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ONPATTRO^®

Composition

Principes actifs

Patisiran (sous forme de patisiran sodique)

Excipients

DLin-MC3-DMA ((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tétraène-19-yl-4-(diméthylamino) butanoate), α-(3’-{[1,2-di(myristyloxy)propanoxy]carbonylamino} propyl)-ω-méthoxy, polyoxyéthylène (PEG₂₀₀₀-C-DMG), 1,2-distéaroyl-sn-glycéro-3-phosphocholine (DSPC), cholestérol, hydrogénophosphate disodique heptahydraté, dihydrogénophosphate de potassium, chlorure de sodium, eau pour préparations injectables; contient 3,99 mg de sodium par mL.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile).

Apparence

Solution homogène, opalescente, de couleur blanc à blanc cassé (pH d’environ 7).

Quantité de principe actif par unité

Chaque mL contient 2 mg de patisiran (sous forme de patisiran sodique).

Chaque flacon à 5 mL contient 10 mg de patisiran (sous forme de patisiran sodique), formulé sous forme de nanoparticules lipidiques.

Indications/Possibilités d’emploi

Onpattro est indiqué dans le traitement de l’amylose héréditaire à transthyrétine (amylose hATTR), chez les patients adultes atteints de polyneuropathie de stade 1 ou de stade 2.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré dans un centre spécialisé dans les affections neuromusculaires, sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans le traitement de l’amylose. La poursuite du traitement doit également être accompagnée par un médecin expérimenté dans le traitement des polyneuropathies.

La posologie recommandée d’Onpattro est de 300 microgrammes par kg de poids corporel, administrés par perfusion intraveineuse (IV) une fois toutes les 3 semaines.

La posologie est calculée d’après le poids corporel actuel du patient. Pour les patients de poids ≥ 100 kg, la posologie maximale recommandée est de 30 mg.

Le traitement doit être instauré le plus tôt possible après l’apparition des symptômes (voir «Propriétés/Effets»). La décision de poursuivre le traitement chez les patients dont la maladie progresse vers une polyneuropathie de stade 3 doit être prise selon l’appréciation du médecin, en fonction de l’évaluation globale des bénéfices et des risques (voir «Propriétés/Effets»).

Une supplémentation en vitamine A à la dose d’environ 2500 UI de vitamine A par jour est recommandée pour les patients traités par Onpattro (voir «Mises en garde et précautions»).

Prémédication requise

Tous les patients doivent recevoir une prémédication avant l’administration d’Onpattro afin de réduire le risque de réactions liées à la perfusion (RLP) (voir «Mises en garde et précautions»). Chacun des médicaments suivants doit être administré le jour de la perfusion d’Onpattro, au moins 60 minutes avant le début de la perfusion :

•Corticoïdes intraveineux (10 mg de dexaméthasone ou son équivalent)

•Paracétamol oral (500 mg)

•Antihistaminique H1 par voie intraveineuse (50 mg de diphénhydramine ou son équivalent)

•Antihistaminique H2 par voie intraveineuse (20 mg de famotidine ou son équivalent)

Pour les médicaments non disponibles ou non tolérés par voie intraveineuse, des équivalents peuvent être administrés par voie orale.

Si le tableau clinique le justifie, la corticothérapie peut être diminuée par palier ne dépassant pas 2,5 mg jusqu’à une dose minimale de 5 mg de dexaméthasone (IV), ou équivalent. Les patients doivent recevoir au moins 3 perfusions IV consécutives d’Onpattro, sans survenue de RLP avant toute réduction de la prémédication par corticoïdes.

Des doses supplémentaires ou plus élevées d’un ou plusieurs médicaments utilisés en prémédication peuvent être administrées, si nécessaire, pour réduire le risque de RLP (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine ≤ 1 x la limite supérieure de la normale [LSN] et aspartate aminotransférase [AST] > 1 x LSN, ou bilirubine > 1,0 à 1,5 x LSN et tout autre taux d’AST). Onpattro n’a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère et ne doit pas être utilisé chez ces patients sauf si le bénéfice clinique attendu dépasse le risque potentiel encouru (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (taux de filtration glomérulaire estimé [TFGe] ≥ 30 à < 90 mL/min/1,73 m²).

Onpattro n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale au stade terminal et ne doit pas être utilisé chez ces patients sauf si le bénéfice clinique attendu dépasse le risque potentiel encouru (voir «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l’efficacité d’Onpattro chez les enfants ou les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Dose oubliée

En cas d’oubli d’une dose, Onpattro doit être administré dès que possible.

•Si Onpattro est administré dans les 3 jours suivant l’oubli de la dose, il faut poursuivre l’administration en suivant le calendrier initial des perfusions du patient.

•Si Onpattro est administré plus de 3 jours après l’oubli de la dose, il faut poursuivre l’administration toutes les 3 semaines à compter de la date de la nouvelle perfusion.

Mode d’administration

Onpattro, solution à diluer pour perfusion, est destiné à un usage intraveineux.

•Onpattro doit être dilué avant la perfusion intraveineuse (voir «Remarques concernant la manipulation»).

•Une ligne de perfusion dédiée contenant un filtre en polyéthersulfone (PES) de 1,2 microns pour perfusion en ligne doit être utilisée. L’ensemble du matériel et des lignes de perfusion doivent être exempt de di(2-éthylhexyle)phtalate (DEHP).

