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Azactam^®

Bristol-Myers Squibb SA

Composition

Principes actifs

Aztreonamum.

Excipients

Argininum (1,5 g) pro vitro.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution injectable/pour perfusion.

Flacon contenant 2,0 g d'aztréonam.

Indications/Possibilités d’emploi

Chez l'enfant et l'adulte, Azactam est indiqué pour le traitement des infections suivantes, pour autant que l'on ait démontré ou suspecté la présence de germes aérobies à Gram négatif sensibles:

·Infections des voies urinaires, y compris pyélonéphrite et cystite (infection primaire ou récidivante) et bactériurie asymptomatique.

·Infections des voies respiratoires inférieures, en particulier pneumonie et bronchite.

·Bactériémie/septicémie.

·Infections des os, des articulations, des parties molles ainsi que de la peau, y compris les infections post-opératoires des plaies, les ulcères et les brûlures.

·Infections intra-abdominales, y compris la péritonite.

·Infections en gynécologie/obstétrique, y compris les affections inflammatoires du petit bassin et endométrite.

·Gonorrhée (infections aiguës non compliquées au niveau urogénital et anorectal causées par des souches de N. gonorrhoeae qui produisent ou ne produisent pas de β-lactamase).

Lors d'infections par des germes à Gram positif ou anaérobies, prouvées ou suspectées, Azactam doit être associé à un antibiotique adéquat.

Les recommandations officielles pour l'usage adéquat des antibiotiques doivent être respectées, en particulier les recommandations destinées à empêcher la prolifération d'une résistance aux antibiotiques.

Posologie/Mode d’emploi

Azactam, poudre stérile pour solution injectable/pour perfusion, peut être reconstitué avec de l'eau pour injections ou avec du soluté salin physiologique. Azactam convient aux injections et aux perfusions intraveineuses et aux injections intramusculaires.

Pour les instructions concernant la reconstitution de 2 g de poudre Azactam, voir «Remarques concernant la manipulation» dans paragraphe «Remarques particulières».

Posologie usuelle

Adultes

Après la reconstitution, Azactam peut être injecté par voie intraveineuse ou intramusculaire.

La posologie et le mode d'administration sont fonction de la sensibilité du germe, de la sévérité de l'infection et de l'état du patient.

Une dose journalière maximale de 8,0 g d'Azactam ne devrait pas être dépassée.

Chez les patients âgés, il faudrait penser à la possibilité d'une fonction rénale restreinte (voir «Posologies spéciales»).

Lors de l'administration d'une dose unique de plus de 1,0 g d'Azactam en cas de septicémie, d'un abcès parenchymateux localisé, d'une péritonite ou d'autres infections systémiques sévères ou mettant la vie du patient en danger, Azactam doit être administré par voie intraveineuse.

Lors d'infections systémiques causées par Pseudomonas aeruginosa, on recommande, à cause de l'évolution souvent sévère de l'infection, une posologie initiale de 2,0 g toutes les 6 ou 8 heures.

En cas de gonorrhée aiguë non compliquée ou de cystite aiguë non compliquée, une administration unique de 1,0 g par voie intramusculaire s'est révélée efficace.

Posologies spéciales

Pédiatrie

Pour les nourrissons âgés de plus d'une semaine et pour les petits enfants jusqu'à 2 ans: administrer par voie intraveineuse, toutes les 6 à 8 heures, 30 mg d'Azactam par kg de poids corporel.

Pour les enfants âgés de 2 à 12 ans atteints d'infections sévères, on recommande d'administrer par voie intraveineuse, toutes les 6 à 8 heures, 50 mg d'Azactam par kg de poids corporel.

Lors d'infections causées par Pseudomonas aeruginosa, on recommande d'administrer, toutes les 6 à 8 h, 50 mg d'Azactam par kg de poids corporel; cela s'applique à tous les patients.

Pour les nouveau-nés âgés de moins d'une semaine, on manque d'expérience clinique suffisante; le bénéfice du traitement par Azactam doit être soigneusement balancé contre les risques.

La posologie journalière maximale pour les enfants ne devrait pas dépasser la posologie journalière maximale recommandée pour les adultes.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Chez les patients atteints d'une fonction rénale restreinte passagère ou persistante, les taux sanguins d'aztréonam pourraient être élevés.

