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Mirena^®

Bayer (Schweiz) AG

Composition

Principes actifs

Levonorgestrelum.

Excipients

Élastomère polydiméthylsiloxane, dioxyde de silicium colloïdal, corps T: polyéthylène avec 20-24% de sulfate de baryum, fils de contrôle: polyéthylène avec colorant: oxyde de fer noir (E172)

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Système de diffusion intra-utérin (SIU) contenant 52 mg de lévonorgestrel (le taux moyen de libération in vivo est de 20 μg/24 h la première année).

Indications/Possibilités d’emploi

·Contraception intra-utérine

·Hyperménorrhée idiopathique

·Prévention de l'hyperplasie de l'endomètre durant une thérapie œstrogénique substitutive

Posologie/Mode d’emploi

Mirena doit être inséré uniquement par un médecin expérimenté dans l'insertion de systèmes intra-utérins (SIU) contenant du lévonorgestrel, et/ou ayant bénéficié d'une instruction suffisante sur la technique d'insertion de Mirena.

Les détails relatifs à l'insertion du SIU sont joints à l'emballage.

Si l'insertion s'avère difficile et/ou si elle est associée à des douleurs intenses et/ou des saignements, il faut effectuer une échographie et un examen médical immédiatement après l'insertion pour exclure une perforation.

Mirena est fourni avec une carte de rappel à l'intérieur du carton. Remplissez cette carte de rappel et remettez-la à la patiente après l'insertion.

Utilisation de Mirena chez les femmes en âge de procréer

Mirena doit être inséré dans les 7 jours suivant le début des règles. En revanche, le remplacement du système intra-utérin peut intervenir à tout moment durant le cycle menstruel. Une insertion post-abortionem (1^er trimestre) peut être effectuée immédiatement. Lors d'une insertion après un avortement au 2^e trimestre et dans le post-partum, il faut attendre l'involution complète de l'utérus, mais au moins 6 semaines. Si l'involution dure nettement plus longtemps (comme c'est possible p.ex. après une césarienne), il faut attendre 12 semaines avant l'insertion.

Mirena ne convient pas à la contraception postcoïtale.

Utilisation de Mirena chez les patientes postménopausées

Si Mirena est utilisé pour la protection de l'endomètre durant une œstrogénothérapie substitutive, il peut être inséré à tout moment en présence d'une aménorrhée; chez les patientes ayant encore des saignements menstruels, le SIU sera posé pendant les derniers jours des règles ou de l'hémorragie de privation.

Mirena peut être associé à un œstrogène oral ou transdermique administré sous forme de monosubstance. Il faut tenir compte de l'Information professionnelle de la préparation œstrogénique associée à Mirena, avant l'insertion de Mirena.

Durée du port

·Contraception intra-utérine: le SIU doit être retiré ou remplacé au plus tard au terme de la huitième année d'utilisation.

·Hyperménorrhée idiopathique: le SIU doit être remplacé si des symptômes d'hyperménorrhée surviennent à nouveau 5 années ou plus après l'insertion et si une cause organique peut être exclue. Si aucune récidive d'hyperménorrhée n'est observée, le SIU doit être retiré au plus tard après 8 années d'utilisation (ou remplacé si une contraception est souhaitée).

·Prévention de l'hyperplasie de l'endomètre durant une thérapie œstrogénique substitutive: il n'existe à ce jour aucune donnée pour cette indication sur une durée d'utilisation supérieure à 5 années. Un retrait ultérieur peut donc être déconseillé et le SIU doit être retiré ou remplacé après 5 années d'utilisation. Dans le cas où la thérapie œstrogénique substitutive est terminée avant l'expiration des 5 années, Mirena peut également être retiré.

Retrait de Mirena

Mirena peut être retiré à l'aide d'une pincette/pince en tirant légèrement sur les fils. Après le retrait du SIU, un nouveau système intra-utérin contenant du LNG peut être inséré immédiatement. Si les fils ne sont pas visibles et si le système intra-utérin apparaît à l'échographie de la cavité utérine, il peut être retiré avec une fine pince. Pour ce faire, il faut éventuellement dilater le canal cervical ou procéder à une intervention chirurgicale.

Si une contraception est toujours désirée et si l'utilisatrice a des règles régulières, le retrait de Mirena devrait avoir lieu dans les 7 premiers jours suivant le début de la menstruation. Chez les utilisatrices sans règles régulières ou si Mirena est retiré à un autre moment du cycle, un risque de grossesse existe si l'utilisatrice a eu des rapports sexuels dans la semaine précédant le retrait. Afin de garantir une protection contraceptive, un nouveau SIU contenant du LNG doit être inséré immédiatement après le retrait de l'ancien ou une autre méthode contraceptive doit être utilisée. Pour toute question concernant le début de l'utilisation lors du passage à un autre contraceptif hormonal, voir information professionnelle de la préparation en question.

Après le retrait de Mirena, il faut vérifier que le système est intact. Il a occasionnellement été rapporté, après des retraits difficiles, que le cylindre contenant l'hormone a été repoussé sur les bras horizontaux de sorte que ces bras étaient inclus dans le cylindre. Cette situation ne requiert pas d'autres mesures pour autant qu'on se soit assuré que le système est complet. Les petites olives situées aux extrémités des bras horizontaux empêchent, normalement, que le cylindre se détache complètement du corps en T.

Instructions posologiques particulières

Enfants et adolescentes

L'efficacité et la sécurité d'emploi de Mirena ont été évaluées chez les femmes à partir de 18 ans. L'utilisation de Mirena n'est pas indiquée chez les jeunes filles avant la ménarche.

Chez les adolescentes, lorsque le médecin et l'utilisatrice optent pour l'utilisation d'un SIU (voir également «Mises en garde et précautions»), la posologie recommandée est la même que celle utilisée pour les adultes. Pour la contraception des adolescentes, des SIU contenant du lévonorgestrel de plus petite taille (dosés à 19.5 mg et 13.5 mg) sont disponibles.

Patientes âgées

Mirena n'a pas été évalué chez les femmes âgées de plus de 65 ans.