•La solution diluée d’Onpattro doit être perfusée par voie intraveineuse, sur une durée de 80 minutes environ, à un débit initial de perfusion d’environ 1 mL/min pendant les 15 premières minutes, suivi d’un débit augmenté à environ 3 mL/min pour le reste de la perfusion. La durée de la perfusion pourra être prolongée en cas de RLP (voir «Mises en garde et précautions»).

•Onpattro doit être administré par le biais d’une ligne d’accès veineux à écoulement libre. Le site de perfusion doit être contrôlé pour déceler toute infiltration éventuelle pendant l’administration. Une suspicion d’extravasation doit être prise en charge conformément aux pratiques standard locales pour les agents non-vésicants.

•Le patient doit être surveillé pendant la perfusion et, si le tableau clinique le justifie, après la perfusion (voir «Mises en garde et précautions»).

•À l’issue de la perfusion, la ligne d’administration intraveineuse doit être rincée avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour avoir l’assurance que tout le médicament a été administré.

La perfusion d’Onpattro à domicile peut être envisagée pour les patients qui ont bien toléré au moins 3 perfusions en l’établissement de soins. La décision d’administrer des perfusions à domicile pour un patient doit être prise après évaluation et recommandation du médecin référent. Les perfusions à domicile doivent être effectuées par un professionnel de santé. Il convient de prendre les mesures adéquates pour surveiller le patient pendant la durée de la perfusion à domicile.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».

Mises en garde et précautions

Réactions liées à la perfusion (RLP)

Des RLP ont été observées chez des patients traités par Onpattro. Chez les patients qui ont connu une RLP, la majorité d’entre eux ont présenté leur première RLP au cours des 2 premières perfusions (voir «Effets indésirables»). Dans l’ensemble des études cliniques, les symptômes de RLP les plus fréquents (signalés chez ≥ 2 % des patients) étaient des bouffées vasomotrices, des douleurs dorsales, des nausées, des douleurs abdominales, une dyspnée et des céphalées. Les RLP peuvent également inclure l’hypotension et la syncope.

Pour réduire le risque de RLP, les patients doivent recevoir une prémédication le jour de la perfusion d’Onpattro, au moins 60 minutes avant le début de la perfusion (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Si une RLP se produit, le ralentissement ou l’interruption de la perfusion et l’instauration d’une prise en charge médicale (p. ex. corticoïdes ou autre traitement symptomatique) doivent être envisagés en fonction du tableau clinique. Si la perfusion est interrompue, la reprise de la perfusion à un débit plus lent peut être envisagée après la disparition des symptômes. La perfusion  doit être arrêtée dans le cas d’une RLP grave ou mettant en jeu le pronostic vital.

Certains patients qui présentent des RLP peuvent bénéficier d’un débit de perfusion plus lent, ou de doses supplémentaires ou plus élevées d’un ou plusieurs médicaments utilisés en prémédication, lors des perfusions ultérieures pour réduire le risque de RLP.

Carence en vitamine A  

En réduisant le taux de protéine TTR sérique, le traitement par Onpattro entraîne une diminution des taux sériques de vitamine A (rétinol) (voir «Propriétés/Effets»).

Avant de commencer le traitement, les taux sériques de vitamine A inférieurs à la valeur normale minimale doivent être corrigés et tout symptôme oculaire ou signe pathologique éventuel induit par la carence en vitamine A doit faire l’objet d’un examen.

Les patients traités par Onpattro doivent prendre une supplémentation orale d’environ 2500 UI de vitamine A par jour afin de réduire le risque potentiel de toxicité oculaire due à une carence en vitamine A. Une consultation chez un ophtalmologue est recommandée chez les patients présentant des symptômes oculaires pouvant indiquer une carence en vitamine A, notamment une vision nocturne réduite ou une cécité nocturne, une sécheresse oculaire persistante, une inflammation oculaire, une inflammation ou une ulcération de la cornée, un épaississement ou une perforation de la cornée.

Les taux sériques de vitamine A ne doivent pas servir à guider la supplémentation en vitamine A pendant le traitement par Onpattro (voir «Interactions»).

Au cours des 60 premiers jours de la grossesse, des taux de vitamine A trop élevés ou trop faibles peuvent être associés à un risque accru de malformation fœtale. Par conséquent, toute grossesse doit être exclue avant l’instauration d’un traitement par Onpattro et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace. Si une femme planifie une grossesse, Onpattro et la supplémentation en vitamine A doivent être interrompus et les taux sériques de vitamine A doivent être surveillés et revenus à la normale avant la tentative de conception.

En cas de grossesse non planifiée, le traitement par Onpattro doit être interrompu (voir «Grossesse, Allaitement»). La supplémentation en vitamine A doit être interrompue pendant le premier trimestre, sauf si la femme enceinte présente des signes cliniques de déficit en vitamine A. En cas de présence de ces signes cliniques, la supplémentation en vitamine A ne doit pas dépasser 2500 UI par jour. Par la suite, une supplémentation en vitamine A de 2500 UI par jour devra être reprise aux deuxième et troisième trimestres si les taux sériques de vitamine A ne sont pas revenus à la normale, en raison du risque accru de carence en vitamine A au troisième trimestre.

Autres excipients

Ce médicament contient 19,95 mg de sodium par flacon, soit 1% de l’apport alimentaire quotidien maximal de 2 g de sodium recommandé par l’OMS pour un adulte.

