ONPATTRO®
Composizione
Principi attivi
Patisiran (come patisiran sodico)
Sostanze ausiliarie
DLin-MC3-DMA ((6Z,9Z,28Z,31Z)-eptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il-4-(dimetilamino) butanoato), α-(3’-{[1,2-di(miristilossi)propanossi]carbonilamino}propil)-ω-metossi, poliossietilene (PEG2000-C-DMG), 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfatidilcolina (DSPC), colesterolo, disodio idrogeno fosfato, eptaidrato, potassio diidrogeno fosfato, cloruro di sodio, acqua per preparazioni iniettabili; contiene 3,99 mg di sodio per ml.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile).
Aspetto
Soluzione omogenea opalescente, di colore da bianco a biancastro (pH circa 7).
Quantità di principio attivo per unità
Ogni ml contiene patisiran sodico equivalente a 2 mg di patisiran.
Ogni flaconcino da 5 ml contiene patisiran sodico equivalente a 10 mg di patisiran formulato come nanoparticelle lipidiche.
Indicazioni/possibilità d’impiego
Onpattro è indicato per il trattamento dell’amiloidosi ereditaria mediata dalla transtiretina (amiloidosi hATTR) in pazienti adulti affetti da polineuropatia allo stadio 1 o stadio 2.
Posologia/impiego
La terapia deve essere iniziata in un centro per le malattie neuromuscolari sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dell'amiloidosi. L'ulteriore trattamento deve essere accompagnato da un medico esperto nel trattamento della polineuropatia.
La dose raccomandata di Onpattro è 300 microgrammi per kg di peso corporeo, somministrata mediante infusione endovenosa (EV) una volta ogni 3 settimane.
Il dosaggio si basa sul peso corporeo effettivo. Per i pazienti con peso ≥100 kg, la dose massima raccomandata è 30 mg.
Il trattamento deve essere iniziato il prima possibile dopo la comparsa dei sintomi (vedere «Proprietà/effetti»). Nei pazienti la cui malattia progredisce fino allo stadio 3 della polineuropatia, la decisione di proseguire il trattamento deve essere presa, a discrezione del medico, sulla base della valutazione complessiva del beneficio e del rischio (vedere «Proprietà/effetti»).
Nei pazienti trattati con Onpattro è consigliata l’integrazione di vitamina A alla dose giornaliera di circa 2500 UI (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Premedicazione richiesta
Tutti i pazienti devono ricevere una premedicazione prima della somministrazione di Onpattro per ridurre il rischio di reazioni correlate a infusione (IRR) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Ognuno dei seguenti medicinali deve essere somministrato il giorno dell’infusione di Onpattro almeno 60 minuti prima dell’inizio dell’infusione:
•Corticosteroide per via endovenosa (desametasone 10 mg o equivalente)
•Paracetamolo orale (500 mg)
•Bloccante H1 per via endovenosa (difenidramina 50 mg o equivalente)
•Bloccante H2 per via endovenosa (famotidina 20 mg o equivalente)
Per le premedicazioni non disponibili o non tollerate per via endovenosa, gli equivalenti possono essere somministrati per via orale.
Se clinicamente indicato, il corticosteroide può essere diminuito in decrementi non superiori a 2,5 mg a una dose minima di 5 mg di desametasone (EV) o equivalente. Il paziente deve ricevere almeno 3 infusioni EV consecutive di Onpattro senza manifestare IRR prima di ogni riduzione della premedicazione con corticosteroide.
Dosi aggiuntive o più alte di una o più delle premedicazioni possono essere somministrate per ridurre il rischio di IRR, se necessario (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina ≤ 1x limite superiore della norma [Upper Limit of Normal, ULN] e aspartato aminotransferasi [AST] >1 x ULN, oppure bilirubina >1,0-1,5 x ULN e AST di qualsiasi valore). Onpattro non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica moderata o severa e non deve essere usato in questi pazienti a meno che il beneficio clinico previsto non superi il rischio potenziale (vedere «Farmacocinetica»).
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con compromissione renale lieve o moderata (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] ≥30 fino a <90 ml/min/1,73 m2). Onpattro non è stato studiato in pazienti con compromissione renale severa o nefropatia allo stadio terminale e non deve essere usato in questi pazienti a meno che il beneficio clinico previsto non superi il rischio potenziale (vedere «Farmacocinetica»).
Pazienti anziani
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti di età ≥ 65 anni (vedere «Farmacocinetica»).
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l’efficacia di Onpattro in bambini o adolescenti di età <18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Somministrazione ritardata della dose
Qualora venga dimenticata una dose, Onpattro deve essere somministrato il prima possibile.
•Se Onpattro viene somministrato entro 3 giorni dalla dose dimenticata, il dosaggio deve essere continuato secondo il programma originale del paziente.
•Se Onpattro viene somministrato oltre 3 giorni dopo la dose dimenticata, il dosaggio deve essere successivamente continuato ogni 3 settimane.
Modo di somministrazione
Onpattro, concentrato per soluzione per infusione, è destinato all’uso endovenoso.
•Onpattro deve essere diluito prima dell’infusione endovenosa (vedere le istruzioni riportate nel paragrafo «Indicazioni per la manipolazione»).
•Deve essere usata un’apposita linea con un set per infusione contenente un filtro in linea per infusione in polietersulfone (PES) da 1,2 micron. I set e le linee per infusione devono essere privi di di-2-etilesilftalato (DEHP).
