ciclosporin-Blutspiegelkontrollen fragwürdig, da bei diesen Patienten das Verhältnis zwischen Blutspiegel und klinischen Wirkungen weniger eindeutig erwiesen ist. Werden gleichzeitig Mittel verabreicht, von denen bekannt ist, dass sie die Ciclosporinspiegel erhöhen, können eine häufige Kontrolle der Nierenfunktion und eine sorgfältige Überwachung von durch Sandimmun Neoral verursachten unerwünschten Wirkungen eher angebracht sein als Blutspiegelkontrollen.
Nifedipin: Bei Patienten, bei denen unter Sandimmun Neoral eine Gingiva-Hyperplasie aufgetreten ist, sollte die gleichzeitige Verabreichung von Nifedipin vermieden werden.
Nichtsteroidale Antirheumatika: Nichtsteroidale Antirheumatika, die einem starken «First-pass»-Metabolismus unterliegen (z.B. Diclofenac) sollten in niedrigeren Dosen gegeben werden als wenn sie Patienten verabreicht werden, die kein Sandimmun Neoral erhalten.
Digoxin, Colchicin, HMG-CoA Reduktase-Inhibitoren: Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Sandimmun Neoral ist eine sorgfältige klinische Beobachtung erforderlich, um toxische Manifestationen der Arzneimittel frühzeitig erkennen zu können, um dann die Dosis zu reduzieren, oder das Präparat abzusetzen.
Bei älteren Patienten sind eher medikamentöse Interaktionen zu erwarten.
Schwangerschaft, Stillzeit
Schwangerschaft
Die Daten aus Erfahrungen nach der Markteinführung einschliesslich veröffentlichter Literatur zur Anwendung von Sandimmun Neoral bei schwangeren Frauen sind begrenzt. Die Daten deuten darauf hin, dass schwangere Frauen, welche nach einer Transplantation mit Immunsuppressiva einschliesslich Ciclosporin und Ciclosporin-enthaltenden Therapieschemen behandelt werden, ein erhöhtes Risiko für eine Frühgeburt (<37 Wochen) haben. Die Häufigkeit der Fehlgeburten und schwerwiegenden Geburtsfehlern ist im Vergleich zu Zahlen in der Allgemeinbevölkerung nicht erhöht. Eine potenzielle direkte Wirkung von Ciclosporin auf maternale Hypertonie, Präeklampsie, Infektionen oder Diabetes kann angesichts der eingeschränkten Informationen von Registern und Sicherheitsmeldungen nach der Markteinführung nicht ausgeschlossen werden.
Es liegt eine limitierte Anzahl Beobachtungen von Kindern bis zum Alter von 7 Jahren vor, welche in utero Ciclosporin ausgesetzt waren (Angaben bei 12 Kindern erhoben). Nierenfunktion und Blutdruck bei diesen Kindern waren normal.
Studien zur embryofetalen Entwicklung mit Ciclosporin an Ratten und Kaninchen haben eine embryofetale Toxizität gezeigt (s. «Präklinische Daten»).
Aufgrund der Datenlage sollte Sandimmun Neoral während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der erwartete Nutzen überwiegt das potentielle Risiko.
Bei Schwangeren sollte der Ethanol-Gehalt von Sandimmun Neoral Trinklösung berücksichtigt werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Stillzeit
Ciclosporin geht in die Muttermilch über. Zudem ist der Ethanol-Gehalt von Sandimmun Neoral Trinklösung bei stillenden Frauen zu berücksichtigen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Da Sandimmun Neoral bei Säuglingen zu schweren unerwünschten Wirkungen führen kann, sollen Frauen, die mit Sandimmun Neoral behandelt werden, nicht stillen.
Fertilität
Es liegen begrenzte Daten zur Ciclosporin-Wirkung auf die Fertilität vor.
In Tierstudien wurde keine Beeinträchtigung der Fertilität nachgewiesen (s. «Präklinische Daten»).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Sandimmun Neoral kann einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben. Sandimmun Neoral kann neurologische Symptome und Sehstörungen verursachen (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Beim Führen eines Fahrzeuges oder beim Bedienen von Maschinen ist Vorsicht geboten.
Unerwünschte Wirkungen
Viele unerwünschte Wirkungen, die im Zusammenhang mit der Ciclosporin Behandlung stehen, sind dosisabhängig. Das Gesamtspektrum der unerwünschten Wirkungen ist bei den verschiedenen Indikationen im Wesentlichen dasselbe; allerdings sind infolge der bei der Transplantation höheren Initialdosen und längerer Erhaltungstherapie die unerwünschten Wirkungen häufiger und schwerer als bei den anderen Indikationen.