Patientes présentant des troubles de la fonction rénale

Mirena n'a pas été étudié chez les femmes souffrant d'insuffisance rénale. Par conséquent, il n'est pas possible d'émettre des recommandations posologiques.

Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique

Mirena n'a pas été étudié chez les femmes souffrant d'insuffisance hépatique. Mirena ne doit pas être utilisé en cas d'affections hépatiques aiguës ou de tumeurs hépatiques (voir «Contre-indications»).

Contre-indications

·Anomalies congénitales ou acquises de l'utérus (y inclus polypes de l'endomètre) ou du col de l'utérus;

·affections inflammatoires aiguës du petit bassin (inflammations pelviennes PID) ou PID récurrentes dans l'anamnèse;

·cervicite;

·infections de l'appareil génital inférieur;

·endométrite post-partum;

·avortement septique au cours des 3 mois précédents;

·tumeurs dépendantes des progestatifs;

·pathologies malignes supposées ou diagnostiquées du corps ou du col de l'utérus (y compris dysplasie du col);

·saignements vaginaux d'étiologie inconnue;

·hépatopathie aiguë ou tumeurs hépatiques;

·traitement immunosuppresseur, ainsi que toutes conditions associées à une prédisposition accrue aux infections;

·grossesse;

·hypersensibilité au lévonorgestrel ou à un des autres composants de Mirena.

Mises en garde et précautions

Mirena ne doit être utilisé qu'en cas d'indication stricte.

Avant la première insertion, il faudra pratiquer un examen général et gynécologique incluant la palpation des seins. Une grossesse et d'autres contre-indications sont à exclure. Un frottis du col de l'utérus doit être effectué et le traitement d'éventuelles infections de l'appareil génital doit être terminé. Étant donné que des saignements irréguliers et des spottings peuvent se manifester souvent pendant les premiers mois d'utilisation de Mirena, il faut exclure des modifications pathologiques de l'endomètre avant l'insertion.

Avant l'insertion, il convient d'expliquer à l'utilisatrice l'efficacité, les risques et les effets secondaires de Mirena, notamment le risque rare d'une perforation utérine (cf. ci-dessous) ainsi que la possibilité d'une grossesse ectopique en cas d'échec de la contraception. Il faut évaluer les risques et les bénéfices d'une contraception intra-utérine et en discuter avec l'utilisatrice.

Mirena n'est pas la méthode de premier choix pour les femmes post-ménopausées avec une atrophie utérine avancée.

La position de l'utérus et les dimensions de la cavité utérine doivent être déterminées avant l'insertion de Mirena. Il est important de placer Mirena correctement dans le fond de l'utérus afin d'assurer un effet uniforme du lévonorgestrel sur l'endomètre, d'éviter une expulsion et d'optimiser l'efficacité. C'est pourquoi il faut respecter scrupuleusement «l'instruction relative à l'insertion». La technique d'insertion de Mirena nécessite une instruction soigneuse étant donnée qu'elle se différencie de l'insertion des stérilets en cuivre.

L'insertion et le retrait de Mirena peuvent occasionner des douleurs et des saignements. L'insertion de Mirena peut déclencher une réaction vasovagale, p.ex. une syncope ou une crise convulsive chez les épileptiques. Aussi faut-il faire preuve de prudence lors de l'insertion et tenir prêtes les mesures nécessaires en cas de crise convulsive.

Des douleurs de type menstruel sont normales après l'insertion. L'utilisatrice doit être avertie de consulter son médecin en cas de douleurs intenses et de douleurs, qui persistent plus de 3 semaines après l'insertion.

L'utilisatrice doit être examinée un à trois mois après l'insertion, puis une fois par an ainsi qu'en cas de problèmes.

Il faut recommander à l'utilisatrice de lire attentivement l'information destinée aux patientes afin qu'elle puisse assurer elle-même un contrôle du dispositif et qu'elle consulte le médecin à temps.

Motifs justifiant le retrait de Mirena

Lors de l'apparition de l'une des contre-indications mentionnées ci-dessus ou de l'une des affections suivantes, Mirena devrait être retiré:

·Néoplasies dépendantes des hormones sexuelles avérées ou suspectées (en particulier le cancer du sein);

·thromboembolies artérielles sévères p.ex. accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde;

·thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire;

·première apparition ou exacerbation de céphalées de type migraineux ou d'intensité inhabituelle; migraine focale accompagnée d'une perte visuelle asymétrique;

·troubles subits de la vue, de l'ouïe, du langage ou autres troubles de la perception, ainsi que d'autres symptômes indiquant une ischémie cérébrale transitoire;

·ictère;

·augmentation importante de la pression artérielle;

·états dépressifs sévères.

Contrôle de la position

Il est recommandé d'informer l'utilisatrice et de l'instruire au contrôle de la présence des fils du SIU dans le vagin. Les fils peuvent se retirer dans l'utérus ou dans le canal cervical et réapparaître lors des prochaines règles. Si les fils ne sont pas palpables dans le vagin lors d'une visite de contrôle, il convient d'abord d'exclure une grossesse. En l'absence de grossesse, il est souvent possible de localiser les fils en sondant avec prudence le canal cervical à l'aide d'un instrument approprié. Si les fils sont introuvables, il se peut que le SIU ait été expulsé ou ait pénétré la paroi de l'utérus.

En cas de suspicion de malposition du SIU, sa position doit être vérifiée p.ex. par échographie. Si ce n'est pas possible ou si l'examen n'aboutit pas, Mirena peut être localisé par radiographie. Le corps synthétique du SIU contient du sulfate de baryum et donne donc un bon contraste.

Tout SIU en position incorrecte devra être retiré et remplacé par un SIU neuf et stérile. En cas de localisation extra-utérine, un retrait par voie chirurgicale s'impose (généralement sous laparoscopie).

Perforation

Un SIU tel que Mirena peut provoquer une perforation ou pénétration de l'utérus ou du col de l'utérus et se manifester par des douleurs et/ou des saignements, mais est toutefois souvent asymptomatique. Ces incidents surviennent généralement au moment de l'insertion; ils sont cependant susceptibles d'être identifiés seulement des années après ou au moment du retrait planifié. Une perforation ou une pénétration peut diminuer l'efficacité contraceptive de Mirena. Lorsqu'une perforation complète ou partielle est diagnostiquée, il convient de retirer Mirena immédiatement et de mettre en œuvre des mesures appropriées pour exclure toute complication.