Comme l'aztréonam est principalement éliminé par les reins, on recommande d'administrer aux patients avec une clairance de la créatinine entre 10 et 30 ml/min une dose initiale de 1,0 ou de 2,0 g, puis de réduire cette posologie à la moitié. Si la clairance de la créatinine se situe au-dessous de 10 ml/min, la dose initiale correspondra à la dose usuelle de 0,5 g, de 1,0 g ou de 2,0 g. La dose d'entretien ne comportera que le quart (1/4) de la dose usuelle et sera administrée en intervalles de 6, 8 ou 12 heures.

Si les patients atteints d'insuffisance rénale sévère sont hémodialysés, il faudrait administrer, après chaque hémodialyse, 1/8 de la dose initiale en plus de la dose d'entretien.

Si l'on ne dispose que des valeurs de la créatinine sérique du patient, on peut utiliser la formule suivante pour calculer la clairance de la créatinine approximative:

Hommes: Poids (kg) × (140 – âge en années) : 72 × créatinine sérique (mg/100 ml).

Femmes: 0,85 × la valeur ci-dessus.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

L'expérience chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique est limitée. Il est recommandé de réduire de 20 à 25% la posologie du traitement au long cours chez les patients avec une cirrhose alcoolique, particulièrement au cas où la fonction rénale serait également réduite. Une adaptation de la posologie chez les patients présentant une cirrhose biliaire stable ou d'autres maladies hépatiques chroniques n'est pas nécessaire excepté en cas d'insuffisance rénale concomitante.

Patients âgés

Le facteur limitant la dose chez les patients âgés est la fonction rénale. La posologie sera déterminée en se basant sur la clairance de la créatinine (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi: Insuffisance rénale»).

Infections sévères

Chez les patients présentant des infections sévères, il faudrait administrer, dès le début du traitement, en plus d'Azactam d'autres antibiotiques afin de disposer d'un large spectre antimicrobien. Une fois les résultats bactériologiques, les germes et leur sensibilité sont connus, une antibiothérapie appropriée doit être poursuivie.

Azactam peut être empiriquement associé à d'autres antibiotiques, comme p.ex. l'érythromycine, le métronidazole, la pénicilline, la vancomycine, le phosphate de clindamycine et les aminoglycosides.

Chez les patients souffrant d'infections sévères à Pseudomonas, l'association d'Azactam aux aminoglycosides pourrait s'avérer utile à cause de l'effet synergique. Cette association s'est révélée synergique in vitro envers de nombreuses souches d'entérobactéries et d'autres germes aérobies à Gram négatif.

Comme les aminoglycosides sont potentiellement néphrotoxiques et ototoxiques, la fonction rénale doit être contrôlée d'après les instructions du fabricant du produit utilisé, particulièrement lorsqu'on appliquera des doses élevées d'un aminoglycoside ou lorsque le traitement durera plus longtemps.

Durée du traitement

La durée du traitement dépend de la sévérité de l'infection et s'étend en général sur 5 à 14 jours. Dans des cas exceptionnels, on pourrait également continuer le traitement par Azactam sur une période prolongée jusqu'à l'élimination des germes pathogènes ou jusqu'à la régression des symptômes. Si l'on n'observe aucune amélioration de la maladie, il faudrait contrôler la sensibilité des germes à l'aztréonam.

Mode d'administration

Après reconstitution, Azactam peut être injecté par voies intraveineuse et intramusculaire.

Contre-indications

Hypersensibilité connue ou suspectée à l'aztréonam ou à l'un des excipients du médicament.

En présence de réactions allergiques à l'aztréonam, on arrêtera le traitement par Azactam. Des réactions d'hypersensibilité sévères requièrent les mesures thérapeutiques d'urgence adéquates, y compris l'administration d'adrénaline.

Mises en garde et précautions

Les examens effectués jusqu'à présent ont montré que les patients avec une allergie connue à la pénicilline ne montrent pas d'hypersensibilité à l'aztréonam. Jusqu'à ce qu'on dispose d'expériences cliniques plus étendues, les patients avec des antécédents d'hypersensibilité aiguë (anaphylaxie et/ou urticaire) aux pénicillines ou aux céphalosporines doivent être traités par Azactam en prenant en considération les bénéfices et les risques. En général, il faut utiliser de la prudence chez les patients ayant une tendance aux allergies, particulièrement envers les médicaments. Lors d'une réaction allergique à l'Azactam, la médication devrait être arrêtée. Les réactions d'hypersensibilité sévères nécessitent les mesures d'urgence adéquates, y compris l'administration d'adrénaline.