Anaphylaktoide Reaktionen wurden nach i.v.-Verabreichung beobachtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Infektionen
Patienten, die immunsuppressive Behandlungen einschliesslich Ciclosporin und Ciclosporin-enthaltende Therapieschemen erhalten, haben ein erhöhtes Risiko für Infektionen (Viren, Bakterien, Pilze, Parasiten) (s. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Generalisierte wie auch lokalisierte Infektionen können auftreten, und bereits bestehende Infektionen sich verstärken. Reaktivierung von Polyomavirus-Infektionen kann zu einer Polyomavirus assoziierten Nephropathie (PVAN) oder zu einer JC-Virus assoziierten progressiven, multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) führen. Schwerwiegende und/oder tödliche Verläufe wurden berichtet.
Benigne, maligne und unspezifizierte Neoplasmen (einschliesslich Zysten und Polypen)
Patienten unter immunsuppressiven Behandlungen einschliesslich Ciclosporin und Ciclosporin enthaltenden Therapieschemen haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Lymphomen oder lymphoproliferativen Erkrankungen und anderen bösartigen Tumoren, insbesondere der Haut. Die Häufigkeit von bösartigen Tumoren erhöht sich mit der Intensität und Dauer der Behandlung (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Gewisse bösartige Tumore können tödlich sein.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Leukopenie.
Gelegentlich: Anämie, Thrombozytopenie.
Selten: thrombotische Mikroangiopathie (einschliesslich thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, hämolytisch-urämisches Syndrom).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hyperlipidämie.
Häufig: Anorexie, Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie.
Selten: Hyperglykämie.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Tremor (10-20%), Kopfschmerzen (bis ca. 15%) einschliesslich Migräne.
Häufig: Parästhesien.
Gelegentlich: Anzeichen einer Enzephalopathie inkl. posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES): Konvulsionen, geistige Verwirrung, Desorientiertheit, verminderte Reaktionsfähigkeit, Agitiertheit, Schlaflosigkeit, Sehstörungen, kortikale Blindheit, Koma, Parese, zerebelläre Ataxie.
Selten: motorische Polyneuropathie.
Sehr selten: Sehnerven-Papillenoedem, einschliesslich Papillenoedem mit möglicher Verschlechterung des Sehvermögens, als Folge einer gutartigen intrakranialen Hypertonie.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypertonie (15-40%).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Durchfall, Gingiva-Hyperplasie.
Häufig: Magengeschwür.
Selten: Pankreatitis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Leberschädigung (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Hypertrichosis.
Häufig: Akne, Rash.
Gelegentlich: allergische Hautreaktionen.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Muskelkrämpfe, Myalgie.
Selten: Muskelschwäche, Myopathie, Gliederschmerzen.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Nierenfunktionsstörungen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, 4. Nieren- und Leberfunktion»; Inzidenz je nach Indikation 10-50%).
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Selten: Menstruationsbeschwerden, Gynäkomastie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Müdigkeit, Fieber, Oedem.
Gelegentlich: Gewichtszunahme.
Andere unerwünschte Wirkungen aus Erfahrung nach Markteinführung
Es liegen erhobene und spontane Post-Marketing-Berichte über Hepatoxizität und Leberschädigung einschliesslich Cholestase, Ikterus, Hepatitis und Leberversagen bei mit Ciclosporin behandelten Patienten vor. Die meisten Berichte beinhalteten Patienten mit signifikanten Komorbiditäten, Grunderkrankungen und anderen Störgrössen einschliesslich infektiösen Komplikationen und Begleitmedikationen mit hepatotoxischem Potential. In einigen Fällen, hauptsächlich bei Transplantationspatienten, wurde ein tödlicher Ausgang berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
Überdosierung
Symptome
Die Erfahrung mit akuter Ciclosporin-Überdosierung ist begrenzt. Orale Dosen von bis zu 10 g (ca. 150 mg/kg) wurden mit relativ geringen klinischen Folgen, wie Erbrechen, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Tachykardie und bei einigen Patienten mit mittelschwerer reversibler Niereninsuffizienz, vertragen. Allerdings wurde im Anschluss an eine versehentliche parenterale Überdosierung bei Frühgeburten über schwere Intoxikationssymptome berichtet.