Interactions

Aucune étude formelle d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée. À des doses supérieures à la dose pertinente sur le plan clinique, une induction et une inhibition temps-dépendante du CYP2B6 ont été observées in vitro. L’effet net sur les substrats du CYP2B6 (par exemple, le bupropion et l’éfavirenz) in vivo n’est pas connu.

Onpattro ne devrait pas provoquer d’interactions ni être influencé par des inhibiteurs ou des inducteurs des enzymes du cytochrome P450.

Autres interactions

Mesure du taux de vitamine A

La TTR sérique est un transporteur de la protéine de liaison au rétinol, qui facilite le transport de la vitamine A dans le sang. Le traitement par Onpattro réduit les taux sériques de TTR, ce qui entraîne une réduction des taux de protéine de liaison au rétinol et de vitamine A dans le sérum. Cependant, le transport et l’absorption tissulaire de la vitamine A peuvent intervenir par d’autres mécanismes en l’absence de protéine de liaison au rétinol. Par conséquent, pendant le traitement par Onpattro, les analyses de laboratoire mesurant le taux sérique de vitamine A ne reflètent pas la quantité totale de vitamine A dans l’organisme et ne doivent pas être utilisés pour orienter la supplémentation en

vitamine A (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).

Grossesse, Allaitement

Femmes en âge de procréer

Le traitement par Onpattro diminue les taux sériques de vitamine A. Des taux de vitamine A trop élevés ou trop faibles peuvent être associés à un risque accru de malformation fœtale. Par conséquent toute grossesse doit être exclue avant l’instauration du traitement et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace. Si une femme envisage une grossesse, le traitement par Onpattro et la supplémentation en vitamine A doivent être arrêtés, les taux sériques de vitamine A doivent être contrôlés et revenus à la normale avant la tentative de conception.

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’emploi chez la femme enceinte.

Il n’existe pas d’expérimentations animales suffisantes concernant l’incidence sur la grossesse, le développement embryonnaire, le développement fœtal et/ou le développement post-natal (voir «Données précliniques»).

En raison du risque possible de tératogénicité dû à des taux de vitamine A non équilibrés, Onpattro ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si la situation clinique de la femme exige un traitement. Par mesure de précaution, les taux de vitamine A et d’hormone stimulant la thyroïde (TSH) doivent être obtenus avant la grossesse (voir «Données précliniques»). La surveillance étroite du fœtus doit être effectuée en cas de grossesse non planifiée, en particulier durant le premier trimestre (voir «Mises en garde et précautions»).

Allaitement

On ne sait pas si Onpattro est excrété dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né/nourrisson allaité ne peut être exclu. Les données toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de petites quantités des composants lipidiques

DLin-MC3-DMA et PEG₂₀₀₀-C-DMG dans le lait (voir «Données précliniques»).

Il faudra décider d’interrompre l’allaitement ou bien d’interrompre/d’exclure le traitement par Onpattro, en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant par rapport au bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n’existe pas de données concernant l’effet d’Onpattro sur la fertilité chez l’homme. Aucune incidence sur la fertilité des mâles ou des femelles n’a été détectée dans les études effectuées chez l’animal (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n’a été effectuée.

Sur la base des profils pharmacodynamique et pharmacocinétique, Onpattro est considéré comme n’ayant aucune influence, ou ayant une influence mineure, sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés chez les patients traités par Onpattro étaient l’œdème périphérique (29,7 %) et les réactions liées à la perfusion (18,9 %). Un patient (0,7 %) a arrêté le traitement pendant les études cliniques en raison d’une réaction liée à la perfusion.

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous proviennent des observations faites dans les essais cliniques chez l’adulte.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous selon le système de classification par organe et par ordre de fréquence (nombre de patients susceptibles de présenter un effet), en utilisant les catégories suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1000), «très rares» (<1/10 000).

Infections et infestations

Fréquents: Bronchite, sinusite, rhinite

Affections du système immunitaire

Très fréquents: Réaction liée à la perfusion (18,9 %)

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquents: Vertiges

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: Dyspnée

Affections gastro-intestinales

Fréquents: Dyspepsie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: Érythème

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquents: Arthralgie, spasmes musculaires

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquents: Œdème périphérique (29,7 %)

Occasionnels: Extravasation

Description de certains effets indésirables

Réactions liées à la perfusion (RLP)

Les symptômes des RLP comprennent, sans toutefois s’y limiter: arthralgie ou douleurs (y compris les douleurs dorsales, cervicales ou musculo-squelettiques), bouffées vasomotrices (y compris un érythème de la face ou une sensation de chaleur cutanée), nausées, douleurs abdominales, dyspnée ou toux, dysphonie*, gêne ou douleurs thoraciques, céphalées, éruption cutanée, prurit, frissons, étourdissements, fatigue, accélération de la fréquence cardiaque ou palpitations, hypotension pouvant inclure la syncope, hypertension, œdème facial.