•La soluzione diluita di Onpattro deve essere infusa nell’arco di circa 80 minuti a una velocità di infusione iniziale di circa 1 ml/min per i primi 15 minuti, seguita da un aumento a circa 3 ml/min per la restante parte dell’infusione. La durata dell’infusione può essere estesa in caso di una IRR (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
•Onpattro deve essere somministrato attraverso una linea di accesso venoso assicurandosi che sia pervia. Il sito d’infusione deve essere monitorato per eventuali infiltrazioni durante la somministrazione. Eventuali stravasi sospetti devono essere gestiti secondo la pratica standard locale per non vescicanti.
•Il paziente deve essere tenuto sotto osservazione durante l’infusione e, se clinicamente indicato, dopo l’infusione (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
•Una volta completata l’infusione, il set di somministrazione endovenosa deve essere sottoposto a lavaggio con un getto di soluzione a base di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per garantire che tutto il medicinale sia stato somministrato.
È possibile valutare la somministrazione domiciliare di Onpattro per quei pazienti che hanno tollerato bene almeno 3 infusioni in clinica. La decisione di somministrare al paziente le infusioni domiciliari deve essere presa dopo valutazione e raccomandazione da parte del medico curante. Le infusioni domiciliari devono essere eseguite da un operatore sanitario. Si devono adottare misure idonee per il monitoraggio del paziente durante le infusioni domiciliari.
Controindicazioni
Ipersensibilità severa al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo «Composizione».
Avvertenze e misure precauzionali
Reazioni correlate a infusione (Infusion-Related Reactions, IRRs)
Nei pazienti trattati con Onpattro sono state osservate IRR. Nei pazienti che manifestano una IRR, la maggior parte ha manifestato la prima IRR entro le prime 2 infusioni (vedere «Effetti indesiderati»). Nel corso degli studi clinici, i sintomi più comuni (riportati in ≥2% dei pazienti) di IRR sono stati vampate di calore, dolore alla schiena, nausea, dolore addominale, dispnea e cefalea. Le IRR possono includere anche ipotensione e sincope.
Per ridurre il rischio di IRR, i pazienti devono ricevere premedicazioni il giorno dell’infusione di Onpattro, almeno 60 minuti prima dell’inizio dell’infusione (vedere «Posologia/impiego»). Qualora si verifichi una IRR, devono essere presi in considerazione la possibilità di rallentare o interrompere l’infusione e l’avvio di una gestione medica (ad es., corticosteroidi o altro trattamento sintomatico), se clinicamente indicato. Qualora l’infusione venga interrotta, può essere preso in considerazione un eventuale ripristino dell’infusione a una velocità minore dopo la risoluzione dei sintomi. L’infusione deve essere interrotta in caso di IRR serie o che mettono in pericolo la vita.
Alcuni pazienti che manifestano IRR possono trarre beneficio da una minore velocità di infusione o da dosi aggiuntive o più alte di una o più premedicazioni con le infusioni successive per ridurre il rischio di IRR.
Carenza di vitamina A
Riducendo i livelli sierici della proteina transtiretina (TTR), il trattamento con Onpattro determina una riduzione nei livelli sierici di vitamina A (retinolo) (vedere «Proprietà/effetti»). I livelli sierici di vitamin A inferiori al limite inferiore della norma devono essere corretti e qualsiasi sintomo o segno oculare dovuto a carenza di vitamina A deve essere valutato prima di iniziare il trattamento.
I pazienti che ricevono Onpattro devono assumere un’integrazione orale di circa 2500 UI di vitamina A al giorno per ridurre il potenziale rischio di tossicità oculare dovuta a carenza di vitamina A. Si raccomanda il rinvio per una valutazione oftalmologica se i pazienti sviluppano sintomi oculari indicativi di carenza di vitamina A, tra cui visione notturna ridotta o cecità notturna, secchezza oculare persistente, infiammazione oculare, infiammazione o ulcerazione corneale, ispessimento corneale o perforazione corneale.
I livelli sierici di vitamina A non devono essere utilizzati come guida per l’integrazione di vitamina A durante il trattamento con Onpattro (vedere «Interazioni»).
Durante i primi 60 giorni di gravidanza, livelli di vitamina A troppo alti o troppo bassi possono essere associati a un aumento del rischio di malformazioni fetali. Pertanto, la gravidanza deve essere esclusa prima di iniziare Onpattro e le donne in età fertile devono praticare una contraccezione efficace. Se una donna intende iniziare una gravidanza, Onpattro e l’integrazione di vitamina A devono essere interrotti e i livelli sierici di vitamina A devono essere monitorati e riportati alla normalità prima di tentare il concepimento.
In caso di una gravidanza non pianificata, Onpattro deve essere sospeso (vedere «Gravidanza, allattamento»). L’integrazione di vitamina A deve essere interrotta durante il primo trimestre, a meno che la donna incinta non mostri segni clinici di carenza di vitamina A. Se sono presenti tali segni, l’integrazione di vitamina A non deve superare 2500 UI al giorno. Successivamente, l’integrazione di vitamina A di 2500 UI al giorno deve essere ripresa nel secondo e terzo trimestre se i livelli sierici di vitamina A non sono tornati alla normalità, a causa dell’aumento del rischio di carenza di vitamina A nel terzo trimestre.
Altri componenti
Questo medicinale contiene 19,95 mg di sodio per flaconcino, equivalenti all'1% dell'assunzione di sodio giornaliera massima di 2 g raccomandata dall'OMS.