Behandlung
In allen Fällen einer Überdosierung sollten allgemeine, unterstützende Massnahmen ergriffen und eine symptomatische Behandlung angewendet werden. Erzwungenes Erbrechen und Magenspülung können innerhalb der 1. Stunde nach der oralen Einnahme wertvoll sein.
Ciclosporin ist nicht in nennenswertem Ausmass dialysierbar und wird auch durch Kohle-Hämoperfusion nicht genügend ausgewaschen.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
L04AD01
Wirkungsmechanismus
Ciclosporin (auch unter der Bezeichnung Ciclosporin A bekannt) ist ein zyklisches Polypeptid, bestehend aus 11 Aminosäuren. Ciclosporin ist ein hochwirksames Immunsuppressivum, das im Tierversuch die Lebensdauer allogener Transplantate (Haut, Herz, Niere, Pankreas, Knochenmark, Dünndarm und Lunge) verlängert. Untersuchungen zeigen, dass Ciclosporin zellgebundene Reaktionen - inklusive Immunität des Allotransplantats, verzögerte Hypersensibilität der Haut, experimentell allergische Encephalomyelitis, Freund-Adjuvans-Arthritis, Graft-versus-host-disease (GvHD; Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion) und T-Zell-abhängige Antikörperproduktion - sowie Produktion und Freisetzung von Lymphokinen, inklusive Interleukin 2 (T-Zell-Wachstumsfaktor, TCGF), hemmt. Es gibt Hinweise dafür, dass Ciclosporin die ruhenden Lymphozyten in der G0- oder der frühen G1-Phase des Zellzyklus blockiert und die durch Kontakt mit einem Antigen ausgelöste Freisetzung von Lymphokinen durch aktivierte T-Zellen hemmt.
Pharmakodynamik
Alle verfügbaren Unterlagen deuten darauf hin, dass Ciclosporin eine spezifische und reversible Wirkung auf die Lymphozyten ausübt. Im Gegensatz zu den Zytostatika beeinträchtigt Ciclosporin die Hämopoese nicht und hat keinen Einfluss auf die Funktion der Phagozyten. Mit Ciclosporin behandelte Transplantationspatienten sind weniger infektionsgefährdet als solche unter anderer (immunsuppressiver) Therapie.
Klinische Wirksamkeit
Organ- und Knochenmarktransplantationen am Menschen sind unter Anwendung von Sandimmun Neoral zur Prophylaxe und Behandlung von Abstossungen und GvHD erfolgreich durchgeführt worden.
Ciclosporin wurde sowohl bei Hepatitis C-positiven als auch bei Hepatitis C-negativen Transplantatempfängern erfolgreich angewendet.
Zudem hat Sandimmun Neoral auch bei einigen Zuständen Wirkung gezeigt, von denen bekannt ist/angenommen werden kann, dass sie einen autoimmunen Ursprung haben.
Sandimmun Neoral ist ein Mikroemulsions-Präkonzentrat, sobald Wasser - entweder in Form eines Getränkes oder im Magensaft - dazukommt, entsteht die eigentliche Mikroemulsion, welche die Schwankungen der pharmakokinetischen Parameter verringert und eine Dosislinearität der Ciclosporin Exposition erreicht.
Die vom National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR) veröffentlichten Daten beschreiben den Ausgang der Schwangerschaft bei mit Ciclosporin behandelten Empfängerinnen von Nieren- (482), Leber- (97) und Herztransplantaten (43). Die Daten zeigten erfolgreiche Schwangerschaften mit einer Lebendgeburtenrate von 76%, 76.9% bzw. 64% bei Empfängerinnen von Nieren-, Leber- und Herztransplantaten. Frühgeburten (<37 Wochen) wurden bei 52%, 35% bzw. 35% der Empfängerinnen von Nieren-, Leber- und Herztransplantaten gemeldet (s. «Schwangerschaft»).
Die Zahlen von Fehlgeburten und schwerwiegenden Geburtsfehlern waren Berichten zufolge mit den in der Allgemeinbevölkerung beobachteten Zahlen vergleichbar. Angesichts der Beschränkungen, die mit Registern und Sicherheitsberichten nach der Markteinführung verbunden sind, kann keine direkte Wirkung von Ciclosporin auf Bluthochdruck, Präeklampsie, Infektionen oder Diabetes bei der Mutter festgestellt werden.
Es liegt eine begrenzte Anzahl von Beobachtungen bei Kindern vor, die Ciclosporin in utero ausgesetzt waren, und zwar bis zu einem Alter von etwa 7 Jahren. Nierenfunktion und Blutdruck waren bei diesen Kindern normal.