* Altérations du son ou du ton de la voix (enrouement)

Dans les études cliniques, tous les patients ont reçu une prémédication avec un corticoïde, du paracétamol et des antihistaminiques H1 et H2 pour réduire le risque de RLP. Dans l’étude contrôlée par placebo menée en double aveugle, 18,9 % des patients traités par Onpattro ont présenté des RLP, contre 9,1 % des patients traités par le placebo. Chez les patients traités par Onpattro, toutes les RLP étaient d’intensité légère (95,2 %) ou modérée (4,8 %). Parmi les patients traités par Onpattro qui ont connu une RLP, 78,6 % ont présenté leur première RLP au cours des 2 premières perfusions. La fréquence des RLP a diminué avec le temps. Certains patients présentaient encore des RLP après 18 mois de traitement, et chez quelques patients, les RLP sont restées fréquentes. Peu de RLP ont entraîné l’interruption de la perfusion. Les RLP ont entraîné l’arrêt définitif d’Onpattro chez moins de 1 % des patients lors des études cliniques. Pour la prise en charge clinique des RLP, voir «Mises en garde et précautions».

Œdème périphérique

Dans l’étude contrôlée par placebo, un œdème périphérique a été signalé chez 29,7 % des patients traités par Onpattro et 22,1 % des patients traités par le placebo. Tous les événements étaient d’intensité légère ou modérée et n’ont pas entraîné l’interruption du traitement. Chez les patients traités par Onpattro, la fréquence des événements a diminué au fil du temps.

Extravasation

Une extravasation a été observée dans moins de 0,5 % des perfusions lors des études cliniques. Les signes et symptômes comprenaient une phlébite ou une thrombophlébite, un gonflement au site d’injection ou de perfusion, une dermatite (inflammation sous-cutanée), une cellulite, un érythème ou une rougeur au site d’injection, une sensation de brûlure ou une douleur au site d’injection.

Autre(s) population(s) particulière(s)

Patients ayant reçu une transplantation hépatique

Dans une étude menée en ouvert chez 23 patients atteints d’amylose hATTR et présentant une progression de la polyneuropathie après une transplantation hépatique, le profil de sécurité du patisiran était conforme à celui obtenu lors des études cliniques précédentes (voir rubrique « Efficacité clinique »).

Immunogénicité

La présence d’anticorps anti-médicament dirigés contre Onpattro a été évaluée en mesurant les titres d’anticorps spécifiques du PEG₂₀₀₀-C-DMG, un composant lipidique exposé à la surface d’Onpattro. Dans les études cliniques contrôlées par placebo et menées en ouvert, 7 des 194 patients (3,6 %) atteints d’amylose hATTR ont développé des anticorps anti-médicament pendant le traitement par Onpattro. Un autre patient avait des anticorps anti-médicament préexistants. Les titres d’anticorps anti-médicament étaient faibles et transitoires, sans aucun signe d’effets sur l’efficacité clinique, le profil de sécurité ou le profil pharmacocinétique ou pharmacodynamique d’Onpattro.

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté à ce jour.

En cas de surdosage, il est recommandé de suivre le patient afin de déceler tout signe ou symptôme de réactions indésirables et de lui administrer un traitement symptomatique, si nécessaire.

Propriétés/Effets

Code ATC

N07XX12

Mécanisme d’action

Onpattro contient du patisiran, un petit acide ribonucléique interférent (pARNi) double brin, qui cible spécifiquement une séquence conservée génétiquement dans la région 3’ non traduite de tous les ARNm variants et de type sauvage de la TTR. Le patisiran est formulé en nanoparticules lipidiques pour délivrer le pARNi aux hépatocytes, la principale source de protéine TTR dans la circulation. Grâce à un processus naturel appelé interférence ARN (ARNi), le patisiran provoque la dégradation catalytique de l’ARNm de la TTR dans le foie, ce qui entraîne une diminution du taux sériques de protéine TTR.

Pharmacodynamique

Le taux sérique moyen de TTR était réduit d’environ 80 % dans les 10 à 14 jours suivant l’administration d’une dose unique de 300 microgrammes d’Onpattro par kilo. Avec des doses répétées toutes les 3 semaines, les réductions moyennes du taux sérique de TTR après 9 et 18 mois de traitement étaient de 83 % et 84 %, respectivement. La réduction du taux sérique de TTR s’est maintenue avec une administration en continue.

La TTR sérique est un transporteur de la protéine de liaison au rétinol, qui facilite le transport de la vitamine A dans le sang. Des réductions moyennes de 45 % du taux sérique de protéine de liaison au rétinol et de 62 % du taux sérique de vitamine A ont été observées sur une durée de 18 mois (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Efficacité clinique

L’efficacité d’Onpattro a été évaluée dans une étude randomisée, contrôlée versus placebo et menée en double aveugle chez 225 patients atteints d’amylose hATTR présentant une mutation de la TTR et une polyneuropathie symptomatique. Les patients ont été randomisés selon une proportion de 2:1 pour recevoir 300 microgrammes d’Onpattro par kg ou un placebo, par perfusion intraveineuse une fois toutes les 3 semaines, pendant 18 mois. Tous les patients ont reçu une prémédication avec un corticoïde, du paracétamol et des antihistaminiques H1 et H2.