Une étude post-commercialisation prospective de grande envergure a montré que le risque de perforation de l'utérus était particulièrement accru quand l'insertion avait lieu post-partum ou pendant l'allaitement. On a alors observé une augmentation du risque jusqu'à 36 semaines après un accouchement.

Le délai écoulé depuis l'accouchement et l'allaitement représentaient deux facteurs de risque indépendants. Chez les femmes qui allaitaient, l'incidence des perforations était de 5.3 pour 1000 insertions. Chez les femmes qui n'allaitaient pas, l'incidence des perforations jusqu'à 36 semaines post-partum était de 1.7 pour 1000 insertions. Cette incidence était plus élevée comparée aux femmes qui n'allaitaient pas et à celles qui n'avaient pas accouché dans les 36 semaines précédentes (0.7 pour 1000 insertions).

Au total, dans cette étude l'incidence des perforations de l'utérus sous Mirena était pendant une période d'observation de 1 an de 1.4 pour 1000 insertions (IC à 95%: 1.1-1.8) et de 1.1 pour 1000 insertions (IC à 95%: 0.7-1.6) avec des SIU au cuivre. La grande majorité des perforations a alors déjà été diagnostiquée au cours des trois premiers mois après l'insertion. Pendant une période d'observation de 5 ans (chez près de 39 000 participantes), l'incidence des perforations était de 2.0 (IC à 95%: 1.6–2.5) pour 1000 insertions.

Le risque de perforations peut être majoré chez les femmes qui ont une rétroversion utérine.

Avant de prendre la décision d'utiliser Mirena, l'utilisatrice doit être informée du risque de perforation utérine. Il faut en particulier prévenir les femmes qui allaitent ou qui ont accouché dans les 36 semaines précédentes que le risque de perforations est accru au cours de cette période.

Expulsion

Des douleurs et la survenue de saignements ou des règles menstruelles plus abondantes peuvent être des symptômes d'une expulsion totale ou partielle. Mirena peut être partiellement ou totalement expulsé à l'insu de son utilisatrice et conduire à une diminution ou à une perte de l'effet contraceptif.

Le risque d'expulsion est majoré en cas d'IMC > 25 kg/m² (l'augmentation de l'IMC accroît encore le risque) et en cas d'antécédents de ménorragies (y compris les patientes chez lesquelles le SIU a été mis en place pour le traitement d'une hyperménorrhée idiopathique).

L'utilisatrice doit être informée des signes d'une éventuelle expulsion et instruite sur le contrôle des fils du SIU (voir également «Contrôle de la position»). Si les fils ne sont pas palpables, l'utilisatrice doit s'adresser à un médecin.

En cas de rapports sexuels, une méthode contraceptive barrière doit être utilisée en complément jusqu'à ce que l'expulsion du SIU soit exclue.

Si la femme utilise des tampons ou des coupes menstruelles, il faut l'avertir de les retirer avec précaution afin d'éviter de tirer accidentellement le fil de contrôle ou de modifier d'une autre manière la position de Mirena.

En cas d'expulsion partielle, il est recommandé de retirer Mirena. Dans ce cas, un nouveau dispositif peut être mis en place, pour autant qu'une grossesse ait été exclue.

Infections génitales

Des cas d'infections génitales ont été rapportés lors de l'utilisation de toutes les formes de contraceptifs intra-utérins. Les infections des organes génitaux peuvent avoir des conséquences sévères et affecter la fertilité ainsi qu'augmenter le risque de grossesses ectopiques. Il convient donc d'évaluer soigneusement les facteurs de risque d'infections génitales (p.ex. des rapports avec plusieurs partenaires sexuels, infections sexuellement transmissibles, PID dans l'anamnèse).

Le tube d'insertion contribue à protéger Mirena d'une contamination contre des micro-organismes, et le dispositif d'insertion de Mirena est conçu de sorte à minimiser le risque d'infections. Chez les utilisatrices de systèmes intra-utérins en cuivre, le taux d'infections génitales est le plus élevé au cours du premier mois après l'insertion, puis il diminue progressivement. Certaines études suggèrent que le taux d'infections génitales est plus faible chez les utilisatrices de Mirena que chez les porteuses de systèmes intra-utérins au cuivre.

En cas d'endométrites récurrentes ou d'autres affections inflammatoires du petit bassin, ou si une infection aiguë évolue gravement ou ne répond pas à un traitement approprié en l'espace de quelques jours, il faut retirer Mirena. Même en présence de légers symptômes en faveur d'une infection, il est recommandé de faire des examens bactériologiques et de surveiller la patiente.

Comme pour toute autre intervention gynécologique ou chirurgicale, des infections graves ou une septicémie (y compris septicémie à streptocoques du groupe A) sont possibles dans de rares cas après l'insertion d'un dispositif intra-utérin.

Grossesse ectopique

En cas de grossesse après l'insertion de Mirena, le risque relatif d'une grossesse ectopique augmente. En cas de grossesse durant l'utilisation de Mirena, la femme doit être examinée sur la présence d'une grossesse ectopique. Il faut absolument informer l'utilisatrice des symptômes d'une grossesse extra-utérine (survenue de douleurs intenses dans le bas ventre, notamment en rapport avec une absence des règles ou lors de l'apparition d'un saignement après une aménorrhée antérieure) et l'inciter à consulter rapidement un gynécologue lors de l'apparition de ces symptômes.

Ceci concerne en particulier les utilisatrices présentant des antécédents de grossesse ectopique, ainsi que les patientes après chirurgie de la trompe ou des affections inflammatoires du petit bassin. Il faut absolument informer ces utilisatrices du risque majoré et des symptômes d'une grossesse extra-utérine et il convient d'envisager d'autres méthodes contraceptives.