Pharmakokinetik
Sandimmun Neoral bietet eine Dosislinearität in Bezug auf die Ciclosporin-Exposition (AUC) über den gesamten klinischen Dosisbereich, geringe Abhängigkeit von der Galle, ein gleichmässiges Absorptionsprofil und eine vernachlässigbare Beeinflussung durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme oder den Tagesrhythmus. Aufgrund dieser Eigenschaften ist die intraindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter bei Sandimmun Neoral gering (bei Patienten mit Nierentransplantation zwischen 10% und 22%), die Korrelation zwischen minimalem Blutspiegel und Gesamt-Ciclosporin-Exposition (AUC) hoch und die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.
Die Resultate verschiedener Studien haben gezeigt, dass eine Kontrolle der Ciclosporin-AUC-Kurve während der ersten 4 h nach der Dosierung (AUC0-4) eine genauere Voraussage über die Exposition von Sandimmun Neoral ergibt als die Kontrolle des Wertes zum Zeitpunkt der Verabreichung der Dosis (C0-Messungen).
Die Resultate weiterer Studien zeigen, dass eine einzige Kontrolle 2 h nach Dosiseinnahme (C2-Messung) mit der AUC0-4 bei Transplantationspatienten gut korreliert.
Sandimmun Neoral Weichgelatinekapseln und Sandimmun Neoral Lösung zum Einnehmen sind bioäquivalent.
Absorption
Nach Verabreichung von Sandimmun Neoral an organtransplantierte Patienten wird Ciclosporin schnell absorbiert (tmax = 1-2 h). Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei 30-60%. Bei stabilen nierentransplantierten Patienten liegen Cmax und AUC im Steady-State (Dosierung auf 100 mg/d genormt) bei durchschnittlich 793 ng/ml bzw. 2741 h×ng/ml.
Distribution
Ciclosporin verteilt sich weitgehend ausserhalb des Blutvolumens, mit einem scheinbaren Verteilungsvolumen von durchschnittlich 3,5 l/kg. Im Blut ist die Verteilung von der Wirkstoffkonzentration abhängig: Plasma 33-47%; Lymphozyten 4-9%; Granulozyten 5-12%; Erythrozyten 41-58%. Bei hohen Konzentrationen wird die Aufnahme in die Leukozyten und Erythrozyten gesättigt. Im Plasma wird Ciclosporin zu ca. 90% an Proteine, hauptsächlich Lipoproteine, gebunden.
Metabolismus
Ciclosporin wird zu einem Grossteil metabolisiert, weitgehend über das Cytochrom P450 (CYP4503A4) abhängige Monooxygenasesystem. Bisher sind über 15 Metaboliten bekannt. Die Metaboliten entstehen vor allem durch Mono- und Dihydroxylierung sowie N-Demethylierung an verschiedenen Stellen des Moleküls. Es wurde festgestellt, dass Arzneimittel, welche das Cytochrom P450 (CYP450 3A4) abhängige Enzymsystem beeinflussen, die Ciclosporin-Spiegel erhöhen oder herabsetzen (s. «Interaktionen»). Alle bis anhin identifizierten Metaboliten enthalten die intakte Peptidstruktur der unveränderten Substanz. Einige Metaboliten besitzen eine schwache immunsuppressive Wirkung (bis zu 10%, verglichen mit Ciclosporin).
Elimination
Die vorliegenden Daten für die terminale Halbwertszeit von Ciclosporin sind sehr unterschiedlich, abhängig von der angewendeten Bestimmungsmethode und der Zielpopulation. Die Werte reichen von 6.3 h bei gesunden Freiwilligen bis zu 7-16 h bei Patienten mit Nierentransplantation bzw. 20.4 h bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen. Die Elimination erfolgt hauptsächlich über die Galle. Nur 6% einer peroral verabreichten Dosis erscheinen im Urin und weniger als 1% als unveränderte Substanz.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Über die Absorption von Sandimmun Neoral bei Alterspatienten liegen keine Daten vor. Die Verteilung von Ciclosporin unterscheidet sich jedoch nicht von derjenigen bei Erwachsenen mittleren Alters.
Kinder
Bei Kindern wird Ciclosporin im Durchschnitt etwas schneller eliminiert als bei Erwachsenen. Zur Erzielung gleicher Blutspiegel können deshalb höhere Dosierungen (bezogen auf das Körpergewicht) notwendig sein.
Nierenfunktionsstörungen
Da Ciclosporin hauptsächlich über die Galle ausgeschieden wird, hat eine Niereninsuffizienz keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik.
