AIPS - Einzelabfrage

Cablivi^® 10 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Sanofi-Aventis (Suisse) SA

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Durchstechflasche mit Pulver:

Caplacizumab*.

Hilfsstoffe

Durchstechflasche mit Pulver:

Saccharose, wasserfreie Citronensäure, Natriumcitrat-Dihydrat, Polysorbat 80.

1 Durchstechflasche enthält 1 mg Natrium.

* Caplacizumab ist ein humanisierter, bivalenter Nanobody, der mittels rekombinanter DNA-Technologie in Escherichia coli hergestellt wird.

Fertigspritze mit Lösungsmittel:

Wasser für Injektionszwecke.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung (i.v., s.c.).

Durchstechflasche mit Pulver: 10 mg Caplacizumab als weisses, lyophilisiertes Pulver.

Lösungsmittel: 1 ml Wasser für Injektionszwecke als klare, farblose Flüssigkeit.

Nach Rekonstitution mit 1 ml Wasser für Injektionszwecke resultiert eine Konzentration von 10 mg/ml Caplacizumab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Cablivi ist indiziert zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen im Alter von 12 Jahren und älter mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg, die an einer Episode von erworbener thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (acquired thrombotic thrombocytopenic purpura, aTTP) leiden, in Verbindung mit Plasmapherese und Immunsuppression.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Cablivi sollte durch Ärzte, die im Management von Patienten mit thrombotischen Mikroangiopathien erfahren sind, eingeleitet und überwacht werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Dosierung

Erste Dosis

Intravenöse Injektion von 10 mg Caplacizumab vor der Plasmapherese.

Folgedosen

Tägliche subkutane Verabreichung von 10 mg Caplacizumab nach Abschluss einer jeden Plasmapherese für die Dauer der täglichen Plasmapheresebehandlung, danach tägliche subkutane Injektion von 10 mg Caplacizumab über 30 Tage nach Beendigung der täglichen Plasmapheresebehandlung.

Wenn am Ende dieses Zeitraums Anzeichen einer noch vorhandenen immunologischen Erkrankung vorliegen, wird empfohlen, das Immunsuppressionsregime zu optimieren und die tägliche subkutane Verabreichung von 10 mg Caplacizumab fortzusetzen, bis die Anzeichen der immunologischen Grunderkrankung abgeklungen sind (z.B. dauerhafte Normalisierung des ADAMTS13-Aktivitätsniveaus).

Im klinischen Entwicklungsprogramm wurde Caplacizumab täglich bis zu einer maximalen Dauer von 71 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Die Daten zu einer Wiederaufnahme der Caplacizumab-Therapie liegen in der Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen» vor.

Vergessene Dosis

Wenn eine Dosis von Cablivi vergessen wurde, kann diese innerhalb von 12 Stunden nachgeholt werden. Wenn mehr als 12 Stunden seit der Verabreichung der letzten Dosis vergangen sind, sollte die vergessene Dosis NICHT verabreicht und die nächste Dosis gemäss dem üblichen Dosierungsschema verabreicht werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» bezüglich besonderer Erwägungen bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz.

Ältere Patienten

Obgleich die Erfahrungen mit der Anwendung von Caplacizumab bei älteren Patienten begrenzt sind, gibt es keine Hinweise darauf, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung oder besondere Vorsichtsmassnahmen notwendig sind (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Caplacizumab bei Kindern und Jugendlichen sind nicht in klinischen Studien erwiesen. Die Dosierung von Cablivi bei Jugendlichen ab 12 Jahren und einem Körpergewicht von mindestens 40 kg entspricht der für Erwachsene (siehe «Dosierung/Anwendung»). Empfehlungen zur Dosierung von Cablivi bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von unter 40 kg können nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Die erste Dosis Cablivi ist als intravenöse Injektion zu verabreichen.

Nach Rekonstitution von Cablivi (siehe «Sonstige Hinweise») kann die Injektionslösung intravenös verabreicht werden, indem die vorbereitete Spritze über einen genormten Luer-Lock-Anschluss mit Infusionsschläuchen verbunden oder eine geeignete Injektionsnadel verwendet wird. Die Leitung kann mit Natriumchlorid 0,9 % gespült werden.