Dans l’étude, 148 patients ont reçu Onpattro et 77 patients ont reçu le placebo. L’âge médian des patients à l’entrée dans l’étude était de 62 ans (intervalle de 24 à 83 ans) ; 74 % des patients étaient des hommes et 26 % des femmes. Trente-neuf (39) mutations différentes de la TTR étaient représentées ; les plus fréquentes (≥ 5 %) étaient des mutations V30M (43 %), A97S (9 %), T60A (7 %), E89Q (6 %) et S50R (5 %). Environ 10 % des patients présentaient la mutation V30M et des symptômes d’apparition précoce (< 50 ans). À l’entrée dans l’étude, 46 % des patients étaient atteints d’une maladie de stade 1 (capacité ambulatoire non altérée ; principalement une neuropathie sensitive, motrice et autonome légère des membres inférieurs) et 53 % étaient atteints d’une maladie de stade 2 (aide à la marche nécessaire; surtout une progression modérée de la déficience des membres inférieurs, des membres supérieurs et du tronc). Environ la moitié (53 %) des patients avaient déjà été traités par du tafamidis méglumine ou du diflunisal (non approuvé en Suisse). Respectivement, quarante-neuf pour cent (49 %) et 50 % des patients présentaient une insuffisance cardiaque (IC) de classe I ou II, suivant la classification de la New York Heart Association (NYHA). Environ la moitié des patients (56 %) remplissaient les critères prédéfinis d’atteinte cardiaque (définie comme une épaisseur de la paroi du ventricule gauche [VG] ≥ 13 mm à l’entrée dans l’étude, sans antécédents d’hypertension ou de valvulopathie aortique). Les données démographiques des patients et leurs caractéristiques à l’entrée dans l’étude étaient équilibrées entre les groupes de traitement, à l’exception d’une proportion plus élevée de patients du groupe Onpattro présentant une mutation non-V30M (62 % contre 48 %). Quatre-vingt-treize pour cent (93 %) des patients traités par Onpattro et 62 % des patients traités par le placebo ont terminé les 18 mois du traitement qui leur avait été attribué.

Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était le changement à 18 mois par rapport à sa valeur initiale du score modifié de déficience neuropathique mNIS+7 (modified Neuropathy Impairment Score). Ce critère d’évaluation est une mesure composite de la polyneuropathie motrice, sensitive et autonome comprenant des évaluations de la force motrice et des réflexes, des tests sensitifs quantitatifs, des études sur la conduction nerveuse, et de la tension artérielle orthostatique, avec un score allant de 0 à 304 points, où un score croissant indique une aggravation de la déficience.

Un bénéfice statistiquement significatif du score mNIS+7 avec Onpattro a été observé par rapport au placebo à 18 mois (Tableau 1). Des bénéfices ont également été observés par rapport au placebo pour toutes les composantes du score mNIS+7. Des changements ont également été observées à 9 mois, la première évaluation post-inclusion dans l’étude, où le traitement par Onpattro a entraîné une différence de traitement de 16,0 points, avec une variation moyenne par rapport à la référence de 2,0 points contre une augmentation de 14,0 points avec le placebo. Dans une analyse de seuil du score mNIS+7 (variation par rapport à la référence < 0 point), 56,1 % des patients traités par Onpattro versus 3,9 % des patients sous placebo ont présenté une amélioration du score mNIS+7 (p < 0,001).

Les patients traités par Onpattro ont présenté des bénéfices statistiquement significatifs de tous les critères d’évaluation secondaires par rapport aux patients qui ont reçu le placebo (tous p < 0,001) (Tableau 1).

Le principal critère d’évaluation secondaire était le changement à 18 mois, par rapport à sa valeur initiale, du score total au questionnaire de Norfolk sur la qualité de vie dans la neuropathie diabétique (QdV-ND). Le questionnaire sur la QdV-ND de Norfolk (résultats déclarés par le patient) comprend des domaines relatifs aux petites fibres, aux grosses fibres, à la fonction nerveuse autonome, aux symptômes et aux activités de la vie quotidienne, le score total allant de -4 à 136, où un score croissant indique une détérioration de la qualité de vie. À 18 mois, un bénéfice par rapport au placebo a été observé avec Onpattro pour tous les domaines du score au questionnaire sur la QdV-ND de Norfolk ; 51,4 % des patients traités par Onpattro ayant présenté une amélioration de la qualité de vie (changement du score au questionnaire sur la QdV-ND de Norfolk par rapport à sa valeur initiale de < 0 point) contre 10,4% des patients traités par le placebo. L’amélioration a été observée dès le 9^ème mois, première évaluation post-inclusion dans l’étude.

Tableau 1 : Résultats d’efficacité clinique de l’étude contrôlée contre placebo

E-T : écart-type; moyenne des MC: moyenne des moindres carrés; SEM: erreur type de la

moyenne; IC: intervalle de confiance; NIS-W: NIS-weakness (force motrice); R-ODS: Rasch-Built Overall Disability (capacité rapportée par le patient à réaliser les activités quotidiennes); test de marche sur 10 mètres (vitesse de la démarche); IMCm: indice de masse corporelle modifié (statut nutritionnel); COMPASS 31: Composite Autonomic Symptom Score 31 (score des symptômes rapportés par le patient)

a Tous les critères d’évaluation analysés à l’aide de la méthode MMRM (modèle à effet mixte avec mesures répétées).

b Un petit chiffre indique une altération moindre/moins de symptômes

c Un chiffre élevé indique une incapacité moindre/une altération moindre

d IMCm : indice de masse corporelle (IMC; kg/m²) multiplié par albumine sérique (g/L); un chiffre élevé indique un meilleur statut nutritionnel; le statut nutritionnel est amélioré avec Onpattro dès le 3^ème mois.