Interazioni
Non sono stati effettuati studi formali d’interazione farmacologica. A dosi superiori alla dose clinicamente rilevante, sono state osservate induzione e l’inibizione tempo-dipendente di CYP2B6 in vitro. L’effetto netto sui substrati di CYP2B6 (ad es., bupropione ed efavirenz) in vivo non è noto.
Onpattro non dovrebbe causare interazioni o essere influenzato da inibitori o induttori degli enzimi del citocromo P450.
Altre interazioni
Test della vitamina A
La TTR sierica è un trasportatore della proteina legante il retinolo, che facilita il trasporto della vitamina A nel sangue. Il trattamento con Onpattro riduce i livelli sierici della TTR, con conseguente riduzione nei livelli della proteina legante il retinolo e della vitamina A nel siero. Tuttavia, il trasporto e l’assorbimento tissutale della vitamina A possono avvenire attraverso meccanismi alternativi in assenza della proteina legante il retinolo. Di conseguenza, durante il trattamento con Onpattro, gli esami di laboratorio per la vitamina A nel siero non rispecchiano la quantità totale di vitamina A presente nell’organismo e non devono essere usati per indirizzare l’integrazione della vitamina A (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).
Gravidanza, allattamento
Donne in età fertile
Il trattamento con Onpattro riduce i livelli sierici di vitamina A. Livelli di vitamina A troppo alti o troppo bassi possono essere associati a un aumento del rischio di malformazioni fetali. Pertanto, la gravidanza deve essere esclusa prima di iniziare il trattamento e le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci. Se una donna intende iniziare una gravidanza, Onpattro e l’integrazione di vitamina A devono essere interrotti e i livelli sierici di vitamina A devono essere monitorati e riportati alla normalità prima di tentare il concepimento.
Gravidanza
Non sono disponibili dati sufficienti sull’utilizzo in gravidanza.
Non sono disponibili sufficienti studi sugli animali a proposito degli effetti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale, sullo sviluppo del feto e/o sullo sviluppo postnatale (vedere «Dati preclinici»).
A causa del potenziale rischio teratogeno derivante da livelli di vitamina A sbilanciati, Onpattro non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna non richiedano un trattamento.
Come misura precauzionale, i livelli di vitamina A e TSH (ormone tireo-stimolante) dovrebbero essere ottenuti nella prima fase della gravidanza (vedere «Dati preclinici»). Un attento monitoraggio del feto deve essere effettuato in caso di gravidanza non pianificata, specialmente durante il primo trimestre (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Allattamento
Non è noto se Onpattro sia escreto nel latte umano. Un rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. I dati disponibili emersi da studi tossicologici sugli animali hanno dimostrato l’escrezione di piccole quantità delle componenti lipidiche Dlin-MC3-DMA e PEG2000-C-DMG nel latte (vedere «Dati preclinici»).
Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Onpattro, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Non esiste alcun dato relativo agli effetti di Onpattro sulla fertilità umana.
Negli studi condotti sugli animali non è stato riscontrato alcun impatto sulla fertilità maschile o femminile (vedere «Dati preclinici»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi in merito.
Sulla base dei profili farmacodinamico e farmacocinetico, si ritiene che Onpattro abbia un’influenza minima o del tutto assente sulla capacità di guidare veicoli o azionare macchinari.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse verificatesi con maggiore frequenza riportate nei pazienti trattati con Onpattro sono state edema periferico (29,7%) e reazioni correlate all’infusione (18,9%). Un paziente (0,7%) ha interrotto il trattamento durante gli studi clinici a causa di una reazione correlata a infusione.
Le reazioni avverse elencate di seguito si basano su osservazioni tratte da studi clinici negli adulti. Gli effetti collaterali sono presentati secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza (numero di pazienti in cui è prevista una reazione) nelle seguenti categorie: “molto comune” (≥1/10), “comune” (≥1/100, <1/10), “non comune” (≥1/1000, <1/100), “raro” (≥1/10’000, <1/1000), “molto raro” (<1/10’000).
Infezioni ed infestazioni
Comune: Bronchite, sinusite, rinite
Disturbi del sistema immunitario
Molto comune: Reazione correlata all’infusione (18,9%)
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Comune: Vertigini
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: Dispnea
Patologie gastrointestinali
Comune: Dispepsia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: Eritema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: Artralgia, spasmi muscolari
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: Edema periferico (29,7%)
Non comune: Stravaso
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Reazioni correlate all’infusione
I sintomi di una IRR includono, pur non essendo limitate a: artralgia o dolore (compreso dolore alla schiena, al collo o muscolo-scheletrico), vampate di calore (compreso eritema del viso o sensazione di calore cutaneo), nausea, dolore addominale, dispnea o tosse, disfonia*, disagio o dolore toracico, cefalea, eruzione cutanea, prurito, brividi, capogiri, affaticamento, aumento della frequenza cardiaca o palpitazioni, ipotensione che può comprendere sincope, ipertensione, edema facciale.
* Cambiamenti nel suono o nel tono della voce (raucedine)
Negli studi clinici, tutti i pazienti hanno ricevuto la premedicazione con un corticosteroide, paracetamolo e bloccanti H1 e H2 per ridurre il rischio di IRR. Nello studio in doppio cieco controllato con placebo, il 18,9% dei pazienti trattati con Onpattro ha manifestato IRR, rispetto al 9,1% dei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti trattati con Onpattro, tutte le IRR erano di gravità lieve (95,2%) o moderata (4,8%). Tra i pazienti trattati con Onpattro che hanno manifestato una IRR, il 78,6% ha manifestato la prima IRR entro le prime 2 infusioni. La frequenza delle IRR è diminuita nel tempo. Alcuni pazienti manifestavano ancora IRR dopo 18 mesi di trattamento e, in alcuni pazienti, le IRR continuavano ad essere frequenti. Poche IRR hanno portato all’interruzione dell’infusione. Le IRR hanno determinato l’interruzione permanente di Onpattro in <1% dei pazienti nel corso degli studi clinici. Per la gestione clinica delle IRR, fare riferimento al paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali».