Die Folgedosen sind mittels subkutaner Injektion in das Abdomen zu verabreichen.

Injektionen im Bereich um den Nabel herum sind zu vermeiden, und aufeinanderfolgende Injektionen sollten nicht in denselben abdominalen Quadranten verabreicht werden.

Nach entsprechender Unterweisung in die subkutane Injektionstechnik darf das Arzneimittel von den Patienten oder einer Pflegeperson injiziert werden.

Hinweise zur Rekonstitution von Cablivi vor der Anwendung, siehe «Sonstige Hinweise».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Blutungen

Cablivi erhöht das Blutungsrisiko (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten, die Cablivi erhielten, wurde über Fälle von grösseren Blutungen, einschliesslich lebensbedrohlicher und tödlich verlaufender Blutungen, berichtet; hauptsächlich bei Patienten, die gleichzeitig Thrombozytenaggregationshemmer oder Antikoagulanzien anwenden. Bei Patienten mit zugrunde liegenden Erkrankungen, durch die sie einem erhöhten Blutungsrisiko ausgesetzt sein können, muss Cablivi mit Vorsicht angewendet werden.

Aktive, klinisch relevante Blutung

Im Falle einer aktiven, klinisch relevanten Blutung muss die Behandlung mit Cablivi unterbrochen werden. Gegebenenfalls kann die Anwendung eines von-Willebrand-Faktor-Konzentrats zur Korrektur der Hämostase erwogen werden. Cablivi sollte nur auf Anraten eines Arztes mit Erfahrung im Management von thrombotischen Mikroangiopathien erneut angewendet werden.

Erhöhtes Risiko für Blutungen

Bei gleichzeitiger Anwendung von oralen Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmern, thrombolytischen Arzneimitteln oder Heparin

Aufgrund eines potenziell erhöhten Blutungsrisikos erfordert die Einleitung oder Fortsetzung der Behandlung mit oralen Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmern, thrombolytischen Arzneimitteln wie Urokinase, gewebespezifischem Plasminogenaktivator (t-PA) (z.B. Alteplase) oder Heparin eine Nutzen-Risiko-Abwägung und engmaschige klinische Überwachung.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmern und/oder niedermolekularem Heparin (low molecular weight heparin, LMWH)

Obgleich in klinischen Prüfungen kein erhöhtes Blutungsrisiko beobachtet wurde, erfordert die gleichzeitige Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern und/oder LMWH eine Nutzen-Risiko-Abwägung und engmaschige klinische Überwachung.

Bei Patienten mit Koagulopathien

Aufgrund eines potenziell erhöhten Blutungsrisikos muss die Anwendung von Cablivi bei Patienten mit zugrunde liegenden Koagulopathien (z.B. Hämophilie, sonstige Gerinnungsfaktormängel) mit einer engmaschigen klinischen Überwachung einhergehen.

Bei Patienten, die sich einem operativen Eingriff unterziehen

Wenn bei einem Patienten ein elektiver operativer Eingriff oder ein zahnmedizinischer Eingriff ansteht, sollte dem Patienten geraten werden, den Arzt oder Zahnarzt darüber zu informieren, dass er Cablivi anwendet, und die Behandlung sollte mindestens 7 Tage vor dem geplanten Eingriff abgebrochen werden. Ebenso muss der Patient den Arzt, der die Behandlung mit Cablivi überwacht, über den geplanten Eingriff informieren. Sollte eine Notoperation erforderlich sein, kann die Anwendung eines von-Willebrand-Faktor-Konzentrats zur Korrektur der Hämostase erwogen werden.

Schwere Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit schwerer akuter oder chronischer Leberinsuffizienz wurde keine formale Studie zu Caplacizumab durchgeführt, und es sind keine Daten zur Anwendung von Caplacizumab bei diesen Populationen vorhanden. Die Anwendung von Cablivi bei diesen Populationen erfordert eine Nutzen-Risiko-Abwägung sowie eine engmaschige klinische Überwachung.