Dans les études cliniques, l'incidence des grossesses extra-utérines sous Mirena était d'environ 0.1% par an. Sous Mirena, le nombre absolu de grossesses ectopiques est plus faible que sous SIU au cuivre en raison de la plus grande efficacité contraceptive. Dans l'étude post-commercialisation (sous «Perforation») citée ci-dessus, la proportion de toutes les grossesses ectopiques survenues sous Mirena malgré une contraception était cependant plus élevée que sous SIU au cuivre.

Schéma de saignements

Chez les utilisatrices de Mirena, différents types de perturbation des règles se manifestent (saignements fréquents, prolongés, plus courts ou plus abondants, saignements intermenstruels ou spottings, oligoménorrhée, aménorrhée, dysménorrhée). Chez certaines femmes en âge de procréer, dans le cadre de l'inactivation de la prolifération de l'endomètre, une augmentation des spottings peut se produire pendant les premiers mois qui suivent l'insertion de Mirena. En outre, la suppression de la prolifération de l'endomètre provoque une réduction de la durée des règles et une diminution du flux menstruel. 20% des utilisatrices présentent au cours du premier mois des hémorragies prolongées (plus de 8 jours) qui persistent après 3 mois chez 3% des patientes.

Chez les femmes en âge de procréer, on observe, après un certain temps, une oligoménorrhée et/ou une aménorrhée (chez respectivement 57% et 16% des femmes jusqu'à la fin de la première année d'utilisation). Jusqu'à l'issue de la huitième année d'utilisation, 34% des utilisatrices ont présenté une aménorrhée et 26% une oligoménorrhée. À ce moment-là, la prévalence des saignements prolongés et des saignements irréguliers avaient diminué respectivement jusqu'à 3% et 10%. Si aucun saignement menstruel n'est observé 6 semaines après l'insertion du SIU, il faut effectuer un test de grossesse. La possibilité d'une grossesse doit alors également être envisagée si les règles n'interviennent pas dans les 6 semaines qui suivent les règles précédentes. Un test de grossesse répété n'est en revanche pas nécessaire en cas d'aménorrhée, sauf s'il existe d'autres signes de grossesse.

Chez des femmes ayant utilisé Mirena durant l'allaitement, on a, dans de rares cas, observé des hémorragies utérines.

Durant la périménopause et la postménopause, lors de l'utilisation de Mirena en association avec une thérapie de substitution œstrogénique, il peut se produire dans les premiers mois du traitement, des spottings et des irrégularités de l'hémorragie menstruelle. Ces saignements et spottings diminuent dès la première année et disparaissent au bout de 12 mois chez 40% des patientes.

Les irrégularités des règles sont plus fréquentes chez les femmes en périménopause que chez les femmes en postménopause.

Il importe d'exclure des états pathologiques de l'endomètre si Mirena a déjà été utilisé auparavant à des fins contraceptives et si des saignements irréguliers se produisent après l'initiation d'une thérapie œstrogénique substitutive.

De même, des mesures diagnostiques appropriées s'imposent si des saignements irréguliers surviennent après un traitement prolongé afin d'exclure toute altération organique (p.ex. polypes de l'endomètre, hyperplasie de l'endomètre, cancer de l'endomètre).

Événements thromboemboliques

Pour les femmes, qui utilisent des contraceptifs hormonaux combinés (CHC), des études épidémiologiques montrent un risque majoré de thromboembolies veineuses et artérielles (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral). En revanche, selon les données les plus récentes le risque sous des monopréparations de progestatifs (comme Mirena) n'est probablement pas augmenté. Néanmoins des mesures diagnostiques et thérapeutiques appropriées doivent être initiées lors de l'apparition de symptômes d'une thromboembolie.

Le risque de thromboembolies artérielles et veineuses est également accru sous traitement de substitution œstrogénique.

En cas de thrombose avérée, il faut envisager le retrait de Mirena et l'utilisation de méthodes contraceptives non hormonales appropriées. Chez les patientes qui utilisent Mirena dans la prophylaxie de l'hyperplasie de l'endomètre au cours d'un traitement de substitution œstrogénique, notamment la prise de la préparation œstrogénique doit également être arrêtée en cas de suspicion d'un événement thromboembolique.

Les premiers symptômes d'une thrombose veineuse sont les suivants: douleurs intenses ou gonflement dans une jambe; douleurs lancinantes d'intensité inhabituelle d'origine indéterminée en respirant ou en toussant, essoufflement, douleur ou sensation d'oppression dans la cage thoracique.

Les premiers symptômes d'une thrombose artérielle sont les suivants: douleurs intenses se manifestant subitement dans la poitrine avec ou sans irradiation dans le bras gauche, dyspnée subite, sensation de faiblesse extrême, première apparition d'une migraine ou toutes les céphalées inhabituelles, intenses et prolongées, engourdissement subit ou manque de tonus au niveau du visage, d'un bras ou d'une jambe, surtout sur un côté, troubles moteurs, apparition soudaine d'une perte visuelle partielle ou totale, diplopie, élocution incertaine ou aphasie, vertiges, collapsus avec ou sans convulsions focales, augmentation marquée de la pression artérielle.

Lors de l'évaluation bénéfice/risque en termes de risques vasculaires, il faut tenir compte du fait qu'un traitement approprié des affections existantes permet de réduire le risque de thrombose associé et qu'une grossesse comporte un risque plus élevé par rapport à l'emploi de Mirena.

Cancer du sein

En règle générale, le risque de cancer du sein augmente avec l'âge. Pour les femmes qui utilisent des contraceptifs hormonaux combinés (CHC), le risque de cancer du sein est légèrement majoré. Après l'arrêt des CHC, le risque diminue progressivement sur 10 ans. Le risque ne dépend pas de la durée d'utilisation, mais de l'âge de l'utilisatrice. Pour les préparations purement progestatives comme Mirena, les données disponibles sont insuffisantes pour établir des calculs correspondants. Les résultats relatifs à une augmentation du risque de cancer du sein sous ces préparations sont contradictoires. Les données disponibles à ce jour sur l'utilisation de Mirena chez les femmes en âge de procréer n'ont fourni aucun indice d'une augmentation significative du risque.