Leberfunktionsstörungen
Die Elimination von Ciclosporin wird durch eine Leberinsuffizienz verlangsamt. Bei Patienten mit schwerer Leberdysfunktion sind deshalb die Serum-Kreatinin-Werte und die Ciclosporinwerte im Blut engmaschig zu überwachen und die Dosierung entsprechend anzupassen.
Nephrotisches Syndrom
Nach peroraler Verabreichung ergeben sich für Patienten mit nephrotischem Syndrom keine von den Referenzwerten abweichenden pharmakokinetischen Daten. Eine Dosisanpassung ist deshalb nicht notwendig.
Präklinische Daten
Genotoxizität und Kanzerogenität
Ciclosporin zeigte in in vitro and in vivo Studien keine Genototoxizität.
Kanzerogenitätsstudien
Kanzerogenitätsstudien wurden bei männlichen und weiblichen Ratten und Mäusen durchgeführt. In einer 78-wöchigen-Studie bei Mäusen wurde mit Dosen von 1, 4 und 16 mg/kg / Tag fanden sich Hinweise auf einen statistisch signifikanten Trend lymphozytischen Lymphomebei den weiblichen Tieren und die Inzidenz von hepatozellulären Karzinome bei den männlichen Tieren der mittleren Dosisgruppe lag signifikant über dem Kontrollwert.
In einer 24-monatigen-Studie bei Ratten mit einer Dosierung von 0.5, 2 und 8 mg/kg / Tag, überstieg die Inzidenz von Pankreas-Inselzell-Adenomen signifikant diejenige der Kontrollen bei tiefer Dosierung. Die hepatozellulären Karzinome und Pankreas-Inselzell-Adenome waren nicht dosisabhängig.
Reproduktionstoxizität
In einer Fertilitätsstudie an Ratten wurde bei männlichen und weiblichen Ratten bei Dosen bis 15 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet.
Ciclosporin zeigte bei oraler Anwendung (bis zu 300 mg/kg/Tag) keine teratogenen Effekte an Ratten und Kaninchen. Ciclosporin wirkt jedoch embryofetal-toxisch, was sich durch erhöhte Embryonalmortalität, reduzierten Geburtsgewicht zusammen mit der Wachstumsverzögerung zeigte. Trächtige Ratten, welchen 6 und 12 mg/kg/Tag Ciclosporin i.v. verabreicht wurde, gebaren Föten mit einer erhöhten Inzidenz für Ventrikelseptumdefekte.
In zwei publizierten Forschungsstudien zeigten mit Ciclosporin in utero exponierte Kaninchen (10 mg/kg/Tag s.c.) bis zu einem Alter von 35 Wochen eine verminderte Zahl von Nephronen, renale Hypertrophie, systemische Hypertonie und progrediente Niereninsuffizienz.
In einer peri- und postnatalen Entwicklungsstudie an Raten bei einer oralen Dosis bis 45 mg/kg/Tag zeigte Ciclosporin eine Erhöhung der prä- und postnatalen Mortalität, reduzierte Fetusgewicht sowie damit verbundene Verzögerungen der Knochenbildung.
Sonstige Hinweise
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Sandimmun Neoral Lösung zum Einnehmen: nach dem Öffnen/Anbruch 2 Monate haltbar.
Besondere Lagerungshinweise
Sandimmun Neoral Kapseln sollen nicht über 25°C gelagert werden. Erhöhte Temperaturen bis zu 30°C für maximal 3 Monate beeinträchtigen die Qualität des Produktes nicht.
Sandimmun Neoral Lösung zum Einnehmen soll bei 15-30°C (aber nicht im Kühlschrank) und nicht mehr als 1 Monat unter 20°C aufbewahrt werden.
Da die Lösung ölige Bestandteile natürlicher Herkunft enthält, die bei niedrigen Temperaturen fest werden können, kann bei Temperaturen unter 20°C eine gelartige Verdickung beobachtet werden. Diese Erscheinung ist allerdings bei Temperaturen von 30°C reversibel. Die Lösung erwärmen bis die gelartige Verdickung zurückgegangen ist. Eine geringgradige Ausflockung oder Bildung eines leichten Sedimentes kann jedoch bestehen bleiben. Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Präparates werden dadurch nicht beeinträchtigt. Auch die Dosierung mit der Messpipette bleibt zuverlässig.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Kapseln
Die Kapseln sind dem Blister erst unmittelbar vor Gebrauch zu entnehmen. Beim Öffnen der Blisterpackung ist ein typischer Geruch wahrnehmbar. Dies ist normal und bedeutet nicht, dass etwas mit den Kapseln nicht in Ordnung ist.