Cablivi enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien bei gleichzeitiger Anwendung von Caplacizumab und oralen Antikoagulanzien (z.B. Vitamin-K-Antagonisten oder direkte orale Antikoagulanzien [DOAK] wie Thrombin-Inhibitoren oder Faktor-Xa-Inhibitoren), Thrombozytenaggregationshemmern, thrombolytischen Arzneimitteln wie Urokinase, t-PA (z.B. Alteplase) oder Heparin durchgeführt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Bei gleichzeitiger Anwendung von oralen Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmern, thrombolytischen Arzneimitteln oder Heparin»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Caplacizumab bei Schwangeren vor. Caplacizumab kann das Risiko von Blutungen in schwangeren Frauen, Feten oder Neugeborenen erhöhen. Schwangere und Neugeborene sind auf jegliche Anzeichen starker Blutungen zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Studien an Meerschweinchen zeigten keine Wirkung von Caplacizumab auf die Muttertiere oder Feten (siehe «Präklinische Daten»). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Cablivi während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Caplacizumab bei Stillenden vor. Es ist nicht bekannt, ob Caplacizumab in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung verzichtet werden soll bzw. die Behandlung zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Die Auswirkungen von Caplacizumab auf die Fertilität beim Menschen sind nicht bekannt. In toxikologischen tierexperimentellen Studien wurde keine Auswirkung von Caplacizumab auf männliche und weibliche Fertilitätsparameter beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Cablivi hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in klinischen Prüfungen waren Epistaxis (29 %), Kopfschmerzerkrankungen (21 %), Zahnfleischblutungen (16 %), Müdigkeit (15 %), Urtikaria (14 %) und Fieber (13 %). Die häufigste schwerwiegende unerwünschte Wirkung war Epistaxis.

Liste der unerwünschten Wirkungen

Die aufgelisteten unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, < 1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, < 1/100), «selten» (≥1/10'000, < 1/1000), «sehr selten» (< 1/10'000), «Häufigkeit nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

* Blutungsereignisse: siehe unten

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Blutungen

Cablivi erhöht das Blutungsrisiko. In klinischen Studien wurden bei 1 % der Patienten jeweils schwerwiegende Blutungsereignisse wie Epistaxis, Zahnfleischblutungen, Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt und Metrorrhagien berichtet. Insgesamt traten bei 58 % der Patienten unter Cablivi Blutungen auf, gegenüber 43 % der Patienten unter Placebo.

Obgleich diese Ereignisse in einigen Fällen schwerwiegend waren und medizinisch behandelt werden mussten, waren die meisten selbstbegrenzt und klangen alle wieder ab. Im Falle einer aktiven, klinisch relevanten Blutung sind die unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Überdosierung» beschriebenen Massnahmen zu erwägen.

Im Rahmen einer Langzeitbeobachtungsstudie erhobene Sicherheitsinformationen

Die Sicherheit von Caplacizumab wurde ferner in einer Langzeitbeobachtungsstudie mit 104 Patienten über einen Zeitraum von 36 Monaten nach der Hauptstudie untersucht. Diese Studie beurteilte die wiederholte Anwendung von Caplacizumab bei Patienten mit einem aTTP-Rezidiv.

In der Langzeitbeobachtungsstudie erhielten 9 Patienten mindestens 1 erneute Behandlung mit Caplacizumab. Davon erhielten 5 Patienten insgesamt 3 Behandlungen mit Caplacizumab und 1 Patient erhielt in beiden Studien insgesamt 7 Behandlungen mit Caplacizumab. Bei den Patienten, die eine erneute Behandlung erhielten, ähnelte das Sicherheitsprofil im Allgemeinen dem in den klinischen Studien beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW); Schmerzen an der Injektionsstelle (N = 2) sowie Harnwegsblutung (N = 1).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung besteht aufgrund der pharmakologischen Wirkung von Caplacizumab die Möglichkeit eines erhöhten Blutungsrisikos. Es wird eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen und Symptome einer Blutung empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

B01AX07

Wirkungsmechanismus

Caplacizumab ist ein humanisierter, bivalenter Nanobody, der aus 2 identischen humanisierten Bausteinen (PMP12A2hum1) besteht, die gentechnisch durch einen 3-Alanin-Linker verbunden sind.