Edema periferico
Nello studio controllato con placebo, l’edema periferico è stato riportato nel 29,7% dei pazienti trattati con Onpattro e nel 22,1% dei pazienti trattati con placebo. Tutti gli eventi erano di severità lieve o moderata e nessuno ha portato all’interruzione del trattamento. Nei pazienti trattati con Onpattro, la frequenza degli eventi è diminuita nel tempo.
Stravaso
Episodi di stravaso sono stati osservati in <0,5% delle infusioni eseguite nel corso degli studi clinici. I segni e sintomi comprendevano flebite o tromboflebite, gonfiore a livello del sito di infusione o iniezione, dermatite (infiammazione sottocutanea), cellulite, eritema o arrossamento nel sito di iniezione, sensazione di bruciore o dolore a livello del sito di iniezione.
Altre popolazioni speciali
Riceventi di trapianto di fegato
In uno studio in aperto condotto su 23 pazienti affetti da amiloidosi hATTR con progressione della polineuropatia dopo il trapianto di fegato, il profilo di sicurezza di patisiran è stato coerente con i precedenti studi clinici (vedere paragrafo «Efficacia clinica»).
Immunogenicità
Gli anticorpi anti-farmaco contro Onpattro sono stati valutati misurando anticorpi specifici anti-PEG2000-C-DMG, un componente lipidico esposto sulla superficie di Onpattro. Negli studi clinici controllati con placebo e in aperto, 7 pazienti su 194 (3,6%) con amiloidosi hATTR hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco durante il trattamento con Onpattro. Un ulteriore paziente presentava anticorpi anti-farmaco preesistenti. I titoli degli anticorpi anti-farmaco erano bassi e transitori, senza alcuna evidenza di un effetto sull’efficacia clinica, sul profilo di sicurezza o sul profilo farmacocinetico o farmacodinamico di Onpattro.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.
In caso di sovradosaggio, si raccomandano il monitoraggio del paziente per eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e la somministrazione di un trattamento sintomatico, laddove appropriato.
Proprietà/effetti
Codice ATC
N07XX12
Meccanismo d’azione
Onpattro contiene patisiran, un acido ribonucleico interferente breve a doppio filamento (siRNA) che agisce specificamente su una sequenza geneticamente conservata nella regione 3’ non tradotta dell’intero mRNA di TTR variante e wild-type. Patisiran è formulato sotto forma di nanoparticelle lipidiche il cui scopo è distribuire il siRNA agli epatociti, la fonte primaria della proteina TTR presente nella circolazione. Attraverso un processo naturale, che prende il nome di interferenza dell’RNA (RNAi), patisiran provoca la degradazione catalitica dell’mRNA di TTR nel fegato, con conseguente riduzione nei livelli sierici della proteina TTR.
Farmacodinamica
I livelli sierici medi di TTR si erano ridotti di circa l’80% entro 10-14 giorni dopo una dose singola di Onpattro da 300 microgrammi per Kg. Con somministrazioni ripetute ogni 3 settimane, le riduzioni medie dei livelli sierici di TTR dopo 9 e 18 mesi di trattamento erano rispettivamente dell’83% e 84%. La riduzione nei livelli sierici di TTR si è mantenuta con somministrazioni continue.
La TTR sierica è un trasportatore della proteina legante il retinolo, che facilita il trasporto della vitamina A nel sangue. Nell’arco di 18 mesi sono state osservate riduzioni medie del 45% nei livelli sierici della proteina legante il retinolo e del 62% nei livelli sierici della vitamina A (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).
Efficacia clinica
L’efficacia di Onpattro è stata studiata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 225 pazienti affetti da amiloidosi hATTR con una mutazione di TTR e polineuropatia sintomatica. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a ricevere 300 microgrammi per kg di Onpattro o placebo mediante infusione endovenosa una volta ogni 3 settimane per 18 mesi. Tutti i pazienti hanno ricevuto una premedicazione con un corticosteroide, paracetamolo e bloccanti H1 e H2.
Nel corso dello studio, 148 pazienti hanno ricevuto Onpattro e 77 pazienti hanno ricevuto placebo. L’età mediana dei pazienti al basale era di 62 anni (intervallo, 24-83) e il 74% dei pazienti era di sesso maschile, il 26% di sesso femminile. Erano rappresentate 39 diverse mutazioni di TTR: le più comuni (≥5%) erano V30M (43%), A97S (9%), T60A (7%), E89Q (6%) e S50R (5%). Circa il 10% dei pazienti presentava la mutazione V30M e un esordio precoce dei sintomi (<50 anni di età). Al basale, il 46% dei pazienti presentava malattia allo stadio 1 (deambulazione intatta; neuropatia sensitiva, motoria e autonomica a livello degli arti inferiori prevalentemente lieve) e il 53% presentava malattia allo stadio 2 (necessaria assistenza alla deambulazione; progressione prevalentemente moderata della compromissione agli arti inferiori, superiori e al tronco). Circa metà (53%) dei pazienti aveva ricevuto un trattamento precedente con tafamidis meglumine o diflunisal (non approvato in Svizzera). Il 49% e il 50% dei pazienti presentava rispettivamente una classe I o II secondo la New York Heart Association (NYHA). Circa la metà dei pazienti (56%) soddisfaceva i criteri predefiniti di coinvolgimento cardiaco (definito come spessore della parete del ventricolo sinistro [VS] al basale ≥13 mm senza alcuna anamnesi di ipertensione o malattia della valvola aortica). I dati demografici e le caratteristiche basali dei pazienti erano bilanciati tra i gruppi di trattamento, ad eccezione del fatto che una maggiore percentuale di pazienti nel gruppo Onpattro presentava una mutazione non-V30M (62% rispetto a 48%). Il 93% dei pazienti trattati con Onpattro e il 62% dei pazienti trattati con placebo ha completato i 18 mesi del trattamento assegnato.