Après la ménopause, c'est-à-dire l'utilisation de Mirena dans l'indication «Protection contre l'hyperplasie de l'endomètre au cours d'un traitement de substitution œstrogénique», les données sont cependant insuffisantes. Des cas isolés de cancer du sein ont été rapportés depuis la commercialisation.

Hépatopathies

Dans de rares cas, on a observé, après l'utilisation de substances hormonales telles que celles contenues dans Mirena, des tumeurs hépatiques bénignes et encore plus rarement malignes, qui ont entraîné, dans des cas isolés, des hémorragies intra-abdominales potentiellement mortelles. Lors de l'apparition de fortes douleurs épigastriques, d'une hépatomégalie ou de symptômes d'une hémorragie intra-abdominale, il faudra inclure l'éventualité d'une tumeur hépatique dans le diagnostic différentiel.

En cas d'ictère, d'hépatomégalie associée à une suspicion de développement de tumeurs hépatiques, il faut retirer Mirena.

Kystes ovariens fonctionnels

Dans les cas où l'insertion de Mirena continue à être suivie d'une maturation folliculaire, un retard de l'atrésie folliculaire et une augmentation supplémentaire de la taille du follicule concerné, peuvent occasionnellement se produire. Du point de vue clinique, ces follicules anormalement grands ne peuvent être distingués des kystes ovariens. De tels follicules peuvent être observés chez env. 7% des utilisatrices de Mirena. Ces follicules sont généralement asymptomatiques, mais ils peuvent provoquer des douleurs dans le bassin ou une dyspareunie. Dans la plupart des cas, ils ne sont pas cliniquement significatifs et régressent au bout de 2 à 3 mois. Dans le cas contraire, il est recommandé d'effectuer des contrôles répétés par échographie et d'appliquer, le cas échéant, d'autres mesures diagnostiques ou thérapeutiques. Dans des cas isolés, une intervention chirurgicale peut s'avérer nécessaire.

Troubles dépressifs

Les dépressions ou humeurs dépressives sont des effets indésirables potentiels connus survenant lors de l'utilisation d'hormones sexuelles, y compris les contraceptifs hormonaux (voir également rubrique «Effets indésirables»). Ces troubles peuvent apparaître peu de temps après le début du traitement. Une dépression peut avoir une évolution grave et représente un facteur de risque de suicide ou de comportement suicidaire. Les utilisatrices de contraceptifs hormonaux doivent donc être informées des symptômes possibles des troubles dépressifs. Il est vivement conseillé d'aviser les utilisatrices de s'adresser immédiatement à un médecin si elles remarquent des variations d'humeur ou autres symptômes de dépression lors de l'utilisation du contraceptif.

Les patientes présentant des antécédents de dépression sévère doivent être attentivement surveillées. Si des états dépressifs sévères réapparaissent lors de l'utilisation de Mirena, l'utilisation du médicament doit être arrêtée.

Il est recommandé de surveiller particulièrement l'utilisatrice dans les situations suivantes

Affection valvulaire cardiaque

La prophylaxie d'une endocardite lors de l'insertion et du retrait du SIU n'est pas nécessaire selon les directives actuelles en matière de prophylaxie d'une endocardite. En cas d'incertitude, prendre contact avec le cardiologue traitant.

Diabète sucré

Le lévonorgestrel pouvant perturber la tolérance au glucose, il faut surveiller le taux de glycémie des diabétiques. En règle générale, il n'existe toutefois aucune raison de modifier le traitement par antidiabétique.

La femme doit être avertie que Mirena n'offre aucune protection contre une infection à VIH (SIDA) ou d'autres maladies sexuellement transmissibles.

Interactions

Afin d'identifier des interactions potentielles, il faut également consulter l'information professionnelle des médicaments administrés concomitamment.

Inducteurs enzymatiques

Des interactions entre les contraceptifs hormonaux et les médicaments qui induisent des enzymes microsomiques peuvent provoquer une clairance accrue des hormones sexuelles. Ceci s'applique pour p.ex. les barbituriques, la carbamazépine, le felbamate, l'oxcarbazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifampicine et le topiramate ainsi que pour les médicaments contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

L'influence de ces médicaments sur l'efficacité de Mirena n'est pas connue; cependant elle n'est probablement pas cliniquement significative en raison des mécanismes d'action essentiellement locaux de Mirena.

Substances à effet inducteur enzymatique et/ou inhibiteur enzymatique

En outre, on sait que différents inhibiteurs de la protéase VIH/VHC (p.ex. ritonavir, nelfinavir, bocéprévir) et inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (p.ex. éfavirenz) peuvent diminuer ou augmenter les concentrations plasmatiques des progestatifs.

Inhibiteurs enzymatiques

Les puissants et modérés inhibiteurs du CYP3A4 tels que les antimycosiques azolés (p.ex. itraconazole, voriconazole, fluconazole), les antibiotiques macrolides (p.ex. clarithromycine, érythromycine), le cobicistate, le diltiazem, le vérapamil et le jus de pamplemousse peuvent augmenter les taux plasmatiques des progestatifs.

Grossesse, allaitement

Grossesse

L'utilisation de Mirena est contre-indiquée pendant une grossesse. Il convient d'exclure une grossesse avant le début de l'application. Si pendant l'utilisation du SIU, la menstruation est absente six semaines après les dernières règles, il faut également exclure l'existence d'une grossesse (voir «Mises en garde et précautions»).

En cas de grossesse pendant l'utilisation de Mirena, il faut retirer le SIU. Le retrait de Mirena et le sondage de l'utérus peuvent cependant provoquer un avortement spontané. Toute tentative de retrait doit être précédée d'une localisation du SIU par échographie. Le positionnement du système intra-utérin dans la partie supérieure de la cavité utérine est vraisemblablement associé à un risque plus faible d'infection ou d'avortement, mais son retrait peut par contre induire avec une forte probabilité un avortement. Il faut exclure une grossesse ectopique.