Es zielt auf die A1-Domäne des von-Willebrand-Faktors ab und hemmt die Wechselwirkung zwischen dem von-Willebrand-Faktor und den Thrombozyten. Somit verhindert Caplacizumab die durch den ultralangen von-Willebrand-Faktor vermittelte Thrombozytenadhäsion, die für eine aTTP charakteristisch ist. Es beeinflusst auch die Elimination des von-Willebrand-Faktors, was zu einer vorübergehenden Reduktion der Antigen-Gesamtspiegel des von-Willebrand-Faktors und zur gleichzeitigen Reduktion der Faktor-VIII:C-Spiegel während der Behandlung führt.

Pharmakodynamik

Zielhemmung

Die pharmakologische Wirkung von Caplacizumab auf die Zielhemmung wurde anhand von 2 Biomarkern für die von-Willebrand-Faktor-Aktivität beurteilt: der Ristocetin-induzierten Thrombozytenaggregation (ristocetin-induced platelet aggregation, RIPA) und des Ristocetin-Kofaktors (ristocetin cofactor, RICO). Die vollständige Hemmung der durch den von-Willebrand-Faktor vermittelten Thrombozytenaggregation durch Caplacizumab zeigt sich dadurch, dass die Spiegel von RIPA bzw. RICO auf unter 10 % bzw. 20 % sinken. Alle klinischen Studien mit Caplacizumab zeigten rasche Reduktionen der Spiegel von RIPA und/oder RICO nach Behandlungsbeginn, wobei die Spiegel innerhalb von 7 Tagen nach Absetzen wieder die Ausgangswerte erreichten. Die subkutane Dosis von 10 mg bei Patienten mit aTTP führte zur vollständigen Hemmung der durch den von-Willebrand-Faktor vermittelten Thrombozytenaggregation, was sich durch RICO-Spiegel von < 20 % während des gesamten Behandlungszeitraums zeigte.

Zielverteilung

Die pharmakologische Wirkung von Caplacizumab auf die Zielverteilung wurde anhand des von-Willebrand-Faktor-Antigens und der Faktor-VIII-Gerinnungsaktivität (Faktor VIII:C) als Biomarker gemessen. Bei wiederholter Verabreichung von Caplacizumab wurde in klinischen Studien eine 30–50 %ige Reduktion der von-Willebrand-Faktor-Antigenspiegel beobachtet, wobei in den ersten 1–2 Tagen der Behandlung ein Maximalwert erreicht wurde. Da der von-Willebrand-Faktor als ein Träger für den Faktor VIII fungiert, führten reduzierte von-Willebrand-Faktor-Antigenspiegel zu einer ähnlichen Reduktion der Faktor-VIII:C-Spiegel. Die reduzierten von-Willebrand-Faktor-Antigen- und FVIII:C-Spiegel waren vorübergehend und erreichten nach Absetzen der Behandlung wieder die Ausgangswerte.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Caplacizumab bei Erwachsenen, die an einer Episode von a TTP leiden, wurden in 2 randomisierten, kontrollierten Studien nachgewiesen; der Phase-III-Studie ALX0681-C301 «HERCULES» und der Phase-II-Studie ALX-0681-2.1/10 «TITAN» sowie in der prospektiven Nachbeobachtungsstudie ALX0681-C302 («Post-HERCULES») für Patienten, die die Studie ALX0681-C301 abgeschlossen hatten.