L’endpoint di efficacia primario era la variazione dal basale a 18 mesi nel Punteggio modificato della neuropatia +7 (mNIS+7). Questo endpoint è una misura composita di polineuropatia motoria, sensitiva e autonomica comprendente valutazioni della forza muscolare e dei riflessi, test sensitivi quantitativi, studi della conduzione nervosa e pressione sanguigna posturale, con il punteggio che oscilla tra 0 e 304 punti, dove un punteggio maggiore indica un peggioramento della compromissione.
Un beneficio statisticamente significativo in mNIS+7 con Onpattro rispetto al placebo è stato osservato a 18 mesi (Tabella 1). Benefici rispetto al placebo sono stati osservati anche in tutte le componenti del mNIS+7. Sono state rilevate modifiche anche a 9 mesi, la prima valutazione post- basale nello studio, in cui il trattamento con Onpattro ha determinato una differenza di trattamento di 16,0 punti, con una variazione media dal basale di 2,0 punti rispetto a un aumento di 14,0 punti con il placebo. In un’analisi soglia di mNIS+7 (variazione dal basale di <0 punti), il 56,1% dei pazienti trattati con Onpattro rispetto al 3,9% dei pazienti trattati con placebo ha manifestato un miglioramento del mNIS+7 (p <0,001).
I pazienti trattati con Onpattro hanno manifestato benefici statisticamente significativi in tutti gli endpoint secondari rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo (p <0,001 in tutti i casi) (Tabella 1).
L’endpoint secondario principale era la variazione dal basale a 18 mesi nel punteggio totale del questionario di Norfolk sulla Qualità della vita-Neuropatia diabetica (QoL-DN). Il questionario di Norfolk QoL-DN (compilato dal paziente) include domini relativi alla funzione delle piccole fibre, delle grandi fibre e dei nervi autonomici, sintomi e attività di vita quotidiana, con il punteggio totale compreso tra -4 e 136, dove un punteggio maggiore indica un peggioramento nella qualità della vita. A 18 mesi, è stato osservato un beneficio con Onpattro rispetto al placebo in tutti i domini del Norfolk QoL-DN e il 51,4% dei pazienti trattati con Onpattro ha manifestato un miglioramento nella qualità della vita (variazione nel Norfolk QoL-DN rispetto al basale di <0 punti) rispetto al 10,4% dei pazienti trattati con placebo. È stato osservato un miglioramento a 9 mesi, la prima valutazione post-basale nello studio.
Tabella 1: Risultati sull’efficacia clinica dello studio controllato con placebo
Endpointa | Basale, media (DS) | Variazione dal basale a 18 mesi, media degli LS (SEM) | (Onpattro – Placebo) differenza del trattamento, media degli LS (IC al 95%) | valore p |
Onpattro N=148 | Placebo N=77 | Onpattro | Placebo |
Primario |
mNIS+7b | 80,9 (41,5) | 74,6 (37,0) | -6,0 (1,7) | 28,0 (2,6) | -34,0 (-39,9, -28,1) | p < 0,001 |
Secondario |
Norfolk QoL-DNb | 59,6 (28,2) | 55,5 (24,3) | -6,7 (1,8) | 14,4 (2,7) | -21,1 (-27,2, -15,0) | p < 0,001 |
NIS-Wb | 32,7 (25,2) | 29,0 (23,0) | 0,05 (1,3) | 17,9 (2,0) | -17,9 (-22,3, -13,4) | p < 0,001 |
R-ODSc | 29,7 (11,5) | 29,8 (10,8) | 0,0 (0,6) | -8,9 (0,9) | 9,0 (7,0, 10,9) | p < 0,001 |
Test del cammino di 10 metri (m/sec)c | 0,80 (0,40) | 0,79 (0,32) | 0,08 (0,02) | -0,24 (0,04) | 0,31 (0,23, 0,39) | p < 0,001 |
mBMId | 970 (210) | 990 (214) | -3,7 (9,6) | -119 (14,5) | 116 (82, 149) | p < 0,001 |
COMPASS 31b | 30,6 (17,6) | 30,3 (16,4) | -5,3 (1,3) | 2,2 (1,9) | -7,5 (-11,9, -3,2) | p < 0,001 |
DS, deviazione standard; Media degli LS, media dei minimi quadrati; SEM, errore standard della media; IC, intervallo di confidenza; NIS-W, NIS-debolezza (forza muscolare); R-ODS, Scala di Rasch-Built sull’invalidità complessiva (capacità riferita dal paziente di svolgere attività quotidiane); test del cammino di 10 metri (velocità dell’andatura); mBMI, indice di massa corporea modificato (stato nutrizionale); COMPASS 31, Punteggio composito dei sintomi autonomici 31 (punteggio dei sintomi riferito dal paziente)
a Tutti gli endpoint sono stati analizzati usando il metodo del modello a effetti misti per misure ripetute (MMRM).
b Un numero più basso indica minore compromissione/meno sintomi
c Un numero più alto indica minore invalidità/minore compromissione
d mBMI: indice di massa corporea (BMI; kg/m2) moltiplicato per l’albumina sierica (g/l); un numero più alto indica un migliore stato nutrizionale, lo stato nutrizionale ha favorito Onpattro fin dal 3° mese.