Les réactions d'hypersensibilité peuvent également entraîner un syndrome de Kounis, une réaction allergique grave pouvant entraîner un infarctus du myocarde. Les premiers symptômes de telles réactions peuvent inclure des douleurs thoraciques associées à une réaction allergique liée aux antibiotiques bêta-lactamines.

Un traitement par bêta-lactames, y compris l'aztréonam, peut provoquer une encéphalopathie (par ex. confusion, perturbation de la conscience, épilepsie, perturbation des mouvements), notamment chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou en relation avec un surdosage de bêta-lactames.

En présence d'une maladie hépatique ou rénale, on ne doit utiliser Azactam que sous surveillance médicale (tests de la fonction hépatique) jusqu'à ce qu'on dispose de plus d'expérience.

L'utilisation d'antibiotiques peut mener à la croissance excessive de germes et/ou de champignons insensibles. En présence d'une telle surinfection il faudrait initier immédiatement un traitement adéquat.

Les antibiotiques pouvant réduire l'efficacité des contraceptifs oraux, il convient d'informer les patientes de prendre des mesures anticonceptionnelles supplémentaires durant le traitement par Azactam.

L'aztréonam influence la flore intestinale à Gram positif et anaérobie. Des diarrhées associées à Clostridium difficile (CDAD) ont été observées avec presque tous les principes actifs antibactériens (y compris Azactam). La sévérité peut varier de diarrhées légères jusqu'à une colite d'issue fatale. Une CDAD doit être envisagée chez tous les patients présentant des diarrhées ou des hémorragies gastro-intestinales après un traitement antibiotique. Ce risque est élevé si l'on procède à un traitement associé à d'autres antibiotiques ou à des cytostatiques. Une évaluation soigneuse de l'histoire médicale est nécessaire, étant donné qu'il existe des rapports de CDAD survenues plus de 2 mois après un traitement antibiotique. Lorsqu'une CDAD est supposée ou confirmée, on envisagera de remplacer tout traitement antibiotique non-spécifique à clostridium difficile par une thérapie alternative adéquate. Les médicaments qui inhibent le péristaltisme sont contre-indiqués dans ce cas.

Bien qu'il n'y ait pas de signes cliniques d'une tendance élevée aux hémorragies, il faudrait prêter une particulière attention aux paramètres hématologiques.

Des réactions médicamenteuses cutanées sévères (SCAR) telles que le syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique, le syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (DRESS), un érythème multiforme et la pustulose exanthématique aiguë généralisée (AGEP) ont été rapportées chez les patients traités par bêta-lactames, y compris l'aztréonam (voir également «Effets indésirables»). En cas d'apparition de telles réactions, interrompre immédiatement le traitement par Azactam et envisager un traitement alternatif.

Azactam contient de l'arginine. Chez les nouveau-nés avec un poids bas à la naissance, l'administration d'Azactam pourrait augmenter les taux sériques de l'arginine, de l'insuline et de la bilirubine indirecte dont les effets ne sont pas encore entièrement élucidés.

Interactions

La céfoxitine et l'imipénem pourraient occasionner in vitro une activité antagoniste avec Azactam et d'autres antibiotiques du groupe des β-lactames à l'égard des Entérobacters et des Pseudomonas, du fait de l'induction de production de β-lactamase.

Un effet synergique avec des antibiotiques du type des aminoglycosides contre de nombreuses souches de Pseudomonas et d'Entérobacters a été prouvé in vitro. On n'a pas observé d'effets antagonistes contre les germes à Gram positif ou à Gram négatif avec la clindamycine, la céfoxitine, la pénicilline, la cloxacilline, l'érythromycine et la vancomycine (directives posologiques, traitement associé).

L'administration simultanée d'acide clavulanique et d'aztréonam amène une activité synergique envers des germes producteurs de β-lactamases, comme les Entérobacters, Klebsiella et Bacteroides fragilis.