Si la grossesse est poursuivie et que le SIU est maintenu en place, un risque accru d'avortement spontané, de naissance prématurée et de complications septiques existe. Dans un tel cas, l'utilisatrice doit être informée de ce risque et doit être étroitement surveillée sur le plan échographique et infectiologique. Il faut également l'informer de communiquer immédiatement tous les symptômes anormaux, tels que états pseudo-grippaux, fièvre, douleurs, crampes abdominales, dyspareunie, saignements ou Fluor vaginalis, à son médecin, afin qu'une intervention immédiate soit assurée en cas de complications septiques.

On ne dispose que de données limitées (<200 grossesses) sur l'état de santé d'enfants résultant de grossesses s'étant déclarées pendant un traitement par Mirena. Des cas isolés de virilisation des organes génitaux externes des fœtus de sexe féminin ont été rapportés après une exposition intra-utérine aux SIU contenant du LNG.

Allaitement

Environ 0.1% de la dose de lévonorgestrel est absorbée par le nourrisson pendant l'allaitement. Étant donné que lors de l'utilisation de Mirena seules de faibles quantités de lévonorgestrel sont disponibles au niveau systémique, il n'y a pas lieu de craindre des conséquences négatives pour le nourrisson. Mirena ne semble pas avoir d'influence négative sur la qualité et la quantité du lait maternel. Par conséquent, Mirena peut être utilisé pendant l'allaitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Lors d'une insertion pendant l'allaitement, il faut toutefois tenir compte du risque de perforations utérines accru au cours de cette période (soit généralement au cours des premiers mois post-partum) (cf. «Mises en garde et précautions»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Des études adéquates n'ont pas été réalisées. Cependant, aucun effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines provoqué par des SIU contenant un progestatif n'a été constaté à ce jour.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus graves associés à l'utilisation de Mirena ou d'autres contraceptifs hormonaux sont décrits dans le paragraphe «Mises en garde et précautions» (voir ce chapitre). L'influence potentielle de Mirena sur le schéma de saignements figure également dans le chapitre «Mises en garde et précautions».

Les effets indésirables les plus fréquents observés sous Mirena étaient les perturbations au niveau des saignements et les kystes ovariens bénins.

Les indications relatives à la sécurité d'emploi sont basées sur des études cliniques portant sur les indications Contraception et Hyperménorrhée idiopathique menées chez un total de 5091 femmes, qui ont été observées pendant 12 101 années-femmes. En outre, il existe des données issues d'études cliniques sur l'indication «Protection contre l'hyperplasie de l'endomètre au cours d'un traitement de substitution œstrogénique» menées dans un autre groupe de 514 femmes (ou 1219 années-femmes). Dans ces études, Mirena a été retiré après au plus tard cinq années d'utilisation.

En outre, il existe une étude incluant 362 femmes au cours de laquelle Mirena a été maintenu en place après plus de 5 années d'utilisation. Le profil de sécurité lors de la 6^e à la 8^e année d'utilisation était cohérent avec les informations mentionnées ci-dessous. Le schéma de saignements était également stable lors de la 6^e à la 8^e année d'utilisation et correspondait à celui observé pendant la durée d'utilisation précédente, la prévalence d'une aménorrhée ou d'une oligoménorrhée ayant continué à augmenter en comparaison avec la première année d'utilisation.

Les effets indésirables observés sous Mirena dans des études cliniques et/ou au cours de la surveillance du marché sont indiqués ci-dessous en fonction du système d'organe et de la fréquence. Les fréquences sont définies comme suit:

très fréquents (≥1/10),

fréquents (≥1/100 à <1/10),

occasionnels (≥1/1 000 à <1/100),

rares (≥1/10'000 à <1/1 000) et

fréquence inconnue (basée essentiellement sur des rapports spontanés de la surveillance du marché, la fréquence exacte ne peut donc pas être estimée).

Infections et infestations

Très fréquents: vulvovaginite (11%).

Fréquents: infections de l'appareil génital supérieur (p.ex. endométrite).

Affections du système immunitaire

Fréquence inconnue: réactions d'hypersensibilité (telles que rash, urticaire et angio-œdème).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: prise pondérale.

Affections psychiatriques

Fréquents: humeurs dépressives/dépression, baisse de la libido.

Occasionnels: variations de l'humeur.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées (15%).

Fréquents: migraine, sensation de vertiges.

Affections cardiaques

Fréquence inconnue: hypertension.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: douleurs abdominales (21%).

Fréquents: nausées.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: acné, hirsutisme.

Occasionnels: alopécie, cheveux gras.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: douleurs dorsales.

Affections des organes de reproduction et du sein

Très fréquents: spottings (32%), règles moins abondantes (23%), aménorrhée (18%), leucorrhée (15%), règles plus abondantes (12%), oligoménorrhée (10%).

Fréquents: kystes ovariens, dysménorrhée, tension mammaire, mastalgie, expulsion du SIU (partielle ou totale), douleurs pelviennes.

Occasionnels: perforation de l'utérus. (cf. «Mises en garde et précautions»).

Concernant l'incidence (accrue) d'une perforation de l'utérus chez les femmes qui allaitent, voir «Mises en garde et précautions».

En cas de grossesse pendant l'utilisation de Mirena, le risque de grossesse ectopique augmente.

Troubles généraux

Occasionnels: œdèmes.

Au cours de l'insertion et du retrait du SIU, les effets indésirables suivants ont été observés

Douleurs, saignements, réaction vasovagale accompagnée de vertige ou syncope. Chez les patientes épileptiques, des crises convulsives peuvent survenir.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Sans objet.

Propriétés/Effets

Code ATC

G02BA03

Mécanisme d'action

Le système intra-utérin (SIU) Mirena diffuseur de progestatif est constitué d'un corps en polyéthylène en forme de T muni d'un réservoir cylindrique délivrant l'hormone de couleur blanc-jaune ou jaune pâle. Ce réservoir enveloppe la branche verticale du SIU à la manière d'un manchon et contient 52 mg de lévonorgestrel qui est libéré continuellement au moyen d'une membrane régulatrice en polyéthylsiloxane.

Le corps blanc en forme de T possède une anse sur la branche verticale et deux bras horizontaux à l'autre extrémité. Les fils de retrait bruns sont fixés à l'anse.