I pazienti trattati con Onpattro hanno manifestato benefici simili rispetto al placebo nei punteggi del mNIS+7 e del Norfolk QoL-DN in tutti i sottogruppi, compresi quelli di età, sesso, razza, regione, punteggio NIS, stato mutazionale V30M, precedente uso di tafamidis meglumine o diflunisal, stadio della malattia, nonché nei pazienti con coinvolgimento cardiaco predefinito. I pazienti hanno manifestato benefici indipendentemente dal tipo di mutazione di TTR e in tutto lo spettro di severità della malattia studiato.
Nei pazienti con coinvolgimento cardiaco predefinito, gli ecocardiogrammi valutati centralmente hanno mostrato riduzioni nello spessore della parete del VS (differenza media degli LS: -0,9 mm [IC al 95%: -1,7, -0,2]) e nella tensione longitudinale (differenza media degli LS: -1,37% [IC al 95%: -2,48, -0,27]) durante il trattamento con Onpattro rispetto al placebo. Il peptide natriuretico pro-tipo B N-terminale (NT-proBNP) misurava 727 ng/l e 711 ng/l al basale (media geometrica), rispettivamente nei pazienti trattati con Onpattro e in quelli trattati con placebo. A 18 mesi, il rapporto della media geometrica aggiustata rispetto al basale era 0,89 con Onpattro e 1,97 con il placebo (rapporto, 0,45; p < 0,001), rappresentando una differenza del 55% in favore di Onpattro.
Studio di estensione globale in aperto
Dei 218 pazienti che hanno completato uno dei due studi principali con patisiran (studio di 18 mesi controllato con placebo [Studio 004] o studio di 2 anni in aperto [Studio 003]), 211 pazienti (25 precedentemente trattati con patisiran nello Studio 003, 49 precedentemente trattati con il placebo e 137 precedentemente trattati con patisiran nello Studio 004), sono stati arruolati in uno studio di estensione globale in aperto (Studio 006). Tutti i pazienti dello Studio 006 hanno ricevuto 300 microgrammi/kg di patisiran attraverso infusione endovenosa, una volta ogni 3 settimane. Al basale dello Studio 006, per i gruppi precedentemente trattati con patisiran e placebo (Studio 004), rispettivamente, il 42,3% e 28,6% presentava malattia allo stadio 1, il 51,8% e 55,1% presentava malattia allo stadio 2 e il 5,8% e 16,3% presentava malattia allo stadio 3.
Nello Studio 006, dopo l’inizio del trattamento con patisiran, nei pazienti che avevano precedentemente ricevuto il placebo è stato osservato un beneficio clinico, come dimostrato dalle misure stabili delle manifestazioni della malattia. Sebbene questi pazienti abbiano raggiunto la stabilizzazione della loro malattia, le misure delle manifestazioni della malattia sono rimaste peggiori rispetto al gruppo precedentemente trattato con patisiran, a supporto dell’inizio precoce del trattamento con patisiran dopo la comparsa dei sintomi. La prosecuzione del trattamento con patisiran fino al 3°anno, nei diversi stadi della malattia, ha determinato un beneficio continuativo.
Riceventi di trapianto di fegato
In uno studio in aperto, 23 pazienti affetti da amiloidosi hATTR con progressione della polineuropatia dopo aver ricevuto un trapianto di fegato sono stati trattati con patisiran alla dose di 300 microgrammi per kg mediante infusione endovenosa una volta ogni 3 settimane. Il tempo mediano dal trapianto alla prima dose di patisiran è stato di 9,4 anni e la durata mediana del trattamento con patisiran di 13,1 mesi. Tutti i pazienti hanno ricevuto in concomitanza immunosoppressori. Lo studio ha dimostrato una riduzione mediana statisticamente significativa dei livelli sierici di TTR dal basale del 91% (p <0,001). I pazienti hanno mostrato anche endpoint di efficacia stabili o migliorati al mese 12 rispetto al basale. Questi esiti erano coerenti con quelli dello studio su patisiran controllato con placebo.
Popolazione pediatrica
Swissmedic ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Onpattro in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’amiloidosi hATTR (vedere paragrafo «Posologia/impiego» per informazioni sull’uso pediatrico).
Farmacocinetica
Assorbimento
Oltre il 95% di patisiran nella circolazione è associato a nanoparticelle lipidiche. Alla posologia di 300 microgrammi per kg ogni 3 settimane, lo stato stazionario è stato raggiunto entro 24 settimane di trattamento. I valori medi stimati di patisiran ± DS della concentrazione massima allo stato stazionario (Cmax), della concentrazione minima (Cmin) e dell’area sotto la curva (AUCt) erano rispettivamente 7,15 ± 2,14 µg/ml, 0,021 ± 0,044 µg/ml e 184 ± 159 µg h/ml. L’accumulo dell’AUCt era 3,2 volte allo stato stazionario rispetto alla prima dose.