Un effet antagoniste contre Klebsiella a été observé lors d'administration concomitante de chloramphénicol.

Lors d'études d'interactions spécifiques avec des applications uniques d'Azactam associé à la gentamycine, à la clindamycine et au métronidazole, on n'a pas observé d'altérations des paramètres pharmacocinétiques ni des effets indésirables.

L'administration simultanée de probénécide et de furosémide a provoqué des taux sériques d'aztréonam un peu plus élevés, mais sans importance clinique. Une réaction similaire au disulfirame n'est pas à craindre lors d'absorption simultanée d'alcool, à cause de la structure chimique de l'aztréonam.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Les études de reproduction chez le rat et le lapin n'ont démontré aucun risque fœtal (tératogenèse, embryotoxicité, fœtotoxicité), mais l'on ne dispose pas d'études contrôlées chez les femmes enceintes.

L'aztréonam franchit la barrière placentaire et passe dans la circulation fœtale.

Pour cette raison, Azactam ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si cela est absolument nécessaire.

Allaitement

L'aztréonam a été décelé dans le lait maternel; la concentration est de moins de 1% de la concentration sérique simultanée de la mère.

Pour ces raisons, Azactam ne doit pas être administré pendant la période d'allaitement, sauf si cela est absolument nécessaire.

Durant le traitement par Azactam, les mères renonceront à l'allaitement de leurs enfants.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Ce médicament peut avoir une influence importante sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation des machines, dans le cas de survenue d'une encéphalopathie (voir «Mises en garde et précautions» et «Surdosage»).

Effets indésirables

Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1000), «très rares» (<1/10 000).

Les effets indésirables suivants ont été associés certainement ou possiblement au traitement par Azactam:

Infections et infestations

Occasionnellement: candidose (vaginale); vaginite.

Sous le traitement par Azactam, il peut se produire une surinfection. Dans un tel cas, un traitement adéquat doit être initié.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rarement: éosinophilie passagère, influence sur la coagulation sanguine (augmentation transitoire du temps de prothrombine et de thromboplastine partielle, hémorragies), anémie, thrombocytopénie, thrombocytose, leucocytose, neutropénie, pancytopénie et test de Coombs positif.

Affections du système nerveux

Rarement: maux de tête, étourdissement, obnubilation/somnolence, troubles de sommeil, confusion, convulsions, paresthésie, faiblesse, encéphalopathie (confusion mentale, perturbation de la conscience, épilepsie, perturbation des mouvements).

Affections oculaires

Rarement: diplopie.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Rarement: tinnitus.

Affections cardiaques et vasculaires

Rarement: chute tensionnelle, altérations de l'ECG.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rarement: troubles respiratoires pouvant aller jusqu'à la dyspnée, respiration sifflante, éternuement, nez bouché, bronchospasme.

Affections gastro-intestinales

Occasionnellement: diarrhée, envie de vomir/vomissement, nausée, crampes abdominales, ulcérations buccales, altérations gustatives.

Rarement: diarrhée, avec mise en évidence de Clostridium difficile, y compris colite pseudo-membraneuse et hémorragies gastro-intestinales (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Affections hépatobiliaires

Rarement: augmentation transitoire des transaminases et de la phosphatase alcaline sans symptômes cliniques, ictère, hépatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquemment: éruptions cutanées.

Occasionnellement: érythème exsudatif multiforme, dermatite exfoliative, pétéchies.

Rarement: œdème de Quincke, prurit/rougeur de la peau, urticaire, nécrolyse épidermique toxique, purpura.

Voir aussi «Mises en garde et précautions».

Affections du rein et des voies urinaires

Rarement: augmentation transitoire de la créatinine sérique.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquemment: lors d'injection rapide, légère brûlure au site d'injection intraveineuse et phlébite/thrombophlébite; légère brûlure au site d'injection intramusculaire.

Rarement: anaphylaxie, malaise, sueurs, douleurs thoraciques, sensation de tension au niveau des seins, mauvaise haleine, douleurs musculaires, fièvre.

Immunologie

On a pu démontrer une réaction croisée de la céphalotine avec des anticorps IgE contre la pénicilline, et ceci aussi bien in vitro que in vivo. En revanche, des études similaires n'ont montré aucune réaction croisée significative entre l'aztréonam et la pénicilline ou la céphalotine au niveau des anticorps IgE humains. Les patients présentant des tests cutanés positifs pour la pénicilline ont rarement réagi positivement et de manière reproductible à l'aztréonam.