La longueur du réservoir cylindrique contenant le progestatif est de 19 mm et la longueur totale du SIU est de 32 mm.

Le lévonorgestrel est un progestatif avec une action anti-œstrogène, qui est appliqué directement dans la cavité utérine grâce au système intra-utérin Mirena. Ce mode d'administration permet d'utiliser une faible dose journalière, l'hormone étant délivrée directement au niveau de l'organe cible.

L'effet contraceptif et thérapeutique de Mirena repose sur l'effet intra-utérin local du lévonorgestrel, se manifestant par:

·Une suppression réversible de la prolifération de l'endomètre, et

·une augmentation de la viscosité des sécrétions cervicales.

Il semble que des modifications morphologiques de l'endomètre et une faible réaction à corps étranger de celui-ci se présentent également. L'augmentation de la viscosité du mucus cervical inhibe le passage des spermatozoïdes à travers le canal cervical. Le milieu local de l'utérus et des trompes diminue la motilité et la fonction des spermatozoïdes, empêchant ainsi une fécondation.

Chez certaines femmes, on constate en outre une anovulation ou une inhibition de la maturation folliculaire.

Pharmacodynamique

Voir rubrique «Mécanisme d'action».

Efficacité clinique

Efficacité contraceptive

L'efficacité contraceptive de Mirena a été évaluée au cours de 5 grandes études cliniques portant sur au total n = 3 330 utilisatrices de Mirena pendant une durée d'utilisation de cinq années. Les données de ces études ont permis de calculer un indice de Pearl (IP) d'env. 0.2% au cours de la première année et un taux d'échec cumulatif d'env. 0.7% au bout de 5 ans.

Le taux d'échec inclut également des grossesses dues à une expulsion inaperçue du SIU ou à une perforation de l'utérus. Une efficacité contraceptive comparable a été relevée lors d'une grande étude observationnelle ayant inclus plus de 17 000 utilisatrices de Mirena.

Dans le cadre d'une autre étude incluant n = 362 femmes âgées de 18 à 35 ans, l'efficacité contraceptive de Mirena a été évaluée pendant une durée de port allant jusqu'à 8 années. L'efficacité s'est maintenue également pendant cette durée; l'IP était de 0.28 pour la 6^e à 8^e année d'utilisation, le taux d'échec cumulatif (d'après Kaplan-Meyer) était de 0.68%.

Le taux de grossesses ectopiques, de 0.1% par année, est inférieur à celui enregistré pour les SIU au cuivre. Il est également significativement inférieur au taux de 0.3–0.5 par 100 années-femmes, estimé pour les femmes sans méthode de contraception.

La fertilité n'est pas diminuée après le retrait de Mirena; le taux de grossesses correspondait à celui des femmes sans contraception. Environ 80% des femmes désirant un enfant sont devenues enceintes dans les 12 mois qui ont suivi le retrait de Mirena.

Profil de saignements

Le schéma de saignements observé sous Mirena résulte de l'effet direct du lévonorgestrel sur l'endomètre et ne reflète pas le cycle ovarien. Dans les études cliniques, le type de schéma des saignements n'a en outre montré aucun lien clair avec la maturation folliculaire, l'ovulation ou la production d'hormones stéroïdiennes.

Dans le cadre de l'inactivation de la prolifération de l'endomètre, chez les femmes en âge de procréer, des saignements prolongés et une augmentation des spottings peuvent se produire dans les premiers mois qui suivent l'insertion de Mirena. La suppression de la prolifération de l'endomètre provoque en outre une réduction de la durée des règles et une diminution du flux menstruel. Certaines femmes présentent une oligoménorrhée ou une aménorrhée. La fonction ovarienne est normale et les taux d'estradiol physiologiques, même en cas d'aménorrhée, sont maintenus.

Hyperménorrhée idiopathique

Dans le traitement de l'hyperménorrhée, la pose du SIU produit après 3 mois déjà une diminution marquée des pertes de sang menstruelles. Une aménorrhée survient même chez certaines femmes. La diminution des pertes de sang produit inévitablement une élévation du taux d'hémoglobine. Une hyperménorrhée provoquée par des myomes sous-muqueux répond moins bien au traitement par Mirena.

Protection contre l'hyperplasie de l'endomètre au cours d'un traitement de substitution œstrogénique

Aucune différence n'a été relevée entre l'administration orale et transdermique d'œstrogènes en ce qui concerne l'efficacité de Mirena pour la prophylaxie d'une hyperplasie de l'endomètre sous œstrogénothérapie. Le taux observé d'hyperplasies sous traitement par un œstrogène seul est d'env. 20%. Dans des études cliniques chez des femmes utilisant Mirena (634 en péri- et en postménopause), aucun cas d'hyperplasie de l'endomètre n'a été rapporté durant la période d'observation dans le groupe des femmes postménopausées. La plupart des femmes incluses dans ces études ont été traitées pendant 5 ans.

Pharmacocinétique

Absorption

Le lévonorgestrel est libéré localement dans la cavité utérine. La libération débute immédiatement après l'insertion de Mirena. Le taux estimé de libération in vivo à divers moments après l'insertion est indiqué dans le tableau 1 ci-dessous.

Tableau 1: Taux estimé de libération in vivo

Le lévonorgestrel libéré par le SIU est absorbé par l'endomètre.

Le lévonorgestrel est décelable dans le plasma une heure après l'insertion du SIU. La concentration plasmatique maximale est atteinte dans les deux semaines qui suivent l'insertion et est d'env. 180 ng/l (CV de 38.3%). Le taux de libération diminuant avec le temps, les concentrations plasmatiques diminuent également continuellement (voir tableau 2).

Tableau 2: Concentrations plasmatiques (lévonorgestrel total, c.-à-d. la somme de la fraction libre et de la fraction liée aux protéines)

Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre (steady state) sont ainsi nettement plus basses que celles observées en cas d'administration orale du avec des effets systémiques correspondants faibles.