Klinische Wirksamkeit

Studie ALX0681-C301

In dieser doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden Patienten mit einer Episode von aTTP im Verhältnis von 1:1 randomisiert und erhielten entweder Caplacizumab oder Placebo als Zusatz zur täglichen Plasmapherese und Immunsuppression. Die Patienten erhielten eine einzelne intravenöse Bolusinjektion von 10 mg Caplacizumab oder Placebo vor der ersten Plasmapherese im Rahmen der Studie. Danach folgten tägliche subkutane Injektionen von 10 mg Caplacizumab oder Placebo nach Abschluss einer jeden Plasmapherese für die Dauer der täglichen Plasmapherese-Periode und 30 Tage darüber hinaus. Wenn am Ende dieser Behandlungsperiode Hinweise auf eine fortbestehende Aktivität der Grunderkrankung vorlagen (indikativ für ein unmittelbares Rezidivrisiko), konnte die Behandlung zusätzlich zu einer Optimierung der Immunsuppression wöchentlich bis zu maximal 4 Wochen verlängert werden. Wenn es unter Behandlung mit dem Prüfpräparat zu einem Rezidiv kam, wurden die Patienten auf Open-Label-Caplacizumab umgestellt. Sie wurden dann erneut für die Dauer der täglichen Plasmapherese und 30 Tage darüber hinaus behandelt. Wenn am Ende dieser Behandlungsperiode Hinweise auf eine fortbestehende Grunderkrankung vorlagen, konnte die Open-Label-Behandlung mit Caplacizumab zusätzlich zu einer Optimierung der Immunsuppression wöchentlich bis zu maximal 4 Wochen verlängert werden. Die Patienten wurden nach Absetzen der Behandlung 1 Monat lang nachbeobachtet. Im Falle eines Rezidivs während der Nachbeobachtungsperiode (d.h. nach Beendigung jeglicher Behandlung mit dem Prüfpräparat) erfolgte keine Wiederaufnahme der Behandlung mit dem Prüfpräparat, und das Rezidiv musste gemäss dem Versorgungsstandard behandelt werden.

In dieser Studie wurden 145 Patienten, die an einer Episode von aTTP litten, randomisiert (72 zu Caplacizumab und 73 zu Placebo). Die Patienten waren im Alter von 18 bis 79 Jahren, wobei der Durchschnitt bei 46 Jahren lag. Die Hälfte der Patienten litt an der ersten Episode einer aTTP. Die Krankheitsmerkmale zur Baseline waren typisch für eine aTTP.

Die mediane Behandlungsdauer mit Caplacizumab in der doppelblinden Periode betrug 35 Tage.

Die Behandlung mit Caplacizumab führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Zeit bis zum Ansprechen der Thrombozytenzahl (p < 0,01). Mit Caplacizumab behandelte Patienten hatten im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, zu jedem Zeitpunkt eine 1,55-fach höhere Wahrscheinlichkeit, eine Normalisierung der Thrombozytenzahl zu erreichen.

Die Behandlung mit Caplacizumab führte zu einer 74 %igen Reduktion im zusammengesetzten Endpunkt des Anteils der Patienten mit aTTP-bedingtem Tod (0/72, Placebo 3/73), aTTP-Exazerbation (3/72, Placebo 28/73) oder mindestens einem schwerwiegenden thromboembolischen Ereignis (6/72, Placebo 6/73) (p < 0,0001). Während der Behandlungsphase mit dem Prüfpräparat gab es keine Todesfälle in der Caplacizumab-Gruppe, 3 Todesfälle wurden in der Placebo-Gruppe berichtet.

Der Anteil der Patienten mit einem aTTP-Rezidiv (Exazerbation oder Rückfall) im gesamten Studienzeitraum (einschliesslich der 28-tägigen Nachbeobachtungszeit nach Absetzen der Behandlung mit dem Prüfpräparat) war in der Caplacizumab-Gruppe (9/72, Rückfall 6/72) im Vergleich zur Placebo-Gruppe (28/73, Rückfall 0/73) um 67 % geringer (p < 0,001).

Gegenüber 3 mit Placebo behandelten Patienten (3/73) war keiner der im Caplacizumab-Arm behandelten Patienten (0/72) gegenüber der Behandlung refraktär (definiert als fehlende Verdopplung der Thrombozytenzahl nach 4-tägiger Standardbehandlung sowie erhöhtes LDH).