Par rapport au placébo, les patients recevant Onpattro ont connu des bénéfices similaires au niveau des scores du mNIS+7 et du questionnaire sur la QdV-ND de Norfolk dans tous les sous-groupes, y compris pour l’âge, le sexe, l’origine ethnique, l’origine géographique, le score sur l’échelle de déficience neurologique NIS, l’état mutationnel V30M, la prise antérieure de tafamidis méglumine ou de diflunisal, le stade de la maladie et les patients présentant une atteinte cardiaque prédéfinie. Le traitement était bénéfique aux patients pour toutes les mutations de la TTR et sur tout l’éventail étudié de gravité de la maladie.

Chez les patients présentant une atteinte cardiaque prédéfinie, les échocardiographies évaluées de façon centralisée ont montré une diminution de l’épaisseur de la paroi du VG (différence moyenne du VG : -0,9 mm [IC à 95 % : -1,7 à -0,2]) et de la déformation le long de l’axe longitudinal (différence de moyenne des MM: -1,37 % [IC à 95 %: -2,48 à -0,27]) avec le traitement par Onpattro par rapport au placebo. Le taux de référence de la fraction N-terminale du peptide natriurétique de type B (NT-proBNP) était de 727 ng/L et de 711 ng/L (moyenne géométrique) chez les patients traités par Onpattro et placebo, respectivement. A 18 mois, le ratio de la moyenne géométrique ajustée par rapport à la valeur de référence était de 0,89 avec Onpattro et de 1,97 avec le placebo (ratio, 0,45; p < 0,001), représentant une différence de 55 % en faveur d’Onpattro.

Étude mondiale d’extension en ouvert

Sur les 218 patients ayant terminé l’une des deux études parentes sur le patisiran (étude de 18 mois contrôlée par placebo [étude 004] ou étude en ouvert de 2 ans [étude 003]), 211 patients (dont 25 avaient déjà reçu le patisiran dans le cadre de l’étude 003, 49 avaient déjà reçu un placebo et 137 avaient déjà reçu le patisiran dans le cadre de l’étude 004) ont participé à une étude mondiale d’extension en ouvert (étude 006). Tous les patients de l’étude 006 ont reçu 300 microgrammes par kg de patisiran par perfusion IV une fois toutes les 3 semaines. À l’inclusion dans l’étude 006, dans les groupes de patients ayant déjà reçu le patisiran et un placebo (étude 004), 42,3 % et 28,6 % d’entre eux présentaient une maladie de stade 1, 51,8 % et 55,1 % une maladie de stade 2, et 5,8 % et 16,3 % une maladie de stade 3, respectivement.

Après l’instauration du traitement par patisiran dans l’étude 006, un bénéfice clinique a été observé chez les patients qui avaient précédemment reçu un placebo, comme l’ont montré les mesures stables des manifestations de la maladie. Bien que ces patients aient obtenu une stabilisation de leur maladie, les mesures des manifestations de la maladie sont restées plus mauvaises que dans le groupe ayant déjà reçu le patisiran, ce qui justifie l’instauration précoce du traitement par patisiran après l’apparition des symptômes. La poursuite du traitement par patisiran jusqu’à l’année 3, à différents stades de la maladie, a permis de maintenir le bénéfice.

Patients ayant reçu une transplantation hépatique

Dans une étude menée en ouvert, 23 patients atteints d’amylose hATTR et présentant une progression de la polyneuropathie après une transplantation hépatique ont été traités par patisiran à une dose de 300 microgrammes par kg par perfusion IV une fois toutes les 3 semaines. Le délai médian entre la greffe et la première dose de patisiran était de 9,4 ans et la durée médiane du traitement par patisiran était de 13,1 mois. Tous les patients ont reçu des immunosuppresseurs de façon concomitante. L’étude a mis en évidence une réduction médiane statistiquement significative des taux sériques de TTR de 91 % par rapport aux valeurs de référence (p < 0,001). Les patients ont également présenté une stabilisation ou une amélioration des critères d’efficacité au douzième mois par rapport aux valeurs de référence. Ces résultats étaient conformes à ceux de l’étude contrôlée versus placebo sur le patisiran.

Population pédiatrique

Swissmedic a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Onpattro dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique en cas d’amylose hATTR (voir «Posologie/Mode d’emploi» concernant l’usage pédiatrique).

Pharmacocinétique

Absorption

Plus de 95 % du patisiran présent dans la circulation est associé aux nanoparticules lipidiques. Au schéma posologique de 300 microgrammes par kg toutes les 3 semaines, l’état d’équilibre a été atteint après 24 semaines de traitement. La concentration maximale (C_max), la concentration minimale (C_min) et l’aire sous la courbe (ASC) en valeurs moyennes ± ET estimées à l’état d’équilibre du patisiran étaient respectivement de 7,15 ± 2,14 µg/mL, 0,021 ± 0,044 µg/mL et 184 ± 159 µg h/mL. L’accumulation de l’ASC était 3,2 fois plus élevée à l’état d’équilibre qu’à la première dose.

La C_max, la C_min et l’ASC en valeurs moyennes ± ET estimées à l’état d’équilibre du DLin-MC3-DMA étaient respectivement de 40,2 ± 11,5 µg/mL, 1,75 ± 0,698 µg/mL et 1403± 150 µg·h/mL. L’accumulation de l’ASC était 1,76 fois plus élevée à l’état d’équilibre qu’à la première dose.