20 patients avec un test cutané positif pour la pénicilline et négatif pour l'aztréonam ont toléré l'aztréonam sans signes d'hypersensibilité. Le potentiel immunogène relativement faible peut également être documenté par le fait que l'on a trouvé des anticorps contre l'aztréonam chez un seul sur 36 sujets qui ont reçu des doses répétées d'Azactam.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage, l'aztréonam peut être éliminé de la circulation par hémodialyse et/ou par dialyse péritonéale. Azactam a également pu être éliminé de la circulation par hémofiltration artério-veineuse continue.

Un traitement par bêta-lactames, y compris l'aztréonam, peut provoquer une encéphalopathie (par ex. confusion mentale, perturbation de la conscience, épilepsie, perturbation des mouvements), notamment chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou en relation avec un surdosage de bêta-lactames.

Propriétés/Effets

Code ATC

J01DF01, antibiotique du type monobactam

Mécanisme d'action

Azactam (aztréonam, Squibb) est le premier représentant d'un nouveau groupe d'antibiotiques, les monobactames, et s'est révélé stable envers la β-lactamase.

Azactam convient au traitement sélectif d'infections à bactéries aérobies à Gram négatif. Azactam n'est pas efficace contre les germes à Gram positif et les anaérobies.

L'effet bactéricide de l'aztréonam résulte de l'inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire, due à la forte affinité de l'antibiotique pour la protéine 3 (PBP 3) qui se lie à la pénicilline. La structure moléculaire de l'aztréonam est particulièrement résistante à l'hydrolyse par des β-lactamases (c'est-à-dire pénicillinases et céphalosporinases) qui sont produites par la plupart des germes à Gram positif et à Gram négatif. L'efficacité microbiologique se maintient sur un large spectre du pH, tant dans le sérum humain que sous conditions anaérobies. Contrairement à la plupart des antibiotiques de type β-lactame, l'aztréonam n'induit pas la production de β-lactamases.

Pharmacodynamique

Spectre d'action in vitro

Les souches mentionnées ci-dessous appartiennent aux germes aérobies à Gram négatif qui se sont révélés sensibles in vitro:

¹ Chemioterapia IV (Suppl. 1) S. 14-22 (1985);

² Chemioterapia IV (Suppl. 1) S. 5-13 (1985);

³ Squibb Research Investigator's Brochure, Tab. 4 (1982);

^a quelques souches sont sensibles;

^b y compris les souches qui produisent de la pénicillinase;

^c y compris les souches résistantes à l'ampicilline et d'autres souches qui produisent de la pénicillinase.

De plus, l'aztréonam est efficace contre d'autres germes aérobies à Gram négatif comme Pasteurella multocida et Aeromonas hydrophila. Les implications cliniques de ces observations n'ont pas encore été étudiées.

En cas d'infections causées par des germes moyennement sensibles, il est recommandé de faire un test de sensibilité afin d'exclure une résistance possible. La sensibilité envers l'aztréonam peut être déterminée par exemple à l'aide de tests standardisés par disque ou de dilution selon les recommandations du «Clinical and Laboratory Standards Institute» (CLSI). Le CLSI recommande les critères suivants pour évaluer la sensibilité des germes:

Développement de résistance

L'aztréonam démontre une grande résistance à l'hydrolyse par des β-lactamases bactériennes (tant par plasmides que chromosomes) classées comme types I, III et V selon Richmond Sykes.

Les enzymes du type IV selon Richmond Sykes, telles que celles produites par Klebsiella oxytoca, peuvent par contre hydrolyser l'aztréonam. Une autre enzyme du type V, la PSE 2, produite par Pseudomonas aeruginosa, est capable d'hydrolyser l'aztréonam. Une β-lactamase produite par Bacteroides peut également hydrolyser lentement l'aztréonam.

On a discuté si certaines bactéries à Gram négatif produisant des β-lactamases sont résistantes à l'aztréonam (par la fixation de l'enzyme au médicament, empêchant ainsi une liaison à la protéine de la pénicilline).