Die Behandlung mit Caplacizumab reduzierte die mittlere Anzahl der Tage mit Plasmapherese, das angewendete Plasmavolumen, die mittlere Dauer von Aufenthalten auf der Intensivstation und die mittlere Dauer der Spitalaufenthalte während des Behandlungszeitraums mit dem Prüfpräparat.

Siehe untenstehende Tabelle.

N: Anzahl der untersuchten Patienten; SE: Standardfehler

Studie ALX0681-C302

Bei der Studie Post-HERCULES handelte es sich um eine Studie zur Beurteilung der Langzeitergebnisse sowie der Sicherheit und Wirksamkeit der wiederholten Verabreichung von Caplacizumab bei Patienten mit einem aTTP-Rezidiv.

Bei der Wirksamkeitsbeurteilung in der Intent-to-Observe-Population (ITO) wurde die Gruppe der Patienten, die in der Hauptstudie nie Caplacizumab erhalten hatten (N = 29), mit der Gruppe der Patienten verglichen, die in der Hauptstudie zur Behandlung mit Caplacizumab randomisiert wurden und in der Studie HERCULES oder vor Post-HERCULES kein aTTP-Rezidiv erlitten (N = 49). Bei der Wirksamkeitsbeurteilung in der ITO-Population war in der Gruppe der Patienten, die in der Hauptstudie Caplacizumab erhielten, ein geringerer Prozentsatz von aTTP-bezogenen Ereignissen betroffen (d.h. aTTP-bedingter Tod, aTTP-Rezidiv oder mindestens ein schwerwiegendes thromboembolisches Ereignis) im Vergleich zu der Gruppe der Patienten, die in der Hauptstudie die Standardbehandlung erhielten (4 [8,2 %] Patienten vs. 11 [37,9 %] Patienten). Siehe untenstehende Tabelle.

** Die meisten schwerwiegenden thromboembolischen Ereignisse waren aTTP-Rezidive.

Ausgang und Dauer des aTTP-Rezidivs

In der Patientenpopulation, die ein Rezidiv erlitten hatten (mit mindestens einem Rezidiv in Post-HERCULES), wiesen 19 Patienten mindestens ein aTTP-Rezidiv auf. Bei insgesamt 13 Patienten wurde das erste Rezidiv mit Caplacizumab behandelt. Von diesen Patienten erlitten 6 ein zweites Rezidiv, das mit Caplacizumab behandelt wurde. Darunter befand sich 1 Patient, der 8 Rezidive erlitt. 9 Patienten wurden in der Studie Post-HERCULES wiederholt mit Caplacizumab behandelt, wobei sich alle Patienten wieder erholten.

Immunogenität

Einige mit Caplacizumab behandelte Patienten entwickelten Anti-Drug-Antikörper (ADA). Dies betraf 8,6 % der Patienten in der Studie TITAN, 3,1 % der Patienten in der Studie HERCULES und 10,7 % der Patienten in der Studie Post-HERCULES. In den Studien HERCULES und Post-HERCULES wurde den unter der Behandlung aufgetretenen ADA bei 4,1 % bzw. 2,7 % der Patienten ein neutralisierendes Potenzial zugewiesen. Auswirkungen auf die Wirksamkeit oder die klinische Sicherheit wurden aufgrund der Immunogenität nicht beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen liegen keine klinischen Daten vor.

Siehe «Dosierung/Anwendung» für Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen sowie «Pharmakokinetik» für Ergebnisse aus Modellierungs- und Simulationsstudien bei pädiatrischen Patienten.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Caplacizumab wurde bei gesunden Studienteilnehmern nach einmaligen intravenösen Infusionen sowie nach einmaligen und wiederholten subkutanen Injektionen untersucht. Die Pharmakokinetik bei Patienten mit aTTP wurde nach einmaligen intravenösen und wiederholten subkutanen Injektionen untersucht.