La C_max, la C_min et l’ASC en valeurs moyennes ± ET estimées à l’état d’équilibre du PEG₂₀₀₀-C-DMG étaient respectivement de 4,22 ± 1,22 µg/mL, 0,0236 ± 0,0093 µg/mL et 145± 64,7 µg·h/mL. Aucune accumulation de l’ASC n’a été observée à l’état d’équilibre par rapport à la première dose.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques d’Onpattro est faible, avec ≤ 2,1 % de liaison observée in vitro avec l’albumine sérique humaine et la α1-glycoprotéine acide. Au schéma posologique de

300 microgrammes par kg toutes les 3 semaines, le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre (V_ee) ± ET du patisiran, du DLin-MC3-DMA et du PEG₂₀₀₀-C-DMG était respectivement de 0,26 ± 0,20 L/kg, 0,47 ± 0,24 L/kg et 0,13 ± 0,05 L/kg.

Métabolisme

Le patisiran est métabolisé par les nucléases en nucléotides de différentes longueurs. Le

DLin-MC3-DMA est principalement métabolisé en acide 4-diméthyl-aminobutyrique (DMBA) par hydrolyse. Il y a peu ou pas de métabolisme du PEG₂₀₀₀-C-DMG.

Élimination

Au schéma posologique de 300 microgrammes par kg toutes les 3 semaines, la clairance plasmatique moyenne à l’état d’équilibre (CL_ee) ± ET du patisiran était de 3,0 ± 2,5 mL/h/kg. La demi-vie moyenne d’élimination terminale (t_1/2β) ± ET du patisiran était de 3,2 ± 1,8 jours. Moins de 1 % du patisiran issu de la dose administrée a été retrouvé sous forme inchangée dans l’urine.

La CL_ee moyenne ± ET estimée du DLin-MC3-DMA était de 2,1 ± 0,8 mL/h/kg. Environ 5,5 % du DLin-MC3-DMA ont été retrouvés dans l’urine, après 96 heures, sous la forme de son métabolite (DMBA).

La CL_ee moyenne ± ET estimée du PEG₂₀₀₀-C-DMG était de 2,1 ± 0,6 mL/h/kg. Chez le rat et le singe, le PEG₂₀₀₀-C-DMG est éliminé dans la bile sous forme inchangée. L’excrétion du PEG₂₀₀₀-C-DMG n’a pas été mesurée chez l’homme.

Linéarité/non-linéarité

L’exposition au patisiran et aux composants lipidiques (DLin-MC3-DMA et PEG₂₀₀₀-C-DMG) a augmenté proportionnellement avec l’augmentation de la dose dans l’intervalle de doses évalué lors des études cliniques (10 à 500 microgrammes par kg). Le patisiran et les composants lipidiques présentent une pharmacocinétique linéaire et indépendante du temps pour une administration chronique au schéma posologique de 300 microgrammes par kg toutes les 3 semaines.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

L’augmentation de la dose de patisiran a entraîné une réduction plus importante du taux de TTR, les réductions maximales atteignant un plateau pour un niveau d’exposition au patisiran obtenu avec 300 microgrammes par kg toutes les 3 semaines.

Interactions

Les composants d’Onpattro ne sont pas des inhibiteurs ni des inducteurs des enzymes ou des transporteurs du cytochrome P450, sauf pour le CYP2B6 (voir «Interactions»). Le patisiran n’est pas un substrat des enzymes du cytochrome P450.

Cinétique pour certains groupes de patients

Sexe et origine ethnique

Les études cliniques n’ont pas permis d’identifier de différences significatives au niveau des paramètres pharmacocinétiques, à l’état d’équilibre, ou de la réduction du taux de TTR, en fonction du sexe ou de l’origine ethnique (non-Caucasiens comparativement aux Caucasiens).

Poids

Aucune donnée n’est disponible pour les patients pesant ≥ 110 kg.

Troubles de la fonction hépatique

Les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de population n’ont indiqué aucune incidence d’une insuffisance hépatique légère (bilirubine ≤ 1 x LSN et AST > 1 x LSN, ou bilirubine > 1,0 à 1,5 x LSN et tout autre taux d’AST) sur l’exposition au patisiran ou la réduction du taux de TTR par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. Onpattro n’a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Transplantation hépatique

Dans une étude clinique menée chez des patients atteints d’amylose hATTR ayant reçu une transplantation hépatique, les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre et la réduction du taux de TTR étaient comparables à ceux observés chez les patients n’ayant pas reçu de transplantation hépatique.

Troubles de la fonction rénale

Les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de population n’ont indiqué aucune incidence d’une insuffisance rénale légère ou modérée (TFGe ≥ 30 à < 90 mL/min/1,73 m²) sur l’exposition au patisiran ou la réduction du taux de TTR par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Onpattro n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale au stade terminal.

Patients âgés

Dans l’étude contrôlée versus placebo, 62 patients (41,9 %) traités par Onpattro étaient âgés de ≥ 65 ans et 9 patients (6,1 %) étaient âgés de ≥ 75 ans. Il n’y avait pas de différences significatives au niveau des paramètres pharmacocinétiques, à l’état d’équilibre, ou de la réduction du taux de TTR, entre les patients âgés de moins de 65 ans et ceux de 65 ans ou plus.