Certaines souches de E. Cloacae initialement sensibles ont démontré une résistance in vitro à l'aztréonam; après un traitement prolongé par Azactam, des souches résistantes de E. Cloacae ont été isolées. Ces germes ont également été résistants aux céphalosporines de 3^ème génération et aux pénicillines à large spectre, mais pourraient être sensibles à l'imipénem.

Efficacité clinique

Aucune donnée.

Pharmacocinétique

Absorption

Adultes: Une perfusion intraveineuse (30 min) de 0,5 g, 1,0 g et 2,0 g d'Azactam a produit peu après l'administration des taux sériques de 54, 90 et 204 µg/ml. Après 8 heures, les concentrations sériques se sont situées autour de 1, 3 et 6 µg/ml.

Une injection intraveineuse (3 min) de 0,5 g, 1,0 g et 2,0 g a provoqué de manière analogue des taux sériques de 58, 125 et 242 µg/ml.

Après une injection intramusculaire unique de 0,5 g, 1,0 g et 2,0 g, le taux maximal est atteint après environ 1 h. Lorsque l'aztréonam est appliqué par voie intramusculaire, il est biodisponible à 100%. Pour des doses intramusculaires ou intraveineuses analogues, le taux sérique est le même 1 h après l'administration.

Les taux sériques de l'aztréonam, après une application unique de 0,5 g ou 1,0 g (par voie intramusculaire ou intraveineuse) ou 2,0 g (par voie intraveineuse), sont plus élevés que la CMI₉₀ pour les espèces Neisseria, H. influenzae et la plupart des Entérobacters pendant une durée de 8 h (pour les Entérobacters, les taux sériques sont supérieurs à la CMI₈₀ de ces souches). Une administration unique de 2,0 g par voie intraveineuse produit des concentrations supérieures à la CMI₉₀ de P. aeruginosa pendant environ 4 h. Les doses d'Azactam mentionnées ci-dessus résultent en concentrations urinaires moyennes supérieures à la CMI₉₀ de tous les germes mentionnés, pour une durée de 12 h.

Distribution

Le volume de distribution moyen (steady-state) chez les sujets sains est d'environ 0,18 l/kg, ce qui correspond plus ou moins au volume de liquide extra-cellulaire, mais il peut s'élever jusqu'au double chez les patients atteints de maladie sévère.

La liaison aux protéines sériques se situe autour de 56% et est indépendante de la dose.

Des doses de 0,5 g ou de 1,0 g administrées par voie intraveineuse ou intramusculaire toutes les 8 h pendant 7 jours n'ont produit aucune accumulation.

L'aztréonam pénètre rapidement dans de nombreux liquides et tissus du corps. Des concentrations d'aztréonam ont été mesurées dans les liquides et les tissus suivants: bile, liquide vésical, sécrétion bronchique, liquide céphalo-rachidien (méningite), liquides péricardique, pleural et synovial, auricula atrii, endomètre, trompes de Fallope, tissue adipeux, fémur, vésicule biliaire, reins, côlon, foie, poumons, utérus, ovaire, prostate, muscles squelettiques, peau, sternum, liquide peritonéal. Il passe le placenta et se trouve également dans le liquide amniotique. L'aztréonam passe dans le lait maternel où les taux sont moins de 1% des taux sériques maternels.

Métabolisme

A part l'aztréonam inchangé, un métabolite microbiologiquement inactif (avec le cycle β-lactame ouvert par hydrolyse) a été identifié.

Élimination

En présence d'une fonction rénale normale, la demi-vie d'élimination se situe en moyenne autour de 1,7 h, indépendamment du mode d'application. Chez les sujets sains, la clairance sérique a été de 91 ml/min et la clairance rénale de 56 ml/min.

Environ 60 à 70% de la dose d'aztréonam appliquée par voie parentérale sont retrouvés dans l'urine sur 8 h. L'élimination urinaire après une dose unique est complète après 12 h. L'excrétion maximale dans l'urine se fait dans les premières 2 h après l'application. La concentration moyenne d'aztréonam dans l'urine sur 8 à 12 h se situe entre 25 et 120 µg/ml. Dans l'urine sur 24 h, l'on retrouve sous forme inchangée 75% de la dose administrée.

Environ 12% d'une dose unique d'aztréonam marqué ont été retrouvés dans les selles.