Die Kapseln sind unzerkaut zu schlucken.
Lösung zum Einnehmen
Sandimmun Neoral Lösung zum Einnehmen wird mit zwei Messpipetten abgegeben. Die 1ml-Messpipette wird gebraucht, um Dosen kleiner oder gleich 1 ml abzumessen (jede Graduierung von 0.05 ml entspricht 5 mg Ciclosporin). Die 4 ml-Messpipette wird gebraucht, um Dosen grösser als 1 ml und bis zu 4 ml abzumessen (jede Graduierung von 0.1 ml entspricht 10 mg Ciclosporin).
Erstmalige Anwendung:
1. Den Kunststoffdeckel anheben.
2. Den Verschlussring ganz wegreissen.
3. Den grauen Stopfen aus der Flasche herausnehmen und wegwerfen.
4. Die Überleitungskanüle mit dem weissen Stopfen fest in den Flaschenhals hinein drücken.
5. Die Messpipette entsprechend dem verordneten Volumen auswählen. Für Volumen unter oder gleich 1 ml wird die 1 ml-Messpipette gebraucht. Für Volumen grösser als 1 ml wird die 4 ml-Messpipette gebraucht. Die Messpipette in den weissen Stopfen stecken.
6. Die verordnete Lösungsmenge aufziehen. (Der untere Rand des Kolbens soll auf der Graduierungslinie sein, die dem verordneten Volumen entspricht.)
7. Grosse Luftblasen durch mehrmaliges auf und ab bewegen des Kolbens ausstossen, bevor die Messpipette mit der vorgeschriebenen Menge aus dem Stopfen gezogen wird. Wenige kleine Blasen sind nicht von Bedeutung und haben keinen Einfluss auf die Dosismenge.
8. Das Arzneimittel aus der Messpipette in ein kleines Glas mit Flüssigkeit, aber nicht Grapefruitsaft drücken. Kontakt der Messpipette mit der Flüssigkeit im Glas soll vermieden werden. Das Arzneimittel soll unmittelbar vor der Einnahme gemischt werden. Rühren und die ganze Mixtur sofort einnehmen. Bitte das Arzneimittel unverzüglich nach der Zubereitung einnehmen!
9. Nach Gebrauch die Messpipette lediglich auf der Aussenseite mit einem trockenen Papiertaschentuch reinigen und wieder in die Schutzhülle zurücklegen. Die Pipette darf nicht mit Wasser, Alkohol oder einer anderen Flüssigkeit ausgespült werden. Der weisse Stopfen mit der Überleitungskanüle ist in der Flasche zu belassen. Die Flasche mit beiliegendem Schraubdeckel verschliessen.
Folgeanwendungen: Vorgang ab Punkt 5. wiederholen.
Die Lösung sollte unmittelbar vor der Einnahme in einem Glas verdünnt werden. Zum Verdünnen eignen sich am besten Orangen- oder Apfelsaft. Andere Getränke wie z.B. alkoholfreie Süssgetränke können je nach individuellem Geschmack ebenfalls verwendet werden. Wegen möglicher lokaler Interaktion mit dem P450-abhängigen Enzymsystem im Darm soll Grapefruitsaft nicht für die Verdünnung verwendet werden. Die Pipette darf nicht mit der Verdünnungsflüssigkeit in Berührung kommen.
Gut umrühren und sofort trinken.
Um zu gewährleisten, dass die gesamte Dosis eingenommen wurde, ist das Glas mit etwas Flüssigkeit nachzuspülen und diese Flüssigkeit ebenfalls zu trinken. Zur Verdünnung der Lösung zum Einnehmen sollte immer die gleiche Flüssigkeit verwendet werden.
Praktische Empfehlungen zur korrekten Einnahme der Kapseln bzw. der Lösung zum Einnehmen:( s. «Dosierung/Anwendung»).
Zulassungsnummer
52656, 52657 (Swissmedic).
Packungen
Kapseln zu 10 mg: 60 lim. [B]
Kapseln zu 25 mg: 50 lim. [B]
Kapseln zu 50 mg: 50 lim. [B]
Kapseln zu 100 mg: 50 lim. [B]
Lösung zum Einnehmen zu 100 mg/ml: 50 ml lim. [B]
Zulassungsinhaberin
Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
Stand der Information
Juni 2023