I valori medi stimati ± DS della Cmax allo stato stazionario, della Cmin e dell’AUC di Dlin-MC3-DMA erano rispettivamente 40,2 ± 11,5 µg/ml, 1,75 ± 0,698 µg/ml e 1403 ± 105 µg·h/ml. L’accumulo dell’AUCt era 1,76 volte allo stato stazionario rispetto alla prima dose.
I valori medi stimati ± DS della Cmax allo stato stazionario, della Cmin e dell’AUC di PEG2000-C-DMG erano rispettivamente 4,22 ± 1,22 µg/ml, 0,0236 ± 0,0093 µg/ml e 145 ± 64,7 µg·h/ml. Non vi era alcun accumulo dell’AUCt allo stato stazionario rispetto alla prima dose.
Distribuzione
Il legame di Onpattro alle proteine plasmatiche è basso, con ≤ 2,1% del legame osservato in vitro con albumina sierica umana e α 1-glicoproteina acida. Alla posologia di 300 microgrammi per kg ogni 3 settimane, il valore medio ± DS del volume di distribuzione (Vss) di patisiran, DLin-MC3-DMA e PEG2000-C-DMG allo stato stazionario era rispettivamente 0,26 ± 0,20 l/kg, 0,47 ± 0,24 l/kg e 0,13 ± 0,05 l/kg.
Metabolismo
Patisiran viene metabolizzato dalle nucleasi in nucleotidi di varia lunghezza. DLin-MC3-DMA è metabolizzato principalmente in acido 4-dimetilamminobutirrico (DMBA) mediante idrolisi. Il metabolismo di PEG2000-C-DMG è minimo se non assente.
Eliminazione
Alla posologia di 300 microgrammi per kg ogni 3 settimane, il valore medio ± DS della clearance plasmatica allo stato stazionario (CLss) di patisiran era 3,0 ± 2,5 ml/h/kg. Il valore medio ± DS dell’emivita di eliminazione terminale (t1/2β) di patisiran era 3,2 ± 1,8 giorni. Meno dell’1% di patisiran nella dose somministrata è stato recuperato intatto nelle urine.
Il valore medio stimato ± DS della CLss di DLin-MC3-DMA allo stato stazionario era 2,1 ± 0,8 ml/h/kg. Il 5,5% circa di DLin-MC3-DMA è stato recuperato dopo 96 ore come metabolita (DBMS) nelle urine.
Il valore medio stimato ± DS della CLss di PEG2000-C-DMG allo stato stazionario era 2,1 ± 0,6 ml/h/kg. Nel ratto e nella scimmia, PEG2000-C-DMG viene eliminato immodificato nella bile. L’escrezione di PEG2000-C-DMG nell’uomo non è stata misurata.
Linearità/non linearità
L’esposizione a patisiran e ai componenti lipidici (DLin-MC3-DMA e PEG2000-C-DMG) aumentava proporzionalmente con l’aumento della dose nell’intervallo valutato negli studi clinici (da 10 a 500 microgrammi per kg). Patisiran e i componenti lipidici mostrano una farmacocinetica lineare e tempo-indipendente con dosaggio cronico alla posologia di 300 microgrammi per kg ogni 3 settimane.
Relazione(i) farmacocinetica(che)/farmacodinamica(che)
Dosi più elevate di patisiran hanno indotto una maggiore riduzione di TTR, con riduzioni massime che hanno raggiunto il plateau a esposizioni di patisiran ottenute con somministrazioni di 300 microgrammi per kg ogni 3 settimane.
Interazioni
I componenti di Onpattro non sono né inibitori né induttori degli enzimi del citocromo P450 o dei relativi trasportatori, eccetto per CYP2B6 (vedere «Interazioni»). Patisiran non è un substrato degli enzimi del citocromo P450.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Genere e razza
Gli studi clinici non hanno identificato differenze significative nei parametri farmacocinetici allo stato stazionario o riduzioni nei livelli di TTR in base al genere o alla razza (non caucasica rispetto a caucasica).
Peso
Non sono disponibili dati per pazienti di peso ≥ 110 kg.
Disturbi della funzionalità epatica
Le analisi farmacocinetiche e farmacodinamiche di popolazione non hanno indicato alcun impatto della compromissione epatica lieve (bilirubina ≤1 x ULN e AST >1 x ULN, oppure bilirubina >1,0-1,5 x ULN e AST di qualsiasi valore) sull’esposizione a patisiran o sulla riduzione dei livelli di TTR rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. Onpattro non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica moderata o severa.
Trapianto di fegato
In uno studio clinico in pazienti con amiloidosi hATTR che erano stati precedentemente sottoposti a trapianto di fegato, i parametri farmacocinetici allo stato stazionario e la riduzione di TTR erano stati comparabili a quelli osservati in pazienti non trapiantati.
Disturbi della funzionalità renale
Le analisi farmacocinetiche e farmacodinamiche di popolazione non hanno indicato alcun impatto della compromissione renale lieve o moderata (eGFR ≥30 fino a <90 ml/min/1,73 m2) sull’esposizione a patisiran o sulla riduzione nei livelli di TTR rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Onpattro non è stato studiato in pazienti con compromissione renale severa o nefropatia allo stadio terminale.
Pazienti anziani
Nello studio controllato con placebo, 62 (41,9%) pazienti trattati con Onpattro avevano ≥65 anni e 9 (6,1%) pazienti avevano ≥75 anni. Non sono state riscontrate differenze significative nei parametri farmacocinetici allo stato stazionario né riduzioni nei livelli di TTR tra pazienti di età <65 anni e ≥65 anni.