Distribution

Environ 64% du lévonorgestrel sont liés de manière spécifique à la globuline se liant aux hormones sexuelles (SHBG), env. 35% sont liés de manière non spécifique à l'albumine; seulement moins de 2% de la concentration plasmatique totale sont présents sous forme de stéroïde libre. La distribution relative dépend de la concentration plasmatique en SHBG. Après l'insertion de Mirena, la concentration en SHBG a diminué au cours des deux premiers mois d'env. 20%, elle est restée dans une large mesure stable par la suite et n'a diminué que faiblement jusqu'à l'issue de la 8^e année d'utilisation.

Le volume de distribution est de 106 litres.

Environ 0.1% de la dose de lévonorgestrel prise par la mère peut passer dans le lait maternel.

Métabolisme

Le lévonorgestrel est essentiellement métabolisé dans le foie. Les principales voies de dégradation métaboliques sont la réduction du groupe Δ4-3 oxo et les hydroxylations en position 2α, 1β et 16β, suivies de la conjugaison. Le CYP3A4 est la principale enzyme impliquée dans le métabolisme oxydatif du lévonorgestrel; cependant, le métabolisme oxydatif ne semble jouer qu'un rôle secondaire par rapport à la réduction et la conjugaison.

Les métabolites du lévonorgestrel n'ont qu'une activité pharmacologique faible, voire nulle.

Élimination

La clearance métabolique du lévonorgestrel dans le plasma est d'environ 1.0 ml/min/kg. Les métabolites sont éliminés par les fèces et l'urine dans un rapport 1:1. La demi-vie d'élimination est d'environ un jour. Le lévonorgestrel non transformé n'est éliminé que sous forme de traces.

Cinétique pour certains groupes de patients

Poids corporel (PC)

Dans une analyse cinétique de population, l'effet du poids corporel (PC) sur la pharmacocinétique du lévonorgestrel a été étudié chez des femmes en âge de procréer ayant un PC situé entre 38.5 et 164 kg. En comparaison avec une utilisatrice ayant un PC de 68.0 kg (PC médian de la population de l'étude), les concentrations de lévonorgestrel ont été estimées comme étant environ 50% plus élevées pour un PC de 38.5 kg et comme étant réduites d'environ de moitié pour un PC de 164 kg.

Femmes postménopausées/concentrations en SHBG

Des concentrations élevées en SHBG entraînent une augmentation de la concentration de lévonorgestrel.

Chez les utilisatrices postménopausées qui recevaient en plus un traitement de substitution œstrogénique non oral, les concentrations plasmatiques de lévonorgestrel suivantes ont été mesurées (valeur médiane et entre parenthèses percentiles de 25% à 75%):

Après 12 mois: 257 pg/ml (186 et 326 pg/ml)

Après 60 mois: 149 pg/ml (122 et 180 pg/ml)

Chez les femmes postménopausées qui recevaient en plus un traitement de substitution œstrogénique oral, la médiane de la concentration plasmatique de lévonorgestrel après 12 mois était augmentée en raison de l'induction de la SHBG, passant à 478 pg/ml (percentiles de 25% à 75%: 341 et 655 pg/ml).

Il n'existe aucune donnée relative à la pharmacocinétique chez les adolescentes ou les utilisatrices de >65 ans, ainsi que chez les femmes présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

Données précliniques

Des études précliniques menées avec le lévonorgestrel sur la toxicité après application répétée, sur la génotoxicité et sur le potentiel carcinogène n'ont fourni aucun indice clair en faveur de risques particuliers pour l'être humain.

Le lévonorgestrel est un progestatif avec une action anti-œstrogénique, dont les propriétés toxicologiques sont bien connues. Outre le profil connu après administration orale de lévonorgestrel, des études d'une durée d'observation de 9 et 12 mois ont été réalisées sur des singes auxquels un SIU diffuseur de lévonorgestrel a été implanté dans l'utérus. Ces études ont confirmé une bonne tolérance locale. Aucun signe de toxicité locale ou systémique n'a été observé.

À de fortes doses parentérales, le lévonorgestrel peut provoquer des effets virilisants sur des fœtus de rats femelles, lorsqu'il est administré au cours de la phase sensible du développement des organes génitaux. Cependant, après application intra-utérine de lévonorgestrel à des lapins en période de gestation, ni des effets tératogènes, ni des signes d'une virilisation n'ont été constatés chez les fœtus femelles. De plus, il n'existe aucun signe d'embryotoxicité ou de tératogénicité dans les études sur la toxicité de reproduction menées avec une application orale de lévonorgestrel à des rats ou des lapins.

L'évaluation de la sécurité des composants en élastomère du réservoir hormonal, des matériaux en polyéthylène de la préparation et de la combinaison de l'élastomère et du lévonorgestrel a été réalisée à la fois sur la base de déterminations de la toxicité génétique (standard des systèmes in vitro et in vivo) et d'études portant sur la biocompatibilité (sur des souris, rats, cobayes, lapins et des études in vitro). Aucune bio-incompatibilité n'y a été constatée.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être inséré au-delà de la date figurant après la mention EXP sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière et de l'humidité.

Remarques concernant la manipulation

Pour l'insertion de Mirena, il faut consulter «L'instruction relative à l'insertion» présente dans l'emballage.

Mirena est conditionné en emballage stérile. L'emballage ne devrait être ouvert qu'immédiatement avant l'insertion. Ensuite, l'utilisation doit avoir lieu dans des conditions aseptiques. Ne pas utiliser le SIU si l'emballage stérile a été endommagé.

Le SIU est fixé à l'extrémité d'un tube d'insertion, et après retrait de son emballage stérile, il est en principe exempt d'impuretés visibles.

Chaque utilisatrice qui a reçu un SIU doit être incitée à lire attentivement la notice d'emballage («Information destinée aux patientes») et la carte de rappel remplie.

Le matériel non utilisé et les déchets seront éliminés selon les directives locales.

Numéro d’autorisation

52996 (Swissmedic).

Présentation

Un SIU diffuseur de progestatif conditionné en emballage individuel stérile prêt à l'emploi. (B)

Titulaire de l’autorisation

Bayer (Schweiz) AG, Zurich.

Mise à jour de l’information

Août 2023.