Données précliniques

Le foie et la rate étaient les principaux organes cibles de la toxicité observée chez le rat et le singe. L’administration intraveineuse d’Onpattro a entraîné une augmentation des marqueurs hépatiques sériques (alanine aminotransférase [ALT], AST, phosphatase alcaline [ALP] et/ou bilirubine totale) et des observations histopathologiques dans le foie (nécrose hépatocellulaire/unicellulaire, inflammation, dépôt de pigment et/ou infiltration monocytaire) à des doses > 100 microgrammes par kg toutes les 4 semaines et > 1,0 mg/kg toutes les 3 semaines chez le rat et le singe, respectivement. Dans la rate, une atrophie lymphoïde/nécrose et une histiocytose dans la pulpe blanche ont été observées chez le rat, tandis qu’une hypocellularité de la pulpe rouge a été observée chez le singe.

En général, l’ensemble des constatations effectuées à la fin des études de toxicité chez le rat et le singe ont présenté soit une récupération totale, soit une sévérité réduite, à la fin de la période de récupération de 60 à 90 jours, ce qui indique au moins une réversibilité partielle.

Mutagénicité et Carcinogénicité

Onpattro n’a pas montré un potentiel génotoxique in vitro ou in vivo et n’a pas été cancérogène chez les souris transgéniques RasH2.

Toxicité sur la reproduction

Chez le rat alors qu’on observait une diminution des taux sériques parentaux de TTR (≥ 90 %), de thyroxine (≥ 66 %), et de vitamine A (≥ 75 %), en utilisant un substitut du patisiran spécifique aux rats, aucun effet n’a été trouvé sur la fertilité des mâles ou des femelles ni sur le développement embryo-fœtal, ou le développement pré-/post-natal.

Chez le lapin, Onpattro a entrainé des avortements spontanés, une réduction de la survie embryo-fœtale et une réduction du poids fœtal à des doses materno-toxiques ≥ 1 mg/kg (dose équivalente chez l’homme [DEH] 3,2 fois la dose recommandée chez l’homme [DRH]). Comme le patisiran n’est pas pharmacologiquement actif chez le lapin, ces effets ne sont pas liés à la réduction de la TTR, de la thyroxine ou de la vitamine A.

Chez des singes mâles cynomolgus sexuellement matures, l'administration intraveineuse d'Onpattro n'a montré aucun effet sur la reproduction.

Chez les rates allaitantes, le patisiran n’était pas présent dans le lait maternel, bien que de petites quantités des composants lipidiques DLin-MC3-DMA et PEG₂₀₀₀-C-DMG étaient présentes dans le lait (jusqu’à 7 % des concentrations plasmatiques maternelles concomitantes). Il n’y a eu aucun effet indésirable sur les petits.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne peut être mélangé qu’aux médicaments mentionnés sous Remarques concernant la manipulation.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

La préparation pour perfusion diluée ne contient pas de conservateur. Sa stabilité chimique et physique «in use» a été démontrée pendant 16 heures à 30°C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l’emploi doit être utilisée immédiatement après dilution.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8°C).

Ne pas congeler.

En l’absence de réfrigération, Onpattro peut être conservé jusqu’à 14 jours à température ambiante (15-25°C).

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Ce médicament est à usage unique exclusivement.

Onpattro doit être dilué avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) avant la perfusion intraveineuse. La solution diluée pour perfusion doit être préparée par un professionnel de santé en utilisant une technique aseptique comme suit :

•Sortir Onpattro du réfrigérateur. Ne pas secouer ou agiter.

•Éliminer le flacon si celui-ci a été congelé.

•Inspecter visuellement le flacon pour vérifier l’absence de particules ou de coloration anormale. Ne pas utiliser en présence de coloration anormale ou de particules étrangères. Onpattro est une solution homogène, opalescente, de couleur blanc à blanc cassé. Une couche de couleur blanc à blanc cassé peut être observée sur la surface interne du flacon, généralement à l’interface entre le liquide et l’espace libre. La présence d’une couche de couleur blanc à blanc cassé ne nuit pas à la qualité du produit.

•Calculer le volume d’Onpattro nécessaire d’après la dose recommandée en fonction du poids (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

•Prélever tout le contenu d’un ou de plusieurs flacons dans une seule seringue stérile.

•Filtrer Onpattro à travers un filtre stérile en polyéthersulfone (PES) de 0,45 micron et le déposer dans un récipient stérile.

•À l’aide d’une seringue stérile, prélever le volume nécessaire d’Onpattro filtré dans le récipient stérile

•Diluer le volume nécessaire d’Onpattro filtré dans une poche de perfusion contenant une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour obtenir un volume total de 200 mL. Utiliser des poches de perfusion exemptes de di(2-éthylhexyle)phtalate (DEHP).

•Retourner délicatement la poche pour mélanger la solution. Ne pas secouer. Ne pas mélanger ou diluer avec d’autres médicaments.

•Jeter la solution d’Onpattro inutilisée. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale.

Numéro d’autorisation

67304 (Swissmedic)

Présentation

Emballage de 1 flacon avec 5 mL de solution à diluer (flacon en verre de type I, scellé par un bouchon en chlorobutyle et une capsule en aluminium à soulever). (B)

Titulaire de l’autorisation

Alnylam Switzerland GmbH, Zoug

Mise à jour de l’information

Octobre 2024