Dati preclinici
Il fegato e la milza sono stati i principali organi target di tossicità sia nei ratti che nelle scimmie. La somministrazione endovenosa di Onpattro ha determinato incrementi nei marcatori epatici nel siero (alanina aminotransferasi [ALT], AST, fosfatasi alcalina [ALP] e/o bilirubina totale) e nei riscontri istopatologici nel fegato (necrosi epatocellulare/di cellule singole, infiammazione, deposizione di pigmento e/o infiltrazione monocitaria) a dosi >100 microgrammi per kg ogni 4 settimane e >1,0 mg/kg ogni 3 settimane rispettivamente nei ratti e nelle scimmie. Nella milza, sono stati osservati fenomeni di atrofia/necrosi linfoide e istiocitosi nella polpa bianca di ratti e ipocellularità della polpa rossa nelle scimmie.
In generale, tutti i riscontri osservati alla fine della somministrazione negli studi di tossicità su ratti e scimmie non sono stati osservati o sono stati osservati con minore gravità alla fine del periodo di recupero di 60-90 giorni, indicando che le tossicità erano almeno parzialmente reversibili.
Mutagenicità e Cancerogenicità
Onpattro non ha mostrato un potenziale genotossico in vitro e in vivo e non è risultato cancerogeno in topi rasH2 transgenici.
Tossicità per la riproduzione
Nei ratti, sebbene vi fossero diminuzioni genitoriali dei livelli sierici di TTR (≥ 90%), tiroxina (≥ 66%) e vitamina A (≥ 75%) utilizzando un surrogato specifico per ratti del patisiran, non sono stati rilevati effetti sulla fertilità maschile o femminile, sullo sviluppo fetale dell’embrione o sullo sviluppo pre-/post-natale.
Nei conigli, Onpattro ha generato aborti spontanei, riduzione della sopravvivenza embrio-fetale e riduzione del peso corporeo fetale a dosi tossiche per la madre ≥1 mg/kg (dose umana equivalente [Human Equivalent Dose, HED] 3,2 volte la dose umana raccomandata [Recommended Human Dose, RHD]). Poiché patisiran non è farmacologicamente attivo nei conigli, questi effetti non sono dovuti alle riduzioni di TTR, tiroxina o vitamina A.
La somministrazione endovenosa di Onpattro non ha avuto alcun effetto sulle valutazioni della capacità riproduttiva maschile in scimmie cinomolghe sessualmente mature.
Nei ratti in allattamento, patisiran non è stato rilevato nel latte, sebbene piccole quantità delle componenti lipidiche Dlin-MC3-DMA e PEG2000-C-DMG fossero presenti nel latte (fino al 7% delle concentrazioni concomitanti nel plasma materno). Non vi sono stati effetti avversi sui cuccioli.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Il presente medicamento può essere somministrato soltanto in combinazione con i medicamenti riportati al paragrafo «Indicazioni per la manipolazione».
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Stabilità dopo apertura:
La preparazione per infusione diluita non contiene conservanti. La stabilità chimico-fisica dopo apertura è stata dimostrata per 16 ore a una temperatura di 30°C. Per ragioni microbiologiche, la preparazione pronta all'uso deve essere utilizzata immediatamente dopo la diluizione.
Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento
Conservare in frigorifero (2-8°C).
Non congelare.
Se non è possibile refrigerarlo, Onpattro può essere conservato a temperatura ambiente fino a 15-25°C per un massimo di 14 giorni.
Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Questo medicinale è esclusivamente monouso.
Onpattro deve essere diluito con una soluzione a base di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) prima dell’infusione endovenosa. La soluzione diluita per infusione deve essere preparata da un operatore sanitario usando la seguente tecnica asettica:
•Rimuovere Onpattro dal frigorifero. Non agitare o capovolgere.
•Smaltire il flaconcino se è stato congelato.
•Eseguire un’ispezione visiva per individuare eventuale particolato e scolorimento. Non usare in caso di scolorimento o in presenza di particelle estranee. Onpattro è una soluzione omogenea opalescente di colore da bianco a biancastro. È possibile osservare uno strato bianco/biancastro sulla superficie interna del flaconcino, solitamente a livello dell’interfaccia liquido-spazio di testa. La qualità del prodotto non è influenzata dalla presenza dello strato bianco/biancastro.
•Calcolare il volume richiesto di Onpattro secondo il dosaggio raccomandato basato sul peso (vedere «Posologia/impiego»).
•Prelevare l’intero contenuto di uno o più flaconcini in un’unica siringa sterile.
•Filtrare Onpattro attraverso un filtro sterile per siringa in polietersulfone (PES) da 0,45 micron all’interno di un contenitore sterile.
•Prelevare il volume richiesto di Onpattro filtrato dal contenitore sterile usando una siringa sterile.
•Diluire il volume richiesto di Onpattro filtrato all’interno di una sacca per infusione contenente una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per un volume totale di 200 ml. Usare sacche per infusione prive di di(2-etilesil)ftalato (DEHP).
•Capovolgere delicatamente la sacca per mescolare la soluzione. Non agitare. Non miscelare o diluire con altri medicinali.
•Gettare qualsiasi frazione inutilizzata di Onpattro. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Numero dell’omologazione
67304 (Swissmedic)
Confezioni
Confezioni da 1 flaconcino con 5 ml di concentrato (flaconcino di vetro di tipo I con tappo in clorobutile e capsula rimovibile in alluminio. (B)
Titolare dell’omologazione
Alnylam Switzerland GmbH, Zugo
Stato dell’informazione
Ottobre 2024