Die Pharmakokinetik von Caplacizumab erweist sich als nicht dosisproportional, was durch die zielvermittelte Verteilung gekennzeichnet ist. Bei gesunden Freiwilligen, die einmal täglich subkutan 10 mg Caplacizumab erhielten, wurde die Maximalkonzentration 6–7 Stunden nach Dosisgabe beobachtet und der Steady State wurde bei minimaler Akkumulation nach erstmaliger Gabe erreicht.

Absorption

Nach subkutaner Verabreichung wird Caplacizumab schnell und fast vollständig in den systemischen Kreislauf aufgenommen (Schätzung F > 0,901).

Distribution

Nach Resorption bindet Caplacizumab an das Ziel und verteilt sich auf gut durchblutete Organe. Bei Patienten mit aTTP wurde das zentrale Verteilungsvolumen auf 6,33 l geschätzt.

Metabolismus

Die Pharmakokinetik von Caplacizumab hängt von der Expression des Ziels, dem von-Willebrand-Faktor, ab. Höhere Spiegel des von-Willebrand-Faktor-Antigens, wie sie bei Patienten mit aTTP vorkommen, erhöhen den Anteil des im Kreislauf gespeicherten Arzneimittel-Ziel-Komplexes. Die t_1/2 von Caplacizumab ist daher von der Konzentration und dem Zielspiegel abhängig. Zielgebundenes Caplacizumab wird vermutlich in der Leber abgebaut, wohingegen ungebundenes Caplacizumab vermutlich über die Nieren ausgeschieden wird.

Elimination

Siehe Abschnitt «Metabolismus».

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Pharmakokinetik von Caplacizumab wurde basierend auf gepoolten pharmakokinetischen Daten anhand einer pharmakokinetischen Populationsanalyse bestimmt. Das Körpergewicht wurde allometrisch in das Modell mit aufgenommen. Es wurden Unterschiede in den unterschiedlichen Subpopulationen untersucht. Bei den untersuchten Populationen hatten Geschlecht, Alter, Blutgruppe und ethnische Zugehörigkeit keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Caplacizumab.

Leber- oder Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine formalen Studien zu den Auswirkungen einer Leber- oder Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Caplacizumab durchgeführt. In dem populationsbasierten PK-/PD-Modell hatte die Nierenfunktion (CrCl) eine statistisch signifikante Auswirkung, deren Ergebnis eine begrenzte Steigerung der vorhergesagten Exposition (AUCss) bei schweren Nierenfunktionsstörungen war. In den klinischen Studien an Patienten mit TTP wurde bei jenen mit Nierenfunktionsstörungen kein zusätzliches Risiko für unerwünschte Ereignisse beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Auf Grundlage von gepoolten Daten aus klinischen Studien wurde ein pharmakokinetisch-pharmakodynamisches (PK/PD) Populationsmodell entwickelt, welches die Wechselwirkung zwischen Caplacizumab und dem von-Willebrand-Faktor-Antigen (vWF-Ag) in unterschiedlichen Erwachsenenpopulationen nach intravenöser und subkutaner Anwendung von Caplacizumab bei verschiedenen Dosierungen beschreibt. Bei Kindern im Alter zwischen 2 und unter 18 Jahren wurden anhand dieses PK/PD-Modells Simulationen durchgeführt, welche voraussagen, dass eine vergleichbare Exposition und Suppression des vWF-Ag mit denen bei Erwachsenen erwartet werden kann, wenn die Erwachsenendosis (10 mg/Tag) bei Kindern mit einem Körpergewicht ≥40 kg und die halbe Dosis (5 mg/Tag) bei Kindern mit einem Körpergewicht von < 40 kg angewendet wird.

Präklinische Daten

In Übereinstimmung mit dessen Wirkweise haben toxikologische Studien zu Caplacizumab eine erhöhte Blutungsneigung bei Meerschweinchen (hämorrhagisches subkutanes Gewebe an den Injektionsstellen) und Javaneraffen (hämorrhagisches subkutanes Gewebe an den Injektionsstellen, Epistaxis, übermässige Menstruationsblutung, Hämatom an Kontakt- oder Versuchsstellen, anhaltende Blutungen an den Injektionsstellen) gezeigt. Weiterhin wurden pharmakologisch bedingte Reduktionen des von-Willebrand-Faktor-Antigens und somit des Faktors VIII:C bei Javaneraffen und, in geringerem Ausmass bezüglich Faktor VIII:C, bei Meerschweinchen festgestellt.