Après administration de 1,0 g par voie parentérale, environ 6% de la dose sont éliminés sous forme de métabolite microbiologiquement inactif (avec le cycle β-lactame ouvert).

La fraction extrarénale de la dose Q0 est de 0,2.

Des études in vitro ont démontré que des concentrations atteignant 660 µg/ml ne déplacent pas la bilirubine de l'albumine, que ce soit dans une solution purifiée de bilirubine-albumine ou dans du sérum hyperbilirubinémique du nouveau-né.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction rénale

Chez les patients avec une fonction rénale restreinte, la demi-vie d'élimination est prolongée. Les doses doivent donc être adaptées (voir «Posologie/Mode d'emploi: insuffisance rénale»). L'aztréonam est dialysable. Une clairance sérique est possible par hémodialyse ou par dialyse péritonéale. Après l'administration d'Azactam par voie intraveineuse, la solution de dialyse péritonéale contient des taux élevés d'aztréonam. Si l'on administre Azactam par voie intrapéritonéale dans le liquide de dialyse, on obtient des taux sériques thérapeutiquement efficaces.

Troubles de la fonction hépatique

Comme l'élimination biliaire est insignifiante, la demi-vie d'élimination n'est prolongée que de façon minime chez les patients souffrant de troubles de la fonction hépatique.

Patients âgés

Chez les sujets âgés de 65 à 75 ans, la demi-vie de l'aztréonam était de 2,1 h, donc plus élevée que chez les hommes jeunes en bonne santé. Ce fait correspond à la fonction rénale généralement diminuée chez les sujets âgés. L'âge en soi n'est pas une raison pour diminuer la posologie. Une réduction de la dose est déterminée par d'autres facteurs, principalement par les paramètres de la fonction rénale.

Enfants

Les paramètres pharmacocinétiques d'Azactam chez les enfants dépendent de l'âge et du poids du patient (voir «Posologie/Mode d'emploi: Pédiatrie»). Le tableau ci-dessous contient les valeurs après une prise unique d'Azactam:

¹ Les taux C_max ont été déterminés dans les 15 min après la fin de la perfusion; les autres données se réfèrent à la fin de la perfusion.

² Perfusion sur 3 min.

³ Perfusion sur 30 min.

Données précliniques

Il n'existe pas d'études à long terme en ce qui concerne la cancérogenèse. Les études effectuées sur la génotoxicité n'ont pas démontré de signes de potentiel mutagène. Des études de reproduction n'ont révélé aucune affection de la fertilité, et on n'a observé aucun effet congénital chez les rats et les lapins.

Remarques particulières

Incompatibilités

L'aztréonam est incompatible avec le métronidazole.

Le médicament ne doit être mélangé qu'avec les médicaments mentionnés dans la rubrique «Remarques concernant la manipulation».

Influences sur les méthodes de diagnostic

Test de la glycosurie: Il existe une interférence entre les antibiotiques β-lactames et le réactif de Bénédict. Pour déterminer la glycosurie, il faudra donc utiliser la méthode à la glucose oxidase.

Il n'y a pas d'interférence entre le test de Jaffé pour déterminer la créatinine sérique et urinaire.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Solutions préparées pour l'injection

Les solutions Azactam pour les injections intramusculaires et les perfusions intraveineuses (maximum 2% g/v) peuvent être conservées pendant 24 h à la température ambiante (15 à 25 °C) ou pendant 72 h au réfrigérateur (2 à 8 °C). Les solutions avec une concentration >2% g/v destinées à l'injection intraveineuse, doivent être utilisées immédiatement après la préparation.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver le produit dans l'emballage original fermé et à la température ambiante (15 à 25 °C) et hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Lorsqu'on fait la reconstitution d'Azactam 2 g dans 6 ml d'une solution compatible, on obtiendra une concentration de 2,0 g dans un volume total d'environ 8 ml. Au cas où un dosage plus faible de 0,5 g ou de 1,0 g serait nécessaire, on prélèvera de la solution reconstituée 2 ml ou 4 ml, qui sera administrée au patient.

Préparation des solutions

Le flacon sera secoué vigoureusement immédiatement après que le solvant ait été ajouté. Selon la concentration d'aztréonam et le solvant utilisé, la solution Azactam préparée est incolore ou jaunâtre; elle peut devenir rose pâle avec le temps (l'efficacité n'est pas influencée).

En général, toutes solutions parentérales devraient être soumises, avant leur administration, à un examen visuel afin de déceler des particules ou une éventuelle coloration.

Injection intramusculaire

Azactam 2 g devrait être dilué avec au moins 6,0 ml d'eau pour préparations injectables ou de soluté salin isotonique (volume total = environ 8 ml). Ensuite, 4 ml de cette solution (1,0 g) sont injectés profondément par voie intramusculaire dans le grand fessier par exemple. Comme Azactam est bien toléré lorsqu'il est appliqué par voie intramusculaire, l'addition d'un anesthésique local n'est pas nécessaire. On ne connaît pas la compatibilité avec ces derniers produits.

Injection intraveineuse

Azactam 2 g est dilué avec 6 à 10 ml d'eau pour préparations injectables, puis injectés lentement pendant 3 à 5 min par voie intraveineuse.

Perfusion intraveineuse brève

Azactam peut également être administré sous forme de perfusion intraveineuse brève. Pour ce faire, procéder comme suit: diluer le contenu d'un flacon (2,0 g d'Azactam) avec au moins 6 ml d'eau pour préparations injectables (volume total = environ 8 ml). Cette solution peut être diluée avec différentes solutions pour perfusion:

·solution de chlorure de sodium à 0,9%.

·solution de Ringer.

·solution de Ringer-Lactate.

·solution de Ringer-Lactate et 5% de glucose.

·solution de glucose à 10%.

·solution de glucose à 5%.

·solution de glucose à 10% avec solution de chlorure de sodium à 0,9%.

·solution de glucose à 5% avec solution de chlorure de sodium à 0,45%.

·solution de glucose à 5% avec solution de chlorure de sodium à 0,9%.

·solution de glucose à 5% avec solution de chlorure de sodium à 0,2%.

·solution de lactate de sodium (M/6 lactate de sodium).

·solution de mannitol à 5%.

·solution de mannitol à 10%.

La concentration finale d'Azactam ne devrait pas dépasser 2% g/v (au minimum 50 ml de solution par 1 g d'aztréonam). Après la dilution dans de l'eau pour préparations injectables, au moins 50 ml d'une solution pour perfusion adéquate sont nécessaires par 1 g d'Azactam.

Durée de la perfusion: 20 à 60 min.

S'il faut perfuser Azactam alternativement avec un autre médicament par le même tuyau de perfusion, ce dernier doit être rincé avant et après l'administration d'Azactam avec une solution de perfusion appropriée et compatible avec les deux préparations. Les médicaments ne devraient pas être administrés simultanément.

Associations en perfusion à d'autres antibiotiques

Les solutions Azactam pour perfusions intraveineuses (maximum 2% g/v) préparées avec de la solution saline physiologique pour injections ou avec de la solution de glucose à 5% pour injections et qui contiennent du phosphate de clindamycine, du sulfate de gentamycine, du sulfate de tobramycine ou un sel de Na de céfazoline aux doses cliniques habituelles se conservent pendant 24 h à la température ambiante et pendant 72 h au réfrigérateur.

Les solutions de sel de Na d'ampicilline et d'aztréonam en solution saline physiologique pour injections peuvent être conservées pendant 24 h à la température ambiante et pendant 48 h au réfrigérateur; en solutions de glucose à 5% pour injections, elles peuvent être maintenues pendant 2 h à la température ambiante et pendant 8 h au réfrigérateur.

Les associations d'aztréonam et de sel de Na de cloxacilline et celles d'aztréonam et de chlorhydrate de vancomycine, en solution de Dianeal^® 137 avec du glucose à 4,25% pour injections, se sont avérées stables à la température ambiante jusqu'à 24 h.

Il n'est pas recommandé d'associer l'aztréonam à des antibiotiques autres que ceux mentionnés ou de l'utiliser à des concentrations autres que celles mentionnées parce qu'il n'existe pas de données sur la compatibilité.

Numéro d’autorisation

46868 (Swissmedic).

Présentation

Azactam 2 g: 1 flacon (A).

Titulaire de l’autorisation

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Mise à jour de l’information

Juin 2023