Eine Studie zur embryofetalen Entwicklung wurde an Meerschweinchen durchgeführt, wobei keine Anzeichen einer Toxizität gemeldet wurden. In einer toxikokinetischen Folgestudie an trächtigen Meerschweinchen wurde die Exposition gegenüber Caplacizumab bei den Muttertieren und Feten beurteilt. Die Ergebnisse deuteten auf eine Exposition gegenüber Caplacizumab bei den Muttertieren und, in erheblich geringerem Ausmass, bei den Feten hin, wobei keine Auswirkungen auf die fetale Entwicklung gemeldet wurden. Die fetale Exposition gegenüber Caplacizumab bei Primaten und Menschen ist nach wie vor unklar, da Proteine, denen ein Fc-Teil fehlt, womöglich nicht frei die Plazentaschranke durchdringen.

Es wurden keine Studien zur Beurteilung des mutagenen Potenzials von Caplacizumab durchgeführt, da solche Tests für Biologika nicht relevant sind. Auf Grundlage der karzinogenen Risikobewertung wurden dedizierte Studien als nicht notwendig erachtet.

Dedizierte tierexperimentelle Studien zur Beurteilung der Wirkungen von Caplacizumab auf die männliche und weibliche Fertilität wurden nicht durchgeführt. Bei Toxizitätstests mit wiederholter Dosisgabe bei Javaneraffen wurden keine Auswirkungen von Caplacizumab auf Fertilitätsparameter bei männlichen (Testikelgrösse, Spermienfunktion, histopathologische Analyse der Hoden und Nebenhoden) und weiblichen (histopathologische Analyse der Fortpflanzungsorgane, zyklische Vaginalzytologie) Tieren beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behältnis mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Rekonstituierte Lösung

Die rekonstituierte Injektionslösung ist nicht konserviert. Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde über einen Zeitraum von 4 Stunden bei 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution verwendet werden, ausser wenn die Rekonstitution unter kontrollierten und aseptischen Bedingungen erfolgt. Sollte dies nicht möglich sein, liegen die Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders.

Cablivi kann bei einer Temperatur von maximal 25 °C über einen einmaligen Zeitraum von bis zu 2 Monaten aufbewahrt werden, jedoch nicht über das Verfalldatum hinaus. Nach Lagerung bei Raumtemperatur darf Cablivi nicht wieder in den Kühlschrank zurückgelegt werden. Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels siehe «Haltbarkeit».

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern.

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweise für die Handhabung

Sowohl zur intravenösen als auch zur subkutanen Verabreichung muss das in der Durchstechflasche enthaltene Pulver mithilfe des Durchstechflaschen-Adapters mit dem gesamten Lösungsmittel in der Fertigspritze rekonstituiert werden. Das Lösungsmittel sollte langsam hinzugefügt und vorsichtig vermischt werden, um eine Schaumbildung der Lösung zu vermeiden. Die Durchstechflasche mit der verbundenen Spritze 5 Minuten lang bei Raumtemperatur stehen lassen.

Die rekonstituierte Lösung ist klar, farblos oder leicht gelblich. Sie muss unbedingt visuell auf Partikel hin überprüft werden. Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sich darin Partikel befinden.

Das Gesamtvolumen der rekonstituierten Lösung zurück in die Glasspritze überführen und das Gesamtvolumen in der Spritze sofort verabreichen (siehe «Haltbarkeit»).

Cablivi ist nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Bestimmungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

66792 (Swissmedic)

Packungen

Packung à 1 Durchstechflasche. Die Packung enthält:

·1 Durchstechflasche mit Pulver

·1 Fertigspritze mit Lösungsmittel

·1 Durchstechflaschen-Adapter

·1 Injektionsnadel (30 Gauge)

·2 Alkoholtupfer

[B].

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier

Stand der Information

Mai 2024.